HU193434B

HU193434B - Process for producing antibiotic compositions of retarde activity

Info

Publication number: HU193434B
Application number: HU842312A
Authority: HU
Inventors: Teruo Sakamoto; Sadao Kawai; Kinzaburo Noda; Toyohiko Takeda; Hiroshi Kato
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-06-15
Filing date: 1984-06-14
Publication date: 1987-10-28
Also published as: EP0129382A3; EP0129382A2; BG60261B1; ZA844357B; BG60261B2; DE3483282D1; FI84556B; IL72083A0; FI842406A0; FI84556C; DK291884A; KR850000242A; FI842406A; GR81598B; PT78699B; JPS601128A; ES533901A0; GB2141342A; AU568654B2; JPS6232166B2

Description

A gyógyszerkészítmények területéhez tartozó találmányunk tárgya új, orálisan adható, elnyújtott hatású cefalosporin-típusú antibiotikum készítmény előállítására vonatkozó eljárás. Ez az antibiotikum a cefaklór [3-klór-7-D- (2-fenil-glicin-amid)-3-cefem-4-karboxilsav-monohidrát], a továbbiakban CCL.

A CCL-t az Amerikai Egyesült Államokban fejlesztették ki, mint olyan, orálisan alkalmazható cefalosporin-típusú antibiotikumot, mely az in vitro bakteriológiai vizsgálatok alapján szélesebb spektrumú és 2—8-szor hatékonyabb, mint cefalexin nevű analógja, (a továbbiakban CEX). A CCL antibiotikumot rendszeresen alkalmazzák számos különböző .fertőzés kezelésére, mivel a CEX-nél erősebb baktericid hatású, és a klinikai gyakorlatban igén hatékonynak bizonyult. A jelenleg forgalomban levő CCL készítményt azonban naponta háromszor kell adni, azaz 8 órás időközökben, és így a gyógyszerbevétel időpontja nincs feltétlenül összhangban a szokásos étkezési időpontokkal. Kívánatos természetesen az ilyen hátrányos tulajdonságok kiküszöbölése. Az L-Keflex (Lilly-gyártmányú elnyújtott hatású CEX készítmény) a forgalomban levő elnyújtott hatású, orális antibiotikum készítmények egyik képviselője. Ezt tárgyalja a 4250166 számú amerikai egyesült államok-beli, és az 55—47611. számú japán szabadalmi leírás.

Az elnyújtott hatású CCL készítmény egy gyors és egy lassú felszabadulású összetevőből áll, melyek aránya 3:7-től körülbelül 5:5-ig terjed, a CCL hatékonyságának megfelelően; az előbbi összetevőt úgy készítjük, hogy a CCL maximális vérszintje azonnal, az utóbbit pedig úgy, hogy 3—7 órával a beadás után jelentkezzék.

Az 1. ábra az átlagos vérszint-görbéket szemlélteti az idő függvényében, néhány önkéntesnek éhgyomorra adott egyetlen, 250 mg-os CCL vagy CEX dózis után; az ordináta, illetve az abszcissza tengely a gyógyszer koncentrációit (pg/ml), illetve az időt (óra) mutatja.

A 2. ábrán látható a),illetve b) görbék az Escherichia coli NIH JC2, illetve az Escherichia coli No. 29. 99%-os sterilizálásához szükséges koncentrációbeli (ordináta), illetve időtartambeli (abszcissza) különbségeket mutatják a CEX és a CCL között.

A 3. ábra a csíraszám görbéjét ábrázolja az idő függvényében, a szimulált CCL vérszíntek az elnyújtott hatású CCL készítmény viszonylagos kombinációs arányának (gyors : : lassú) megfelelően befolyásolták táptalajon a Staphylococcus aureus No. 1037 csíraszámát; az ordináta és az abszcissza tengelyek a csíraszám arányát mutatják a vizsgált mikroorganizmus beoltott telepnagyságához, illetve az időhöz viszonyítva.

A 4/a — 4/e jelzésű ábrák a csíraszám görbéit mutatják az idő függvényében, a 3. ábrához hasonlóan, különböző kombinációs arányoknál, a Staphylococcus aureus No. 2

1021., Staphylococcus aureus No. 6., Escherichia coli ES-80., Escherichia coli ES-68., Escherichia coli ES-69. esetében; az ordináta és az abszcissza tengely a csíraszám arányát mutatja a vizsgáit mikroorganizmus beoltott telepnagyságához, illetve az időhöz viszonyítva.

A találmány tárgyát az elnyújtott hatású

CCL készítmények — a továbbiakban elnyújtott hatású CCL — képezik, pontosabban olyan elnyújtott hatású CCL, mely gyors felszabadulású és lassú felszabadulású CCL összetevőkből áll; az előbbi összetevőt úgy készítjük, h°gy ^az aktív hatóanyag a beadás után azon^b nal felszabaduljon, az utóbbit pedig filmbevonatú készítmény formájában állítjuk elő olymódon, hogy az enterosolvens filmbevonat pH=5,0—7,0 között, előnyösen pH=5,5—6,5 között oldódjék.

Mint fent említettük, az eredeti CCL készítmény akkor a leghatékonyabb, ha 8 órás időközönként adagoljuk. Általában azonban étkezések után adjuk, mivel a pontosan 8 órás időközökben történő adagolás a gyakorlatban kényelmetlennek bizonyult.

Általában a szokásos napi háromszori étkezés a nappali időszakra esik, ezért az esti étkezés (vacsora) és a következő reggeli ét30 kezés (reggeli) között körülbelül 12 órás szünet van. Továbbá az ilyen 8 óránkénti, étkezéstől függetlenül gyógyszeradagolás sok gondot okoz a járóbetegeknek, mivel hiba elkövetése nélkül észben kell tartaniuk a pontos adagolási időket.

Enyhe vagy mérsékelten súlyos fertőzésben szenvedő betegek számára — akiknek az eredeti CCL készítményt általában adják — kívánatos, hogy olyan speciális CCL készít40 ményt biztosítsunk, melynek adagolási gyakorisága annyira lecsökkenthető, hogy a betegek a gyógyszert az előre meghatározott időben biztonságosan bevehetik. Mivel ezeket a betegeket nem mindig szükséges kórházba befektetni, ezért gyakran iskolában vagy irodában kell bevenniük a készítményt.

A feltalálók gyógyszerkészítési eljárások segítségével megkísérelték olyan speciális CCL készítmény kifejlesztését, melynek révén az adagolási hiba elkerülhető, egységes időközönként adagolható, és az eredeti készítménnyel azonos klinikai hatékonyságú, azonos napi adag esetén. A találmány e megfontolásokon alapszik. Más szóval, ha tekintetbe vesszük azt a tényt, hogy a legtöbb embernél a reggeli és a vacsora között körülbelül 12 óra telik el, természetesen megfelelőnek látszik a gyógyszer napi kétszeri adagolása, reggeli és vacsora után.

θθ Előnyös tehát az adagolás feltételeinek a szabályozása, azaz a gyógyszer reggeli és vacsora után bevétele, valamint az adagolási hibák és a klinikai hatásnak az adagolás időbeli késése miatt történő csökkenésének elkerülése érdekében a gyógyszer egyenlő ⁶⁵ időközönkénti alkalmazása. Kiküszöbölendő

-2193434 továbbá az a hátrány is, hogy a betegeknek kellemetlenséget okoz, ha a gyógyszert mindenhová magukkal kell vinniük.

A feltalálók tanulmányozták a CCL in vivő megoszlását (vérszintek), valamint az in vitro antibakteriális hatékonyságot.

Az 1. ábra a vérszint-görbéket szemlélteti az idő függvényében, néhány önkéntesnek éhgyomorra adott, egyetlen 250 mg-os CCL vagy CEX dózis után. (A vizsgálat részleteit a későbbiekben ismertetjük). A két gyógyszer abszorpciós (feszívódási) és excretios (kiválasztási) görbéi hasonló lefutásúak ugyan, de a CCL maximális vérszintje alacsonyabb és felezési ideje rövidebb, mint a CEX-é.

összehasonlítottuk továbbá a CCL és a CEX baktericid hatását, a későbbiekben részletesen ismertetendő in vitro vizsgálatok segítségével. Mértük a CCL, illetve a CEX koncentrációját, valamint a beoltott telepnagyság 99%-ának sterilizálásához szükséges időt (2. ábra, 2. táblázat). Amint a vizsgálat eredményéből látható, a beoltott telep 99%-os csökkentéséhez a CEX esetén legalább a minimális gátló koncentrációra (MIC = Minimum Inhibitory . Concentration), azaz a CEX-nek a MIC-nek megfelelő koncentrációjára van szükség; a CCL ellenben már 1/2 MIC koncentrációban sterilizálja a mikroorganizmusok 99%-át, a CEX-nél rövidebb idő alatt.

Amint már említettük, megállapítható, hogy a CCL és a CEX jellemzői .különböznek egymástól a sterilizáláshoz szükséges koncentráció és idő vonatkozásában éppúgy, mint a felszívódás és kiválasztás tekintetében.

A feltalálók megkísérelték olyan készítmény előállítását, mely egy lassú és egy gyors felszabadulású összetevőből áll, annak érdekében, hogy hosszú időtartamra fenntartható legyen a CCL megfelelő vérszintje, és a következő módon állapították meg a gyors és a lassú felszabadulású CCL összetevők optimális kombinációs arányát. (A készítményben a CCL összmennyisége 375 mg, a hatékonyságnak megfelelően).

1. ) Egymástól függetlenül elkészítettük a gyors és a lassú felszabadulású összetevőt.

2. ) A gyors felszabadulású összetevőt (375mg

CCL-nek felel meg) beadtuk néhány önkéntesnek, 30 perccel étkezés után; majd az aktuális értékekből meghatároztuk az átlagos vérszintet.

3. ) A 2. pontban ismertetett módon a lassú felszabadulá'sú összetevőt — mely 375 mg

CCL-nek felel meg — is megvizsgáltuk.

4. ) A vérszinteket a 2.) és 3.) pont alapján nyert eredményekből minden kombinációs arány esetén kiszámoltuk, melyek a gyors és a lassú felszabadulású Összetevő 1:9 — 9:1 egész számú arányát jelentik, a CCL hatékonyságának megfelelően.

5. ) Minden kombinációnál (gyors : lassú = = 10 : O-tól — 0 : 10-ig) a vérszintek változását az idő függvényében táptalajon szimuláltuk, ahol a mikroorganizmusok az idő függvényében változó CCL koncentrációkkal kerülnek kapcsolatba, majd megfigyeltük a csíraszám változásait. A fenti eljárásokkal nyert eredményeket a 3. ábra szemlélteti.

Ebben a vizsgálatban a Staphylococcus aureus No. 1037-et választottuk a Gram-pozitív baktériumok képviselőjéül. Az ábrán látható egyes szaporodási görbék hasonló tendenciát mutattak a következő szempontokat illetően:

a) a csíraszám csökkenésének mértéke — azaz a görbék meredeksége az A tartományban — és

b) növekedési arány a görbe legalacsonyabb pontja után — azaz a görbék meredeksége a B tartományban —; jelentős különbségek voltak azonban megfigyelhetők az egyes görbék között a következőket illetően:

i) az az idő, amikor a csíraszám csökkenni kezdett, ii) az az idő, amikor a sejtek újra szaporodni kezdtek, iii) csíraszám a sejtek újraszaporodása idején.

Ebben a vonatkozásban megállapíthatjuk, hogy a 4 : 6 arányú készítmény — a CCL hatékonyságának megfelelően választott kombinációs arány — kielégítette a fenti i) — iii) szempontokat.

A találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítményeken azokat értjük, amelyek gyors és lassú felszabadulású összetevőkből állnak, és a CCL hatékonyságát az eredeti CCL készítményeknél hosszabb ideig megtartják., A találmány célja a két CCL összetevő optimális kombinációs arányának a meghalarozása.

Az elnyújtott hatású CCL készítmény előállítható többrétegű készítmény formájában, mely egy gyors és egy lassú felszabadulású összetevőkből áll, vagy pedig kevert készítményként, mely a két, egymástól függetlenül előállított összetevő keveréke, a kívánt arányban. Továbbá, az előállítandó adagolási formák nem határolhatok el élesen, és a találmány szerint bármilyen forma alkalmazható, mely az orálisan adható antibiotikumok hagyományos adagolási formájának tekinthető. A többrétegű készítmény lehet granula vagy labdacs, mely azután a hagyományos módon kapszulába helyezhető vagy tablettává alakítható. Másfelől a kevert készítmények közé sorolhatók a porok, granulák, labdacsok, kapszulák, tabletták és hasonlók.

A találmányban a gyors felszabadulású összetevő egyszerű CCL készítményeket jelent melyeken nem végzünk késleltető kezelést, és nem adunk hozzájuk enterosolvens filmbevonatot, fgy a gyors felszabadulású tész lehet feldolgozatlan CCL por vagy a hagyományos módon előállított granula, labdacs vagy tabletta.

A lassú felszabadulású összetevőn a feldolgozatlan CCL porból filmbevonással előállí3

-3ί93434 tott mikrokapszulákat vagy a granulákból, illetve labdacsokból előállított enterosolvens bevonatú készítményeket értjük, amint azt korábban már említettük. A lassú felszabadulású rész fontos szerepet játszik a találmány szerinti CCL késleltetésekben; a lassú felszabadulású összetevőt úgy állíthatjuk elő, ahogy azt az alábbiakban részletesen ismertetjük.

Mivel a CCL felszívódása nagyrészben a vékonybél felső részén történik, éppúgy, mint a CEX esetében, a lassú felszabadulású részt úgy kell előállítani, hogy a CCL teljesen és gyorsan szabaduljon fel a pH = 5,0 és pH = = 7,0 közötti tartományban, a CCL felszívódási mértékének növekedése érdekében. Továbbá, mivel az elnyújtott hatású készítményben a lassú felszabadulású rész a gyors felszabadulású résszel kombinálva található, fontos, hogy a lassú felszabadulású rész savas közegben — például a gyomorban — oldhatatlan legyen. Ebben a vonatkozásban a fent említett problémák megoldhatók, ha a kívánság szerint oldódó — bevonatmentes — összetevőt enterosolvens filmmel vonjuk be, mely pH = 5,0 és 7,0 között, előnyösen pH = = 5,5 és 6,5 között oldódik. Röviden, a lassú felszabadulású részt a bevonat nélküli összetevőből állítjuk elő, ilyen filmmel történő bevonással.

A találmány szerinti lassú felszabadulású rész előállításakor alkalmazott kötőanyagokat maximálisan 75%-os arányban használhatjuk (0—75%-ban), előnyösen a lassú felszabadulású rész bevonatmentes öszszetevője összmennyiségének 15—50 tömeg%-ában, a kívánt adagolási formától függően. A legkevesebb kötőanyagot — azaz 0%-ot — tartalmazó készítmények például a mikrokapszulák és hasonlók; mivel a CCL önmagában jól felszívódik a vékonybél felső részén, ezért pH = 5,0 és 7,0, előnyösen pH = 5,5 és 6,5 között oldódó filmmel bevont mikrokapszulák készíthetők belőle az ismert mikrokapszula-előá 1 lítási eljárásokkal, továbbá, a felszívódás mértékének növelése érdekében először megfelelő adalékanyagok segítségével por, majd a fent említett módszerekkel mikrokapszulák készíthetők belőle.

Az általában a fent említett arányban alkalmazott, kötőanyagok közé tartoznak a por, finom granula, granula labdacs és hasonlók előállításához szükséges adalékanyagok, amilyenek a cukrok, cukoralkoholok, keményítők és cellulózok. Példaként említjük a cukrok közül a dextrózt, a szacharózt és a laktózt; a cukoralkoholok közül a D-mannitot, szorbitot és inozitot, a keményítők közül a búzakeményítőt, a kukorica- és burgonyakeményítőt, a cellulózok — nagy molekulasúlyú vegyületek — közül pedig a kristályos cellulózt, a karboxi-metil-cellulózt — a továbbiakban CMC —, a karboxi-metil-cellulóz-kálciumot (CMC-Ca), a hidroxi-propil-cellulózt (HPC), a kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt (L-HPC) és a hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC). Ezek közül egy 4 vagy több adalékanyag adható a készítményhez a fent említett arányban; előnyösen — tekintetbe véve a készítmény kívánt oldódási mértékét és stabilitását — megfelelőnek látszik legalább egy olyan adalékanyag alkalmazása, melyet a következő kötőanyagok közül választunk: D-mannit, kukoricakeményítő, kristályos cellulóz és a kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz.

Alkalmazhatók továbbá megfelelő kötőanyagok, szükség esetén alkalmas kenőanyagokkal, bomlást elősegítő anyagokkal — dezintegrátorokkal —, kötőanyagokkal és hasonlókkal együtt, por, finom granulák és labdacsok előállítására, a hagyományos módon. A kötőanyag fajtáját és alkalmazandó mennyiségét gondosan kell megválasztani, mivel ezek erősen befolyásolják a CCL oldódásának mértékét. Az alkalmazott kötőanyagok közé tartoznak a metil-cellulóz (MC), a HPC, az L-HPC, a HPMC, a dextrin, a zselatin, a keményítő és hasonlók.

.Általában nehéz meghatározni az alkalmazandó kötőanyagok mennyiségét és fajtáját, mivel ezek az adagolási formától, a készítmény sűrűségétől és a felhasznált kötőanyagok mennyiségétől és fajtájától függően változnak; előnyös a bevonatmentes összetevő — a be nem vont, lassú felszabadulású rész — előállítása oly módon, hogy az aktív alkotórész gyorsan felszabaduljon. Például, amikor kötőanyagként D-mannitot, illetve MC-t alkalmazunk bevonatmentes granulák, nedves granulácíós eljárással történő előállításakor, általában 18—23 tömeg%-ban, illetve 0,9—1,3 tömeg%-nyi arányban alkalmazzuk ezeket az anyagokat.

Az ily módon előállított bevonatmentes összetevőt pH = 5,0—7,0-en, előnyösen pH = = 5,5-6,5 között oldódó enterosolvens filmbevonattal vonjuk be, a lassú felszabadulású összetevő előállítása érdekében. Az enterosolvens filmbevonat részletes ismertetését az alábbiakban közöljük.

A találmány szerint a bélben oldódó készítmények előállítására leggyakrabban felhasznált enterosolvens anyagokat általában a hagyományos módon visszük rá a bevonatmentes összetevőre; pontosabban, az enterosolvens filmet úgy kell elkészíteni, hogy savakkal szemben erősen ellenálló legyen, de gyorsan oldódjon pH = 5,0—7,0, előnyösen 5,5—6,5 között, a találmány szerinti készítményben lévő CCL hatásának megnyújtása érdekében, mivel a CCL felszívódása jól körülhatárolt helyre korlátozódik.

Az alkalmazott enterosolvens bevonatok közé tartozik, a hidroxi-propíl-metil-cellulóz-ítalát (HPMCP), valamint a metakrilsav és a metil-metakrilát kopolimerje, ezeken kívül — szükség esetén — megfelelő lágyítószerek és/vagy töltőanyagok is felhasználhatók.

Az ily módon előállított lassú felszabadulású összetevőket a gyors felszabadulásúakkal a fent említett arányban kombinál-4193434 juk, a találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítmények előállítása céljából. A találmány szerinti gyors felszabadulású összetevő vagy egy különálló gyors felszabadulású készítményt jelent, vagy pedig az elnyújtott hatású készítmény egyik részét, mely a gyomorban gyorsan bomlik és oldódik. Ez az összetevő bármilyen adagolási formában alkalmazható; például por, finom granulák, granulák vagy tabletták formájában, melyeket úgy állítunk elő, hogy a CCL-t megfelelő kötőanyagokkal, és szükség esetén kenőanyagokkal és hasonlókkal keverjük össze, de felhasználhatjuk a natív — fel nem dolgozott — CCL-t is. Ezenkívül a korábban már említett bevonatmentes összetevő — mely a lassú felszabadulású összetevő be nem vont részét jelenti —, szintén alkalmazható gyors felszabadulású részként. Pontosabban, a gyors felszabadulású összetevő a többrétegű granulák vagy labdacsok részét képezheti, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a fentiek szerint készített lassú felszabadulású összetevőre rápermetezéssel visszük fel a gyors felszabadulású összetevőt. A többrétegű készítmények előállításakor a bevonó réteg, azaz a gyors felszabadulású rész vastagságát úgy kell megállapítani, hogy a gyors felszabadulású és a lassú felszabadulású rész — CCL hatékonyságának megfelelően — a kívánt arányban forduljon elő.

Az így előállított, találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítményt néhány, a fent említettektől különböző mikroorganizmus, illetve törzs esetében is megvizsgáltuk (lásd: 4. ábra, 4. kísérlet), ugyanolyan módon, ahogy az a 3. ábrán látható (3. kísérlet). Ennek alapján megállapíthatjuk, hogy a 4 : 6 arányú készítmény (a CCL hatékonyságának megfelelően) — melyet várhatóan a legkedvezőbb kombinációnak tekintettünk — minden mikroorganizmus-törzs esetében kielégítő eredményeket adott a fent említett i) — iii) szempontok mindegyikét illetően.Más szóval, a 4 : 6 arányú CCL készítménnyel nyert vérszinteknél a vizsgált mikroorganizmusok száma gyorsan és erőteljesen csökken, és a hatás hosszú ideig fennmarad.

Ezekből a tényekből arra lehet következtetni, hogy a találmány szerinti készítmény éppolyan kielégítő hatású még kevésbé gyakori — például napi kétszeri — adagolás esetén is, mint az eredeti készítmény, ugyanolyan napi dózisban, tehát a napi adag felemelése nélkül. Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti készítmény klinikai hatékonysága ugyanolyan, illetve jobb az eredeti, naponta háromszor adagolandó készítmény hatékonyságához képest.

A találmány szerinti elnyújtott hatású készítmények hosszan tartó hatása révén megnő az antimikróbás hatékonyság, és a fent említetteknek megfelelően további előnyük, hogy adagolásuk praktikus és egyszerű. Ennélfogva előnyös, hogy az eredeti készítmény esetén adagolási hiba miatt gyakran előforduló klinikai hatékonyságcsökkenés a találmány szerinti készítménnyel elkerülhető.

Amint azt már említettük, a találmány szerinti elnyújtott hatású CCL készítmények folyamatosan és közvetlenül hatnak a mikroorganizmusokra, és ezáltal nagymértékben megnövelik a CCL klinikai hatását, és ugyanakkor meggátolják az adagolási hibák előfordulását.

1. kísérlet

A CEX és a CCL vérszintjének összehahasonlítása (1. ábra)

Gyógyszerek:

CEX-ként 250 mg-os Reflex” (Shionogi & Co., LTD-Lilly) kapszulákat, illetve CCL-ként 250 mg-os Kefrar (Shionogi & Co., LTD-Lyili) kapszulákat alkalmaztunk.

Vizsgálati alanyok (12 önkéntes, keresztezett elrendezésű vizsgálatban):

A vizsgálati alany 12 egészséges, felnőtt (21—39 éves), 1,58—1,83 m² testfelületű férfi volt.

Adagolás:

Minden vizsgálati alanynak éhgyomorra — előző napi vacsora óta nem ettek — szájon át adtuk be a kapszulákat 100 ml meleg vízzel, majd további két órán keresztül nem kaptak táplálékot, előre meghatározott mennyiségű víz kivételével. A 12 vizsgálati alany CEX-et, illetve CCL-t kapott, keresztezett e'rendezésben, és egy hétig a CEX-en, illetve CCL-en kívül más gyógyszert nem szedett.

Mérés:

Vérvétel 8 alkalommal történt, közvetlenül az adagolás megkezdése előtt, majd 1/2, 3/4, 1, 1 1/2, 2, 3 és 6 óra múlva. A plazmát közvetlenül a vérvétel után hűtéses centrifugálás segítségével különválasztottuk, azonnal lefagyasztottuk, majd a mérésig —20°C-on tároltuk.

A mérés a vérvétel után 1 héten belül történt. Miután a lefagyasztott minták +4^oC-ra helyezve felengedtek, 0,1 mólos foszfát puffer segítségével (pH = 6,0) valamennyi mintából tízszeres hígítást készítettünk, majd a vérszintet szalagos táptalaj módszerrel, Micrococcus luteus ATCC 9341 standard felhasználásával mértük. Táptalajként a 8. számú antibiotikum táptalajt alkalmaztuk (Difco táptalaj, továbbiakban ABM 8-ként említjük).

Eredmények:

A CEX és a CCL vérszintgörbéinek lefutása hasonlít egymáshoz, de megállapítható, hogy a CCL maximális vérszintje alacsonyabb, és a CEX-nél gyorsabban választódik ki.

2. kísérlet

A 99%-os sterilizáláshoz szükséges idő és koncentráció (2. ábra)

1. Vizsgált mikroorganizmusok és érzékenységük

-5193434

I. Táblázat

Vizsgált mikroorganízmus	MIC ( pg/rnl)
CCL	CEX
Escherichia coli NIH JC-2	3,13	6,25
Escherichia coli No. 29	1,56	3,13

Megjegyzés: a minimális gátló koncentrációkat (MIC) a Chemotherapy 29/1/, 76-79 (198l)-ban közölt hígításos módszer alapján határoztuk meg.

2. Táptalaj:

Szív-infúziós-bouillon táptalaj (Nissui

Pharmaceutical Co.)

3. Vizsgálati eljárás:

A vizsgált mikroorganizmusokat a logaritmikus szaporodási fázisban (körülbelül 10⁶ CFU/ml) a fent említett, kémcsövekbe helyezett bouillon táptalajra oltottuk le, melyekhez meghatározott koncentrációsorozatban CCL-t vagy CEX-et adtunk. Az egyes kémcsövekben a leoltott telepnagyság 99%-os sterilizálásához szükséges idő mérése céljá10 ból megfigyeltük az életképes mikroorganizmusok számának — azaz csíraszámának — a változását.

4. Eredmények:

A leoltott telepnagyság 99%-os csökkentéséhez a CEX-et egy vagy több MIC-ban kellett alkalmazni, a CCL azonban már alacsonyabb koncentrációban, 1/2 MIC esetében is hatékonynak bizonyult. Azt is megállapíthatjuk, hogy a 99%-os sterilizáláshoz szüksé20 ges idő 1/2 és körülbelül 64 között bármely MIC értéknél sokkal rövidebb volt a CCL esetében, mint a CEX-nél.

II, Táblázat

A 99%-os sterilizáláshoz szükséges idő a. Escherichia coli NIH JC-2

4 MIC	2 MIC	1 MIC	1/2 MIC	1/4 MIC
CCL 0^h 35’	0^h 35’	1^h 00’	1^h 30’	-
CEX 0^h 55’	1 - -¹1 00’	2^h 00’	-	-

b. Escherichia coli No. 29.

4 MIC	2 MIC	1 MIC	1/2 MIC	1/4 MIC
CCL 1^h 00’	1^h 05’	2^h 00’	2^h 10’	-
CEX 2^h 10’	2^h 20’	-	-	-

3. kísérlet

Egyetlen dózis vérszintjének szimulálásakor nyert szaporodási görbék (3. ábra)

1. Vizsgált mikroorganizmus:

Staphylococcus aureus No. 1037

2. A vizsgált mikroorganizmus érzékenysége (MIC érték)

1,56 ^g/ml: Ezt az értéket a fent ismertetetteljárással határoztuk meg, melyben táptalajként Müller-Hinton agarl (Difco) alkalmaztunk. ----1. módszer

3,13 pg/ml: Ezt az értéket egy másik táptalaj a 3. számú antibiotikum táptalaj (Difco; a továbbiakban ABM 3) alkalmazásakor nyertük. E bouillon táptalajon az MIC értékeket 18—20 órával a leoltás után mértük (10⁵CFU/ml)------2. módszer.

3. Vizsgálati eljárás:

A CCL vérszintek idő-függő változásait az ABM 3 bouillon táptalajon az 5. kísérletben nyert CCL vérszintgörbék alapján végzett komputeres szimuláció révén utánoztuk. 6

A leoltás (10^{3 * 5} CFU/ml) után a csíraszámot időről időre ellenőriztük a CCL-t a komputer által szimulált koncentrációkban tartalmazó bouillon táptalajon.

Ilyen kísérleteket végeztünk 11-féle, 0:10— — 10.Ό gyors: lassú kombinációs arányú készítménnyel létrehozott vérszinteken, '375 mgos CCL dózisnál, a CCL hatékonyságának megfelelően. Az eredményeket a 3. ábra szemlélteti.

4. Eredmények;

A 11-féle készítménnyel nyert szaporodási görbéken a csíraszám csökkenésének mértéke — a görbék meredeksége az A tartományban —, valamint az újbóli szaporodásuk utáni g0 növekedési ütem — a görbék meredeksége a B tartományban — igen hasonló volt; lényeges különbségek voltak azonban a 11 készítmény között minden egyes időpontban, azaz a csíraszám csökkenés kezdetének idejében, valamint a csíraszám növekedés kezdetének ⁶⁵ idejében és a csíraszámban. Elsősorban a

-6193434 : 0—tói 3 : 7-ig (gyors : lassú) arányú készítmények csökkentették a csíraszámot a többieknél korábban; — a fent ismertetet^ értelemben -6:4-1:9 arányú készítmények esetén a mikroorganizmusok újraszaporodása sokkal későbbre tolódott, és ebben az időben a csíraszám sokkal alacsonyabb volt.

Pontosabban, azt tapasztaltuk, hogy a 4 :

: 6 arányú készítmény minden feltételt kielé12 gít, az újraszaporodás kezdete a legkésőbbre tolódott, és ebben az időben a csíraszám itt volt a legalacsonyabb.

4. kísérlet

Egyetlen dózis szimulálásakor nyert szaporodási görbe (4. ábra)

A 3. kísérlettel azonos eljárásokat alkalmaztunk a következő baktériumtörzsek esetén. A következő MIC értékeket szintén meg10 határoztuk, a 3. kísérletben használt módszer alapján.

III. Táblázat

	Vizsgált mikroorganizmus	MIC ( jug/ml)
10⁶CFU/ml^x1	10^sCFÜ/ml^x2
Gram Staphylococcus aureus
(+)	No. 1021 Staphylococcus aureus No. 6.	1,56 3,13	3, 13 6,25
Gram	Escherichia coli ES-80	1,56	3,13
(-)	Escherichia coli ES-68	1,56	3,13
	Escherichia coli ES-69	3,13	3,13

Megjegyzés: Az ^x1, illetve x²-vel jelzett értékeket a 3. kísérlet kapcsán ismertetett 1.,illetve 2. módszerrel nyertük.

(Eredmény)

Valamennyi mikroorganizmus-fajta esetében az eredmények hasonló tendenciát mutattak, mint ahogy azt a 3. kísérletben láttuk. A tapasztalatok alapján megállapítottuk, hogy a 4 : 6 arányú készítmény minden feltétel alapján a legkedvezőbbnek tekinthető.

5. kísérlet

Gyors, illetve lassú felszabadulású ké szítménnyel nyert vérszintek:

1. Adagolási forma, dózis:

A 2. példa szerint előállított 491 mg gyors felszabadulású granulát — ami 375 mg CCL-nek felel meg —, illetve 713 mg lassú felszabadulású granulát — szintén 375 mg CCL-nek felel meg — adtunk be a következő négy vizsgálati alanynak.

2. Az alkalmazott vizsgálati alanyok (4 felnőtt férfi) a következők:

egészséges, felnőtt, 26—46 éves, 53— 65 kg testsúlyu férfi.

3. Az adagolás módja:

A fent ismertetett gyors felszabadúlású granulákat 30 perccel a szokásos étkezések után adtuk be a négy vizsgálati személynek, majd egy hetes gyógyszermentes periódus után ugyanezen négy vizsgálati alany kapta a lassú felszabadulású granulákat is.

Plazma CCL-szint mérése:

Meghatározott időben a 4 kezelt vizsgálati alanytól vérmintákat vettünk (minden sze₄₅ mélytől összesen 7 alkalommal) — amint az a 4. táblázatban látható —, majd a plazma CCL koncentrációját nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiás eljárással mértük (HPLC = Hgh Performance Liquid Chromatography).

5. Eredmény

IV. Táblázat

A plazma CCL koncentrációi ( jug/ml)

Gyors felszabadulású granulák

Vizs- gálati alany	Idő (órák)
0,5	1,0	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0
A	6,51	4,48	2,36	1,38	1,04	0	0
B	3,30	3,50	3,83	4,50	2,04	0,30	0

-7193434

IV. Táblázat (folytatás)

Gyors felszabadulású granulák

Vizs- gálati alany	Idő (órák)
0,5	1,0	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0
C	5,70	4,56	3,85	2,31	0,95	0,20	0
D	2,07	4,37	3,88	3,53	3,18	0,40	0
Átlag	4,40 ±1,03	4,23 ±0,25	3,48 ±0,25	2,93 ±0,68	1,80 ±0,52	0,23 +0,09	0

Lassú felszabadulású granulák

Vizs- gálati alany	Idő (órák)
1,0	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0	10,0
A	0	1 ,82	2,53	1 ,38	1 ,92	0,34	0
B	0,23	0,55	2,08	3,11	2,15	0,33	0
C	0	1,59	3,01	2,70	1,73	0,38	0
D	0	0	0,22	1,56	4,39	1,01	0
Átlag	0,06 ±0,06	0,99 +0,43	1,96 ±0,61	2,19 ±0,42	2,55 +0,62	0,52 ±0,33	0

6. kísérlet

Az elnyújtott hatású és az eredeti CCL készítmény klinikai hatékonyságának össze hasonlítása kettős vak vizsgálattal:

1. A kezelendő vizsgálati alanyok:

évesnél idősebb betegeket választottunk ki, akik olyan fogászati jellegű fertőzésekben szenvedtek, melyek klinikai értelemben feltehetően reagálnak a napi 750 mg dózisban (3 részre elosztva) adott eredeti CCL készítményre, a következő betegek kizárásával:

a) funkcionális vese- vagy májbetegségben vagy más, súlyos betegségben szenvedő betegek;

b) antibakteriális vagy antimikotikus szerrel, illetve szteroid hormonnal közvetlenül a vizsgálat előtt kezelt betegek;

c) olyan betegek, akiknek anamnézisében cefalosporin- vagy penicillin-típusú szerekre vonatkozó allergia szerepel, és

d) terhesek és szoptató anyák.

2. Készítmények:

Az elnyújtott hatású CCL készítményt granulaként állítottuk össze olyan csomagolásban, mely összesen, 375 mg CCL-t tartalmaz 4 : 6 (gyors : lassú) arányban, a hatékonyságnak megfelelően. Az eredeti készít40 ményt kapszulákként állítottuk elő, melyek mindegyike — a hatékonyságnak megfelelően — 250 mg CCL-t tartalmazott, feldolgozatlan formában. Előállítottunk továbbá kétféle placebot is, melyek külső formájukban teljesen azonosak voltak a granulák, illetve a kapszulák csomagocskáival.

3. Adagolás:

A következő táblázatban látható elrendezésnek megfelelően, mind a granula csoma⁵⁰ gocskát, mind pedig a kapszulát naponta háromszor adtuk, szájon át, minden étkezés után. Ebben az elrendezésben a CCL mindegyik napi dózisa 750 mg, a hatékonyságnak megfelelően, mind az elnyújtott-hatású készítmennyel kezelt (L) mind pedig az eredeti készítménnyel kezelt (R) csoportban.

Az adagolást szabályszerűen 5 napig folytat tűk.

-8193434

V. Táblázat

reggel	délben	este	napi dózis
L-cso- port	granula	CCL (375 mg)	placebo	CCL (375 mg)	CCL 750 mg (hatékonyságnál;. megfelelően)
kapszula	placebo	placebo	placebo

R csoport	granula	placebo	placebo	placebo	CCL 750 mg (hatékonyságnak megfelelően)
kapszula	CCL (250 mg)	CCL (250 mg)	CCL (250 mg)

Az 5. táblázatból láthatjuk, hogy az L csoportnak a CCL-t naponta kétszer adtuk, azaz reggel és este, elnyújtott hatású készítmény formájában — a napi dózis 750 mg CCL, a hatékonyságnak megfelelően —, az R csoportban pedig naponta háromszor, azaz reggel, délben és este, az eredeti készítmény formájában, — a napi dózis 750 mg CCL, a hatékonyságnak megfelelően —.

Meg kell jegyezni, hogy mindkét csoportnál használt összes készítményt külső megjelenésében teljesen azonosan állítottuk elő, hogy ezáltal egymástól való megkülönböz20 tetésük lehetetlen legyen.

4. Eredmények:

A hatékonyság kiértékelése a Japanese Society of Órai Therapeutics and Pharmacology „Szempontok a szájsebészetben alkal25 mázott antimikróbás szerek értékeléséhez” című kiadványa alapján végeztük.

A klinikai hatékonyság az L csoportban ugyanolyan magas volt, mint az R csoportbán.

VI. Táblázat

	Klinikai hatékonyság az 5. napon
Kitűnő	jó	semmi	összesen
L csoport	69	16	4	89
95,	5%
R csoport	69	18	3	90
96,7%
összesen	137 \| 35	7	179
96,1%

1. példa
Összetétel	tömeg %
cefaklór	76,3
laktóz	11,9
kukoricakeményítő	7,8
burgonyakeményítő	1,5
nedvességtartalom	2,5

összesen: 100,0

1912 g cefaklór, 298 g laktóz és 222 g kukoricakeményítő keverékéhez 730 g 5%-os burgonyakeményítő pasztát adtunk. A keveréket összegyúrtuk, és granulákat készítettünk belőle, forgó nedves granulátor segítségével, majd a granulákat 50°C-on 1 órán át szárítottuk. A száraz granulákat nagyfor55 dulatszámú örlőgéppel lekerekítettük, majd átszitáltuk, A-típusú bevonatmentes granulák előállítása céljából, melyek a szita 14-es lyukbőségén keresztüljutottak, a 24-esen azonban nem.

A találmányban a készítmény cefaklortartalmát a hatékonyság alapján választott súlyarány mutatja, a szárított granulák összsúlyához viszonyítva. Ezt a szabályt alkalmáztuk a készítmények előállítási eljárásai során is.

-9193434

	17
2. példa összetétel	tömeg%
cefaclór	76,3
kukorica keményítő	12,6
L-HPC	6,4
HPC	2,1
nedvességtartalom	2,6
összesen:	100,0

1912 g cefaklór, 356 g kukoricakeményítő és 162 g L-HPC keverékéhez 960 g 5,5%os vizes HPC-oldatot adtunk. A keveréket összegyúrtuk, és B-típusú bevonatmentes granulákat készítettünk belőle, az 1. példában leírtakkal azonos módon.

3. példa
összetétel	tömeg%
cefaklór	76,3
D-mannit	6,8
kukoricakeményítő	6,7
L-HPC	6,4
metil-cellulóz
(25 cps)	1.3
nedvességtartalom	2,5
összesen:	100,0

1912 g cefaklór, 170 g D-mannit, 191 g kukoricakeményítő és 162 g L-HPC keverékéhez 940 g 3,3%-os vizes metil-cellulózt adtunk (25 cps). A keveréket összegyúrtuk, és C-típusú bevonatmentes granulákat készítettünk belőle, az 1 példában leírtakkal azonos módon.

Az 1., 2., illetve 3. példában leírtak szerint készített A, B, illetve C bevonatmentes granulák grammonként 763 mg CCL-t tartalmaznak, a CCL hatékonyságának megfelelően.

4. példa összetétel tömeg% cefaklór 46,6 laktóz 29,5 kukoricakeményítő 19,9 burgonyakeményitő 1,6 nedvességtartalom 2,4 összesen: 100,0

1275 g cefaklór, 808 g laktóz és 618 g búzakeményítő keverékéhez 810 g 5%-os burgonyakeményítő pasztát adtunk, majd a keveréket összegyúrtuk, és D-típusú bevonatmentes granulákat készítettünk belőle, az 1. példában leírtakkal azonos módon.

5. példa összetétel tömeg% cefaklór 46,6 kukoricakeményítő 45,3 L-HPC 3,9

HPC 1,9 nedvességtartalom 2,3 összesen: 100,0

1125 g cefaklór, 1243 g kukorícakeményítő és 94 g L-HPC keverékéhez 560 g 8%-os vi10 zes HPC-t adtunk. A keveréket összegyúrtuk, és E-típusú bevonatmentes granulákat készítettünk belőle, az 1. példában leírtakkal azonos módon.

6. példa összetétel tömeg% cefaklór 46,6

D-mannit 23,6 kukoricakeményítő 22,5

L-HPC 3,9 metil-cellulóz (25 cps) 1,1 nedvességtartalom 2,3 összesen: 100,0

1125 g cefaklór, 570 g D-mannit, 616 g kukoricakeményítő és 94 g L-HPC keverékéhez 560 g 5%-os vizes metil-cellulózt (25 cps) adtunk. A keveréket összegyúrtuk, és F-típusú bevonatmentes granulákat készítettünk belőle, az 1. példában leírtakkal azonos módon. A 4., 5. és 6. példában leírtak szerint készített D, E, illetve F-típusú bevonatmentes granulák grammonként 466 g CCL-t tartalmaznak, a CCL hatékonyságának megfelelően.

példa összetétel tömeg% cefaklór 63,4 szacharóz 34,4

Macrogol 6000 0,7

HPC 0,7 nedvességtartalom 0,8 összesen: 1ÖÖ.0

Vizes oldatot (1220 g, 2%-os Macrogol és 1220 g 2%-os vizes HPC keverékét) permeteztük 2250 g cefaklór és 1220 g szacharóz keverékére, és folyadékágyas granulátorban szárítottuk; a permetezést és a szárítást megismételtük, gömb alakú labdacsok előállítása céljából. A labdacsokat 32—60-as lyukbőségű szitán átrostálva G-típusú bevonatmentes labdacsokat nyertünk. A G-típusú labdacsok grammonként 634 mg CCL-t tartalmaznak, a CCL hatékonyságának megfelelően. 8. példa összetétel tömeg % cefaklór 90,0 kristályos cellulóz 6,0 metil-cellulóz 2,0 nedvességtartalom 2,0 összesen: 100,0

900 g cefaklór és 60 g kristályos cellulóz keverékéhez, amit gyors keverőben állítottunk elő, 400 g 2%-os vizes meil-cellulózt (25 cps) permeteztünk, gömb alakú labdacsok előállítása céljából. A labdacsokat 50°C-on 60 percig szárítottuk, átáramlásos-típusú szárítóval, majd 30—100-as lyukbőségü szitán átrostálva H-típusú bevonatmentes labdacsokat nyertünk.

A H_;típusú labdacsok grammonként 900 mg CCL-t tartalmaznak, a CCL hatékonyságának megfelelően.

-10193434

	19
9. példa összetétel	tömeg%
HPMCP	5,812
fehér sellak	0,646
glicerin-zsírsav- -észter	2,153
talkum	5,389
etil-alkohol	52,3
diklór-metán	33,7
összesen:	100.0
Előállítottuk a	fent említett keverék be

vonó oldatát. Az 1. példa szerint előállított A-típusú bevonatmentes granula 1000 grammjára, melyet 40 cm átmérőjű bevonó edénybe helyeztünk, 3570 g oldatot permeteztünk a szokásos módon, A-l típusú lassú felszabadulású granulák előállítása céljából. A 2—6. példákban leírt B, C, D, E és F-típusú bevonatmentes granulákat ugyanolyan módon kezeltük, mint fent leírtuk, B-l, C-l, D-l, illetve F-l típusú lassú felszabadulású granulák előállítása céljából. Az A-l, B-l, és C-l típusú lassú felszabadulású granulák grammonként 526 mg, a D-l, E-l és F-l típusúak pedig grammonként 321 mg CCL-t tartalmaznak, a CCL hatékonyságának megfelelően.

10. példa összetétel tömeg%

Eudragit* L 100 5,812 fehér sellak 0,646 glicerin-zsírsav észter 2,153 talkum 5,389 tetil-alkohol 86,0 összesen: 100,0

Elkészítettük a fent leírt bevonó oldatot. A 9. példában leírtakkal azonos módon 3570 g fent ismertetett bevonó oldatot permeteztűnK az 1—6, példák szerint előállított A, B, C, D, E és F-típusú bevonatmentes granulákra A-2, B-2, C-2, D-2, E-2, illetve F-2 típusú lassú felszabadulású granulák előállítása céljából.

Az A-2, B-2, és C-2 típusú lassú felszabadulású granulák 526 mg, a D-2, E-2 és F-2 típusúak pedig grammonként 321 mg cefaklórt tartalmaznak, a hatékonyságnak megfelelően.

11. példa összetétel tömeg%

Eudragit^R S 100 5,812 fehér sellak 0,646 glicerin-zsírsav észter 2,153 talkum 5,389 etil-alkohol 86,0 összesen: 100,0

Elkészítettük a fent leírt bevonó oldatot. A 9. példában leírtakkal azonos módon, 3570 g oldatot permeteztünk az 1—6. példák szerint előállított A, B, C, D, E, illetve F típusú bevo20 natmentes granulákra, az A-3, B-3, C-3, D-3, E-3, illetve F-3 típusú lassú felszabadulású granulák előállítása céljából.

Az A-3, B-3 és C-3 típusú lassú felszabadulású granulák grammonként 526 mg cefaklórt, a D-3, E-3 és F-3 típusúak pedig grammonként 321 mg cefaklórt tartalmaznak, a hatékonyságnak megfelelően.

12. példa összetétel tömeg%

Eudragit L30D 47,2

Macrogol 6000 1,4 talkum 4,2 tisztított víz 47,2 összesen: 100,0

Elkészítettük a fent leírt bevonó oldatot. Az 1—6. példák szerint előállított A, B, C, D, E, illetve F-típusú bevonatmentes granulák minden 1000 grammjára 2400 g oldatot permeteztünk bevonatként, folyadékágyas bevonógép segítségével az A-4, B-4, C-4, D-4, E-4, illetve F-4 típusú lassú felszabadulású granulák előállítása céljából.

Az A-4, B-4 és C-4 típusú lassú felszabadulású granulák grammonként 526 mg, a D-4, E-4 és F-4 típusúak pedig grammonként 321 mg cefaklórt tartalmaznak, a hatékonyságnak megfelelően.

13. példa összetétel tömeg% cefaklór ' 10,0

HPC 6,7 laktóz 3,3 tisztított víz 80,0 összesen: 100,0

A 10. példa szerint előállított A-2 típusú lassú felszabadulású granulák 1000 grammjára 3690 g fenti leírás alapján készített szuszpenziót permeteztünk gyors felszabadulású rétegként, hagyományos módon, azaz folyadékágyas bevonógép segítségével, I-típusú többrétegű granulák előállítása céljából.

Az I-típusú többrétegű granulák gyors felszabadulású részében és lassú felszabadulású részében található CCL aránya 4 : 6, a hatékonyságnak megfelelően, és az I-típusú granulák grammonként 516 mg CCL-t tartalmaznak, a hatékonyságnak megfelelően.

14. példa

A 10. példa szerint előállított bevonó oldat 3790 grammját hagyományos eljárással azaz folyadékágyas bevonógép segítségével rápermeteztük a 7. példa szerint készített G-típusú bevonatmentes labdacsok 1000 grammjára, J-típusú lassú felszabadulású labdacsok előállítása céljából. A J-típusú labdacsok grammonként 423 mg CCL-t tartalmaznak, a hatékonyságnak megfelelően.

15. példa

A 10. példa szerint előállított bevonó oldat 3970 grammját hagyományos eljárással,

-11193434 azaz folyadékágyas bevonógép segítségével rápermeteztük a 8. példa szerint készített H-típusú bevonatmentes labdacsok 1000 grammjára, K-típusú lassú felszabadulású labdacsok előállítása céljából. A K-típusú labdacsok grammonként 600 mg CCL-t tartalmaznak, a hatékonyságnak megfelelően.

16. példa

Amint azt az alábbiakban leírtakból láthatjuk, a gyors felszabadulású, valamint a lassú felszabadulású granulákat — kevert készítmények előállítása céljából — szalagos csomagocskákba (a továbbiakban SP= = strip-package) helyeztük be. A CCL aránya a gyors felszabadulású és a lassú felszabadulású részben 4 : 6, a hatékonyságnak megfelelően, és 1 — 1 csomagban 375 mg CCL található, a hatékonyságnak megfelelően.

A következő pontok az egy-egy csomagba együtt csomagolandó granulák mennyiségét mutatják:

1. ) 196 mg B típusú és 428 mg A-l típusú granula;

2. ) 322 mg D típusú és 428 mg B-3 típusú granula;

3. ) 322 mg F típusú és 428 mg C-2 típusú granula;

4. ) 196 mg C típusú és 700 mg D-4 típusú granula;

5. ) 322 mg E típusú és 700 mg F-2 típusú granula.

Ily módon 5-féle kevert granulát (SP) állítottunk elő.

17. példa

A következő gyors felszabadulású, valamint lassú felszabadulású készítményeket kemény-típusú kapszulákba töltöttük, 6 különböző fajta elnyújtott hatású CCL kapszula előállítása céljából.

A CCL aránya a gyors felszabadulású és a lassú felszabadulású részben 3,5 : 6,5, a hatékonyságnak megfelelően, és egy-egy kapszulában 187,5 mg CCL található, a hatékonyságnak megfelelően.

Az alábbiakban az egy-egy kapszulába töltendő granulák, illetve labdacsok mennyiségét soroljuk el:

1. ) 86 mg A típusú granula és 232 mg A-3 típusú granula;

2. ) 86 mg C típusú granula és 232 mg B-l típusú granula;

3. ) 141 mg E típusú granula és 232 mg C-2 típusú granula;

4. ) 141 mg D típusú granula és 232 mg C-4 típusú granula;

5. ) 103 mg G típusú labdacs és 288 mg J típusú labdacs;

6. ) 73 mg H típusú labdacs és 203 mg K típusú labdacs.

18. példa

A 17. példában leírt eljárás szerint elkészítettük a kapszulánként — a hatékonyságnak megfelelően — 187,5 mg CCL-t tartalma12 zó, elnyújtott hatású CCL kapszulás készítményeket. A CCL aránya a gyors és a lassú felszabadulású részben 4 : 6, a hatékonyságnak megfelelően.

1. ) 161 mg F típusú granula és 214 mg B-3 típusú granula;

2. ) 98 mg A típusú granula és 350 mg D-l típusú granula;

3. ) 98 mg B típusú granula és 214 mg A-4 típusú granula;

4. ) 98 mg C típusú granula és 214 mg C-2 típusú granula;

5. ) 83 mg H típusú labdacs és 266 mg J típusú labdacs.

Ily módon 5 különböző fajta kapszulát állítottunk elő.

19. példa

A 17. példában leírt eljárás szerint elkészítettük a kapszulánként — a hatékonyságnak megfelelően — 187,5 mg CCL-t tartalmazó elnyújtott hatású CCL kapszulás készítményeket. A CCL aránya a gyors és lassú felszabadulású részben 4,5 : 5,5, a hatékonyságnak megfelelően.

1. ) 111 mg B típusú granula és 321 mg E-l típusú granula;

2. ) 111 mg C típusú granula és 321 mg F-2 típusú granula;

3. ) 181 mg E típusú granula és 196 mg A-3 típusú granula;

4. ) 181 mg D típusú granula és 196 mg C-4 típusú granula;

5. ) 133 mg G típusú labdacs és 172 mg K típusú labdacs.

Ily módon 5 különböző fajta kapszulát állítottunk elő.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként (6R,7R)-7-[ (R) -2-amino-2-fenil-acetamido] -3-klór-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-monohidrátot — a továbbiakban cefaklórt — tartalmazó, szájon át beadható, elnyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy kevert vagy lebegtetett cefaklórra vagy cefaklórt tartalmazó részecskékre 5,0 és 7,0 közötti pH értéken oldódó bevonatot alkotó hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot vagy metakrilsav és alkil-metakrilát kopolimerjét tartalmazó bevonóoldatot permetezünk 1 tömegrész hatóanyagra vonatkoztatva 0,1—2 tömegrész száraz bevonat arányban, majd a kapott enteroszolvens filmbevonatú, lassú felszabadulású komponenst cefaklórt tartalmazó, gyors felszabadulású szemcsés vagy granulált komponenssel (7:3) — — (5:5) hatékonysági arányban kombináljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0—0,75 tömegrész töltőanyag és 0,25—1 tömegrész cefaklór granulálásával kapott, cefaklórt tartalmazó granulátumokat vonunk be.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0—0,75 tömegrész töltő-12193434 anyag és 0,25—1 tömegrész cefaklór keverésével vagy lebegtetésével kapott, cefaklórt tartalmazó szemcséket vonunk be.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyors fel szabadulási] és a lassú felszabadulású komponenst 4:6 hatékonysági arányban kombináljuk.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5,5 és 6,5 közötti pH-értéken oldódó enteroszolvens filmbevonatot alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enteroszolvens filmbevonatként metakrilsav és a 1 ki 1-metakrilát kopolimerjét alkalmazzuk.
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként cukrot, cukoralkoholt, keményítőt vagy cellulózt alkalmazunk.

5
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként tejcukrot, nádcukrot, D-mannitot, kukoricakeményítőt, búzakeményítőt vagy kismértékben szubsztitiált hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk.
9. Az 1—4., 5—8. igényponti bármelyike szerinti eljárás.azza/ jellemezve, hogy a lassú felszabadulású komponenst és a gyors felszabadulású komponenst oldható kemény kapjg szulába töltve vagy szalagcsomagolásban kombináljuk.