JPH0134970B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアデノシン誘導体を含有する医薬組成
物に関する。さらに詳しくは、本発明は３−デア
ザアデノシンを含有する医薬組成物に関する。 アデノシンが白血球媒介細胞崩壊（LMC）の
強力な阻害剤であることは公知であり（Science，
N.Y.，187，957（1975））、アデノシン（アデノシ
ンデアミナーゼ（ADA）の不存在により細胞内
に存在する）が合併型免疫欠損症に関係している
ことが示唆されてきた。これは、アデノシンやそ
の他のLMC阻害剤が、免疫応答の阻害が望まれ
る場合に、医薬として有用であろうことを示して
いる。 その後、数多くのアデノシン誘導体が同じく強
力なLMC阻害剤であることが報告されている
（Federation Proceedings，35(3)，1213（1976））。
このLMC阻害能はこの種の誘導体の細胞内サイ
クリツクAMP（CAMP）レベルに対する作用に
関係することが明らかにされた。この観察は同様
にアデノシン自身にも認められた。すなわち、
LMCの強力な阻害剤は同時にCAMPのレベルを
有意に増加させ、不活性な化合物はCAMPレベ
ルに影響を与えなかつた。CAMPレベルを上昇
させないでLMCを阻害する２，３の化合物はあ
つたが、その活性レベルはきわめて低く、
CAMPを上昇させる化合物はLMCの良好な阻害
剤である一方、CAMPを上昇させない化合物は
不活性であるか、LMCの弱い阻害剤であるにす
ぎない。 LMCを阻害するアデノシンおよび多くのその
誘導体の欠点は、アデノシンデアミナーゼ
（ADA）の基質であつて、その生物活性を完全に
発現するためにはADA阻害剤の存在が必要な点
である。この種の阻害剤が存在しないと、急速な
不活性化が起こるため活性は著しく低くなる。 アデノシンおよびLMC阻害剤として公知のそ
の誘導体の他の欠点としては、哺乳類循環系に対
するサイクリツクAMPの公知作用からみて、そ
の作用機構は望ましくない副作用を導くことが考
えられる点がある。 LMCを阻害する数多くのアデノシン誘導体は、
活性が高くても、毒性も強く、したがつて治療係
数は低くなつてしまうという欠点もある。 また、３−デアザアデノシンがＳ−アデノシル
−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼの強力な阻害
剤であり、その活性がアデノシンの関連酵素に対
する同様な強い作用に関係することが報告されて
いる（Mol.Pharmacol，13，939−947（1977））。
この同じ報文に、３−デアザアデノシンが生物学
的同族体として記載されていて、この化合物は細
胞遷移およびin vitroでのRous Sarcomaウイル
スによるウイルス産生を阻害することが教示され
ている。 本発明は、以下の式（）で定義される３−デ
アザアデノシンがサイクリツクAMPのレベルに
は有意な影響を与えないにもかかわらず、驚くべ
きことに、LMCの強力な阻害剤であることを発
見し、完成されたものである。この化合物は
ADAの基質ではない。 本発明の化合物は、式（） （式中R¹はアミノであり、R²は水素であり、
R³は水素である）で示される化合物およびその
医薬的に許容される塩である。 式（）の化合物は３−デアザアデノシンであ
る。 式（）の化合物およびその医薬的に許容され
る塩は、免疫応答を抑制することが望まれる場合
は常に有用である。式（）の化合物はたとえ
ば、エリテマトーデス、溶血性貧血、潰瘍性大腸
炎およびネフローゼのような自己免疫疾患の治療
および臓器移植を含めた移相のような異種細胞に
対する拒絶の防止に有用である。 すなわち、本発明はその一態様として、式
（）の化合物またはその医薬的に許容される塩
の医薬としての使用、とくに免疫応答の抑制にお
ける使用を提供する。 医薬的に許容される塩としては酸付加塩が適当
である。 式（）の化合物の活性は遊離塩にあるのであ
つて、酸付加塩中の酸部分の性質はとくに重要で
はない。しかしながら、塩は非毒性酸から誘導さ
れることが好ましい。用いられる酸は通常、医薬
的に許容される酸付加塩を導くものである。 この種の酸付加塩としては、たとえば、塩酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、マレイン酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、シユウ酸、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、イセチオン
酸、グルコン酸、パントテン酸およびラクトビオ
ン酸から導かれる塩を挙げることができる。 式（）の化合物は純粋な化合物のまま投与す
ることもできるが、医薬組成物剤型として提供す
ることが好ましい。 すなわち、本発明はさらに、活性化合物を医薬
的に許容される担体とともに含有する医薬組成物
を提供する。この担体は、組成物中の他の成分と
適合性を有しかつ被投与者に有害でないという意
味で「許容される」ものでなければならない。 本発明はさらに、活性化合物とその医薬的に許
容される担体を混合することによる医薬組成物の
製造方法をも提供する。 式（）の化合物は単位用量剤型として提供す
るのが便利である。有利な単位用量剤型は活性化
合物５mgないし１ｇ、好ましくは25mgないし500
mg、とくに好ましくは100ないし300mgを含有す
る。 医薬組成物は経口、経直腸または非経口（筋注
および静注を含む）投与に適した剤型とすること
ができる。とくに経口投与剤型とすることが好ま
しい。組成物はそれが適当な場合には分離用量剤
型として提供し、任意の公知製薬技術にしたがつ
て製造できる。活性化合物を液体担体もしくは微
粉末固体担体またはその両者と混合し、ついで必
要に応じて所望の剤型に整型する方法が採用でき
る。 担体が固体である経口投与用医薬組成物が単位
用量剤型としては最も適当で、たとえばそれぞれ
既定量の活性化合物を含有する丸剤、カプセル、
サツシエまたは錠剤とすることができる。錠剤は
所望により１種または２種以上の補助成分ととも
に圧縮または整型することによつて製造できる。
圧縮錠剤は式（）の化合物を所望により結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢性表面活性また
は分散剤と混合した自由流動性粉末または顆粒剤
型とし、適当な機械で圧縮して製造する。整型錠
剤は不活性液体希釈剤を整型することにより製造
する。錠剤は所望によりコーテイングを施しても
よいし、またコーテイングを施さない場合には割
線を付すこともできる。カプセルは式（）の化
合物を単独で、または１種または２種以上の補助
成分と混合してカプセルケースに充填し、ついで
これを常法によつてシールすることより製造され
る。サツシエはカプセルと同様、活性成分を補助
成分とともにオブラート袋に封入して製造され
る。 担体が液体である経口投与に適した医薬組成物
は、水性液体もしくは非水性液体中への溶液もし
くは懸濁液、または油中水もしくは水中油乳化液
として与えられる。 担体が固体の経直腸投与に適した医薬組成物は
単位用量坐剤が最も好ましい。適当な担体として
はココア脂および本技術分野で常用される他の材
料を挙げることができる。坐剤は式（）の化合
物を軟化または熔融担体と混合し、ついで冷却
し、型の中で整型することにより製造できる。 経口投与に適した医薬組成物には、式（）の
化合物の水性または油性ビークル中滅菌溶液また
は懸濁液がある。この種の製剤は単位用量または
多用量用容器に入れ、使用までシールした形で提
供されるのが便利である。 上述の担体成分のほかに、上述の医薬組成物に
はさらに適宜、１種または２種以上の担体成分、
たとえば希釈剤、緩衝剤、フレーバー、結合剤、
界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤
を含む）等、また被投与者の血液と等張にするた
めの物質を添加することができる。 すでに述べたように、本発明の化合物は免疫抑
制剤として有用である。すなわち、本発明は、式
（）の化合物またはその医薬的に許容される塩
の免疫抑制有効量を投与する、ヒトを含めた哺乳
類における免疫応答を抑制する方法をも提供す
る。 治療効果を得るのに必要な式（）の化合物の
量は、もちろん、化合物の種類のみでなく、その
投与経路によつて変化する。一般に哺乳類（ヒト
を含む）の治療に適当な用量は、免疫応答の阻害
が必要な期間、１日につき、体重１Kgあたり0.3
ないし100mg（mg／Kg）、好ましくは1.0ないし50
mg／Kg、とくに好ましくは２ないし15mg／Kgの範
囲である。 式（）の３−デアザアデノシンは毒性の低い
化合物である。即ち、ラツトに経口投与して得ら
れる急性毒性値（LD₅₀）は、雄性ラツトの場合
551mg／Kg、雌性ラツトの場合648mg／Kgである。
また、マウスに経口投与して得られるLD₅₀値は、
雄性ラツト及び雌性ラツトとも5000mg／Kg以上で
ある。 アデノシンのリンパ球に対する細胞毒性作用が
Ｌ−ホモシステインチオラクトンによつて強化さ
れることは公知であり（Cell，12，931−938
（1977））、この開示はこの種の毒性が合併型免疫
欠損症に関係していることを示唆している。 本発明はまた、式（）の化合物のLMC阻害
作用がＬ−ホモシステイン、Ｄ−ホモシステイ
ン、Ｌ−ホモシステインチオラクトン、Ｄ−ホモ
システインチオラクトン、Ｌ−ホモシスチン、Ｄ
−ホモシスチンおよびそのセレニウム同族体より
なる化合物（以下、効力増強剤と呼ぶ）の群によ
つて強化されることの発見にも関係する。 Ｌ−ホモシステインチオラクトンによるこの種
の効力増強はアデノシンのLMC阻害作用に対し
て期待されるものであるが、その作用機構が全く
別個なことを考えれば式（）の化合物も増強す
ることは驚くべきことである。 すなわち、本発明はさらに別の態様として、式
（）の化合物またはその酸付加塩と、上に定義
した効力増強剤とよりなる医薬組成物を提供す
る。 好ましい組合せは３−デアザアデノシンとＬ−
ホモシステインチオラクトンである。 この組合せは免疫応答の抑制に有用であり、す
なわち、式（）の化合物が使用できる上述の状
態の治療に使用できる。 式（）の化合物と効力増強剤はつづいて投与
してもよいし、同時に投与してもよい。これらの
化合物は純粋な化合物のまま投与してもよいが、
単一のまたは別個の医薬組成物として投与するこ
とが好ましい。 式（）の化合物と効力増強剤を別個の組成物
として投与する場合、式（）の化合物は前述の
ような組成物として投与するのが適当である。 効力増強剤を別個の組成物として投与する場
合、組成物は式（）の化合物について前述した
と同一の組成物とするのが適当であり、前述した
と同様にして製造できる。別個に投与する場合、
効力増強剤は単位用量剤型とするのが便利であ
る。有利な単位用量剤型は10mgないし１ｇの効力
増強剤を含有する。 式（）の化合物と効力増強剤は別個に投与し
てもよいが、両者は１個の剤型にして投与するの
が有利である。 すなわち、本発明はさらに、式（）の化合物
（先に定義したとおりである）またはその医薬的
に許容される塩および効力増強剤（先に定義した
とおりである）とその医薬的に許容される担体と
よりなり医薬組成物を提供する。許容されるの語
は先に定義したと同じ意味で用いられるものであ
る。 本発明はさらに、式（）の化合物と効力増強
剤を医薬的に許容される担体と混合する医薬組成
物の製造方法をも包含する。 この組成物は、式（）の化合物と効力増強剤
は比率１：100ないし１：10、好ましくは１：50
ないし１：20、とくに好ましくは１：30で含有す
るのが適当であり、単位用量剤型とするのが便利
である。有利な単位用量剤型は式（）の化合物
５mgないし100mgとともに、上述の比に相当する
効力増強剤50mgないし１ｇを含有する。 この組成物には経口、経直腸および非経口（筋
注および静注を含む）投与に適した剤型が包含さ
れるが、経口が好ましい投与経路である。この種
の組成物は式（）の化合物単独の場合について
前述したと同じものが適当であり、また同様に製
造できる。 したがつて、本発明は式（）の化合物（先に
定義したとおりである）またはその医薬的に許容
される塩を、効力増強剤（先に定義したとおりで
ある）の増強有効量とともに投与する、ヒトを含
めた哺乳類における免疫応答の阻害方法を提供す
る。 増強有効量とは、式（）の化合物を免疫応答
の阻害に不十分な量投与した場合、式（）の化
合物の効果を免疫応答の阻害が達成されるレベル
まで増強する効力増量剤の量を意味する。 必要な式（）の化合物の量は、もちろん化合
物の種類および投与経路によつて変化するが、同
時に効力増強剤の種類およびその投与量によつて
も変化する。式（）の化合物は、単独では免疫
応答を有効に阻害しない用量で投与するのが好ま
しい。式（）の化合物と効力増強剤の投与量の
比は１：100ないし１：10、好ましくは１：50な
いし１：20、とくに好ましくは１：30である。ヒ
トを含めた哺乳類の免疫応答の阻害に適当な用量
は一般に、免疫応答の阻害が必要な期間中、１
日、体重１Kgあたり式（）の化合物0.3mgない
し100mg、体重１Kgあたり効力増強剤３mgないし
１ｇ、好ましくは５mgないし100mgである。 次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明するが、これは本発明を単に例示するもので
あつて、本発明を限定するものではない。 例 １ in vitroにおけるリンパ球媒介細胞崩壊
（LMC）の検定 試験化合物はScience，N.Y.187，957（1975）
に記載された方法によりin vitroで検定した。試
薬の添加順序は(1)細胞毒性リンパ球、(2)パイロジ
エンを含まない食塩水に溶解した試験化合物、(3)
⁵¹CrラベルEL4細胞である。ADA阻害剤が必要
な実験の場合は、EHNA⁺を工程(2)の前に、最終
濃度7.0μMとなるように添加した。検定はＬ−ホ
モシステインチオラクトン（200μM）を加えて
または加えないで実施した。結果を表１に示す。

【表】

【表】 デニン
＊ ADA阻害剤の存在下に試験
例 ２ 試験化合物のサイクリツクAMPレベルに対す
る影響 リンパ球の酸可溶性抽出液中に存在するサイク
リツクAMPのレベルを、リンパ球と試験化合物
を30分間インキユベーシヨンしたのち測定した。
サイクリツクAMPのレベルは、酸化アルミニウ
ムおよびDowex1−X8樹脂連続カラム上で抽出
液を精製し、ついで得られたサンプルを2′−０−
スクシニル化したのち、公知の放射免疫定量法で
測定した。得られた結果を表２に示す。

【表】 例 ３ 以下の成分から錠剤を製造する。 １錠中含量 ３−デアザアデノシン 200mg 乳 糖 170mg 馬鈴薯デンプン（乾燥） 28.6mg ステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計400.0mg 例 ４ 以下の成分から錠剤を製造する。 １錠中含量 ３−デアザアデノシン 10mg Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩 390mg 乳 糖 160mg 馬鈴薯デンプン（乾燥） 38mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計600.0mg 例 ５ 以下の成分より坐剤を製造する。 １坐剤中含量 ３−デアザアデノシン 20mg Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩 780mg カカオ脂 2000mg 例 ６ 以下の成分よりシロツプ剤を製造する。 10ml中含量 ３−デアザアデノシン 10mg Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩 390mg グリセリン １ｇ 庶 糖 ７ｇ メチルパラベン 10mg 安息香酸ナトリウム 10mg チエリーフレーバー 0.1ml 着色料 適 量 精製水 全量10.0mlとする 例 ７ 以下の成分から注射剤を製造する。 １アンプル中含量 ３−デアザアデノシン 10mg Ｌ−ホモシステインチオラクトン 390mg 塩化ナトリウム 8.5mg 注射用水 全量1.0mlとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R¹はアミノであり、R²は水素であり、
   R³は水素である）で示される化合物またはその
   医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体
   とともに含有する免疫応答抑制用医薬組成物。 ２ 単位用量剤型とした特許請求の範囲第１項記
   載の医薬組成物。 ３ 式 （式中R¹はアミノであり、R²は水素であり、
   R³は水素である）で示される化合物またはその
   塩、及び、Ｌ−ホモシステイン、Ｄ−ホモシステ
   イン、Ｌ−ホモシステインチオラクトン、Ｄ−ホ
   モシステインチオラクトン、Ｌ−ホモシスチン、
   Ｄ−ホモシスチンおよびそのセレニウム同族体か
   ら選ばれる効力増強剤を、医薬的に許容される担
   体とともに含有する免疫応答抑制用医薬組成物。 ４ 効力増強剤としてＬ−ホモシステインチオラ
   クトンを含有する特許請求の範囲第３項記載の医
   薬組成物。 ５ 式（）の化合物と効力増強剤とを重量比
   １：100から１：10の割合で含有する特許請求の
   範囲第３項または第４項記載の医薬組成物。