CN100542537C

CN100542537C - 前列腺素e1口腔制剂

Info

Publication number: CN100542537C
Application number: CNB2004100710327A
Authority: CN
Inventors: 高永良; 谷福根; 崔福德
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2009-09-23
Anticipated expiration: 2024-07-27
Also published as: CN1726921A

Abstract

本发明涉及前列腺素E₁的口腔制剂，尤其是前列腺素E1的舌下片，口腔贴片或口腔含片。

Description

前列腺素E1口腔制剂

技术领域：

技术背景：

前列腺素E₁(PGE₁)又名前列地尔(Alprostadil)，

其化学名称为：11α，15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，结构为：

C₂₀H₃₄O₅354.5

PGE₁极微溶于水，其化学性质不稳定性，对pH、湿、热敏感。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成PGA₁，并在碱性条件下继续发生重排反应生成PGB₁，从而失去生理药理活性。

PGE₁是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。

PGE₁在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的PGE₁剂型包括：注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，PGE₁注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有PGE₁制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。

发明内容：

为克服先有技术中PGE₁不能口服的缺陷，本发明人现已发现将PGE₁与环糊精混合并进而与药用辅料或载体混合，得到可以口腔给药的PGE₁制剂。该制剂给药方便，常温下稳定，易于贮存，起效快且有良好的吸收。

因此本发明第一方面涉及一种口腔制剂，其包括PGE₁，环糊精及药用辅料或载体。

本发明再一方面涉及一种口腔制剂，其包括PGE1与环糊精的包合物，药用载体或赋形剂。

根据本发明，本发明的口腔制剂优选为舌下片剂、口腔贴片或口含片。

本发明中，舌下片系指置于舌下粘膜使用的片剂，而口腔贴片系指粘附于口腔颊粘膜使用的片剂。

本发明中使用的环糊精(CD)为适宜药用的各种环糊精，举例讲有：α-CD、β-CD、γ-CD及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。

本发明中舌下片使用的药用辅料或药用载体为制药领域中使用的辅料或载体，举例讲有：稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。PGE₁环糊精包合物包括α-CD、β-CD、γ-CD包合物及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等包合物中的任何一种；稀释剂举例讲有：甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等单糖及其不同重量比的混合物；崩解剂举例讲有交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、玉米淀粉等；粘合剂举例讲有2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂举例讲有硬脂酸、聚乙二醇4000或6000等。

根据本发明，本发明PGE1环糊精的包合物中，以重量计，PGE₁为1.6～26.7％，环糊精为73.3～98.4％。

根据本发明，本发明的口腔制剂如舌下片包括，以口腔制剂总重量计，

1.0～18％PGE₁环糊精包合物，

80～90％稀释剂，

1～10％崩解剂，

0.5～1.0％润滑剂，

0.5～1.0％粘合剂。

根据本发明，本发明口腔贴片或粘附片中的药用辅料或载体举例讲有生物粘附材料、润滑剂、粘合剂。PGE₁环糊精包合物举例讲有α-CD、β-CD、γ-CD包合物及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等包合物中的任何一种；生物粘附材料举例讲有聚羧乙烯(carbopol 934、940、941)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、透明质酸、聚天门冬氨酸、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯硫酸酯；粘合剂举例讲有2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂举例讲有硬脂酸、聚乙二醇4000或6000等。本发明口腔制剂的剂量规格为100～1000μg。

根据本发明，本发明的口腔贴片或粘附片制剂中，以贴片或粘附片总重计，

1.0％～18％PGE1环糊精包合物，

80～96％生物粘附材料，

0.1～1.0％粘合剂，

0.5～1.0％润滑剂。

具体实施方式

下面的实施例用来进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。

实施例1 α-CD与PGE₁包合物的制备：

称取PGE₁50mg，以1ml无水乙醇溶解，α-CD 686mg以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理10分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。最后所得冻干物的水分含量应控制在1％以下。

实施例2 HP-β-CD(取代度＝5.0)与PGE₁包合物的制备：

称取PGE₁50mg，以1ml无水乙醇溶解，HP-β-CD 1.9g以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。

实施例3 β-CD与PGE₁包合物的制备：

称取PGE₁50mg，以1ml无水乙醇溶解，β-CD 1.6g以100ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。

实施例4 PGE₁-α-CD包合物的舌下片

成分：PGE₁-α-CD包合物 1.4mg(含PGE₁50μg)

甘露醇 96.6mg

低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 11mg

硬脂酸 1mg

2％的HPMC溶液适量

制备工艺：取PGE₁-α-CD包合物1.4mg，甘露醇96.6mg，以等量递加法将二者混匀后，再加入L-HPC11.0mg混匀，以适量2％的HPMC溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2小时，再过相同目数的筛整粒，加入硬脂酸1.0mg后混匀，压制成片重为110mg，含50μg PEG₁/片。

实施例5 PGE₁-β-CD包合物的舌下片

成分：PGE₁-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)

甘露醇、乳糖(9:1重量比)混合粉 100.2mg

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 5.5mg

聚乙二醇4000(PEG4000) 1mg

10％的CMC-Na溶液适量

制备工艺：取PGE₁-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与100.2mg甘露醇、乳糖混合粉混匀后，再加入5.5mgPVPP混匀，以10％的CMC-Na溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mgPEG4000后混匀，压制成片重为110mg，硬度在3～5kg的片剂。

实施例6 PGE₁-羟丙-β-CD包合物舌下片的制备

成分：PGE₁-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE₁200μg)

乳糖 90mg

L-HPC 11mg

硬脂酸 1mg

10％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液适量

制备工艺：取PGE₁-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与90.0mg乳糖混匀后，再加入11.0mgL-HPC混匀，以10％的PVP溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2～3小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为110mg，硬度在3～5kg的片剂。

实施例7 PGE₁-磺丁基醚-β-环糊精包合物舌下片的制备

成分：PGE₁-磺丁基醚-β-环糊精包合物16.3mg(含PGE₁500μg)

木糖醇 81.7mg

羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 11mg

硬脂酸 1mg

5％的HPMC溶液适量

制备工艺：取PGE₁-磺丁基醚-β-环糊精包合物16.3mg，以等量递加法与81.7mg木糖醇混匀后，再加入羧甲基淀粉钠11.0mg混匀，以2％的HPMC溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2～3小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为110mg，硬度为3～5kg的片剂。

本发明所制舌下片，崩解时间在5～10分钟之间，舌下含化时间在3～4分钟，体外15分钟内溶出95％以上。稳定性实验结果表明，该制剂在室温下贮藏，稳定性良好。人体实验结果表明，该制剂无刺激性及苦味，口感好，吸收良好。

本发明所制舌下片的包装拟定为单剂量铝塑泡罩包装。该舌下片应在阴凉、避光处保存。服用方法为：每次1～2片，置于舌下含化。

实施例8 PGE₁-β-CD包合物口腔粘附片

成分：PGE₁-β-CD包合物 3.3mg(含PGE₁100μg)

Carbopol 934 65mg

羟丙基纤维素(HPC) 30mg

硬脂酸 1mg

5％的CMC-Na溶液适量

制备工艺：取PGE₁-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与羟丙基纤维素(HPC)30.0mg混匀后，再加入65.0mg Carbopol 934混匀，以5％的CMC-Na溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为100mg，硬度在3～5kg的片剂。

实施例9 PGE₁-羟丙-β-CD包合物的口腔粘附片

成分：PGE₁-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE₁200μg)

羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 40mg

Carbopol 940 50mg

聚乙二醇6000 1mg

5％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)醇溶液适量

制备工艺：取PGE₁-羟丙-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与羧甲基纤维素钠40.0mg混匀后，再加入50.0mg Carbopol 940混匀，以5％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg聚乙二醇6000后混匀，压制成片重为100mg，硬度在3～5kg的片剂。

本发明所制口腔粘附片在室温下贮藏，稳定性良好。人体实验结果表明，该制剂对口腔颊膜粘附性良好，无刺激性，吸收速度快。

本口腔粘附片的拟定包装同舌下片。应在阴凉、避光处保存。使用方法为：每次1片，粘附于一侧口腔颊粘膜。

实施例10 本发明实施例1-3的PGE₁包合物的稳定性

PGE₁环糊精包合物稳定性研究结果(以0天的含量为100％)

实施例6PGE₁-HP-β-CD包合物舌下片室温留样观察稳定性研究结果(3个月数据)

取3批按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物舌下片，室温下，测定它们在90天内舌下片中PGE₁含量变化，结果见上表。

PGE₁-HP-β-CD包合物舌下片药效学研究结果：

取5组大鼠，每组10只，且每组分别标为A，B，C，D和E。将按实施例6制备的PGE₁-HP-β-CD包合物舌下片溶解分散制成均匀混悬液后，经舌下给予各组大鼠，观察PGE₁的降压、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以证实药物的吸收情况。结果见下表：

PGE₁-HP-β-CD包合物舌下片对大鼠血压的影响(剂量为500μg/kg)

PGE₁-HP-β-CD包合物舌下片对大鼠动脉血栓形成的影响(剂量为500μg/kg)

取3组大鼠，每组10只。3组分别为静脉注射，生理盐水对照组和舌下片组。其中静脉注射组静脉给予10μg PGE₁/kg，生理盐水对照组仅给生理盐水，舌下片组经舌下给予500μg PGE₁(按实施例6方法制备)，结果见下表。

Claims

1、一种舌下片，其包括

1.0～18％PGE₁环糊精包合物，

80～90％稀释剂，

1～10％崩解剂，

5～1.0％润滑剂，

5～1.0％粘合剂，

其中舌下片中PGE₁环糊精包含物中的环糊精选自α-CD、β-CD、γ-CD及其水溶性衍生物；稀释剂选自甘露醇，乳糖，葡萄糖，木糖醇，山梨醇单糖及其不同重量比的混合物；崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂选自2～5％的羟丙基甲基纤维素水溶液，2～10％羧甲基纤维素钠，5～10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液或无水乙醇溶液；润滑剂选自硬脂酸或其镁盐，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

2、权利要求1的舌下片，其中舌下片中PGE₁环糊精包含物中的环糊精选自羟丙基-α-CD，羟丙基-β-CD，羟丙基-γ-CD，羧甲基-β-CD，二甲基-β-CD，磺丁基醚-β-CD中的任何一种。

3、权利要求1的舌下片，其包括PGE₁-α-CD包合物，甘露醇，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸和2％羟丙基甲基纤维素水溶液。

4、权利要求1的舌下片，其包括PGE₁-β-CD包合物，甘露醇，乳糖，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇4000和10％羧甲基纤维素钠。

5、权利要求1的舌下片，其包括PGE₁-羟丙基-β-CD包合物，乳糖，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸和10％聚乙烯吡咯烷酮。