JPS61204127A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ）の化合物ま九はその医薬的〈許容さ
れる塩による後天性免疫不全症候群と診断された患者の
治療に関する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤｆ９）は、致命的な日和
見感染を誘発しやすい免疫抑制ま九は免疫破壊疾患であ
る。ＡＩＤＳの特徴は、Ｔ細胞、とくにｏＫＴ’表Ｗマ
ーカーをもつヘルパー−インチューサーサブセットの進
行性欠損を伴うことにある。

ＡＩＤＳ患者またはＡＩＤＳに進行することが多い徴候
および症状を伴う患者からは、ヒト・Ｔ細胞内リンパ性
クイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）が再現性高く単離
されてきた。ＨＴＬＶ−［１は、Ｈ’ｒＬＶ−■または
Ｈ’ｌ’ＬＶ−ＩＩとは異なって、細胞変性効果を有し
、０ＫＴ４支持Ｔ細胞に優先的感染し、これを破壊する
ように思われる。

ＨＴ　Ｌ　Ｖ　−ＩＩＩがＡＩＤＳの病因本体と考えら
れているが、このウィルスはその分類学的位置もまだ不
明で、たとえばリンパ腺症りイルス（：Ｌｙｍｐｈａｄ
ｅｎｏｐａｔｈｙ　ｙｉｒｕｓ、　ＬＡＶ　）とも呼ば
れている。したがって、ＡＩＤＳの語は症状を指すもの
であって、Ｈ’ｒＬＶ−１１への感染に特定されるもの
ではない。

米国特許第４，３５９，４４５号および第４．５３６，
４００号には、ＲＮＡ庸瘍クイりス感染を含むウィルス
感染症の治療への式（Ｉ）の化合物の使用が開示されて
いる。この場合、たとえばビスナフィルスのようなある
種の動物レトロウィルスや、またＴ細胞を突然変異させ
急速に増殖させである種のヒト白血病状態の病因となる
ヒトレトロウィルスたとえばＨＴＬＶ−Ｔがこのカテプ
リーに属すると考えられる。しかしながら、ＨＴ　Ｌ　
Ｖ　−ＩＩＩは肺癌形成効果をもたない点でＲＮＡ腫瘍
ウィルスではない。ＨＴＬＶ−［１の感染はで細胞の急
速な破壊を生じ、したがって細胞変性ウィルスである。

本発明は、式（Ｉ） ？ Ｒ２ 〔式中、Ｈｌ　、　Ｒ２およびＲ３は互いに同種または
異糧であって、それぞれ水素、０１〜６アルキル、０３
〜６シクロアルキル、０４〜ワシクロアルキルアルキル
、ベンジルおよびフェニル（ハロゲン、０１〜４アルキ
ル、０１〜４アルコキシ、０２〜．アルコキシカルざニ
ルおよび０２〜．アルキルカルがニルから選ばれる３個
までの置換基をもっていてもよい）から選ばれ、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が水素の場合忙はその
医薬的に許容される塩を包含する〕で示される化合物の
、ａＴｆｖ−用感染症（ＡＩ　ＤＳを含む）の治療また
は予防のための使用を提供するものである。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許
容される塩の、ＨＴＬＶ−ＤＩ感染症（ＡＩＤＳを含む
）の治療用医薬組放物の製造のための使用を提供する。

本発明はまた、Ｈ’ｌ’Ｌ、■−［１感染と診断された
患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され
る塩のＨＴＬＶ−１１１感染治療有効量を投与すること
による上記患者の治療方法を包含する。

本発明はさらに、ＡＩＤＳまたはＨＴＬＶ−ＯＩ感染と
診断された患者を、式（Ｉ）においてＲ１゜Ｒ２および
Ｒ３のすべてが水素である化合物またはその医薬的に許
容される塩で治療する好ましい方法を提供する。

式（Ｉ）においてＲ１，Ｒ２およびＲ３が水素である化
合物の好ましい医薬的に許容される塩は、医薬的に許容
される陽イオンと式（Ｉ）の化合物の陰イオン部からな
る。適当な陽イオンは１，２または６価であ夛、Ｎａ”
　、　Ｋ”　、　ＮＨ４”　、　ＮＲ，＋（式中Ｒはｃ
、−６アルキルである）、Ｃａ＋＋１Ｍｇ＋＋。

Ａｇ”、　Ｂａ”およびＺｎ”を包含する。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩（以
下合わせて活性取分という）は、経口、経直腸、経鼻腔
、局所（バッカルおよび舌下投与を含む）、経膣および
非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉投与を含む）
投与を包含する任意の適当な経路で投与できる。好まし
い投与経路は、たとえば、患者の状態、年齢等によシ変
わってくる。

式（Ｉ）の化合物およびその塩、ならびにそれらを含有
する医薬組成物は、たとえば米国特許第４．２１５，１
１３号、第４．３３９，４４５号および第４．３８６，
０８１号に記載されていて公知である。

一般的に、適当な有効用量は患者の体重１ｋｇあｆｃ、
！７１日１．０〜２５０ｒＩ１９の範囲であシ、好まし
くは１日１〜１００ｒｎ９／ゆ体重、とくに好ましくは
１日５〜４０１＃／に９体重である（とくに記載のない
限夛、活性成分の重量はすべて式（Ｉ）の母体化合物と
して計算されている。したがってぞの塩の場合、数字は
その割合で大きくなる）。所望用量は１日を通して適当
な間隔をおき、２，３．４回またはそれ以上に発報する
のが好ましい。これらの公報用量は１単位剤型あたり活
性成分たとえば１０〜１０００■、好ましくは２０〜５
００〜、とくに好ましくは１００〜４００９を含有する
単位剤型で投与することができる。

好ましい用量を投与し、式（［）の化合物の最高血漿濃
度約１００〜約５００μＭを達成する。

この濃度は、たとえば、食塩水中式（１）の化合物０．
１〜５％溶液を一度に、活性成分として約１〜約４０７
９／に９静脈内注射することによシ遅収される。所望の
血中レベルは、活性成分約０．０１〜約０．４　”９　
／　’に９　／　ｈｏｕｒの連続注入によっても、また
活性成分約０．４〜約１　ｏｒＩＩ９／ｍの間欠的注入
によっても達成される。

活性成分を単独に投与することも可能であるが、それら
は医薬組成物として投与するのが好ましい。

本発明の医薬組成物は、上述の活性収分少なくとも１糧
と、許容される担体１種または２種以上、また所望によ
シ他の治療取分からなる。担体は、組成物中の他成分と
適合性を有するという意味と、患者に有害でないという
意味で、許容されるものでなければならない。

本発明の組成物には、経口、経直腸、経鼻腔、局所（バ
ッカルおよび舌下投与を含む）、経膣または非経口（皮
下、筋肉内、静脈内および皮肉投与を含む）投与に適し
た組成物が包含される。これらの組成物は単位用量剤型
とするのが便利であシ、製薬技術分野においてよく知ら
れた任意の方法によって製造できる。このような方法に
は、活性成分を、ｉｓまたは２種以上の補助成分から構
放される担体と配合する工程を包含する。一般的に、処
方組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉末固体担
体またはその両者と均一かつ緊密に配合し、ついで必要
に応じて生成物を整型することによ）製造される。

経口投与に適当な本発明の組成物は、それぞれ所定量の
活性取分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤の
ような不連続単位剤型；粉末もしくは層粒；水性もしく
は非水性液体の溶液もしくは懸濁液；油中水型液体乳化
液もしくは水中油型液体乳化液として提供することがで
きる。また、活性成分は、丸薬、砥削またはペースト剤
とすることもできる。

錠剤は、所望によ９１種または２種以上の補助成分とと
もに圧縮または底型することによ）Ｍ造される。圧縮錠
は、活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性
希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合し、粉
末または顆粒のような流動性剤型として、適当な装置で
圧縮して製造できる。成凰錠は、粉末化した配合物を不
活性液体希釈剤で湿潤させ、この混合物を適当な装置で
底型することによシ製造できる。錠剤には、所望によシ
、被覆または割線を施こしてもよいし、また活性取分の
放出を制御ま九は徐放化するように処方することもでき
る。

局所用軟膏またはクリームは、活性成分をたとえば０．
５〜２０　Ｗ／Ｗ％、好ましくは１〜１５ｗ　７ｗ％、
とくに好ましくは２〜ＩＯＷ／Ｗ％含有する。活性成分
を軟膏に処方する場合は、パラフィン性または水混和性
軟膏基剤のいずれかを使用できる。マ之、活性取分をク
リーム基剤中に処方することもできる。

口腔内化局所適用できる組成物としては、活性成分と矯
味基剤、通常は蔗糖およびアラビアビムまたはトラがン
トゴムからなるローゼンジ、活性成分と不活性基剤たと
えばゼラチンおよびグリセリン、または蔗糖およびアラ
ビアデムからなるパステイス、活性成分と適当な液体担
体からなるマクスフォラシュを挙げることができる。

経直腸投与に適した組成物はたとえばカカオ脂またはサ
リチレートからなる適当な基剤による層剤である。

経鼻腔投与に適した組成物は、担体として固体を用いる
場合、たとえば粒子径が２０〜５００ミクロンの範囲の
粗大粉末どじ、かぎタバコのように鼻の近くに置いた粉
末容器から鼻腔内へ急速に吸入させる。担体として液体
を用いる組成物としては、たとえば活性成分の水性また
は油性溶液を含む鼻腔用スプレーまたは点鼻液が適当で
ある。

膣内投与に適した組成物は、活性成分と本技術分野でよ
く知られた適当な担体を含んだペッサリー、タンポン、
クリーム、デル、ペースト、泡状製剤、スプレー組放物
である。

非経口投与に適した組成物には、水性または非水性滅菌
注射液がある。これには、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、
また組成物を投与対象の血液と等張にするための溶質を
添加することもできる。水性滅菌懸濁液とする場合には
、懸濁剤は増粘剤を加えてもよい。この組成物は、１回
用量または多用量の容器、融閉したサンプルおよびバイ
アルに充填してもよい。また凍結乾燥状態に保存し九組
酸物とすることもでき、この組成物は使用直前に滅菌液
体担体たとえば注射用水を加えるだけで使用できる。用
時調製の注射溶液または懸濁液は前述したと同種の＃Ｃ
菌粉末、微粒または錠剤として提供することができる。

好ましＷ単位剤型は、活性成分を上述のような１日用量
または１回分服用量もしくはその何分の１かを含有する
製剤である。

本発明の組成物はとくに上述の活性成分のほかに、その
製剤の種類に応じて本技術分野において慣用される他の
成分、たとえば経口投与用製剤の場合、矯味剤等を添加
することができる。

次に本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明す
るが、これは本発明を例示するものであって、本発明の
範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

例１ 錠剤 式（ｌの化合物　　　　　　　　　ｉｏＯダ乳１１　　
　　　　　２００ダ ヂ、シフ　　　　　　　　　　　　　　５０ダボリビニ
ルぎロリドン　　　　　　　　　　５ダステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　４１Ｉ９３５９■ 上述の成分から、湿式法で微粒を製造し、ついでそれを
圧縮して錠剤とした。

例２ 注射用溶液 式（Ｉ）の化合物のモノ、ジまたは トリナトリクム塩　　　　　　　　０．７７５．！ｉｒ
発熱性物質を含まない 滅菌リン酸緩衝液（−７）　　全容２５−とする例６ 抗ウイルス活性 式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２およびＲ３がいずれも水素
原子である化合物を試験し、ＨＴＬ’Ｖ−［の細胞変性
作用に対し１０μＭおよびそれ以上の濃度で標的Ｔ細膓
を防御することが明らかにされた。

例４ 毒性 例３の化合物は１００μＭｌでの濃度でＦＢ−１０（修
飾３Ｔ６）細胞忙対し細胞変性作用をまったく示さなか
った。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は互いに同種また
   は異種であって、それぞれ水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル、Ｃ＿４＿〜＿７シ
   クロアルキルアルキル、ベンジルおよびフェニル（ハロ
   ゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコ
   キシ、Ｃ＿２＿〜＿７アルコキシカルボニルおよびＣ＿
   ２＿〜＿７アルキルカルボニルから選ばれる３個までの
   置換基をもっていてもよい）から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２およびＲ＾３の少なくとも１個が水素の場合にはその
   医薬的に許容される塩を包含する〕で示される化合物を
   含有する後天性免疫不全症候群治療または予防用医薬組
   成物。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素であ
   る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
3. （３）式（ I ）においてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   はそれぞれ水素である化合物の医薬的に許容される塩を
   含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
4. （４）塩はモノ、ジおよびトリリン酸塩から選ばれる特
   許請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに記載の
   医薬組成物。
5. （５）静脈投与用剤型とした特許請求の範囲第１項から
   第４項までのいずれかに記載の医薬組成物。
6. （６）錠剤またはカプセル剤の剤型とした特許請求の範
   囲第１項から第４項までのいずれかに記載の医薬組成物
   。