JPH09500648A - 置換アザスピランによるヒト免疫不全ウイルス複製の阻害法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶの複製の阻害法であって、そのようなヒトに有効量の置換アザスピランを投与することからなる方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換アザスピランによるヒト免疫不全ウイルス複製の阻害法 本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶ複 製の阻害法であって、有効量の置換アザスピランをかかるヒトに投与することか らなる方法に関する。 発明の背景 Ｔ細胞および単球におけるヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害する多数の薬剤 が、現在のところ入手可能である（ヤーチョアン（Yarchoan）ら、ランセット（ Lancet）（１９８６）；１：５７５−５８０およびブロダー（Broder）ら、ラン セット（１９８５）；３：６２７−６３０）。これらの化合物は有意な毒性およ び長期使用に付随するウイルス耐性によってその有用性が限定される（ボルベル ディング（Volberding）ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシ ン（N.Engl J.Med.）１９９０；３２２：９４１−９４９）。加えて、ある種の 選択された免疫抑制剤／免疫調節剤がウイルス複製抑制能を有すると証明されて いる。詳しくは、ＣＤ８リンパ球の免疫調節が末梢血液中単核細胞におけるＨＩ Ｖ複製を抑制することが明らかにされており（ウォルカー（Walker）ら、サイエ ンス（Science）、２３４：１５６３−６（１９８６））、活性化ＣＤ８＋Ｔ細 胞が無症候性ＨＩＶ血清陽性期個人に由来のＣＤ４＋細胞の培養体におけるＨＩ Ｖの複製を阻害すると示されている（ブリンクマン（Brinchmann）ら、ＣＤ８＋ Ｔセル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immunol.）１４４、２９６１−２ ９６６（１９９０））。さらには、免疫抑制性化合物であるシクロスポリンＡ（ ＣｓＡ）がいくつかのウイルス感染症の動物モデルにて保護効果を示した。特に 、ＬＰ−ＢＭ５ネズミ白血病ウイルスによる感染前後にてＣｓＡを用いる長期治 療は、免疫不全疾患の発病に対して効果的であることと証明された（セルニー・ エイ（Cerny,A.）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Eur.J. Immunol.）、２１：１７４７−５０（１９９１））。ＣｓＡを用いるＡＩＤＳお よびＨＩＶ−血清陽性期の非ＡＩＤＳ患者の治療がＴ４細胞を増殖し、リンパ節 障害を阻害するという証拠もまた報告されている（アンドリュウ（Andrieu）ら 、クリニカル・イムノロジー・アンド・イムノパソロジー（Clin.Immunol.and I mmunopathol.）４６：１８１−１９８（１９８８））。しかし、前記した文献は いずれも一般的な免疫抑制剤／免疫調節剤が、ＨＩＶ血清陽性期のヒトにおける ＨＩＶ複製を阻害するという有用性を有することについて示唆していない。さら には、前記したいずれの文献も特定の免疫抑制剤／免疫調節剤がＨＩＶ血清陽性 期のヒトにおけるＨＩＶ複製を阻害するという有用性を有するかどうかの予測手 段を教示または示唆していない。 バッジャー（Badger）ら、米国特許第４,９６３,５５７号（バッジャーＩ）は 、式： ［式中、ｎは３−７；ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、 水素あるいは直鎖または分枝鎖アルキル（ただし、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素 原子の総数は、合計で５−１０である）から選択されるか；またはＲ¹およびＲ² は一緒になって炭素数３〜７の環状アルキル基を形成し；Ｒ³およびＲ⁴は、同一 または異なって、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキルから選択されるか、ま たはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって原子数５〜８の複素環基を形成する ］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物 を開示する。 バッジャーＩは、式Ｉの化合物がサプレッサー細胞活性の刺激により特徴付け られる免疫調節剤作用を誘発する一連の新規化合物であると開示する。 バッジャーＩは、式Ｉの化合物がＨＩＶ血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶ複製 を阻害する薬剤であると開示していない。 発明の要約 本発明はＨＩＶ血清陽性期ヒトにおけるＨＩＶ複製の阻害法であって、そのよ うなヒトに有効量の式： ［式中、 ｎは３−７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素あるいは直鎖または分枝鎖アルキ ル（ただし、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は、合計で５−１０である ）から選択されるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって炭素数３〜７の環状ア ルキル基を形成し； Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキ ルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって原子数５〜 ８の複素環基を形成する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物または水和物 を投与することからなる方法に関する。 発明の詳細な記載 式（Ｉ）のすべての化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒 和物およびその処方の調製は、米国特許第４,９６３,５５７号に開示されており 、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。 新規方法にて用いられる好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ¹およびＲ² がプロピルであり、Ｒ³およびＲ4がメチルであり、ｍが１で、ｎが３である）の 二塩酸塩、すなわち、Ｎ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４．５］デカン−２−プロパンアミン二塩酸塩である。 新規方法にて用いられる特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ¹およ びＲ²がプロピルであり、Ｒ³およびＲ⁴がエチルであり、ｍが１で、ｎが３であ る）の二塩酸塩、すなわち、Ｎ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザス ピロ［４.５］デカン−２−プロパンアミン二塩酸塩である。 新規方法にて用いられる特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ¹およ びＲ²がプロピルであり、Ｒ³およびＲ⁴が窒素と一緒になってピペリジン環を形 成し、ｍが１で、ｎが３である）の二塩酸塩、すなわち、８,８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４.５］デカン−２−ピペリジノプロピル二塩酸塩である。 本発明はＨＩＶ血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶ複製を阻害するのに有用な式 （Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を 開示する。 式Ｉの化合物を、スペルバー（Sperber）ら、エイズ・リサーチ・アンド・ヒ ューマン・レトロウイルス（AIDS Research and Human Retroviruses）、９ Ｎo .１、９１−９８に記載の方法において、ＨＩＶ複製を阻害するその能力につい て試験する。 本発明はＨＩＶ複製の阻害法であって、ＨＩＶ血清陽性期のヒトに、有効量の 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物もしくは溶媒和物 を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容 される塩または水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を、公知技法、例えば、バッジャー （Ｉ）、米国特許第４,９６３,５５７号に記載の方法に従って、通常の医薬上許 容される担体または希釈体と組み合わせることにより調製した通常の投与形にて そのようなヒトに投与できる。 医薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、それを組み合わせる 活性成分の配合量、投与経路および他の周知変数により決定されることは当業者 であれば理解できるであろう。式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）またはその医 薬上許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を、ＨＩＶ複製を阻害するのに 十分な量にてＨＩＶ血清陽性期のヒトに投与する。 式（Ｉ）の化合物の投与経路は、臨界的にはないが、通常、経口または非経口 的、好ましくは経口的である。 本明細書にて用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻内、経直腸 内、経皮、経膣内または腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内の形態の非経 口投与が一般に好ましい。一日の非経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当 たり約０.０１ｍｇないし約１０ｍｇ、最も好ましくは約０.１ｍｇ／ｋｇないし 約１ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、非経口用投与単位は、各々、約０.１ｍｇ ないし約１００ｍｇの量の活性成分を含有する。 経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、液体、例えばシロップ、 懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方すること ができる。 液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、沈殿防止剤、保 存剤、フレーバーまたは着色剤を含む、適当な液体担体、例えば、エタノール、 グリセリン、非水性溶媒（例、ポリエチレングリコール）、油または水中溶液ま たは懸濁液からなる。 錠剤形の組成物は固体処方の調製に慣用的に用いられるいずれか適当な医薬担 体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱 粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。 カプセル形の組成物は慣用的カプセル化操作を用いて調製することができる。 例えば、活性成分含有のペレットは、標準担体を用いて調製することができ、つ いで硬ゼラチンカプセルに充填する；別法として、分散液または懸濁液はいずれ か適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用い て調製することができ、ついで該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充 填する。 一日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０.０１ｍｇないし 約１０ｍｇである。好ましくは、各経口用投与単位は、活性成分を約０.１ｍｇ ないし１００ｍｇの量にて含有する。 活性成分は単独で投与することも可能であるが、医薬処方として投与すること が好ましい。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物もしくは溶媒和 物の個々の投与の最適量および間隔は、治療される症状の特性および程度、投与 の形態、経路および部位、および治療される個々の患者により決定され、そのよ うな最適条件は従来技法により決定できることは当業者であれば理解するであろ う。さらに、最適な治療コース、すなわち、一日当たりに投与される式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の投与回数 および治療期間は、当業者が通常の治療コース決定試験を用いて確認できるであ ろう。 ＨＩＶ血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶ複製を阻害する本発明の方法は、その ような阻害を必要とする対象に有効なＨＩＶ複製阻害量の本発明の医薬上活性な 化合物を投与することからなる。 本発明はまた、ＨＩＶ血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶ複製にて用いるための 医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。 本発明はまた、ＨＩＶ血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶ複製の阻害にて用いる ための式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈体および式Ｉの化合物を含有 する医薬組成物の製法であって、式Ｉの化合物を医薬上許容される担体または希 釈体と組み合わせることからなる方法を提供する。 本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容できない毒物学的作用は 考えられない。 加えて、本発明の化合物はさらなる活性成分、例えば、レトロビル（retrovir ）（以前はアジドチミジン（ＡＺＴ）と称する、ジゾブジン（zidovudine）の商 品名）のような、ＨＩＶ血清陽性期のヒトにおけるＡＩＤＳの発病を防止または 遅らせるのに公知な化合物と一緒に投与することができる。 当業者であれば、さらなる工夫を行うことなく、前記の操作に従って、本発明 をその十分な程度まで利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は、 単に例示にすぎず、本発明の範囲を何ら制限するものではないと解するべきであ る。 実施例１−カプセル組成物 式（Ｉ）の化合物を投与するための経口投与形は、以下の表Ｉに示す割合にて 成分を標準的な２ピース系硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。 実施例２−注射可能な非経口用組成物 式（Ｉ）の化合物を投与するための注射可能な形態を１.５重量％のＮ,Ｎ−ジ エチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４,５］デカン−２−プロパンア ミン二塩酸塩を水中１０容量％プロピレングリコール中にて撹拌することにより 製造する。 実施例３−錠剤組成物 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および以下の表IIに示す式（Ｉ）の 化合物を混合し、以下に示す割合にて１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。 湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合 し、スクリーンに付し、打錠する。 前記した記載および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載す るが、本発明は後記する請求の範囲内に開示の個々の具体例に限定されるもので ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清陽性期のヒトにおけるＨＩＶの複 製を阻害するための医薬の製造における、式： ［式中、 ｎは３−７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素あるいは直鎖または分枝鎖アルキ ル（ただし、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は合計で５−１０である） から選択されるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって炭素数３〜７の環状アル キル基を形成し； Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキ ルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって原子数５〜 ８の複素環基を形成する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物 の使用。 ２． 化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４. ５］デカン−２−プロパンアミン；あるいはその医薬上許容される塩、水和物ま たは溶媒和物である請求項１記載の使用。 ３． 化合物を経口投与する請求項１記載の使用。 ４． 一日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与す る請求項３記載の使用。 ５． 化合物を非経口投与する請求項１記載の使用。 ６． 一日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与す る請求項５記載の使用。