JPH05508158A - 免疫抑制剤としての３―フェニル―５，６―ジヒドロベンゾ〔ｃ〕アクリジン―７―カルボン酸および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫抑制剤としての３−フェニル−５，６−シヒドロベンゾ［Ｃ］アクリジン− ７−カルボン酸および関連化合物 発明の分野 本発明は器官移植拒絶反応、対宿主移植片疾患、自己免疫性疾患および慢性炎症 性疾患の治療および／または予防の方法、さらに詳しく云えば該疾患を３−フェ ニル−５，６−シヒドロベンゾＣＣ）アクリジン−７−カルボン酸およびその誘 導体を用いて治療する方法に関する。

発明の背景 同時係属中の米国特許出願第０７／３０１．３７９号および第０７／　４７３． ５０７号（Ｂｅｈｒｅｎｓ）には３−フェニル−５，６−シヒドロベンゾＣＣ） アクリジン−７−カルボン酸およびそれらの誘導体が腫瘍抑制剤として記載され ている。

本発明によれば上記のＵＳＳＮ　０７／　３０１．３７９号および第０７／４７ ３．５０７号に記載の化合物は、器官移植拒絶反応、対宿主移植片疾患、自己免 疫性疾患例えば慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力 症（ｍｃ）および全身性エリテマトーサス（ＳＬＥ）、転宿症およびその他の慢 性炎症性疾患の治療および／または予防用の免疫抑制剤または免疫調節剤として 有用であるということが見出された。

本発明の３−フェニル−５，６−シヒドロベンゾ〔Ｃ〕アクリジン−７−カルボ ン酸化合物は免疫調節性疾患の治療および／または予防のために、単独でまたは その他の知られている免疫抑制剤例えばシクロスポリンＡ　（Ｃ３＾）、アザチ オプリン（＾ＺＡ）、コルチコステロイド類、０ＫＴ３、ＦＫ５０６、ミコフェ ノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５−デオキシスペルグアリン 、ラバマイシン、ミゾリビン、ミソプロストール：または抗インターロイキンー ２レセプター抗体と組合せて使用することができる。その他の知られている剤と 組合せて使用する場合には各側の用量を少なくして用いることができ、副作用の 発生がより少な（なる。

発明の概要 本発明によれば、哺乳動物の免疫学的疾患例えば自己免疫性疾患（例えばＲＡ、 ＳＬＥ、　ＩＩＳおよびＭＧ）、器官移植拒絶反応、対宿主移植片疾患、転宿症 またはその他の慢性炎症性疾患の治療および／または予防の方法が提供される。

この方法は哺乳動物に免疫抑制上有効な量の式の化合物またはその薬学的に許容 しつる塩を投与することからなる。上記式中、 Ｒ１はＣｏｚｙｌＣＯｔＮａＳＣＯＪまたはＣＯ□Ｒ’であり：Ｒ２およびＲ３ は独立してＨ，Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、ｌ５ＣＯ３、Ｃ［Ｉ２ＣＨ３、ＣＦ、また は５（０）、ｌｌＲ７であり：Ｒ４およびＲ５は独立してＨであるかまたは一緒 になってＳであるが、但し Ｒ１がＣＯ□Ｎａである場合にはＲ３はＦではなく；Ｒ６は（Ｃｔ１２）。ＮＲ ’Ｒ’であり；Ｒ７は１個または２個のＦ、ＣＩおよびＢｒで場合により置換さ れているＣ８〜Ｃ３−アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は独立してＨであるか、 またはＣ，−Ｃ３−アルキルであり： ｍは０〜２であり：そして ｎは２〜４である。

さらに前記方法において該化合物が非ステロイド系抗炎症薬との組合せで投与さ れるか、またはシクロスポリンＡ１アザチオプリン、プレドニソン、０ＫＴ３、 ＦＫ５０６、ミコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエステル、１５−デ オキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミソプロストールおよび抗 インターロイキンー２レセプター抗体からなる群より選択される少なくとも１種 の免疫抑制剤との組合せで投与される方法も提供される。

本発明で有用な非ステロイド系抗炎症剤の例としてはアスピリン、イブプロフェ ン、ナプロキセン（ナトリウム）、インドメソシン、スプロフェン、スリンダッ ク、ピロキシカムおよびトルメチンナトリウムを挙げることができるが、これら に限定されるものではない。

器官移植拒絶反応および関連疾患例えば対宿主移植片疾患の予防に今日推奨され ている療法は、伝統的にはシクロスポリンＡによる気長な治療並びにコルチコス テロイド類およびその他の免疫抑制剤薬剤によるアジャンクト療法からなる（Ｊ ａｃｏｂｓ　ａｎｄ　Ｅｌｇｉｎ　”Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ＾。

Ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ、　Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｃａｐｅ　Ｔ ｏｗｎ　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ″ｎｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ 　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＩＳＢＮ　０−４４ ４−８１０６８−４．１９８９）。臨床的に観察される有意な毒性は、シクロス ポリンＡ（腎毒性）およびアザチオプリン（肝毒性）に付随している。

本発明者等の成果によれば、３−フェニル−５，６−シヒドロベンゾ（Ｃ）アク リジン−７−カルボン酸およびそれらの誘導体は、単独で用いた場合または今日 の養生法の薬物療法と一緒にして用いた場合に、器官移植拒絶反応および関連の 合併症並びにその他の免疫学的疾患の予防に有用であるということが分かる。

好ましい態様 本発明方法で有用な好ましい化合物は式（Ｉ）において （ａ）　Ｒ’がＣ０２）１またはＣｏ２Ｎａであり；そして／または（ｂ）　Ｒ ２がＨまたはＣＩであり：そして／または（ｃ）　Ｒ３がＨ，ＦまたはＣＩであ る、化合物である。本発明方法で有用なより好ましい化合物は式（Ｉ）において （ａ）　Ｒ２がＨであり：そして／または（ｂ）　Ｒ３がＨまたはＦである、 化合物である。本発明方法で有用な特に好ましい化合物は下記のとおりである。

（ａ）　５．６−シヒドロー３−フェニルベンゾ〔ｃ〕アクリジン−７−カルボ ン酸またはナトリウム塩；（ｂ）５．６−シヒドロー９−フルオロ−３−フェニ ルベンゾ〔Ｃ〕アクリジン−７−カルボン酸またはナトリウム塩： （Ｃ）６．７−シヒドロー３−フルオロ−〔１〕−ベンゾチェノ（２’、３’　 ：　４，５］ベンゾ（１，２−ｃ）アクリジン−５−カルボン酸またはナトリウ ム塩；および （ｄ）　６．７−シヒドロー〔１〕−ベンゾチェノ（２’、３’　：　４．５） ベンゾ（１，２−ｃ〕アクリジン−５−カルボン酸またはす本発明で有用な３− フェニル−５，６−シヒドロベンゾＣＣ）アクリジン−７−カルボン酸および関 連化合物は、同時係属中の前記米国特許出願第０７／３０１．３７９号および同 第０７／４７３．５０７号に記載されかつそこに記載の方法によって製造される 。そこに記載されている開示、合成および合成実施例は参考として本明細書中に 組み入れられる。

前記のＦＫ５０６自然産物の単離は１９８７年ＩＯ月１４日付公告のヨーロッパ 特許出願公告筒２４０．７７３号に記載されておアザチオプリンの製造はＢｕｒ ｒｏｕｇｈｓ　ｆｅｌｌｃｏｍｅに交付された米国特許第３．０５６．７８５号 に記載されている。アザチオプリンはイムラン（Ｉｍｕｒａｎ［Ｆ］）として入 手することができ、それについての製剤情報例えば投与量および投与はＰｈｙｓ ｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　４４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、 １９９０゜ｐｐ　７７７〜７７８に示されている。

シクロスポリンＡの製造は５ａｎｄｏｚに交付された米国特許第４．１１７．１ １８号に記載されている。シクロスポリンＡはサンドイミューン（Ｓａｎｄｉｍ ｍｕｎｅ■）として入手することができ、それについての製剤情報例えば投与量 および投与はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、４４ｔ ｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ。

１９９０、　ｐｐ　１９５０〜１９５２に示されている。

プレドニゾンの製造はＳｃｈｅｒｉｎｇに交付された米国特許第２．１１１９７ ．２１６号および同第３．１３４．７１８号に記載されている。

プレドニゾンは数社の製造業者から商業的に入手しつるヒトＴ３抗原に対するネ ズミのモノクローナル抗体（以下、０ＫＴ３と称する）はオルトクロン（Ｏｒｔ ｈｏｃｌｏｎｅ）ＯＫＴ＠３として入手することができ、それについての製剤情 報例えば投与量および投与並びに調製方法についての参照文献は跋Ｒ，１９９０ ，ｐｐ　１５５３〜１５５４に示されている。

ミコフェノール酸の製造はＩＣＩに交付された英国特許第１．１５７．０９９号 ：第１．１５７．１００号および第１．１５８．３８７号に記載されている。

１５−デオキシスペルグアリンは、０ｃｈｉａｉ、Ｔ、、１ｌｏｉ。

Ｓ、、Ｎａｋａｊｉｍａ、ｅｔ　ａｌ、Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａ ｔ　Ｈｅａｒｔ＾１１ｏｇｒａｆｔ　５ｕｒｖｉｖａｌ　ｂｙ　１５−ｄｅｏｘ ｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ、　５．＾ｎｔ−輿ｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏ）　１９８７ 　；す：２４９に報告されている細菌菌株ＢＧＭ　１６２−ａＦＺの培養濾液中 で発見されたスペルグアリンの誘導体である。

ミゾリビンはＴｏｙｏ　Ｊｏｚｏに交付された米国特許第３、８８８．８４３号 に記載されている。

プロスタグランジン（ＰＧＥＩ）類似体であるミソプロストールは５ｅａｒｌｅ に与えられた米国特許第３．９６５．１４３号および１ｌｉｌｅｓに与えられた 米国特許第４．１３２．７３８号に記載されている。

ラバマイシンは全てＡｙｅｒｓｔに与えられた米国特許第４、６５０．８０３号 ；第４．３１６．８８５号；第４．８８５．１７１号；第３、９９３．７４９号 および第３．９２９．９９２号に記載されている。

ＩＬ−２レセプター蛋白質に対する抗体はＰａ５ｔａｎ等に交付された米国特許 第４．５７８．３３５号および同第４．８４５．１９８号（Ｉｔ＋１ｕｎｅｘ） 並びにＵＳＳＮ　０７／３４１．３６１号および米国特許第４、８９２．８２７ 号に記載されている。

１尻皇 下記の生物学的試験の結果は、本発明化合物がマウスにおける２、４−ジニトロ フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の接触感受性応答およびヒト混合リンパ球反応を 抑制／阻止しつる能力を有することを立証している。

マウスにおけるＤＮＦＢに対する接触感受性応答０日目および１日目に雌のＢ　 ａ　１　ｂ　／　ｃマウス（約２０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）の毛をそ った腹部に、４：１のアセトン：オリーブ油からなるビヒクル中における０、５ ％２．４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ、　Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａ ｋ　Ｃｏ、）２５μｌを感作させた。５日目にマウスの耳に、４：１のアセトン ：オリーブ油からなるビヒクル中における０、２％ＤＮＦＢ　２０μｌを攻撃し た。その耳の同一部分を攻撃直前および２４時間後にエンジニアズマイクロメー タ（ａｎ　ｅｎｇｉ−ｎｅｅｒ’ｓ　ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定した 。耳の膨潤は攻撃前後の耳の厚みの差として１０−４インチ±ＳＥＭの単位で表 現した。抑制％は下記のように計算された。

化合物を０，２５％ＭｅｔｈｏｃｅｌＯ（Ｄｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　 ）中で調製して、２日目から６日目まで経口投与した。対照動物はビヒクル（０ ，２５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ［Ｆ］）だけを摂取した。負の対照は０日目および１ 日目に感作されなかったが、５日目に耳に攻撃された。１つのグループ当たり１ ０匹のマウスを使用した。本発明化合物による結果は後記表１に示すとおりであ る。

ＤＮＦＢに対する接触感受性は遅延型過敏症の形態であって、それは免疫学的過 程の調節を理解するために今までって仲介され、そのＴリンパ球は増殖および発 育により抗原に感作されて成熟エフェクター細胞になる（Ｃｌａｍａｎｅｔ　ａ ｌ、　（１９８０）、　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖ、　５０：　１０ ５〜１３２）。

この細胞仲介の免疫応答（Ｔ−細胞仲介による免疫）が、多くの疾患状態例えば 器官移植拒絶反応および対宿主移植片疾患に対する主要原因である（Ｂｅｎａｃ ｅｒｒａｆ　ａｎｄｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｅ１ｌ ｕｌａｒ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅａｌ、（１９８８）　、　Ｉｎ ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、　Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄＣｌｉｎ ｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）。

この研究に用いた接触感受性は遅延型過敏症反応用のモデル系であって、これら の反応はＴ細胞が免疫または自己免疫応答の開始に中心的役割を果す器官移植拒 絶反応、対宿主移植片疾患、ＭＳＳＭＧ、　ＳＬＥ、　ＲＡ、転宿症およびその 他の慢性炎症性疾患並びに自己免疫性疾患に関連する疾患病理学に関係している 。

本発明方法の代表的な３−フェニル−５，６−シヒドロベンゾ〔ｃ〕アクリジン −７−カルボン酸化合物、５．６−シヒドロー９−フルオロ−３−フェニルベン ゾ〔ｃ〕アクリジン−７−カルボン酸、ナトリウム塩（米国特許出願第０７／　 ３０１．３７９号の実施例１２：以下、実施例１２と称する）をＤＮＦＢ接触感 受性モデルで試験した（表１）。

負　ビヒクル　２．３０±０．８６　−正　ビヒクル　５７．１７±３．５１　 ０実施例１２　２０．０　２．４４±１．６２　９９．７５ａ　５日目から６日 目までの耳の厚みの増加、単位＝　１０−’インチ 上記結果からは実施例１２および関連の３−フェニル−５，６−シヒドロベンゾ ＣＣ）アクリジン−７−カルボン酸誘導体が、免疫抑制活性を有しかつそれ自体 単独で用いられてもまたは今日の養生法の薬物療法で使用されるその他の薬剤と 組合せて用いられても、器官移植拒絶反応、自己免疫性疾患、慢性炎症性疾患お よび関連疾患の予防に有用であるということが分かる（Ｊａｃｏｂｓ　ａｎｄ　 Ｅｌｇｉｎ（１９８４）　”Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ、　Ｃｕｒｒｅｎｔ　 ５ｔａｔｕｓ、　ＩｎｃｌｕｄｉｎｇＣｏｍｂｉｎｅｄ　Ｉｉｍｕｎｏｓｕｐｐ ｒｅｓｓｉｖｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎ−ｔａｔｉｏｎ　 ｌ５ＢＮ　０−４４４−８１０６８−４．　１９８９）。

ヒト混合白血球反応 ２人の非血縁ヒトドナーから静脈穿刺によって血液を採取した。これらの試料か らＬｅｕｃｏ　Ｐｒｅｐ手法（Ｂｅｃｔｏｎ〜Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用する ことにより末梢血液単核細胞（ＰＢ肛）を単離した。ＰＢＭＣをリン酸緩衝溶液 （カルシウムおよびマグネシウムを含有しない）中で２回洗浄し、別々の細胞単 離物を、１０％ヒト八Ｂへ清および３０μｌ／ｍｌのゲンタマイシンを補った培 地（ＲＰＭＩ　１６４０）中で適当な濃度に調整した。ドナーＡ由来細胞（２Ｘ 　１０’）を９６ウエルの丸底ミクロリッタープレート中において５％ＣＯｔ、 ３７℃で６日間ドナーＢ由来細胞（２Ｘ　１０’）とともにインキュベートした 。プレートから細胞を収穫する１８時間前に、全てのウェルに１μＣｉの３■− チミジンを適用した。プレートからの細胞を６日目に収穫して、３Ｈ−チミジン の混入をシンチレーションカウンターで測定した。試験結果は表２に示すとおり である。

シクロスポリンＡ　１．６Ｘ１０−” 実施例　１２　６．５　Ｘ　１０”’ ヒト混合白血球反応モデルは、移植拒絶反応用のインビトロでのモデルである。

上記表２の結果からは、実施例１２および関連化合物が移植拒絶反応用に特に優 れている薬剤であるＣ８＾に匹敵しつるということが分かる。

剤形 本発明の免疫抑制化合物（活性成分）は免疫学的疾患および炎症性疾患を治療す るのに、哺乳動物の体中における剤の作用部位と活性成分とを接触させるいずれ かの手段によって投与されつる。それらは製剤の使用で利用しつるいずれかの慣 用手段によって、個々の治療活性成分としてまたは治療活性成分の組合せでのい ずれか一方で投与されつる。それらは単独で投与されうるが、しかし一般的には 選択される投与経路および製薬学的標準手法に基づいて選択される製薬担体を用 いて投与される。

投与量は活性成分の免疫抑制上有効な量であるが、それは勿論、知られた要因例 えば個々の活性成分の薬力学的特性、投与の方法および経路；患者の年令、健康 および重量；症状の性質および程度；同時治療の種類、治療の頻度：並びに所望 される効果によって変更される。通常、１日当たりの活性成分の用量は体重１ｋ ｇ当たり約０．１〜４００＊ｑであることができる。普通には、１日当たり１＆ ９につき１〜２０（１＋ｗ好ましくは１０〜５０ｍｇが所望の効果を得るのに有 効であるが、しかし本発明化合物が１種以上の知られた免疫抑制剤と組合せて使 用される場合には与剤の投与量は当然減少されるべきである。

内用に適当な剤形（組成物）は単位当たり活性成分を約１．０■９〜約５００り 含有する。これらの医薬組成物において活性成分は通常、組成物の全重量を基準 にして約０．５〜９５重量％の量で存在する。

活性成分は固形剤形例えばカプセル剤、錠剤および粉剤で、または液体剤形例え ばエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤で経口投与されつる。それはまた滅菌 液体剤形で非経口投与されうる。

ゼラチンカプセル剤は活性成分および粉状担体例えばラクトース、スクロース、 マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸等を含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を調製することができる 。錠剤およびカプセル剤の固剤は持続徐放性製剤として製造されて、一定の時間 にわたって連続的に医薬を放出することができる。圧縮錠剤は、いずれもの不快 な味をマスクしそして錠剤を大気から保護するために糖コーティングまたはフィ ルムコーティングを施すことが可能であり、あるいは胃腸管での選択的崩壊のた めに腸溶コーティングが可能である。

経口用液体剤形は患者が服用し易いように着色剤および矯味矯臭剤を含有するこ とができる。

一般に、水、適当な油、塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連 の糖溶液およびグリコール類例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレン グリコールは非経口溶液用に適当な担体である。非経口用溶液は活性成分の水溶 性塩、適当な安定化剤および必要により、緩衝物質を含有するのが好ましい。抗 酸化剤例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は 、単独または組合せのいずれかで用いた場合に適当な安定化剤である。またクエ ン酸およびその塩並びにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口溶液 は保存剤例えばベンザアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベ ン、およびクロルブタノールを含有することができる。

適当な製薬担体は本技術分野での標準参考書であるＲｅｗｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、＾、　０ｓｏｌ、に記載され ている。

本発明化合物の投与に有用な製薬上の剤形は下記に説明するとおりである。

カプセル剤： 多数の単位カプセル剤は、標準２片型ハードゼラチンカプセルのそれぞれに粉末 状活性成分１００ｍ９、ラクトース１７５翼９、タルり２４真９およびステアリ ン酸マグネシウム６りを充填することによって調製される。

活性成分をダイズ油中に入れた混合物を調製し次に容積式ポンプによってゼラチ ン中に注入すると、活性成分１０Ｌ９を含有するソフトゼラチンカプセル剤が得 られる。

各カプセル剤を洗浄し次いで乾燥する。

錠　剤： 多数の錠剤は慣用の手法によって、投与量単位が活性成分１００ｍｖ、コロイド 性二酸化珪素０．２８９、ステアリン酸マグネシウム５厘９、微結晶性セルロー ス２７５諺９、コーンスターチ１１謂９およびラクトース９８．８ｍｇからなる ように調製される。口あたりをよくするためまたは吸収を遅延させるために適当 なコーティング剤を施すこともできる。

注射用剤： 注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％ のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって調製される。この溶 液を塩化ナトリウムで等張にし次いで滅菌する。

懸濁剤： 水性懸濁剤は、各５ｍ／が微粉化活性成分１００ｍｙ、ナトリウムカルボキシメ チルセルロース２００ｍ９、安息香酸ナトリウム５重り、ソルビトール溶液、米 国薬局方、１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍ／を含有するようにして、経口 用に調製される。

本発明化合物を別の治療剤と組合せて徐々に投与する場合には、一般に同一の剤 形を使用することができる。

薬剤を物理的組合せで投与する場合には、その剤形および投与経路は両薬剤が配 合されるように選択されるべきである。

要　約　書 器官移植拒絶、対宿主移植片疾患、自己免疫性疾患、転宿症および慢性炎症性疾 患の治療および／または予防に有用であるジヒドロベンゾ〔ｃ〕アクリジンカル ボン酸誘導体が提供される。

国際調査報告 Ｐｅｎ５　ＰｃＴ市ＮカＯ１ｍ嘴−−陶１ｌ−ｕｌｌ　・Ｐ＆ｔ＋２１　Ｍ国際 調査報告 ｕｓ　９１０４３８１ Ｓ＾　４９７２５

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物の自己免疫性疾患、乾癬症、対宿主移植片疾患、器官移植拒絶反応 または慢性炎症性疾患の治療において、目的の該疾患の治療に有効な量の式▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中、 Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＫまたはＣＯ２Ｒ６であり；Ｒ２およびＲ ３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３またはＳ （Ｏ）ｍＲ７であり；Ｒ４およびＲ５は独立してＨであるかまたは一緒になって Ｓであるが、但し Ｒ１がＣＯ２Ｎａである場合にはＲ３はＦではなく；Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＮＲ８ Ｒ９であり；Ｒ７は１個または２個のＦ、ｃｌおよびＢｒで場合により置換され ているＣ１〜Ｃ５−アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は独立してＨであるか、ま たはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり； ｍは０〜２であり；そして ｎは２〜４である〕を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を該哺乳動 物に投与することからなる前記の治療方法。
2. ２．Ｒ１がＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈａである請求項１記載の方法。
3. ３．Ｒ２がＨまたはＣｌである請求項１記載の方法。
4. ４．Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌである請求項１記載の方法。
5. ５．Ｒ１がＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｎａであり、Ｒ２がＨまたはＣｌでありそして Ｒ３がＨ、ＦまたはＣｌである請求項１記載の方法。
6. ６．Ｒ２がＨである請求項５記載の方法。
7. ７．Ｒ３がＨまたはＦである請求項５記載の方法。
8. ８．Ｒ２がＨでありそしてＲ３がＨまたはＦである請求項１記載の方法。
9. ９．式（Ｉ）の化合物が５，６−ジヒドロ−３−フェニルベンゾ〔ｃ〕アクリジ ン−７−カルボン酸、またはそのナトリウム塩である請求項１記載の方法。
10. １０．式（Ｉ）の化合物が５，６−ジヒドロ−９−フルオロ−３−フェニルベン ゾ〔ｃ〕アクリジン−７−カルボン酸、またはそのナトリウム塩である請求項１ 記載の方法。
11. １１．式（Ｉ）の化合物が６，７−ジヒドロ−３−フルオロ−〔１〕−ベンゾチ エノ〔２′．３′：４，５〕ベンゾ〔１，２−ｃ〕アクリジン−５−カルボン酸 、またはそのナトリウム塩である請求項１記載の方法。
12. １２．式（Ｉ）の化合物が６，７−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾチエノ〔２′，３ ′：４，５〕ベンゾ〔１，２−ｃ〕アクリジン−５−カルボン酵、またはそのナ トリウム塩である請求項１記載の方法。
13. １３．式（Ｉ）の化合物をシクロスポリンＡ、アザチオプリン、コルチコステロ イド、ＯＫＴ３、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸またはそのモルホリンエチルエ ステル、１５−デオキシスペルグアリン、ラバマイシン、ミゾリビン、ミソプロ ストールまたは抗インターロイキン−２レセプター抗体からなる群より選択され る少なくとも１種の免疫抑制剤と組合せて投与する請求項１記載の方法。
14. １４．式（Ｉ）の化合物を非ステロイド系抗炎症薬剤と組合せて投与する請求項 １記載の方法。