JPH10509722A - Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ感染の治療におけるリファブチンの使用およびリファブチンとアトバクオンとの組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アトバクオンおよびリファブチンの組合せ、P．cariniiによって引き起こされる感染症の治療および予防におけるそれらの使用、およびこのような感染症の治療および／または予防を目的とする医薬の製造におけるそれらの使用に関する。アトバクオンとリファブチンとは、それらが相乗的に作用するように効力を高める比率で投与するのが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】 Pneumocystis carinii感染の治療におけるリファブチンの使用 およびリファブチンとアトバクオンとの組み合わせ 本発明は、Pneumocystis cariniiに対して活性を有するアトバクオンとリファ ブチンとの相乗的組合せに関する。更に詳細には、本発明は、Pneumocystis car iniiによって引き起こされる感染症の治療における医薬組成物およびそれらの使 用に関する。 アトバクオンである２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３ −ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンは、米国特許第５０５３４３２号明細書お よび欧州特許第０１２３２３８号明細書に記載されている。これは、Pneumocyst is carinii、マラリア、および他の多数の原生動物の感染症の治療に有用である と記載されている。 リファブチンは、リファマイシンＳから誘導される半合成アンサマイシン抗生 物質である。これは、化学名１′，４−ジデヒドロ−１−デオキシ−１，４−ジ ヒドロ−５′−（２−メチルプロピル）−１−オキソリファマイシンXIV(Chemic al Abstracts Service，9th Collective Index)、または（９Ｓ，１２Ｅ，１４ Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｅ，２４ Ｚ）−６，１６，１８，２０−テトラヒドロキシ−１′−イソブチル−１４−メ トキシ−７，９，１５，１７，１９，２１，２５−ヘプタメチル−スピロ［９， ４−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）−２Ｈ−フロ［ ２′，３′，７，：７，８］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２，４′−ピ ペリジン］−５，１０，２６−（３Ｈ，９Ｈ）−トリオン−１６−アセテートを 有する。この構造は、式(I)によって表される。 リファブチンは、Mycobacterium avium 症候群（ＭＡＣ）に対して活性を有し 、特にＡＩＤＳの患者でのＭＡＣの治療および予防に普通に用いられる（D.L. C ohn およびC.R．Horsburgh，Opportunistic Complication of HIV，2，1，p.6-1 2、およびS．Nightingale et al.，New England Journal of Medicine，329, p. 828-833）。しかしながら、これは、P．carinii感染症に対しては活性を示さな い。意外なことには、アトバクオンおよびリファブチンを同時にまたは順次に組 合せることによってP．cariniiに対するアトバクオンの活性が高くなることを見 いだした。アトバクオンとリファブチンの有効性を高める組合せは、画一的な医 薬処方で簡単に提供することができる。 併用療法では、薬剤耐性菌株の出現の可能性が少なくなるので、感染症の治療 に有利である。薬剤の併用が相乗的であるときには、投与量を減らすこともでき 、従って薬剤耐性および患者のコンプライアンスを改良することもできる。これ は、ＡＩＤＳ患者のような免疫力が低下した患者では特に重要である。 第一の態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳類においてP．cariniiによって引 き起こされる感染症の治療および／または予防法であって、アトバクオンまたは その生理学的に許容可能な塩の有効量を投与し、同時にまたは順次にリファブチ ンの有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。 第二の態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳類におけるP．cariniiによって引 き起こされる感染症の治療および／または予防のため、リファブチンと同時にま たは順次に投与する医薬の製造に用いるためのアトバクオンを提供する。 第三の態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳類におけるP．cariniiによって引 き起こされる感染症の治療および／または予防のための医薬の製造に用いるリフ ァブチンを提供する。この医薬は、アトバクオンと同時にまたは順次に投与する ことができる。 アトバクオンおよびリファブチンは、P．cariniiによって引き起こされる感染 症の治療および／または予防のため同時に投与するのが好ましい。アトバクオン およびリファブチンは、効力を高める割合で投与するのが最も好ましい。 従って、本発明のもう一つの態様によれば、アトバクオンまたはその生理学的 に許容可能な塩とリファブチンとの組合せであって、アトバクオンまたはその塩 とリファブチンとが効力を高める割合で含まれるものが提供される。 「効力を高める割合」という用語は、本明細書では、アトバクオンとリファブ チンとが、その組合せの抗寄生虫活性がアトバクオン単独または個々の成分の活 性に基づいた組合せについて予想される添加剤の活性より高くなるような割合で 含まれることを示している。従って、個々の成分は、それらが効力を高める割合 で含まれる場合には協同して相乗的に作用する。 Pneumocystis carinii感染症の治療に効果的に用いることができる効果を高め る割合は、アトバクオン：リファブチンが１：０．１〜１：１００の範囲である 。効力を高める割合は、１：０．２〜１：１０の範囲であるのが好ましい。 特に好ましい効力を高める割合は、１：１〜１：３の範囲である。 本発明は、もう一つの態様では、ヒトなどの哺乳類におけるPneumocystis car iniiによって引き起こされる感染症の治療および／または予防法であって、アト バクオンまたはその生理学的に許容可能な塩とリファブチンとの組合せの有効量 を投与することを特徴とする方法も提供する。 アトバクオンのヒドロキシル基は適当な塩基と塩を形成することができ、アト バクオンの生理学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウ ムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩）のよう な無機塩基塩、有機塩基塩（例えば、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジ ルエチレンジアミン、エタノールアミンおよびジエタノールアミン塩）、および アミノ酸塩（例えば、リシンおよびアルギニン）が挙げられる。 Pneumosystis cariniiに対して有効であるために必要なアトバクオンとリファ ブチンとの組合せの量は、当然のことながら変化するものであり、究極的には医 療担当者の裁量による。考慮すべき要因としては、投与経路および処方の性質、 哺乳類の体重、年齢および一般的状態、および治療を行なう疾患の性質および重 篤度が挙げられる。一般に、Pneumocystis carinii感染症の治療のためヒトに投 与するのに適する有効投与量は、アトバクオン５ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重 ／日およびリファブチン５ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、例 えば、アトバクオン１０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日およびリファブチン２０〜５０ ０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、特にアトバクオン２０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日 および２０〜４００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 Pneumocystis carinii感染症の予防のためヒトへの投与に適する有効量は、ア トバクオンおよびリファブチンのそれぞれを１００〜１００００ｍｇ／ｋｇ体重 ／週の範囲であり、例えば、アトバクオンおよびリファブチンのそれぞれを２０ ０〜３０００ｍｇ／ｋｇ／週の範囲である。 上記の投与量は、塩の形態ではなく、薬剤自体に関して計算したものであるこ とを理解すべきである。 本発明による使用について、アトバクオンとリファブチンとの組合せは、医薬 処方として提供するのが好ましい。医薬処方は、活性成分（すなわち、アトバク オンとリファブチンとの組合せ）を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーお よび場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでいる。（複数 の）キャリヤーは、処方の他の成分と適合するという意味において許容可能なも のであり、それを服用する者にとって有害でないものでなければならない。 従って、本発明は、アトバクオンおよびリファブチンを１種類以上の薬学上許 容可能なキャリヤーと共に組み合わせたものを含んでなる医薬処方物を提供する 。 本発明は、アトバクオンおよびリファブチンの組合せを１種類以上の薬学上許 容可能なキャリヤーと一緒にすることを含む、医薬処方物の製造法も提供する。 アトバクオンおよびリファブチンの組合せは、単位投与形態での医薬処方とし て提供するのが好都合である。好ましい単位投与処方は、活性成分をそれぞれ１ ０ｍｇ〜３ｇ、例えばそれぞれ５０ｍｇ〜３ｇの量で含む。典型的な単位投与量 は、例えばアトバクオン１００ｍｇおよびリファブチン３００ｍｇ、またはアト バクオン５０ｍｇおよびリファブチン１５０ｍｇを含むことができる。 医薬処方物としては、経口、直腸および非経口（皮下、経皮、筋肉内および静 脈内など）投与、並びに経鼻胃管による投与に適するものが挙げられる。この処 方は、好ましくは個別投与単位で提供するのが好都合であり、調剤の技術分野で 周知の方法のいずれかによって製造することができる。総ての方法は、活性成分 を液体キャリヤーまたは微細に分割した固体キャリヤーまたは両方と一緒に合わ せた後、必要ならば、生成物を成形して所望な処方とする段階を含んでいる。 キャリヤーが固形物である経口投与に適する医薬処方物は、ボーラス、カプセ ルまたは錠剤であって、それぞれ所定量の活性成分を含むもののような単位投与 量処方物として提供するのが最も好ましい。錠剤は、場合によっては１種類以上 の付加成分を用いて圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は 、適当な装置で、粉末または顆粒のような自由流動性形態の活性化合物であって 、場合によっては結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散 剤と混合したものを圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、 不活性な液状希釈剤を成形することによって製造することができる。錠剤は場合 によってはコーティングを施すことができ、コーティングしない場合には、刻み 目を付けることができる。カプセルは、活性成分を単独でまたは１種類以上の不 可成分と混合してカプセル殻に充填した後、それらを通常の方法で密封すること によって製造することができる。カシェ剤はカプセルに類似したものであり、活 性成分が（複数の）付加成分と共にライス・ペーパー・エンベロープに封入され ているものである。アトバクオンとリファブチンとの組合せは、分散性顆粒とし て処方することもでき、これは、例えば水に懸濁した後、投与しまたは食物に散 布することができる。顆粒を、サッシェなどに包装することができる。キャリヤ ーが液体である経口投与に適する処方は、水性液体または非水性液体の溶液また は懸濁液として、または水中油液体エマルジョンとして提供することができる。 経口投与用の処方としては、制御放出投与形態、例えば錠剤であって、活性成 分を適当な放出制御マトリックス中で処方しまたは適当な放出制御フィルムでコ ーティングしたものが挙げられる。このような処方は、予防的使用に特に好都合 なことがある。 活性成分は、経鼻胃管を介する投与に適した溶液または懸濁液として処方する こともできる。 キャリヤーが固形物である直腸投与に適した医薬処方は、単位投与座薬として 提供するのが最も好ましい。 好適なキャリヤーとしては、カカオ脂および当該技術分野で普通に用いられる 他の材料が挙げられる。座薬は、活性配合物を軟化したまたは融解した（複数の ） キャリヤーと混合した後、冷却し、鋳型で成形することによって形成させるのが 好都合なことがある。 非経口投与に適する医薬処方物としては、活性配合物を水性または油性ビヒク ル中に滅菌溶解または懸濁したものが挙げられる。注射用製剤は、ボーラス注射 または連続輸液に適することがある。このような製剤は単位投与量または複数投 与量容器で提供するのが好都合であり、これは処方を導入した後、使用に必要に なるまで密封される。あるいは、活性成分が粉末形態であって、使用前に滅菌し た発熱物質を含まない水で構成するものであってもよい。 アトバクオンとリファブチンとの組合せは、長時間作用性のデポ(depot)製剤 として処方することもでき、これは筋肉内注射によってまたは例えば皮下または 筋肉内に移植によって投与することができる。ディーポウ製剤としては、例えば 適当なポリマー性または疎水性材料またはイオン交換樹脂を含むことがある。こ のような長時間作用性処方は、予防的使用に特に好都合である。 上記のキャリヤー成分の他に、上記の各種投与経路の医薬処方は、適宜希釈剤 、緩衝剤、フレーバ剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止 剤を包含する）などの１種類以上の追加キャリヤー成分、および処方を対象とす る服用者の血液と等張にする目的で含まれる物質を含むことができることを理解 すべきである。 アトバクオンの製造法は、ＥＰ１２３，２３８号明細書に記載されており、一 つの具体的方法は、実施例１に例示されている。実施例１ ２−［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキ シ−１，４−ナフトキノン a) ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸 塩化アセチル（３０ｇ）および微細に粉砕した塩化アルミニウム（６０ｇ）を 二硫化炭素（１２０ｍｌ）中で一緒に攪拌した後、ＣＯ₂／オキシトール槽で− ５０℃に冷却した。予め−５０℃に冷却したシクロヘキセン（３０ｇ）を、反応 混合物の温度を−２０℃以下に保持しながら１０分間滴加した。混合物を−５０ ℃で更に６０分間攪拌した後、溶媒を傾瀉して、ガム状の橙色複合体を残した。 少量のクロロベンゼンを周囲温度まで加温した材料として加え、次に残りのクロ ロベンゼン（総量３００ｍｌ）を加え、このようにして得られた溶液を攪拌しな がら４０℃で３時間加熱し、氷と濃塩酸との混合物に空け、有機層を分離して、 ２Ｍ塩酸、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、蒸発乾固した。生成物を真空蒸留し、１４０〜１５４℃（０．１ｍｍＨｇ ）で沸騰する画分を集めて、等容の石油エーテル（４０〜６０）で希釈し、−６ ℃まで冷却し、窒素ガスの連続流をその中に通じ、分離した無色固形生成物を回 収した。 臭素（２．８ｍｌ）を、水酸化ナトリウム（６．２ｇ）を水（４２ｍｌ）に０ ℃で溶解したものに加えた。上記で得られた置換ヘキサンヒドロアセトフェノン （３．１ｇ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、次に冷却した亜臭素酸塩溶液 を加え、反応混合物を２０℃以下に保持した。反応混合物を周囲温度で６時間攪 拌した後、一晩放置した。メタ重亜硫酸ナトリウムを加えて、過剰の亜臭素酸塩 を分解し、混合物を冷却した後、酸性にして、無色固形生成物を得た。固形生成 物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、エタノールから再結晶し、４−（４−クロ ロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、融点２５４〜２５６℃を得た。 b) ２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−クロロ−１，４ −ナフトキノン ２−クロロ−１，４−ナフトキノン（３．９５ｇ、０．０２モル）、４−（４ −クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（４．９ｇ、０．０２モル ）および粉末状の硝酸銀（１．０５ｇ、０．００６２ｇ）の混合物を、アセトニ トリル４０ｍｌ中で激しく攪拌しながら還流温度まで加熱した。過硫酸アンモニ ウム（１２．０ｇ、０．０５２５モル）を水５０ｍｌに溶解したものを、１時間 かけて滴加した。混合物を３時間還流した後、３０分間氷冷し、その後これを濾 過して、残渣の粘稠な固形生成物を沸騰クロロホルムで２回抽出して、無機物質 を除去した。クロロホルムを留去すると、黄褐色固形生成物（約２．７ｇ）が残 った。これを沸騰アセトニトリル４０ｍｌに溶解し、少量の不溶性物質を濾過に よって除去した。冷却したところ、標記化合物が黄色結晶（５５０ｍｇ）、融点 １７２〜１７５℃として分離した。 ＮＭＲ、ｄＨ（δ₆−ＤＭＳＯ）８．０５（２Ｈ，多重線，β−ナフト），７． ８５（２Ｈ，多重線，α−ナフト），７．３０（４Ｈ，ｓ，ＰｈＨ），３．３０ （１Ｈ，ｂｒ．t．，ＣＨ），２．６７（１Ｈ，ｂｒ．t．，ＣＨ），１．２〜２ ．４（８Ｈ，多重線、４×ＣＨ₂）。 c) ２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１ ，４−ナフトキノン 段階(b)の生成物を沸騰メタノール１０ｍｌに懸濁させ、水酸化カリウム０． ５５ｇを水５．５ｍｌに溶解したものを１５分かけて滴加した。混合物を、暗赤 色溶液が形成されるまで還流し、（約６時間後）この時点で濃塩酸２ｍｌを慎重 に滴加した。混合物を冷却して濾過し、固形残渣を水で十分に洗浄した。水洗浄 液を再度酸性にして、濾過した。合わせた固形残渣（５００ｍｇ）、融点２００ 〜２０９°、をアセトニトリルから再結晶すると、標記生成物をトランス −異性化（３００ｍｇ）、融点２１６〜２１９℃として得た。生物学的試験結果 実施例２ P ．cariniiの予防に対するアトバクオン単独とアトバクオン／リファブチンの組 合せとの比較 予防的抗antipneumocystis活性をP．cariniiに人工的に感染させたSCID（C.B. -17Icr cruscid）マウスで測定した。このSCIDマウスモデルは、J.C.W．Comley and A.M．Sterling，J．Eukaryotic Microbiology に記載されている。簡単に説 明すれば、飲料水に溶解したデキサメタゾン（２ｍｇ／リットル）上で、Pneumo cystisを含まない雌性SCIDマウス（２０〜２５ｇ）から出発して７日後に、低温 保存したマウスP．cariniiの単一投与量（約２０，０００個）を気管内（ＩＴ） 接種した。それぞれの薬剤または対照群は、少なくとも１０匹のマウスからなっ た。薬剤を、１日１回感染後（ｐ．ｉ．）１日目からｐ．ｉ．４２日目まで（す なわち、４２回投与）投与することによって、予防について評価した。全ての薬 剤は、胃管によって経口投与した。併用の検討では、マウスに常に最初にアトバ クオンを投与し、次いで直ちにリファブチンを投与した。全ての薬剤試験は、ｐ ．ｉ．４３日目に最後の薬剤を投与してから２４時間後に終了した。マウスをハ ロタンで麻酔し、頸部脱臼によって殺し、肺を一括して取りだし、インプレッシ ョン・スミア(impression smears)を作成した。肺インプレッション・スミアに おけるP．cariniiの存在は、免疫蛍光によって速やかにかつ明確に同定された。 ＰＣＰの強度を、インプレッション・スミアを掃引して、半対数的に下記の感染 得点の一つを割り当てることによって等級付けを行なった：０＝感染の証拠なし 、＋１＝極めて弱い感染、＋２＝軽度の感染、＋３＝中程度の感染、＋４＝重い 感染。得点は、２名の独立した盲検の後に到達した一致した評価であった。 結果を、下記のように第１表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療および ／または予防法であって、アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩を投 与し、アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩とリファブチンとを両方 とも投与するとき哺乳類が有効治療量を受けるような量で、リファブチンを投与 することを含む、方法。 ２． アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩とリファブチンとを同 時に投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩とリファブチンとを、 効力を高める比率で投与する、請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。 ４． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療および ／または予防のためリファブチンと同時にまたは順次に投与するための医薬を製 造するための、アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩の使用。 ５． 医薬がリファブチンと同時に投与するのに適している、請求の範囲第４ 項に記載の使用。 ６． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療および ／または予防のための医薬を製造するための、リファブチンの使用。 ７． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療および ／または予防のためアトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩と同時にま たは順次に投与するための医薬を製造するための、リファブチンの使用。 ８． アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩およびリファブチンの 組合せ。 ９． アトバクオンまたはその生理学的に許容可能な塩とリファブチンとが効 力を高める比率で含まれている、請求の範囲第８項に記載の組合せ。 １０． アトバクオン：リファブチンの比率が１：１〜１：３の範囲である、 請求の範囲第９項に記載の組合せ。 １１． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療およ び／または予防に用いるための請求の範囲第８〜１０項のいずれか一項に記載の 組合せ。 １２． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療およ び／または予防のための医薬を製造するための、請求の範囲第８〜１１項のいず れか一項に記載の組合せの使用。 １３． 哺乳類におけるP．cariniiによって引き起こされた感染症の治療およ び／または予防法であって、請求の範囲第８〜１１項のいずれか一項に記載の組 合せの有効量を投与することを特徴とする、方法。 １４． 請求の範囲第８〜１１項のいずれか一項に記載の組合せを１種類以上 の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方物。 １５． P．cariniiによって引き起こされた感染症の治療および／または予防 において同時に、別個にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてのアトバ クオンまたはその生理学的に許容可能な塩およびリファブチンを含んでなる製品 。