KR910004573B1 - 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조 방법 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Abstract
내용 없음.
Description
제 1 도는 CCL 또는 CEX를 단식시킨 시험자에게 250mg씩 일회 투여하였을 때 평균 혈중 농도의 시간에 대한 커브를 나타낸 것이며, 종축 및 횡축은 각각 약제의 농도(μg/ml) 및 시간(시)을 나타낸다.
제 2a 도 또는 b 도는 에스케리키아 콜리 NIH JCZ 또는 에스케리키아 콜리 No. 29를 99% 살균하는데 필요한 약제의 농도(종축) 및 경과 시간(횡축)에 있어서 CEX과 CCL 사이의 차이를 나타낸 것이다. 제 3 도는 작용 지속형 CCL 제제의 각 배합 비율(속용성 : 지용성)로 얻어진 혈중 CCL 농도가 배양 배지 내에서 스타필로코쿠스 아우레우스 No. 1037의 생존 세포수에 영향을 미치는 경우, 생존 세포와 시간 사이의 커브를 나타낸 것이며, 종축 및 횡축은 각각 시험 미생물의 접종제 크기에 대한 생존 세포수의 퍼센트 및 시간(시)을 나타낸다.
제 4a 도 내지 e 도는 스타필로코쿠스 아우레우스 No. 1021, 스타필로코쿠스 아우레우스 No. 6, 에스케리키아 콜리 ES-80, 에스케리키아 콜리 ES-68, 에스케리키아 콜리 ES-69에 관한 각 배합비에 있어서 생존 세포수 대 시간의 커브를 나타낸 것이며, 종축 및 횡축은 제 3 도와 마찬가지로 각각 시험 미생물의 접종제 크기에 대한 생존 세포수의 퍼센트 및 시간(시)을 나타낸다.
본 발명은 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이며, 더욱 특별하게는 세팔로스포린형 항생 물질, 즉 세파클로로[3-클로로-7-D-(2-페닐글리신아미노)-3-세펨-4-카르복실산모노히드레이트](이후 CCL로 약칭함)의 신규의 경구 작용 지속형 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
CCL은 시험관 항균 시험에서 유사 물질인 세파렉신(이후 CEX로 약칭함) 보다 더 넓은 스펙트럼과 2-8배의 활성을 나타내는 경구 투여용 세팔로스포린 항생 물질로서 미국에서 개발되었다. 항생 물질 CCL은 CEX 보다 높은 살균작용을 갖기 때문에 각종 감염의 치료에 사용되고 있으며, 임상적 용도에 매우 효과적이다. 그러나, 현재 시판되는 CCL 제제는 1일 3회, 즉 8시간 간격으로 투여되어야만 하며, 이 투여 시간은 식사 시간과 일치시켜야만 하므로, 자연히 이러한 단점을 제거시킬 필요가 요구되었다. L-케플렉스(릴리의 작용 지속형 CEX 제제 상품명)은 시판되는 대표적인 경구 작용 지속형 항생 물질 제제이다[미합중국 특허 4250166(일본 특허 공보 55-47611)].
CCL의 작용 지속형 제제는 CCL의 작용에 따라 속용성(速溶性) 성분 및 지용성(遲溶性) 성분을 약 3 : 7 내지 5 : 5로 함유하며 ; 전자의 성분은 CCL의 최대 혈중 농도와 빨리 도달하도록 제제되며, 후자는 투여 후 3∼7시간 안에 도달하도록 제제된다.
본 발명은 작용 지속형 CCL 제제(이후 작용 지속형 CCL로 약칭함)의 제조 방법에 관한 것이며, 더욱 특별하게는 속용성 CCL 성분과 지용성 CCL 성분을 함유하는 작용 지속형 CCL의 제조 방법에 관한 것이다. 전자의 성분은 투여 후 즉시 활성 성분이 용해되도록 제제되며, 후자는 pH 5.0∼7.0, 바람직하게는 pH 5.5∼6.5에서 용해할 수 있는 장용성(腸溶性) 피복 필름으로 덮여진 필름 피복 제제로 제제된다.
상술한 바와 같이, 통상의 CCL 제제는 최대 효과를 나타내기 위해 매 8시간마다 투여해야만 한다. 그러나, 실제 정확히 8시간 간격으로 투여하는 것은 불편하기 때문에 매 식사 후 투여하는 것이 일반적이다. 많은 경우, 1일 3번의 정상적 식사는 보통 낮 시간에 이루어지므로 저녁 식사에서 다음날 아침 식사까지 약 12시간의 간격이 생기게 된다. 또한 매 식사때마다 고정된 8시간 간격의 투여는 빠지지 않고 투여 시간을 정확히 기억해야 하기 때문에 외래 환자에게는 불편하다.
주로 통상의 CCL 제제를 복용하는 감염이 약하거나 보통인 환자의 경우, 그들은 항상 병원에 있을 필요가 없고, 종종 학교나 회사에서 제제를 복용해야 하기 때문에, 예정된 시간에 약을 안전하게 복용하기 위해 복용 빈도가 적은 특별한 CCL 제제를 제공할 필요가 있다.
본 발명자들은 약학적 제조 기술에 의해, 통상의 제제로서 일정한 간격으로 매일 같은 양을 복용하는 것과 같은 임상적 효과를 나타낼 수 있는 특정 CCL 제제의 개발을 시도하였다. 본 발명은 이런 사상을 기초로 한 것이다. 다시 말해서, 아침과 저녁 식사 사이의 기간이 보통 12시간이라는 사실을 고려하여, 매 아침과 저녁 식사 후 1일 2회 약을 복용하는 것이 적당하다.
그러므로, 투여 실패 및 투여 시간의 지연으로 인한 임상 효과의 감소를 피하기 위해 투여 조건을 조절, 즉 아침과 저녁 식사 후 일정한 간격으로 약을 투여하는 것이 바람직하다. 그렇게 함으로써 또한 외출시 약을 항상 가지고 다녀야 하는 불편도 피할 수 있다.
본 발명자들은 CCL의 생체내 분포(혈중 농도) 및 시험관 내의 항균 활성을 연구하였다.
제 1 도는 단식 후 시험자에게 CCL 또는 CEX 250mg을 한번에 투여하였을 때 혈중 농도 대 시간의 커브를 나타낸다(상세한 시험은 후술한다). 상기 두 약제의 흡수 및 배설은 커브의 형태가 서로 비슷하나, CCL은 CEX 보다 최대 혈중 농도가 낮고 반감기가 짧다.
또한, 하기의 시험관 시험을 통해 CCL의 살균 효과를 CEX의 살균 효과와 비교한다. CCL 또는 CEX의 농도 및 접종제 크기의 99%를 감소시키는데 필요한 시간을 측정한다(제 2 도 및 표 2). 시험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, CEX는 접종제 크기의 99%를 감소시키기 위해 1 이상의 MIC(MIC에 상응하는 CEX 농도)를 필요로 한다. 반면, CCL은 CEX 보다 짧은 기간내에 1/2 MIC에서도 미생물을 99% 살균한다.
상술한 바와 같이, CCL의 특징은 흡수 및 배설에서 뿐만 아니라 농도 및 살균을 위한 시간에서도 CEX와 아주 상이하다.
본 발명자들은 오랜 시간 동안 CCL의 혈중 농도를 특정 농도 이상 유지시키기 위해 속용성 성분 및 지용성 성분을 함유하는 제제를 개발하였으며, 하기의 방법에 따라 속용성 CCL 성분에 대한 지용성 CCL 성분의 최적 배합비를 발견하였다.
1. 속용성 및 지용성 성분을 독립적으로 제조한다.
2. 속용성 성분(CCL 375mg)을 식 후 30분에 몇 시험자에게 투여하고, 평균 혈중 농도를 측정한다.
3. 상기 2 항과 같은 방법으로, 지용성 성분(CCL 375mg)을 시험한다.
4. CCL의 역가로서 속용성 성분과 지용성 성분의 종합비가 1 : 9 내지 9 : 1로 나타내는데 있어서, 상기 2 및 3의 결과로부터 각 배합비에서의 혈중 농도를 비례적으로 계산한다.
5. 전 배합비(속용성 : 지용성=10 : 0 내지 0 : 10)에서의 시간에 따른 혈중 농도 변화를 배양 배지에서 재현하고, 미생물을 시간에 따른 농도에서 CCL과 접촉시킨 후, 생존 세포수의 변화를 관찰한다.
상기 방법을 통해 수득된 결과는 제 3 도에 설명된다.
이 시험에서, 스타필로코쿠스 아우레우스 No. 1037을 대표적 그람 양성 박테리아로 선택한다. 도면에서의 비교 성장 커브는
a. 생존 세포의 감소율(즉 A 부분에서 커브의 기울기), 및
b. 균의 재증식 후의 증식율(즉 B 부분에서 커브의 기울기)에서 유사하나,
ⅰ. 생존 세포의 수가 감소를 시작하는 시간.
ⅱ. 세포가 재생되는 시간, 및
ⅲ. 세포 재생시 생존 세포의 수
에 있어서 상당한 차이가 나타난다.
이와 관련해서, 4 : 6 제제(CCL 역가에 의한 배합비)가 상기 ⅰ 내지 ⅲ을 만족시킨다.
본 발명의 작용 지속형 CCL 제제는 속용성 부분과 지용성 부분으로 구성되며, 통상의 CCL 제제보다 CCL의 활성을 오랫동안 지속시킨다. 본 발명의 목적은 두 성분 사이의 CCL의 최적 배합비를 발견하는 것이다.
작용 지속형 CCL 제제는 속용성 부분 및 지용성 부분으로 이루어진 다층 제제, 또는 따로 제조된 두 성분을 바람직한 비율로 혼합한 혼합 제제로 제조될 수 있다. 또한, 투여형은 특별히 제한되지 않으며, 항생물질을 경구 투여할 수 있는 형태인 한 어떤 형태도 본 발명에 적용될 수 있다. 다층 제제는 과립 또는 비드 형태로 제조될 수 있으며, 공지의 방법에 따라 캡슐에 넣거나 정제화 될 수 있다. 한편, 혼합 제제로는 분말, 과립, 비트, 캡슐, 정제 등에 있다.
본 발명에 있어서, 속용성 부분(또는 성분)은 지연처리나 장용성 피복 필름이 없는 평범한 제제이다. 그러므로 속용성 부분은 처리되지 않은 CCL 분말, 공지의 방법으로 제조된 과립, 비드 또는 정제일 수 있다.
지용성 부분(또는 성분)은 처리되지 않은 CCL 분말을 필름 피복함으로써 제조된 미세 캡슐, 또는 상기와 같은 과립 또는 비드로부터 제조된 장용성 피복 제제이다. 지용성 부분은 본 발명에 있어서 CCL의 지연에 중요한 역할을 한다. 지용성 부분(또는 성분)은 하술하는 방법으로 제조될 수 있다.
CCL의 주요 흡수 기관은 CEX와 마찬가지로 작은 창자의 윗부분이기 때문에, CCL이 pH 약 5.0∼7.0에서 완전하고 빨리 용해되어 CCL의 흡수율이 증가하도록 지용성 부분을 제조해야 한다. 또한, 지용성 부분은 속용성 부분과 배합되어 작용 지속형 제제로 제제되기 때문에, 지용성 부분이 위의 산성 매질에서 불용성이어야 한다. 이와 관련하여, 용해성 성분을 pH 5.0∼7.0, 바람직하게는 pH 5.5∼6.5에서 용해하는 장용성 피복 필름으로 피복함으로써 상술한 문제점이 해결된다. 즉, 지용성 부분은 나(裸) 성분을 피막으로 피복함으로써 제조된다.
본 발명의 지용성 부분을 제조하는데 사용되는 부형제는 목적하는 투여형에 따라 지용성 부분의 나 성분의 총량을 기준으로 75중량% 이하(0∼75%), 바람직하게는 15∼50중량% 비율로 사용될 수 있다. 최저 한계 즉 0% 제제는 예를 들어 미세캡슐 등이 있다. CCL 그 자체는 작은 창자의 윗부분에서 잘 흡수되기 때문에, 공지의 미세 캡슐화 방법에 의해 pH 5.0∼7.0, 바람직하게는 pH 5.5∼6.4에서 용해하는 필름으로 피복된 미세 캡슐형으로 제제될 수 있으며, 또한 흡수율을 증가시키기 위해 적당한 첨가제를 함유한 분말로 제제된 후 상술한 방법으로 미세 캡슐화될 수 있다.
상술한 비율로 보통 사용되는 부형제는 당류, 당알콜류, 녹말류 및 셀룰로오즈류와 같은 분말, 미세 과립, 과립, 비드 등의 제조용 첨가제가 있다. 덱스트로즈, 슈크로즈 및 락토오즈와 같은 당류 : D-만니톨, 소르비톨 및 이노시톨과 같은 당알콜류 : 밀 전분, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 녹말류 : 및 결정성 셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈(이후 CMC로 약칭함), 카르복시메틸셀룰로오즈칼슘(CMC-Ca), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 저급-치환히드록시프로필셀룰로오즈(L-HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)와 같은 셀룰로오즈류(고분자 화합물)가 예시된다. 이들로부터 선택된 일종 이상의 첨가제는 상술한 비율로, 바람직하게는 바람직한 용해 속도 및 제제의 안정성 등을 고려하여 제제에 가해질 수 있으며, 부형제로서 D-만니톨, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오즈 및 저급-치환히드록시프로필셀룰로오즈의 군에서 선택된 일종 이상의 첨가제를 사용하는 것이 적당하다.
또한, 분말, 미세 과립 및 비드를 공지의 방법으로 제조할 때, 필요하다면 적당한 윤활제, 분해제, 부형제 등과 함께 적당한 결합제를 사용한다. 결합제의 종류 및 양은 CCL의 용해 속도에 상당히 큰 영향을 미치기 때문에 주의깊게 결정해야 한다. 사용되는 결합제는 메틸셀룰로오즈(MC), HPC, L-HPC, HPMC, 텍스트린, 젤라틴, 녹말 등이 있다.
첨가될 결합제의 종류 및 양은 투여형, 제제의 밀도, 사용된 부형제의 종류 및 양에 따라 변화되기 때문에 지정하는 것이 곤란하며, 활성 성분이 빨리 용해되도록 나 성분(피복안된 지용성 부분)을 제조하는 것이 바람직하다.
예를들어 습식 과립화 방법에 의해 나 과립을 제조하는 경우 부형제 및 결합제로서 각각 D-만니톨 및 MC를 사용할 때, 각각 18∼23중량% 및 0.9∼1.3중량% 및 비율로 가하는 것이 일반적이다.
그리고 제조에 있어서는, 조작율 10∼90℃의 온도하에서 수행함이 바람직하다. 즉, 이 하한 이하의 온도에서는 제제의 건조에 장시간을 요하며, 상한 이상의 온도에서는 세팔클로르의 역가가 저하하는 등의 위험성이 있으므로 바람직하지 못하다.
이와 같이 제조된 나 성분을 pH 5.0∼7.0, 바람직하게는 pH 5.5∼6.5에서 용해하는 장용성 피복 필름으로 피복함으로써 지용성 성분을 수득한다. 장용성 피복 필름에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.
일반적으로 본 발명에 있어서, 장용성 제제를 제조하는데 사용된 피복 물질은 공지의 방법으로나 성분에 피복된다. 특히, CCL의 흡수 부위는 일부에 국한되어 있기 때문에 본 발명 제제의 CCL 작용을 지속시켜 주기 위해, 강한 내산성이 있으며 pH 5.0∼7.0, 바람직하게는 pH 5.5∼6.5에서 빨리 용해되는 장용성 피복 필름을 피복한다.
장용성 피복 필름으로는 프탈산셀룰로오즈아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐알콜프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오즈, 스티렌과 말레산의 공중합체, 및 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체가 있으며, 필요하다면 적당한 가소제 및/ 또는 팽창제와 함께 사용될 수 있다.
그리고, 피복에 있어서는 10∼90℃의 온도하에서 조작을 수행하는 것이 바람직하다. 즉, 이 하한 이하의 온도에서는 피막이 형성되기 어려우며, 상한 이상의 온도에서는 세파클로르의 역가가 저하하는 등의 위험성이 있으므로 바람직하지 못하다. 또 피복량은 기질에 따라 변화하므로 일률적으로 말할 수 없으나, 통상 건조 후 피복층의 중량이 나 성분 1 중량부에 대하여 0.1∼2중량부가 될 때까지 행한다. 즉, 이 하한 이하의 양에서는 내산성이 떨어지며, 상한 이상의 양에서는 부피가 커지며 경제성의 면에서도 바람직하지 못하다.
상기와 같이 제조된 지용성 성분을 상술한 비율로 속용성 성분과 배합하여 본 발명의 작용 지속형 CCL 제제를 수득한다. 본 발명의 속용성 성분은 속용성 제제 자체 또는 작용 지속형 제제의 일부이며, 위에서 잘 분해 및 용해 된다. 이 성분은 어떤 투여형으로도 사용될 수 있으며, 예를들면 CCL을 적당한 부형제, 필요하다면 윤활제 등과 함께 혼합함으로써, 제조된 분말, 미세 과립, 과립 또는 정제 : 또는 천연 CCL(제제되지 않는것)이 사용될 수 있다.
또한, 피복되지 않은 지용성 성분인 나 성분은 속용성 성분으로 사용될 수 있다. 더 특별하게는, 속용성 성분은 상기에서 제조된 지용성 성분에 속용성 성분을 분무 피복함으로써 제조된 다층 과립 또는 비드의 일부일 수 있다. 다층 제제를 제조하는데 있어서, 속용성 부분으로써 피복될 층의 두께는 지용성 부분에 대한 속용성 부분의 비율(CCL의 역가)이 적당하도록 결정한다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 작용 지속형 CCL 제제를 제 3 도와 같은 방법(실험 3)으로 상술한 것 이외의 미생물 또는 균주에 대해 시험한다(제 4 도, 실험 4). 결과적으로, 최대의 효과가 기대되는 4 : 6 제제(CCL 역가)가 모든 종류의 미생물 균주에 대해 ⅰ내지 iii의 항목에 있어 만족스런 결과를 나타낸다는 것이 확인된다. 다시 말해서, 4 : 6 CCL 제제로 얻어진 혈중 농도에서, 시험 미생물은 빠르고 강하게 살균되며, 그 효과도 오랫동안 지속된다.
이러한 사실은 본 발명의 제제가 통상의 제제를 일일 같은 량 투여했을 때 보다 양을 증가시키지 않고 적은 빈도수의 투여, 즉 1일 2회 투여로 충분한 임상적 효과를 나타낼 수 있다는 것을 나타낸다. 사실, 본 발명의 제제의 임상적 효과는 1일 3회 투여하는 통상의 제제보다 다소 우수하다.
본 발명의 작용 지속형 CCL 제제는 작용 지속 효과를 통해 항균 활성이 증가되며, 투여시에서 취급이 간편하다. 그러므로 통상의 제제 투여시 흔히 있을 수 있는 투여를 걸름에 따른 임상적 효과의 감소는 본 발명의 제제에 의해 피할 수가 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 작용 지속형 CCL 제제는 미생물에 연속적으로 및 직접 작용하여 투여를 걸르지 않고 CCL의 임상적 효과를 대단히 증가시킨다.
[실험 예1]
혈중 농도에 있어서 CEX와 CCL 사이의 비교(제 1 도) :
(1) 약제 :
(2) 대상(12 시험자 : 크로스오버 시험) :
대상으로 21∼39세의 체표면적이 1.58∼1.83㎡인 건강한 성인 12명을 선정한다.
(3) 투여 :
전날 저녁 이후 단식시킨 시험자에게 100ml의 온수와 함께 캡슐을 경구 투여하고, 지정된 량의 물을 주는 것을 제외하고는 2시간 동안 더 단식시킨다. CEX와 CCL을 크로스오버법으로 12 시험자에게 투여하고, CEX 또는 CCL 이외의 다른 약제를 1주 동안 투여하지 않는다.
(4) 측정 :
투여 직전, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3 및 6시간 후 혈액을 8번 채취한다. 채취 후 즉시 냉각하 혈장을 원심분리하여 급속 동결시킨 후, 측정시까지 -20℃에서 보존한다.
채취후 1주일 내에 측정한다. 동결된 샘플을 4℃에서 용융시키고, 0.1M 인산 완충액으로 10배 희석한 후, 표준으로 미크로코쿠스루테우스 ATCC 9341을 사용하여 밴드 배양법에 의해 혈중 농도를 측정한다. 항생 물질 배치 No. 8(Difco : 이후 ABM 8로 약칭함)을 배지로 사용한다.
(5) 결과 :
CEX와 CCL은 혈중 농도 커브의 모양이 유사하나 CCL은 CEX보다 최대 혈중 농도가 낮고 더 빨리 배설된다는 것이 나타난다.
[실험예 2]
99% 살균을 위해 필요한 시간 및 농도(제 2 도) :
(1) 시험 생물 및 감수성 :
[표 1]
주 : 최소 억제 농도(MICs)는 케모테라피 29(1), 76∼79(1981)에 기재된 희석법에 따라 분석한다.
(2) 배지 :
심장 침출 브로스(니시 약품사)
(3) 시험 방법 :
대수 성장 상의 시험 미생물(약 106CFU/ml)을 튜브에 넣은 상술한 브로스 위에 펴고, 여기에 지정된 농도의 CCL 또는 CEX를 가한다. 생존 미생물 수의 변화를 관찰하여, 각 튜브에서 접종제의 99% 살균을 위해 필요한 시간을 측정한다.
(4) 결과 :
접종제 크기의 99%를 감소시키기 위해, CEX를 1 이상의 MICs 농도로 가해야 하나 CCL은 낮은 농도, 즉 1/2 MIC에서도 효과적이다. 또한 CCL로 99% 살균하는데 필요한 시간은 1/2MIC∼64MIC의 전 영역에서 보다 더 짧다는 것이 확인되었다.
[표 2]
99% 살균에 필요한 시간
a. 이.콜리 NIH JC-2
b. 이.콜리 No. 29
[실험예 3]
1회의 시뮬레이션시 성장 커브(제 3 도):
(1) 시험 미생물 :
스타필로코쿠스 아우레우스 No. 1037
(2) 시험 미생물의 감수성(MIC치) :
1.56μg/ml : 상기와 동일한 방법으로 측정한다.
배지로서 뮬러-힌톤 아가(Difco)를 사용한다. ……방법 1
3.13μg/ml : 또 다른 배지, 즉 항생 물질 배지
No. 3(Difco : 이후 ABM 3로 약칭함) 브로스를 사용하여 접종(105CFU/ml)후 18∼20시간 되었을 때 MIC를 측정한다. …… 방법 2
(3) 시험 방법 :
실험 5에서 수득된 CCL 혈중 농도 커브를 기준으로 CCL 혈중농도의 시간에 따른 변화를 컴퓨터에 의해 ABM 3 브로스에 재현시킨다. 접종(105CFU/ml)후 생존 세포의 수를 컴퓨터에 의해 재현된 농도의 CCL을 함유한 브로스에서 시간에 따라 검사한다.
이와 같은 실험은 11 종류의 0 : 10 내지 10 : 0 제제(속용성 : 지용성, CCL 역가)로부터 수득된 CCL 혈중 농도(CCL 375mg 투여시 총역가)에서 수행한다. 결과는 제 3 도에 설명된다.
(4) 결과 :
11 종류의 제제의 성장 커브에서, 생존 세포의 감소율 (A 영역에서의 커브의 기울기) 및 재증식 후의 감소율(B 영역에서의 커브의 기울기)를 매우 밀접되어 있으나, 11 제제의 각 데이터, 즉 생존 세포가 감소하기 시작하는 시간, 생존 세포가 증가하기 시작하는 시간 및 그 수에 있어서 중대한 차이가 있다. 그 중에서도, 10 : 0 내지 3 : 7(속용성 : 지용성) 제제는 다른 것들보다 빨리 생존 세포의 감소를 시작하며, 6 : 4 내지 1 : 9 제제에서는 세포의 재생이 지연되고, 동시에 생존 세포의 수가 더 적어진다.
특히, 4 : 6 제제는 모든 조건에서 만족스러우며, 재생이 시작이 상당히 지연되고, 동시에 생존 세포의 수도 최소이다.
[실험예 4]
1회의 시뮬레이션시 성장 커브(제 4 도) :
실험 3과 같은 방법을 하기의 균주에 수행한다. 하기의 MIC 치는 실험 3과 같은 방법에 따라 측정한 것이다.
[표 3]
주 : *1 또는 *2의 값은 각각 실험 3에 기재된 방법 1 또는 2에 의해 결정한 것이다.
(결과)
어떤 미생물 균주에서도 실험 3과 유사한 결과가 나타난다. 이런 사실로부터 4 : 6 제제가 모든 조건에 바람직하다는 것이 확인된다.
[실험예 5]
속용성 또는 지용성 제제의 CCL 혈중 농도 :
(1) 투여형, 투여량 :
실시예 2에서 제조된 속용성 과립 491mg(CCL 375mg)또는 지용성 과립 713mg(CCL 375mg)을 하기의 4 시험자에게 투여한다.
(2) 대상(4 성인) :
26∼46세의 체중이 53∼65kg인 4명의 건강한 성인.
(3) 투여 방법 :
상기와 동일한 속용성 과립을 식사후 30분 되엇을 때 4 시험자에게 투여하고, 1주일 동안 다른 약제를 전혀 투여하지 않은 후 4 시험자에게 지용성 과립을 투여한다.
(4) 혈장에서의 CCL 측정 :
표 4에서 나타난 바와 같이 지정된 시간(각 대상자 당 총 7회)에 4 처리 대상자로부터 혈액 샘플을 채취하고, 혈장에서의 CCL 농도를 고수율 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정한다.
(5) 결과 :
[표 4]
혈장에서의 CCL 농도(μg/ml)
(속용성 과립)
(지용성 과립)
[실험예 6]
CCL의 작용 지속형 제제와 통상의 제제 사이의 이중 블라인드 시험에 의한 임상 효과의 비교 :
(1) 치료될 대상 :
CCL 750mg(3회분)을 일일 통상의 제제로 치료함으로써 임상적 반응을 기대할 수 있는 치과 감염된 15세 이상의 환자를 선정한다. 단 하기의 환자는 제외한다.
a. 신장 또는 간의 기능적 장해 또는 기타 심한 질병이 있는 환자.
b. 이 시험 전에 항균제나 스테로이드 호르몬 치료를 받는 환자.
c. 세팔로스포린 또는 페니실린형 약제에 알레르기를 일으키는 환자, 및
d. 임산부 또는 수유부.
(2) 제제 :
CCL의 역가가 총 375mg이고 비율이 4 : 6(속용성 : 지용성)인 과립형으로 작용 지속형 CCL 제제를 제조하고, 포장한다. CCL 역가가 250mg인 비처리된 제제를 함유한 캡슐형으로 통상의 제제를 제조한다. 외관이 똑같은 과립 및 캡슐형으로 두 종류의 위약을 제조한다.
(3) 투여 :
하기 표에 기재된 계획에 따라, 과립 및 캡슐을 매 식사 후 1일 3회 경구 투여한다. 이 계획표에서, CCL의 1일 투여량은 작용 지속형 제제군(L군) 및 통상의 제제군(R군)에서 모두 750mg(역가)이다.
규칙적으로 5일 동안 투여를 계속한다.
[표 5]
표 5는 L군에서는 작용 지속형 제제 형태(1일 750mg의 CCL)의 CCL을 1일 2회, 즉 아침 및 저녁에 투여하고, R군에서는 통상의 제제 형태(1일 750mg의 CCL)의 CCL을 1일 3회, 즉 아침, 점심 및 저녁에 투여하는 것을 나타낸다.
또한 양군의 모든 제제는 다른 사람이 식별할 수 없도록 외관을 같게 제조한다.
(4) 결과 :
일본 경구 치료 및 제약회에서 출판한 "구강 외과학에서 항균제의 평가 기준(The criteria for evaluation of antimicrobial agents of surgery)"에 따라 효과를 평가한다.
L군의 임사적 효과는 R군 보다 높다.
[표 6]
[실시예 1]
1912g의 세파클로르, 298g의 락토오즈 및 222g의 옥수수 전분의 혼합물에 옥수수 전분 5% 페이스트 730g을 가한다. 혼합물을 반죽하여, 회전 습식 과립기에 의해 과립으로 제제한 후, 50℃에서 1시간 동안 건조시킨다. 건조된 과립을 스피드 밑에서 둥글게 하고, 체로 쳐서 14 메시 시이브로 통과하나 24 메시 시이브를 통과하지 않는 나과립 A를 수득한다.
본 발명에 있어서, 조성물 중의 세파클로르 함량은 총 건조된 과립의 역가에 의해 중량비로 나타낸다. 이 규정은 제제의 제조 방법에도 적용된다.
[실시예 2]
1912g의 세파클로르, 356g의 옥수수 전분 및 162g의 L-HPC의 혼합물에 5.5% HPC 수용액 960g을 가한다. 혼합물을 반죽하고, 실시예 1과 같은 방법으로 나과립 B를 제조한다.
[실시예 3]
1912g 세파클로르, 170g의 D-만니톨, 191g의 옥수수 전분 및 162g의 L-HPC 혼합물에 3.3% 수성 메틸 셀룰로오즈(25cps) 940g을 가한다. 혼합물을 반죽하고, 실시예 1과 같은 방법으로 나과립 C를 제조한다.
실시예 1 내지 3에서 제조된 나과립 A 내지 C는 각각 g당 763mg의 CCL 역가를 포함한다.
[실시예 4]
1275g의 세파클로르, 808g의 락토오즈 및 618g의 옥수수 전분의 혼합물에 5% 감자 전분 페이스트 810g을 가하고 혼합물을 반죽한 후, 실시예 1과 같은 방법으로 나과립 D를 제조한다.
[실시예 5]
1125g의 세파클로르, 1243g의 옥수수 전분 및 94g의 L-HPC의 혼합물에 8% 수성 HPC 560g를 가한다. 혼합물을 반죽하고 실시예 1과 같은 방법으로 나과립 E를 제조한다.
[실시예 6]
1125g의 세파클로르, 570g의 D-만니톨, 616g의 옥수수 전분 및 94g의 L-HPC의 혼합물에 5% 수성 메틸 셀룰로오즈(25cps) 560g을 가한다. 혼합물을 반죽하고, 실시예 1과 같은 방법으로 나과립 F를 제조한다. 실시예 4 내지 6에서 제조된 나과립 D 내지 F는 g당 466mg의 CCL 역가를 포함한다.
[실시예 7]
2250g의 세파클로르 및 1220g의 슈크로오즈 혼합물에 수용액(2% 수성 마크로골 1220g 및 2% 수성 HPC 1220g의 혼합물)을 분무하고, 유동 베드 과립기에서 건조시킨다. 분무 및 건조를 반복하여 구형 비이드를 제조한다. 이 비이드를 32∼60 메시 입자를 골라 나 비이드 G를 수득한다. 비이드 G는 g당 634mg의 CCL역가를 포함한다.
[실시예 8]
900mg의 세파클로르 및 60g의 결정성 셀룰로오즈의 혼합물을 고속 혼합기에서 혼합하고 2% 수성 메틸 셀룰로오즈(25cps) 400g을 분무하여 구형 비이드를 수득한다. 이 비이드를 유동형 건조기로 50℃에서 60분간 건조시킨 후, 30∼100 메시 입자를 골리 나 비이드 H를 수득한다. 비이드 H는 g당 900mg의 CCL 역가를 포함한다.
[실시예 9]
상기와 동일한 조성의 피복 용액을 제조한다. 직경 40cm의 피복 팬에 놓여진 실시예 1의 나과립 A 1000g에 3570g의 용액을 공지의 방법으로 분무하여 지용성 과립 A-1을 수득한다. 실시예 2 내지 6의 나과립 B, C, D, E 및 F도 상기와 같은 방법으로 처리하여 지용성 과립 B-1, C-1, D-1, E-1 및 F-1을 수득한다. 지용성 과립 A-1 내지 C-1은 g당 526mg, D-1 내지 F-1은 g당 321mg의 CCL 역가를 각각 포함한다.
[실시예 10]
상기와 동일한 조성의 피복 용액을 제조한다. 실시예 9와 같은 방법으로, 실시예 1 내지 6에서 제조된 나과립 A, B, C, D, E 및 F에 상기의 피복 용액 3570g을 분무하여 지용성 과립 A-2, B-2, C-2, D-2, E-2 및 F-2를 각각 제조한다.
지용성 과립 A-2 내지 C-2는 g당 526mg, D-2 내지 F-2는 g당 321g의 CCL 역가를 각각 포함한다.
[실시예 11]
상기와 동일한 조성의 피복 용액을 제조한다. 실시예 9와 같은 방법으로, 실시예 1 내지 6에서 제조된 나과립 A, B, C, D, E 및 F에 상기의 피복용액 3570mg을 분무하여 지용성 과립 A-3, B-3, C-3, D-3, E-3 및 F-3를 각각 제조한다.
지용성 과립 A-3 내지 C-3는 g당 526mg 및 D-3 내지 F-3는 g당 321mg의 세파클로르 역가를 각각 포함한다.
[실시예 12]
상기와 동일한 조성의 피복 용액을 제조한다. 실시예 1 내지 6에서 제조된 나과립 A, B, C, D, E 및 F를 각각 1000g을 유동 베드 피복 장치에 의해 2400g의 용액으로 분무 피복하여 지용성 과립 A-4, B-4, C-4, D-4, E-4 및 F-4를 각각 제조한다.
지용성 과립 A-4 내지 C-4는 g당 526mg 및 D-4 내지 F-4는 g당 321mg의 세파클로르 역가를 각각 포함한다.
[실시예 13]
실시예 10에서 제조된 지용성 과립 A-2 1000g에 유동 베드 피복 장치에 의해 속용성 층으로서 상기의 조성에 따라 제조된 현탁액 3690g을 분무하여 다층 과립 I을 제조한다.
다층 과립 I에서 지용성 부분에 대한 속용성 부분의 CCL 비는 4 : 6 역가이며, 과립 I은 g당 516mg의 CCL 역가를 포함한다.
[실시예 14]
유동 베드 피복 장치를 사용하여 공지의 방법으로, 실시예 10에서 제조된 피복 용액 3970g을 실시예 7에서 제조된 나 비이드 G 1000g에 분무하여 지용성 비이드 J를 제조한다. 비이드 J는 g당 423mg의 CCL 역가를 포함한다.
[실시예 15]
유동 베드 피복 장치를 사용하여 공지의 방법으로, 실시예 10에서 제조된 피복 용액 3970g을 실시예 8에서 제조된 나 비이드 H 1000g에 분무하여 지용성 비이드 K를 제조한다. 비이드 K는 g당 600mg의 CCL역가를 포함한다.
[실시예 16]
하기의 항목에 기재된 바와 같이 속용성 과립 및 지용성 과립을 스트립 패키지(이후 SP로 약칭함)에 포장하여 혼합 제제를 수득한다. 속용성 부분가 지용성 부분의 4 : 6 CCL 역가 비이며, 패키지 당 375mg의 CCL 역가를 포함한다.
하기의 항목은 1 패키지에 포장될 상응하는 과립의 양을 나타낸다.
1) 196mg의 과립 B 및 428mg의 과립 A-1
2) 322mg의 과립 D 및 428mg의 과립 B-3
3) 322mg의 과립 F 및 428mg의 과립 C-2
4) 196mg의 과립 C 및 700mg의 과립 D-4
5) 322mg의 과립 E 및 700mg의 과립 F-2
따라서 5종의 혼합 과립(SP)이 제조된다.
[실시예 17]
하기의 속용성 및 지용성 제제를 경질 캡슐에 채워 6종의 작용 지속형 CCL 캡슐을 제조한다.
속용성 부분과 지용성 부분의 비율은 3.5 : 6.5 CCL 역가이며, 캡슐당 187.5mg의 CCL 역가를 포함한다.
하기의 함량은 캡슐에 채워질 과립 또는 비이드의 중량이다.
1) 86mg의 과립 A 및 232mg의 과립 A-3
2) 85mg의 과립 C 및 232mg의 과립 B-1
3) 141mg의 과립 E 및 232mg의 과립 C-2
4) 141mg의 과립 D 및 232mg의 과립 C-4
5) 103mg의 비이드 G 및 288mg의 비이드 J
6) 73mg의 비이드 H 및 203mg의 비이드 K
[실시예 18]
실시예 17에 기재된 방법에 따라, 캡슐 당 187.5mg의 CCL 역가를 포함하는 작용 지속형 CCL 캡슐 제제를 제조한다. 속용성 부분과 지용성 부분의 비율은 4 : 6 CCL 역가이다.
1) 161mg의 과립 F 및 214mg의 과립 B-3
2) 98mg의 과립 A 및 350mg의 과립 D-1
3) 98mg의 과립 B 및 214mg의 과립 A-4
4) 98mg의 과립 C 및 214mg의 과립 C-2
5) 83mg의 비이드 H 및 266mg의 비이드 J
따라서, 5종의 캡슐이 제조된다.
[실시예 19]
실시예 17에 기재된 방법에 따라, 캡슐 당 187.5mg의 CCL 역가를 함유하는 작용 지속형 CCL 제제 캡슐을 제조한다. 속용성 부분과 지용성 부분의 비율은 4.5 : 5.5 CCL 역가이다.
1) 111mg의 과립 B 및 321mg의 과립 E-1
2) 111mg의 과립 C 및 321mg의 과립 F-2
3) 181mg의 과립 E 및 196mg의 과립 A-3
4) 181mg의 과립 D 및 196mg의 과립 C-4
5) 133mg의 비이드 G 및 172mg의 비이드 K
따라서 5종의 캡슐이 제조된다.
Claims (10)
- 세파클로르 또는 세파클로르를 함유하는 나제제를 전동 또는 유동시키면서 pH 5.0∼7.0 범위내에서 용해하는 기제를 함유하는 피복 용액을 피복층의 건조 후 중량이 나제제 1 중량부에 대하여 0.1∼2 중량부로 될 때까지 10∼90℃의 조건하 분무 피복을 행하여 장용성 피막을 형성시켜서 지용성 제제를 만들고, 별도로 만든 속용성 제제와 조합함에 있어서, 그의 속용성 부분과 지용성 부분에 함유되는 세파클로르 역가 중량비를 약 3 : 7 내지 약 5 : 5의 범위내로 되도록 조합함을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르제제의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 이 나제제가 세파클로르 0.25∼1 중량부에 대하여 적당한 부형제를 0∼0.75 중량부의 비율로 첨가하여 습식하여서, 조립한 후 10~90℃의 온도하에서 건조시킨 과립제 임을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 이나제제가 세파클로르 0.25~1 중량부당 적당한 부형제를 0~0.75 중량부의 비율로 첨가하여 습식하고 전동 또는 유동시키면서 조립한 비이드임을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 1, 2 또는 3 항에 있어서, 상기 역가 환산 중량비가 약 4 : 6 임을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 1 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 지용성 제제를 전동 또는 유동시키면서 세파클로르를 함유하는 피복제를 분무 또는 주가 산포하여 지용성 제제의 표면에 속용성 층을 형성시킴을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 1 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 피막이 pH 5.5∼6.5의 범위내에서 용해하는 피막임을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 장용성 피막이 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르와의 공중합체 재료에 의하여 구성되어 있음을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 1 내지 ∼3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 나제제에 당률, 당알콜류, 전분류, 셀룰로오즈류로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 부형제로 하여 첨가함을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 부형제가 락토오즈, 백당, D-만니톨, 옥수수 전분, 소맥 전분, 저급 치환 히드록시프로필셀룰로오즈로부터 선택되는 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
- 제 1 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 속용성 제제와 지용성 제제를 각각 별도로 제조한 후, 이들을 이용 결정 캡슐 또는 SP 포장에 충전함을 특징으로 하는 작용 지속형 세파클로르 제제의 제조방법.
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US5229132A (en) * | 1985-02-22 | 1993-07-20 | Grimberg Georges Serge | Non-absorbable gastrointestinal medicament provided for treating the two levels of the digestive tract at the same time |
JPS61210025A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 |
AU591248B2 (en) * | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
JPS62226926A (ja) * | 1986-03-27 | 1987-10-05 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性複合顆粒剤 |
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IL85538A (en) * | 1987-02-27 | 1991-09-16 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix tablet formulations containing hydrophilic and enteric polymers |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
BE1002079A4 (fr) * | 1988-07-01 | 1990-06-19 | S M B Lab | Composition pharmaceutique d'erythromycine a liberation prolongee, sa preparation et son utilisation. |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
CA2085342A1 (en) * | 1990-06-14 | 1991-12-15 | Milton R. Kaplan | Stable aqueous drug suspensions |
GB9318641D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Edko Trading Representation | Compositions |
ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
AU5107496A (en) * | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Labtec Gesellschaft Fur Technologische Forschung Und Entwicklung Mbh | Medicament preparation for angiotensin converting enzyme (ace)-inhibitors |
US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
ZA98728B (en) * | 1998-01-29 | 1998-10-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Modified release matrix formulations of cefactor and cephalexin |
KR100296413B1 (ko) * | 1998-04-01 | 2001-11-14 | 김선진 | 세파클러함유서방성정제 |
US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
CA2366791A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Kamal K. Midha | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of d-threo-methylphenidate and a second cns stimulant |
AU4441899A (en) * | 1999-05-14 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
US6596307B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-07-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
AU2001239838A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Therapeutic product, use and formulation thereof |
US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
CA2399856C (en) * | 2000-02-24 | 2009-01-27 | Edward M. Rudnic | Antibiotic composition with inhibitor |
US6623757B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-09-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic composition |
CA2435305A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Natco Pharma Limited | Extended release pharmaceutical compositions containing beta-lactam antibiotics |
CA2478121A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-18 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic composition |
WO2003094899A1 (es) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Diffucap-Chemobras Química E Farmacéutica, Ltda. | Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento |
US8313776B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
US8313775B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2007502294A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
JP2007513869A (ja) * | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
EP1667661A1 (en) * | 2003-09-30 | 2006-06-14 | Lupin Limited | Extended release formulation of beta-lactam antibiotics |
KR20080007586A (ko) * | 2005-04-12 | 2008-01-22 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 세균감염증의 치료를 위한 세팔로스포린 함유 조절 방출조성물 |
JP2008545841A (ja) | 2005-06-02 | 2008-12-18 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | 不活性粒子及び活性粒子のブレンド |
US20060287212A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-21 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
PT2391355T (pt) | 2009-05-19 | 2017-02-21 | Celgene Corp | Formulações de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona |
BR112014014805A2 (pt) * | 2011-12-19 | 2017-06-13 | Salix Pharmaceuticals Ltd | processos para tratamento e prevenção de constipação induzida por opióide que utilizam composições orais de metilnaltrexona |
CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN104688701A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢克洛片剂及其制备方法 |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
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US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
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JPS52139713A (en) * | 1976-05-13 | 1977-11-21 | Shionogi & Co Ltd | Sustained release cefalexin preparations |
US4250166A (en) * | 1977-05-27 | 1981-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin |
GR74995B (ko) * | 1980-08-27 | 1984-07-12 | Ciba Geigy Ag | |
JPS5826816A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Teisan Seiyaku Kk | 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤 |
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