CN101188997A - 非活性粒子和活性粒子的混合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含至少两种不同粒子的粒子混合物：a.包含活性化合物的粒子和；b.包含涂层的非活性粒子。非活性粒子用于控制包含活性化合物的颗粒材料的活性强度。
Description
发明领域
本发明涉及混合物，其包含含有活性的粒子(active comprising particle)和非活性粒子，所述非活性粒子作为控制颗粒材料的活性强度的手段(means)。本发明还涉及在所述混合物中避免分离(segregation)。
发明背景
在包含活性化合物的粒子的生产中，本领域公知用活性化合物涂覆(coat)非活性核粒子。
WO 2003/094899涉及组合物的生产，所述组合物用于程序释放依那普利(enalapril)。从糖和淀粉制备非活性核。将微粉化的(micronized)马来酸依那普利活性药剂(active drug)加入核，然后将结合溶液加入核，随后用滑石覆盖。一部分颗粒还用例如乙基纤维素涂覆。将涂覆和未涂覆的颗粒混合以形成期望的释放谱(release profile)。
用非活性材料涂覆非活性核粒子，使用涂层作为控制粒度、颗粒密度或者颗粒外观的手段，并使用这些涂覆的非活性颗粒控制包含含有活性的颗粒的颗粒物的活性，这是新颖的。
发明简述
本发明的一个目标是提供方法，其用于调节和控制含有活性的粒子的组合物的活性强度。本发明的另一个目标是提供方法，其用于避免上述混合物的分离。第三个目标是制备非活性粒子，其视觉外观与包含活性化合物的粒子相同。
本发明因此在第一方面提供包含至少两种不同粒子的粒子混合物：
i)包含活性化合物的粒子和；
ii)包含涂层的非活性粒子。
本发明还提供制备所述混合物的方法。
发明详述
定义
术语“粒子(particle)”或“颗粒(granule)”应理解为大分子尺度的主要为球形或接近球形的结构。
本文使用的短语“粒子直径和核单元直径之比”(下文缩写为DP/DC)应理解为包含核单元和外壳单元的粒子的直径仅除以核单元的直径。如果，例如将直径100μm的核单元用厚200μm的涂层涂覆，那么颗粒的直径为(200+100+200)＝500μm，而DP/DC为500μm/100μm＝5。
当提到酶制备物或酶粒子或酶核时，术语“活性”用来表示制备物、颗粒或核中的酶与标准底物在固定的标准条件下反应能力的相对量度。活性以定义为在固定的标准条件(下文称作“标准试验”)下每克测量样品每分钟反应的底物的μmol数的单位计量。活性也是对活性酶蛋白量的量度。酶有比活性，其为标准试验中纯酶蛋白的活性。比活性也以定义为在固定的标准条件下每克纯酶每分钟反应的底物的μmol数的单位计量。当知道酶的比活性时，可以计算样品中纯酶蛋白的量。如果1克纯酶样品在标准试验中每分钟与100μmol底物反应，那么所述酶的比活性为100U/g纯酶。如果1克酶活未知的样品在标准试验中每分钟与50μmol底物反应，那么所述样品的活性为50U/g，而样品中有0.5g纯酶蛋白。
当提到酶或颗粒时，术语“活性”应理解为意欲指酶或颗粒执行其预期任务的效能。当提到酶时，这涉及酶的生物催化过程，如代谢过程。当提到颗粒时，这涉及如其全部制剂中所设计的全部预期任务。术语“强度”涉及酶或包含颗粒的酶的活性，以其效能(efficacy)表示。
颗粒的粒度，指通过用筛(sieve)测量获得的直径。当提到“粒度”时，它或者指一种粒子的直径，或者指一批粒子的平均大小，视上下文而定。
术语“粒度比”由下述给出：非活性粒子的粒度除以包含活性化合物的粒子的粒度，下文省略作DpI/DpA。
术语“粒度分布”的意思应理解为由具体过程得到的颗粒的大小范围；粒子的谱或梯度分布与它们的直径有关。
粒度分布(PSD)可以用单个粒子的质量平均直径表示。平均质量直径D50指这样的直径，按质量计50％的颗粒具有更小的直径，而按质量计50％具有更大的直径。D10和D90值是指这样的直径，按质量计分别为颗粒的10％和90％具有小于所述值的直径。“跨度”指PSD的宽度并表示为：
(D90-D10)/D50。
术语“粒子密度比值”是非活性粒子的粒子密度除以包含活性化合物的粒子的密度，下文中省略为：
ρpI/ρpA。
术语“分离系数”由辊床(rolling bed)测试测定，并定义为Cs＝|((顶部活性)-(底部活性))|/|((顶部活性)+(底部活性))|。分离系数以绝对值给出。
本发明的分离根据下述方法在辊床中测定：
在辊床中处理600ml混合粒子。辊床存在塑料滚筒(cylinder)，长299mm，宽89mm。滚筒顶部开放，以15°倾角放置。为了减少静电，用Rodalon洗涤滚筒并干燥。通过发动机以45-55rpm的转速旋转滚筒5分钟。在旋转5分钟后，从滚筒中除去上半部分颗粒。测定顶部和底部中一种粒子的平均浓度。项部和底部之间不同粒子的浓度差异是粒子混合物的分离势(segregationpotential)的量度。本文描述的方法与Williams J.C.和Khan M.I.(The ChemicalEngineer，19-25，1973年1月)描述的方法相似。
测量分离的另一种已知方法是堆测试装置(heap tester)。
堆测试装置是有透明壁的矩形容器。它的尺寸为：长450mm，宽38mm和高300mm。因为宽度窄，所以也称作2维堆。容器上中心位置放置漏斗。漏斗中填充颗粒材料，将颗粒材料全部注入容器。材料流形成所谓2维堆，其顶部在容器中心。堆用切片机分成部分或隔间(compartment)。将切片机向下推入堆，并将斜面沿颗粒的流动方向物理地分隔成相等间隔的部分。用抽气系统将样品从每部分的顶部取出。确定每部分中一个组分的浓度。堆的中心和边缘之间的浓度差是颗粒混合物的分离势的量度。
介绍
通常可以各种活性强度获得包含特定的活性化合物的组合物，取决于需采用的组合物的应用。为了产生对于一种特定的活性化合物具有各种不同活性强度的粒子，要求对于所需的每个不同的活性强度产生新的批次，这既昂贵又耗费时间。此外，需要大型的储存设施用于待储备的所有不同活性强度的粒子。
为了克服这些问题，我们已经发现，通过向含有活性的粒子中添加非活性粒子，我们能得到具有任何期望的活性强度的组合物；从而减少待制备的具有不同活性的颗粒的数目，只需要制备具有一种或几种特定活性的粒子。因此能够理想地产生包含活性化合物的粒子，其具有明显的活性，随后用非活性粒子稀释组合物，以获得该批次的期望的活性强度。
克服这些问题的另一个方法是产生高强度粒子和低强度粒子，并用低强度粒子将高强度粒子稀释到任何期望的活性强度。
然而，在一批包含活性化合物的粒子中使用简单的未涂覆的非活性核调节本批的活性强度，已经显示出一些负面问题。当向包含活性化合物的粒子中添加简单的非活性核例如盐粒子时，发生的一个问题是因为密度和大小的差异引起的简单非活性核与包含活性化合物的粒子的分离，另一个问题是简单非活性核在本批中是可见的。这些负面问题和使用简单非活性核的解决方案是制备非活性粒子，其或者与包含活性化合物的粒子外观一致，或者以其它方式改变粒子密度和/或大小分布和/或表面性质(球形度(sphericity)、粗糙度(roughness)等)以防止分离。本发明中使用的防止分离的主要参数是粒度和粒子密度的调节。避免分离的一个方法是制备非活性粒子，其密度和粒度或多或少与包含活性化合物的粒子相当。
如果因为非活性粒子的密度太高或者太低导致分离，可以通过调节粒子的粒度防止分离。如果因为非活性粒子的密度高于含有活性的粒子的粒子密度而导致分离，必须增加非活性粒子的粒度以平衡(level out)分离。如果因为非活性粒子的密度低于含有活性的粒子的密度而导致分离，必须增加含有活性的粒子的粒度以避免分离，用来改变粒度的材料的密度也是重要的。
本发明的混合物优选是预混物(premix)或中间产物，其用于工业过程以制备最终产物。
在本发明的具体实施方案中，本发明的混合物为粉末形式。
本发明的粒子
本发明的一个目标是防止分离。
粒子的分离主要是粒度大于50μm的粒子的问题。在具体实施方案中，本发明的粒子的粒度为至少50μm。在更具体的实施方案中，粒度为至少100μm。在最具体的实施方案中，粒度为至少200μm。在本发明的具体实施方案中，粒度为100μm至2500μm。在本发明的更具体的实施方案中，粒度为200μm至1200μm。在甚至更具体的实施方案中，粒度为250μm至850μm。在最具体的实施方案中，粒度为450μm至650μm。
如果非活性和活性粒子的表面特征、粗糙度、球形度等大致相等，影响分离的主要参数是粒度和粒子密度。
如果粒子密度不相等，可以通过将粒度分布朝更大或更小的尺寸改变而将分离最小化。较大的粒度将补偿更高的密度，反之亦然。
就本发明而言，粒度分布通常尽可能地窄。因此根据本发明的粒子的跨度通常不大于约2.5，优选不大于约2.0，更优选不大于约1.5，而最优选不大于约1.0，或者甚至不大于0.5。在具体实施方案中，粒子的跨度为0.1至0.9。获得粒子混合物的较窄粒度分布的一个方法是，涂覆非活性粒子，以获得与活性粒子的粒度分布近似的非活性粒子的粒度分布。
避免分离的一个方法可以是调节非活性粒子的密度，使其与包含活性化合物的粒子相符。避免分离的另一个方法可以是，根据非活性粒子和包含活性化合物的粒子的粒度，增加或减小非活性粒子的密度。如果活性和非活性粒子的粒度差异是不需要的，粒子密度必须大致相等以避免分离。在本发明的具体实施方案中，非活性粒子和活性粒子的密度差小于1.5g/ml，如小于1g/ml，甚至小于0.5g/ml。在具体实施方案中，非活性粒子和活性粒子的密度差小于0.25g/ml。在本发明的更具体的实施方案中，非活性粒子和活性粒子的密度差小于0.1g/ml。
在本发明的具体实施方案中，非活性粒子和含有活性的粒子的粒度比DpI/DpA为0.5-2，如0.6-1.4。在本发明的更具体的实施方案中，粒度比为0.7-1.3。在本发明甚至更具体的实施方案中，粒度比为0.8-1.2。在又一个实施方案中，粒度比为0.9-1.1。在本发明的最具体的实施方案中，粒度比为0.95-1.05。
已经发现，可能通过谨慎地设计粒度或者密度使较轻的粒子有较大的直径和反过来，从而降低混合物的分离，所述混合物中的粒子的粒度和/或密度都有明显的差别。已经发现，对于分离来说，直径和密度具有近似相等的重要性，即为了将分离最小化，比值ρpI/ρpA应该接近DpI/DpA。为了获得低分离，应该选择密度和直径以满足0.9＜(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)＜1.1，优选地0.95＜(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)＜1.05。已经发现，即使ρpI/ρpA或者DpA/DpI高于或等于1.1，或者低于或等于0.9，或者甚至高于或等于1.2，或者低于或等于0.8，这个公式也可以用于优化相应的粒度或者密度，以通过所述的涂覆技术将分离最小化。这种补偿可以将分离系数降至低于0.3。在具体实施方案中，(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)为0.9-1.1。在更具体的实施方案中，(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)为0.95-1.05。
在本发明的具体实施方案中，分离系数小于0.3。在本发明的更具体的实施方案中，分离系数小于0.2。在甚至更具体的实施方案中，分离系数小于0.15。在甚至更进一步的实施方案中，分离系数小于0.1。在最具体的实施方案中，分离系数小于0.08，甚至小于0.06，如小于0.05。用辊床测试确定分离系数。
因为核密度和涂层密度可以不同，所以将厚流化床涂层涂覆于小的核粒子上将提供多个可能性的组合以调节粒子密度。可以通过涂覆具有不同密度的材料或者通过改变给出不同的涂层孔隙率(porosity)的过程条件来得到不同的涂层密度，例如通过将溶液或悬浮液喷涂于核上，其中将悬浮液涂覆于核上时通常会给出比溶液更高的涂覆层孔隙率。
在本发明的具体实施方案中，平均粒子密度为0.3至3.0g/ml。在本发明的更具体的实施方案中，平均粒子密度为0.8至2.5g/ml。在本发明的甚至更具体的实施方案中，平均粒子密度为1.5g/ml至2.1g/ml。
在本发明的具体实施方案中，非活性粒子和含有活性的粒子的粒子密度比值为0.5-2。在本发明的更具体的实施方案中，粒子密度比值为0.6-1.4。在本发明的甚至更具体的实施方案中，粒子密度比值为0.7-1.3。在甚至更进一步的实施方案中，粒子密度比值为0.8-1.2。在本发明的甚至更进一步具体的实施方案中，粒子密度比值为0.9-1.1。在本发明的最具体的实施方案中，粒子密度比值为0.95-1.05。
粒子密度通过本领域熟知的比重瓶(pycnometer)方法测定。使用150ml的容量瓶，测试20-70g样品。在瓶中将非离子表面活性剂(直链仲醇乙氧基化物，12-14烷基碳，4.5-5.5摩尔EO，在25℃粘度为25-40cPs，表面张力26-30dyne/cm，HLB 9-12，在20℃比重为0.93-0.99g/ml，例如来自Ineos Oxide的Softanol 50)注入至刻度线，并由测得的容量瓶的容积、仅装有非离子表面活性剂的容量瓶的重量(表面活性剂的密度)、样品重量和装有样品和非离子表面活性剂的容量瓶的重量，计算粒子密度。
视觉外观
可能非常重要的是，一批粒子具有均一的外观，这通常是来自客户的要求。可能重要的是，粒子类似于组合物中与其混合的粒子，例如洗涤剂粒子。然而在某些情况下，能够在视觉上区分活性和非活性粒子可能更好，这提供快速了解混合进行得如何。
为了能够测定外观，可以使用Hunter Lab色彩分析方法，其中使用Δ值ΔL、Δa、Δb和ΔE。这些值表明标准和样品在色彩上彼此有多大差异。
色彩的总差由ΔE给出。
色差应该尽可能低，这意味着ΔE应该尽可能低。
在本发明的具体实施方案中，非活性粒子和包含活性化合物的粒子之间的色差ΔE小于6。在本发明的更具体的实施方案中，非活性粒子和包含活性化合物的粒子之间的色差ΔE小于5。在本发明的甚至更具体的实施方案中，非活性粒子和包含活性化合物的粒子之间的色差ΔE小于4。在本发明的最具体的实施方案中，非活性粒子和包含活性化合物的粒子之间的色差ΔE小于3。
材料
本发明的粒子可以包含但不限于下述组分中的一种或多种：
粘合剂(binder)、多糖、合成聚合物、蜡、填充物(filler)、纤维材料、酶稳定剂、增溶剂(solubilizing agent)、交联剂、悬浮剂、粘度调控剂、轻球(lightsphere)、增塑剂(plasticizer)、色素(pigment)、盐和润滑剂。
本发明的粒子优选为球形或近似球形。
多糖
本发明的多糖可以是未修饰的天然存在的多糖或修饰的多糖。
合适的多糖包括纤维素、果胶(pectin)、糊精(dextrin)和淀粉。淀粉可以是溶于水或不溶于水的。
在本发明的具体实施方案中，多糖是淀粉。在本发明的具体实施方案中，多糖是不溶性淀粉。
来自多种植物来源的天然存在的淀粉适合于本发明的上下文(或者作为淀粉本身，或者作为改性淀粉的起点)，相关淀粉包括来自下述来源的淀粉：稻、玉米、小麦、马铃薯、燕麦、木薯、西谷椰子属(sago-palm)、木薯粉(yuca)、大麦、甘薯、高粱、薯蓣(yam)、黑麦、黍稷(millet)、荞麦、竹芋(arrowroot)、芋头(taro)、箭叶黄体竽(tannia)，而且可以是例如面粉形式。
木薯(cassava)淀粉属于本发明上下文中优选的淀粉；就此而论，可提及的是，已知木薯和木薯淀粉有各种同义词，包括木薯(tapioca)、木薯(manihot)、木薯(manioc)和树薯(mandioca)。
如本发明的上下文所使用的，术语“改性淀粉”表示天然存在的淀粉，其经过某种至少部分的化学修饰、酶修饰，和/或物理或物理化学修饰，而且其通常显示出相对于“母”淀粉的不同的性质。
在本发明的具体实施方案中，颗粒包含多糖。
合成聚合物：
合成聚合物是指合成聚合其骨架的聚合物。
本发明的合适的合成聚合物具体包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磺酸盐(polysulfonate)、聚羧酸盐或酯(polycarboxylate)及其共聚物，尤其是水溶性聚合物或共聚物。
在本发明的具体实施方案中，合成聚合物为乙烯基聚合物(vinylpolymer)。
蜡
本发明的上下文中的“蜡”应理解为聚合材料，其熔点为25-150℃，具体为30至100℃，更具体为35至85℃，最具体为40至75℃。蜡优选在室温25℃为固态。优选将下限设置合理的温度范围，其为蜡开始熔化的温度至颗粒或包含颗粒的组合物通常存储的温度，20至30℃。
上下文中的“蜡组合物”应理解为包含两种或者更多蜡的混合物。这样的组合物通常具有熔点范围，而不是熔点。蜡组合物开始熔化的温度称为Tm，i，而蜡组合物的中值熔点称为Tm，m，所有蜡固体熔化的温度称为Tm，e。将上下文中的中值熔点定义为蜡中50％w/w的固体熔化的温度。
在本发明的具体实施方案中，蜡组合物的Tm，i高于25℃。在本发明的更具体的实施方案中，蜡组合物的Tm，i高于30℃。在本发明的最具体的实施方案中，蜡组合物的Tm，i高于35℃。
将熔化范围计算为所有蜡固体熔化的温度(Tm，e)与蜡组合物开始熔化的温度(Tm，i)之间以摄氏度表示的差异。
对于某些颗粒，例如洗涤剂工业使用的颗粒，蜡的优选特点是蜡应该为水溶性或水可分散性的，特别在中性和碱性溶液中，因此当将本发明的涂覆的粒子(即通过用水将其稀释)引入水溶液时，蜡应该分解(disintegrate)和/或溶解，使粒子中包含的活性迅速释放和溶解于水溶液中。水溶性蜡的实例是聚乙二醇(PEG)。在不溶于水的蜡中，在水溶液中可扩散的是甘油三酸酯(triglyceride)和油。对于某些颗粒，优选涂层包含某些不溶蜡，例如饲料颗粒。
优选的蜡组合物是亲水组合物。在具体实施方案中，蜡组合物中所包含的组分的至少25％w/w可溶于水，优选至少50％w/w，优选至少75％w/w，优选至少85％w/w，优选至少95％w/w，优选至少99％w/w。
在另一个实施方案中，蜡组合物是亲水的，而且在水溶液中可分散。
在具体实施方案中，蜡组合物包含少于75％w/w疏水组分，优选少于50％w/w，优选少于25％w/w，优选少于15％w/w，优选少于5％w/w，优选少于1％w/w。
在具体实施方案中，蜡组合物包含少于75％w/w不溶于水的组分，优选少于50％w/w，优选少于25％w/w，优选少于15％w/w，优选少于5％w/w，优选少于1％w/w。
合适的蜡是有机化合物或有机化合物的盐，其具有一个或多个上述性质。
蜡组合物可以优选构成按重量计至少10％的涂层材料，更优选按重量计至少20％的涂层材料。
本发明的蜡组合物可以包含化学合成的任何蜡。同样还可以包含从天然来源或其衍生物分离的蜡。因此，本发明的蜡组合物可以包含选自如下蜡的非限制性列表的蜡。
-聚乙二醇，PEG。商业上可得到的具有不同的分子大小的不同PEG蜡，其中具有低分子大小的PEG具有低熔点。合适的PEG的实例是，例如来自BASF(Pluriol E系列)或来自Clariant或来自Ineos的，PEG 1500、PEG2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、PEG 9000等。也可以使用聚乙二醇的衍生物。
-聚丙烯(例如来自BASF的聚丙二醇Pluriol P系列)或者聚乙烯或它们的混合物。也可以使用聚丙烯和聚乙烯的衍生物。
-室温时为固体的非离子表面活性剂，如具有高水平乙氧基的乙氧基化脂肪醇(ethoxylated fatty alcohol)，如来自BASF的Lutensol AT系列，每个分子有不同量环氧乙烷的C16-C18脂肪醇，例如Lutensol AT11、AT13、AT25、AT50、AT80，其中的数字表示环氧乙烷基团的平均数。可供选择地，环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物及其共聚物是有用的，如在嵌段聚合物中，例如来自BASF的Pluronic PE 6800。乙氧基化脂肪醇的衍生物。
-从天然来源分离的蜡，如巴西棕榈蜡(Carnauba wax)(熔点为80-88℃)、小烛树腊(Candelilla wax)(熔点为68-70℃)和蜜腊(bees wax)。其它天然蜡或其衍生物是源自动物或植物的蜡，例如海洋来源的蜡。氢化植物油或动物脂(animal tallow)。这些蜡的实例是氢化牛脂、氢化棕榈油、氢化棉籽和/或氢化大豆油，其中本文使用的术语“氢化”应解释为将不饱和碳水化合物链饱和化，如在甘油三酸酯中，其中将C＝C双键转化成C-C单键。氢化棕榈油是商业上可得到的，例如来自Hobum Oele und Fette GmbH-德国或Deutche Cargill GmbH-德国。
-脂肪酸醇，如Condea Chemie GMBH-德国的直链长链脂肪酸醇NAFOL 1822(C18、20、22)，其熔点为55-60℃。脂肪酸醇的衍生物。
-甘油一酸酯和/或甘油二酸酯，如硬脂酸甘油酯，其中硬脂酸是硬脂酸和棕榈酸的混合物，是有用的蜡。这样的实例是Dimodan PM-来自Danisco Ingredients，丹麦。
-脂肪酸，如氢化的直链长链脂肪酸，以及脂肪酸的衍生物。
-石蜡(paraffines)，即固体碳氢化合物。
-微晶蜡。
在进一步的实施方案中，本发明中有用的蜡可见于McTaggart等，Int.J.Pharm.19，139(1984)或Flanders等，Drug Dev.Ind.Pharm.13，1001(1987)中，这些文献通过引用并入本文。
在本发明的具体实施方案中，本发明的蜡是两种或更多种不同蜡的混合物。
在本发明的具体实施方案中，一种或多种蜡选自下组：PEG、乙氧基化脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸醇和甘油酯。
在本发明的另一个具体实施方案中，从合成蜡中选择蜡。在更具体的实施方案中，本发明的蜡是PEG或非离子表面活性剂。在本发明的最具体的实施方案中，蜡是PEG。
填充物：
合适的填充物是水溶性和/或不溶的无机盐，如精细研磨的碱金属硫酸盐、碱金属碳酸盐和/或碱金属氯化物、粘土如高岭土(例如SPESWHITETM，English China Clay)、膨润土(bentonite)、滑石(talc)、沸石(zeolite)、白垩(chalk)、碳酸钙和/或硅酸盐。
纤维材料：
以纤维形式存在的纯或不纯的纤维素，如锯屑、纯纤维性纤维素(purefibrous cellulose)、棉，或其它形式的纯或不纯的纤维性纤维素。还可以使用基于纤维性纤维素的助滤剂。市场上有几种商标的纤维形式的纤维素，例如CEPOTM和ARBOCELLTM。纤维性纤维素助滤剂的相关实例是ARBOCELLBFC 200TM和ARBOCELL BC 200TM。还可以如EP 304331 B1所述使用合成纤维，且典型的纤维可由聚乙烯、聚丙烯、聚酯、尤其是尼龙、聚甲酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸化合物制造。
酶稳定剂：
如通常用于颗粒化领域的酶稳定或酶保护剂可以是核或涂层的元件。稳定或保护剂可以分为几类：碱性或中性材料、还原剂、抗氧化剂和/或第一系列过渡金属离子的盐。每种都可以与同类或不同类的其它保护剂组合使用。碱性保护剂的实例是碱金属硅酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，其通过活跃地中和例如氧化剂而提供化学净化效果。还原性保护剂的实例是亚硫酸的盐、硫代亚硫酸盐、硫代硫酸盐或MnSO4，而抗氧化剂的实例是甲硫氨酸、丁基化羟基甲苯(butylated hydroxytoluene)(BHT)或丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole)(BHA)。具体而言，稳定剂可以是硫代硫酸盐，例如硫代硫酸钠或甲硫氨酸。酶稳定剂还可以是硼酸盐、硼砂(borax)、甲酸盐(formate)、二羧酸和三羧酸，和可逆的酶抑制剂，如带有巯基或者烷基化或芳基化硼酸的有机化合物。基于硼的稳定剂的实例可见于WO 96/21716中，然而优选的基于硼的稳定剂是WO 96/41859中描述的4-甲酰-苯基-硼酸(4-Formyl-Phenyl-Boronic Acid)或其衍生物，这两个公开均通过引用并入本文。有用的酶稳定剂的其它实例是明胶(gelatine)、酪蛋白、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和脱脂乳粉。涂层中保护剂的量可以是涂层的5-40％w/w，尤其是5-30％，例如10-20％。
增溶剂：
在涂覆粒子是洗涤剂配制物的组分情况，涂层的溶解性特别重要。如本领域的技术人员公知的，很多试剂通过多种方法用于增加配制物的溶解性，并且本领域已知的典型试剂可以在国家药典(National Pharmacopeia)中找到。
轻球：
轻球是真实密度较低的小粒子。通常，它们是内部充有空气或气体的中空球型粒子。这样的材料通常通过延展(expand)固体材料制备。这些轻球可以是无机性质的，如来自3MTM的SCOTCHLITETM Glass Bubbles(中空玻璃球)、Q-CEL(中空的硼硅酸盐玻璃微球)和/或可从The PQ Corporation获得的Extendospheres(陶瓷中空球)。轻球还可以是有机性质的，如可从The PQCorporation获得的PM系列(塑料中空球)、来自AKZO Nobel的Expancel(中空塑料球)、来自Potters Industries的Luxsil和Sphericel和/或来自SHELL的Styrocell，其为聚苯乙烯球。Styrocell的聚苯乙烯包含戊烷，其在加热沸腾且材料膨胀或爆裂时(此反应与玉米粒膨胀成玉米花的反应可比)，得到真实密度低的轻聚苯乙烯材料。还优选多糖，如淀粉或其衍生物。Biodac是由纤维素(造纸的废物)制成的非中空轻质材料，可从GranTek Inc.获得。这些材料可以单独地或者作为不同轻型材料的混合物包括于本发明的颗粒中。
交联剂：
交联剂，如与酶相容的表面活性剂，例如乙氧基化的醇，特别是带有10至80个乙氧基的乙氧基化的醇。这些可见于涂层和核粒子中。
悬浮剂：
可将悬浮剂、介体(用于促进粒子在例如洗涤应用中溶解(dissolution)后的漂白作用)和/或溶剂并入粒子中。
粘度调节剂：
粒子中可以存在粘度调节剂。
增塑剂
在本发明的上下文中的涂层中有用的增塑剂包括，例如：多羟基化合物，如糖、糖醇、甘油、甘油三羟甲基丙烷、新戊二醇(neopentyl glycol)、三乙醇胺，单乙二醇、二甘醇和三甘醇或者分子量小于1000的聚乙二醇(PEG)；尿素、酞酸酯(phthalate ester)，如二丁基或二甲基肽酸酯；硫氰酸盐(thiocyanate)、非离子表面活性剂，如乙氧基化的醇、乙氧基化的磷酸盐和水。
色素：
合适的色素包括，但不限于，细碎的漂白剂(finely divided whiteners)，如二氧化钛或高岭土、彩色色素、水溶性着色剂，及一种或多种色素和水溶性着色剂的组合。在颗粒包含酶而且颗粒是洗涤剂的添加剂的情况下，颗粒中可以包含漂白剂，例如TiO2。如果制粒是不连续进行的，通过在制粒过程中的不同时间，或者如果制粒是连续进行的，通过在制粒机中的不同位置添加TiO2，可将TiO2分布到蜡涂层内部或在蜡涂层表面上，或者如果需要的话，同时分布在蜡涂层内部和表面上。
盐：
盐可以是无机盐，例如硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐或简单有机酸(少于10个碳原子，例如6个或者更少的碳原子)的盐，如柠檬酸盐、丙二酸盐或乙酸盐。这些盐中阳离子的实例是碱金属离子或碱土金属离子，除了铵离子或第一过渡系列的金属离子，如钠、钾、镁、钙、锌或铝。阴离子的实例包括氯、溴、碘、硫酸根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、磷酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、次磷酸根、焦磷酸二氢根、四硼酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、正硅酸根、柠檬酸根、苹果酸根、马来酸根、丙二酸根、琥珀酸根、乳酸根、甲酸根、乙酸根、丁酸根、丙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、抗坏血酸根或葡萄糖酸根。具体地，可以使用硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐的碱金属或碱土金属盐，或者简单有机酸的盐如柠檬酸盐、丙二酸盐或乙酸盐。特定的实例包括NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、(NH4)H2PO4、K2HPO4、KH2PO4、Na2SO4、K2SO4、KHSO4、ZnSO4、MgSO4、CuSO4、Mg(NO3)2、(NH4)2SO4、硼酸钠、乙酸镁和柠檬酸钠。
盐还可以是水合盐，即具有结合的结晶水的晶体盐水合物，如WO99/32595中所述。水合盐的实例包括七水合硫酸镁(MgSO4(7H2O))、七水合硫酸锌(ZnSO4(7H2O))、五水合硫酸铜(CuSO4(5H2O))、七水合磷酸氢二钠(Na2HPO4(7H2O))、六水合硝酸镁(Mg(NO3)2(6H2O))、十水合硼酸钠、二水合柠檬酸钠和四水合乙酸镁。
润滑剂：
如本上下文所使用的，术语“润滑剂”指任何试剂，其减小表面摩擦，润滑颗粒表面，降低积累静电的趋势，和/或减小颗粒的易碎性。润滑剂通过减小涂层中粘合剂的粘着性(tackiness)，还能在改进涂覆过程中起相关作用。因此，润滑剂可以用作抗凝聚剂和润湿剂。合适的润滑剂的实例是分子量较低的聚乙二醇(PEG)、乙氧基化的脂肪醇和矿物油。具体地，润滑剂是矿物油或者非离子表面活性剂，更具体地，润滑剂不与其它涂层材料混合。
非活性粒子
非活性粒子的构成可以是遍及粒子的均质混合物，或者可以是分层的粒子。在本发明的具体实施方案中，非活性粒子包含非活性核粒子，其上涂覆有至少一层涂层。
非活性核粒子
非活性核粒子，如安慰剂粒子、载体粒子、非活性核、惰性粒子、独特(non-pareil)粒子、无活性粒子或种子是不包含活性化合物的粒子，所述粒子上形成包含活性化合物的涂层混合物层。可将它们与有机或无机材料配制，如无机盐、糖、糖醇、小的有机分子如有机酸或盐、淀粉、纤维素、多糖、矿物质如粘土或硅酸盐或其中两种或更多物质的组合。
在本发明的具体实施方案中，要涂覆的粒子是非活性粒子。在本发明的更具体的实施方案中，核粒子的材料选自下组：无机盐、糖醇、小的有机分子、淀粉、纤维素和矿物质。在本发明的具体实施方案中，粒子不是用碱金属硅酸盐制成的。
在本发明的具体实施方案中，核粒子的粒度为至少50μm。在更具体的实施方案中，核粒子的粒度为至少100μm。在最具体的实施方案中，核粒子的粒度为至少150μm。在本发明的具体实施方案中，核粒子的粒度为50μm至1200μm。在本发明的更具体的实施方案中，核粒子的粒度为100μm至800μm。在甚至更具体的实施方案中，核粒子的粒度为125μm至450μm。在最具体的实施方案中，核粒子的粒度为150μm至350μm或者甚至200μm至300μm。
涂层
使用涂覆于非活性核粒子的一个或多个涂层以获得非活性粒子的期望的特性，例如比密度(specific density)或比粒度(specific size)或粒度分布。涂层还可以用来获得与包含活性化合物的粒子相同或者近似的外观。
涂覆于非活性核粒子的涂层可为但不限于已知来自医药和酶产物的任何涂层。
涂层可以包含一种或多种常规的外壳或涂层组分，如WO 89/08694、WO89/08695、270 608 B1和/或WO 00/01793中所述。常规涂层材料的其它实例可以在下述文献中找到：US 4,106,991、EP 170360、EP 304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO 89/08695、WO89/08694、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229 A、DD 263790、JP 61162185 A和/或JP 58179492。在具体实施方案中，涂层不是有机的二膦酸盐(diphosphonate)。
对于某些非活性核粒子，仅通过用薄涂层将非活性核粒子制成胶囊，很难获得粒子的期望的特性，因此理想地，涂覆几种涂层或厚涂层，如从WO01/25412可知的涂层，该文献的内容通过引用并入本文。
在本发明的具体实施方案中，本发明的非活性颗粒具有的结构中DP/DC为至少1.1，表示外壳单元的厚度为核单元直径的至少5％。在具体实施方案中，颗粒的DP/DC为至少1.05，更具体为至少1.25，更具体为至少1.5，甚至更具体为至少2，最具体为至少3。然而，DP/DC具体地低于约100，具体地低于约50，更具体低于25，最具体低于10。
为了获得与包含活性化合物的粒子相同或近似的外观，必需以最小厚度涂覆涂层，以保证正确的表面外观。
在本发明的具体实施方案中，涂层为至少10μm厚。在更具体的实施方案中，厚度为至少25μm，如至少50μm，至少75μm，至少100μm，至少150μm，至少200μm或最具体为至少300μm。
在本发明的具体实施方案中，涂层按重量计占总颗粒的至少5％。在本发明的更具体的实施方案中，涂层按重量计占总颗粒的至少10％。在甚至更具体的实施方案中，涂层按重量计占至少25％，甚至如按重量计50％。在甚至更进一步的实施方案中，涂层按重量计占总颗粒的至少75％。在本发明的最具体的实施方案中，涂层按重量计占总颗粒的至少90％，甚至如按重量计总颗粒的95％。
在本发明的具体实施方案中，涂层按体积计占总颗粒的至少5％。在本发明的更具体的实施方案中，涂层按体积计占总颗粒的至少10％。在甚至更具体的实施方案中，涂层按体积计占至少25％，甚至如按体积计50％。在甚至更进一步的实施方案中，涂层按体积计占总颗粒的至少75％。在本发明的最具体的实施方案中，涂层按体积计占总颗粒的至少90％，甚至如按体积计总颗粒的95％。
惰性核粒子的密度通常高于包含活性化合物的粒子的密度。因此用于改变非活性粒子的大小和密度的涂层，其密度小于惰性核粒子的密度，这常常是有益于获得期望的效果的。
在本发明的具体实施方案中，涂层和粒子核的密度差为至少5％。在本发明的更具体的实施方案中，涂层和粒子核的密度差为至少10％。在甚至更具体的实施方案中，涂层和粒子核的密度差为至少25％。在最具体的实施方案中，涂层和粒子核的密度差为至少50％。
在本发明的具体实施方案中，涂层密度比核密度低至少5％。在本发明的更具体的实施方案中，涂层密度比核密度低至少10％。在本发明的甚至更具体的实施方案中，涂层密度比核密度低至少25％。在本发明的最具体的实施方案中，涂层密度比核密度低至少50％。
涂覆的粒子的粒子密度ρP由核粒子密度ρC、涂层密度ρ涂层和直径给出：
ρP＝(ρC·DC 3+ρ涂层·(DP 3-DC 3))/DP 3
在实践中，测定涂覆的粒子的粒子密度和粒度，及核密度和大小。可以使用上述公式计算涂层密度。
包含活性化合物的颗粒
包含活性化合物的颗粒可以是进行配制以包含活性化合物的任何颗粒。
本发明的一个目标是提供方法，用简单的方式获得包含活性化合物的颗粒物的任期望的活性强度。思路是产生高强度颗粒(具有高活性的颗粒)，并将其和无活性或与高活性颗粒相比活性较低的颗粒混合在一起，从而提供可将高强度颗粒稀释至任何期望的活性强度的方法。
在本发明的具体实施方案中，高活性颗粒的活性强度比低活性颗粒的活性高至少4倍。
在本发明的更具体的实施方案中，高活性颗粒的活性强度比低活性颗粒的活性高至少10倍。
在本发明的最具体的实施方案中，高活性颗粒的活性强度比低活性颗粒的活性高至少100倍。
如果用低活性颗粒而不是非活性颗粒稀释高活性颗粒，涉及本描述中公开的非活性颗粒的一切也适用于低活性颗粒。
活性化合物
本发明的活性化合物或存在于核中，或存在于涂层中，可以是任何活性化合物或者活性化合物的混合物，其因为与颗粒周围的环境隔离而受益。术语“活性”意欲包含所有化合物，其在过程中施用于本发明的涂覆的粒子后从涂覆的粒子释放时，起到改善过程的作用。活性化合物可为无机性质或有机性质的。具体地，活性化合物是活性生物化合物，其通常对周围环境非常敏感，如可从微生物获得的化合物。更具体地，活性化合物是肽或多肽或蛋白质。最具体地，活性化合物是蛋白质，如酶。其它合适的活性化合物是漂白剂、生长促进剂、抗生素、用作疫苗的抗原决定簇(antigenic determinant)、进行工程改造以使必需氨基酸含量增加的多肽、激素和其它治疗蛋白质。在本发明的具体实施方案中，活性化合物是蛋白质。在更具体的实施方案中，蛋白质是酶。
本发明的上下文中的酶可以是任何酶或不同酶的组合。因此，当文献提到“酶”时，通常应理解为包括一种酶或酶的组合。
可以这样理解，术语“酶”的含义中包括酶变体(例如通过重组技术产生的)。这些酶变体的实例在例如EP 251,446(Genencor)、WO 91/00345(NovoNordisk)、EP 525,610(Solvav)和WO 94/02618(Gist-Brocades NV)中公开。
可以根据NCIUBMB，1992的Enzyme Nomenclature手册将酶分类，也可参见互联网上的ENZYME站点：http://www.expasy.ch/enzyme/。ENZYME是与酶的命名法相关的信息库。它主要根据国际生物化学和分子生物学联盟命名委员会(Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistryand Molecular Biology)(IUB-MB)，Academic Press，Inc.，1992的建议，并描述了每种类型的已表征的酶，为其提供EC(Enzyme Commission)号(Bairoch A.The ENZYME database，2000，Nucleic Acids Res 28：304-305)。此IUB-MB酶命名法基于它们的底物特异性，有时基于它们的分子机制；这样的分类不反映这些酶的结构特点。
几年前提出了某些糖苷水解酶，如内切葡聚糖酶、木聚糖酶、半乳聚糖酶、甘露聚糖酶、葡聚糖酶和α-半乳糖苷酶的另一种分类方法，基于氨基酸序列相似性分成家族。目前分成90个不同的家族：参见CAZy(ModO)互联网站点(Coutinho，P.M.&Henrissat，B.(1999))。糖活性酶(Carbohydrate-ActiveEnzymes)服务器在下述URL：
http://afmb.cnrs-mrs.fr/～cazy/CAZY/index.html(相应文献：Coutinho，P.M.&Henrissat，B.(1999)Carbohydrate-active enzymes：an integrated databaseapproach.In“Recent Advances in Carbohydrate Bioengineering”，H.J.Gilbert，G.Davies，B.Henrissat and B.Svensson eds.，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，pp.3-12；Coutinho，P.M.&Henrissat，B.(1999)The modularstructure of cellulases and other carbohydrate-active enzymes：an integrateddatabase approach.In“Genetics，Biochemistry and Ecology of CelluloseDegradation”.，K.Ohmiya，K.Hayashi，K.Sakka，Y.Kobayashi，S.Karita and T.Kimura eds.，Uni Publishers Co.，Tokyo，pp.15-23)。
可以包含于本发明的粒子中的酶的种类包括氧化还原酶(EC 1.-.-.-)、转移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂合酶(EC 4.-.-.-)、异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。
本发明的上下文中优选的氧化还原酶是过氧化物酶(EC 1.11.1)、漆酶(EC1.10.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)。商业上可得到的氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的实例是GluzymeTM(可从Novozymes A/S获得的酶)。更多的氧化还原酶可从其它供应商获得。优选的转移酶是下述亚类中的任何转移酶：
a转移单碳基团(one-carbon group)的转移酶(EC 2.1)；
b转移醛或酮残基的转移酶(EC 2.2)；酰基转移酶(EC 2.3)；
c糖基转移酶(EC 2.4)；
d转移烷基或芳基，除甲基之外的转移酶(EC 2.5)；和
e转移含氮基团的转移酶(EC 2.6)。
本发明的上下文中最优选的转移酶类型是转谷氨酰胺酶(蛋白质-谷氨酸γ-谷氨酰转移酶；EC 2.3.2.13)。
合适的谷氨酰胺转移酶的其它实例在WO 96/06931(Novo Nordisk A/S)中描述。
本发明的上下文中优选的水解酶是：羧酸脂水解酶(EC 3.1.1.-)，如脂肪酶(EC 3.1.1.3)；肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.-)，例如3-肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.8)和6-肌醇六磷酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，其归入在本文中表示为“糖酶”的组)，如α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也称作蛋白酶)；和其它羰基水解酶。商业上可得到的肌醇六磷酸酶的实例包括Bio-FeedTM Phytase(Novozymes)、RonozymeTM P(DSM Nutritional Products)、NatuphosTM(BASF)、FinaseTM(AB Enzymes)和PhyzymeTM产品系列(Danisco)。其它优选的肌醇六磷酸酶包括WO 98/28408、WO 00/43503和WO 03/066847中描述的那些。
在本上下文中，术语“糖酶”不仅用来表示能够分解碳水化合物链(例如淀粉或纤维素)、特别是5元环或6元环结构的酶(即糖苷酶，EC 3.2)，也表示能够使碳水化合物异构化，例如将6元环结构，如D-葡萄糖转化成5元环结构如D-果糖的酶。
相关糖酶包括下述(圆括号中为EC号)：
α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)、β-淀粉酶(EC 3.2.1.2)、葡聚糖1，4-α-糖苷酶(EC3.2.1.3)、内切-1，4-β-葡聚糖酶(纤维素酶，EC 3.2.1.4)、内切-1，3(4)-β-葡聚糖酶(EC 3.2.1.6)、内切-1，4-β-木聚糖酶(EC 3.2.1.8)、葡聚糖酶(EC 3.2.1.11)、几丁质酶(EC 3.2.1.14)、多聚半乳糖醛酸酶(EC 3.2.1.15)、溶菌酶(EC 3.2.1.17)、β-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.21)、α-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.22)、β-半乳糖苷酶(EC3.2.1.23)、淀粉-1，6-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.33)、木聚糖1，4-β-木糖苷酶(EC3.2.1.37)、葡聚糖内切-1，3-β-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.39)、α-糊精内切-1，6-α-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.41)、蔗糖α-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.48)、葡聚糖内切-1，3-α-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.59)、葡聚糖1，4-β-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.74)、葡聚糖内切-1，6-β-葡萄糖苷酶(EC 3.2.1.75)、半乳聚糖酶(EC 3.2.1.89)、阿拉伯聚糖内切-1，5-α-L-阿拉伯糖苷酶(EC 3.2.1.99)、乳糖酶(EC 3.2.1.108)、壳聚糖酶(EC3.2.1.132)和木糖异构酶(EC 5.3.1.5)。
商业上可得到的蛋白酶(肽酶)的实例包括KannaseTM、EverlaseTM、EsperaseTM、AlcalaseTM、NeutraseTM、DurazymTM、SavinaseTM、OvozymeTM、PyraseTM、Pancreatic Trypsin NOVO(PTN)、Bio-FeedTM Pro和Clear-LensTM Pro(全部可从Novozymes A/S，Bagsvaerd，Denmark获得)。其它优选的蛋白酶包括WO 01/58275和WO 01/58276中描述的那些。
其它商业上可得到的蛋白酶包括RonozymeTM Pro、MaxataseTM、MaxacalTM、MaxapemTM、OpticleanTM、PropeaseTM、PurafectTM和Purafect OxTM(可从Genencor International Inc.，Gist-Brocades，BASF或者DSM NutritionalProducts获得)。
商业上可得到的脂肪酶的实例包括LipexTM、LipoprimeTM、LipopanTM、LipolaseTM、LipolaseTM Ultra、LipozymeTM、PalataseTM、ResinaseTM、NovozymTM435和LecitaseTM(全部可从Novozymes A/S获得)。
其它商业上可得到的脂肪酶包括LumafastTM(来自Genencor InternationalInc.的门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)脂肪酶)；LipomaxTM(来自Gist-Brocades/Genencor Int.Inc.的类产碱假单胞菌(Ps.pseudoalcaligenes)脂肪酶；和来自Solvay酶的芽孢杆菌属菌种的脂肪酶)。其它脂肪酶可以从其它供应商获得。
商业上可得到的糖酶的实例包括Alpha-GalTM、Bio-FeedTM Alpha、Bio-FeedTM Beta、Bio-FeedTM Plus、Bio-FeedTM Wheat、Bio-FeedTM Z、NovozymeTM 188、CarezymeTM、CelluclastTM、CellusoftTM、CelluzymeTM、CeremylTM、CitrozymTM、DenimaxTM、DezymeTM、DextrozymeTM、DuramyTM、EnergexTM、FinizymTM、FungamylTM、GamanaseTM、GlucanexTM、LactozymTM、LiquezymeTM、MaltogenaseTM、NatalaseTM、PentopanTM、PectinexTM、PromozymeTM、PulpzymeTM、NovamylTM、TermamylTM、AMGTM(Amyloglucosidase Novo)、MaltogenaseTM、SweetzymeTM和AquazymTM(全部可从Novozymes A/S获得)。其它糖酶可以从其它供应商获得，如RoxazymeTM和RonozymeTM产品系列(DSM Nutritional Products)、AvizymeTM、PorzymeTM和GrindazymeTM产品系列(Danisco，Finnfeeds)，和NatugrainTM(BASF)、PurastarTM和PurastarTM OxAm(Genencor)。
其它商业上可得到的酶包括MannawayTM、PectawayTM、StainzymeTM和RenozymeTM。
脂肪酶：合适的脂肪酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质改造的突变体。有用的脂肪酶的实例包括来自腐质霉属(Humicola)(同物异名嗜热丝孢菌(Thermomyces))的脂肪酶，例如来自疏棉状腐质霉(H.lanuginosa)(疏棉状嗜热丝孢菌(T.lanuginosa))，如EP 258 068和EP 305 216所述，或来自特异腐质霉(H.insolens)，如WO 96/13580所述，假单胞菌脂肪酶，例如来自产碱假单胞菌(P.alcaligenes)或类产碱假单胞菌(EP 218 272)、洋葱假单胞菌(P.cepacia)(EP 331 376)、斯氏假单胞菌(P.stutzeri)(GB1,372,034)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)、假单胞菌菌株SD 705(WO 95/06720和WO 96/27002)、威斯康星假单胞菌(P.wisconsinensis)(WO 96/12012)，芽孢杆菌脂肪酶，例如来自枯草芽孢杆菌(B.subtilis)(Dartois et al.(1993)，Biochemica et Biophysica Acta，1131，253-360)、嗜热脂肪芽孢杆菌(B.stearothermophilus)(JP 64/744992)或短小芽孢杆菌(B.pumilus)(WO91/16422)。
其它实例是脂肪酶变体，如WO 92/05249、WO 94/01541、EP 407 225、EP 260 105、WO 95/35381、WO 96/00292、WO 95/30744、WO 94/25578、WO 95/14783、WO 95/22615、WO 97/04079和WO 97/07202中所述。
商业上可得到的脂肪酶的实例包括LIPEX、LIPOPRIMETM、LIPOLASETM、LIPOLASETM Ultra、LIPOZYMETM、PALATASETM、NOVOZYMTM 435和LECITASETM(全部可从Novozymes A/S获得)。
其它商业上可得到的脂肪酶包括LUMAFASTTM(来自GenencorInternational Inc.的门多萨假单胞菌脂肪酶)；LIPOMAXTM(来自DSM/Genencor Int.Inc.的类产碱假单胞菌脂肪酶)；和来自Genencor酶的芽孢杆菌属脂肪酶。其它脂肪酶可以从其它供应商得到。
商业上可得到的糖酶的实例包括ALPHA-GALTM、BIO-FEEDTM Alpha、BIO-FEEDTM Beta、BIO-FEEDTM Plus、BIO-FEEDTM Plus、NOVOZYMETM 188、CELLUCLASTTM、CELLUSOFTTM、CEREMYLTM、CITROZYMTM、DENIMAXTM、DEZYMETM、DEXTROZYMETM、FINIZYMTM、FUNGAMYLTM、GAMANASETM、GLUCANEXTM、LACTOZYMTM、MALTOGENASETM、PENTOPANTM、PECTINEXTM、PROMOZYMETM、PULPZYMETM、NOVAMYLTM、TERMAMYLTM、AMGTM(Amyloglucosidase Novo)、MALTOGENASETM、SWEETZYMETM和AQUAZYMTM(全部可以从Novozymes A/S获得)。其它糖酶可以从其它供应商获得。
淀粉酶：合适的淀粉酶(α和/或β)包括细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体，淀粉酶包括，例如，由芽孢杆菌属，如地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)的特定菌株的α-淀粉酶，更多细节如GB 1,296,839所述。
有用的淀粉酶的实例是如WO 94/02597、WO 94/18314、WO 96/23873和WO 97/43424所述的变体，特别是在一个或多个下述位置具有取代的变体：15、23、105、106、124、128、133、154、156、181、188、190、197、202、208、209、243、264、304、305、391、408和444。
商业上可得到的淀粉酶是NATALASETM、STAINZYMETM、DURAMYLTM、TERMAMYLTM、TERMAMYLTM ULTRA、FUNGAMYLTM和BANTM(Novozymes A/S)，RAPIDASETM、PURASTARTM和PURASTAROXAMTM(来自Genencor International Inc.)。
纤维素酶：合适的纤维素酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体。合适的纤维素酶包括来自下述菌属的纤维素酶：芽孢杆菌属、假单胞菌属、腐质霉属、镰孢属(Fusarium)、梭孢壳属(Thielavia)、枝顶孢霉属(Acremonium)，例如US 4,435,307、US 5,648,263、US 5,691,178、US5,776,757和WO 89/09259公布的，特异腐质霉、嗜热毁丝霉(Myceliophthorathermophila)和尖镰孢(Fusarium oxysporum)产生的真菌纤维素酶。
特别合适的纤维素酶是具有色彩保护(colour care)效果的碱性或中性纤维素酶。这样的纤维素酶的实例是EP 0 495 257、EP 0 531 372、WO 96/11262、WO 96/29397、WO 98/08940中描述的纤维素酶。其它实例是纤维素酶变体，如WO 94/07998、EP 0 531 315、US 5,457,046、US 5,686,593、US 5,763,254、WO 95/24471、WO 98/12307和PCT/DK98/00299中所述的那些。
商业上可得到的纤维素酶包括CELLUZYMETM、ENDOLASETM、RENOZYMETM和CAREZYMETM(Novozymes A/S)、CLAZINASETM和PURADAX HATM(Genencor International Inc.)和KAC-500(B)TM (KaoCorporation)。
氧化还原酶：本发明的上下文中具体的氧化还原酶是过氧化物酶(EC1.11.1)、漆酶(EC 1.1 0.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)。商业上可得到的氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的实例是GLUZYMETM(从Novozymes A/S获得的酶)。更多氧化还原酶可从其它供应商获得。
过氧化酶/氧化酶：合适的过氧化酶/氧化酶包括植物、细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质改造的突变体。有用的过氧化酶的实例包括来自鬼伞属(Coprinus)例如灰盖鬼伞(C.cinereus)的过氧化酶，及其变体，如WO93/24618、WO 95/10602和WO 98/15257所述。
商业上可得到的过氧化酶包括GUARDZYMETM(Novozymes A/S)。
甘露聚糖酶：任何适用于碱性溶液的甘露聚糖酶都可以使用。合适的甘露聚糖酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学或基因修饰的突变体。
在优选的实施方案中，甘露聚糖酶源自芽孢杆菌属的菌株，特别是芽孢杆菌菌种1633，其公开于WO 99/64619的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：5的位置31-330；或者Bacillus agaradhaerens，例如来自模式菌株DSM 8721。在本发明的更优选的实施方案中，甘露聚糖酶源自嗜碱的芽孢杆菌。
合适的甘露聚糖酶包括MANNAWAYTM(Novozymes A/S)。
果胶酸裂合酶：任何适用于碱性溶液的果胶酸裂合酶都可以使用。合适的果胶酸裂合酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学或基因修饰的突变体。
在优选的实施方案中，果胶酸裂合酶源自芽孢杆菌属的菌株，特别是枯草芽孢杆菌的菌株，特别是WO 02/092741的SEQ ID NO：2中公开的枯草芽孢杆菌DSM14218或实施例6中公开的其变体。在本发明的更优选的实施方案中，果胶酸裂合酶源自地衣芽孢杆菌。
在本发明的具体实施方案中，活性化合物不是药物。
颗粒的制备
本发明的粒子可以通过本领域公知的任何常规配制方法进行配制。制备粒子的方法包括已知的酶配制技术，例如喷雾干燥、流化床、流化床喷雾干燥、混合制粒和挤压。其它相关粒子是分层产物、吸收产物、丸状产物(pelletized product)、粒状产物(prilled product)。可供选择地，粒子可以在制粒后干燥。
制备粒子的方法可以在Handbook of Powder Technology；Particle sizeenlargement by C.E.Capes；Volume 1；1980；Elsevier中找到。制备方法包括已知的酶颗粒配制技术，即：
a)喷雾干燥产物，其中在喷雾干燥塔中将含酶的液体溶液喷雾以形成小液滴，所述液滴在从干燥塔向下的过程中形成含酶的粒子材料。可以用这种方法产生非常小的粒子(Michael S.Showell(editor)；Powdered detergents；Surfactant Science Series；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。
b)分层产物，其中将酶涂覆，作为预先形成的非活性核粒子周围的层，其中将包含酶的混合物喷雾，通常在流化床设备中将预先形成的核粒子流化，而包含酶的混合物附着于核粒子，干燥以在核粒子表面上形成一层干燥酶层。如果能够发现期望大小的有用的核粒子，可以用这种方法获得期望大小的粒子。这类产物在例如WO 97/23606中有描述。
c)吸收核粒子，其中不是将酶涂覆成围绕核的层，而是将酶吸收至核表面上和/或核表面中。这样的过程在WO 97/39116中描述。
d)挤压或丸状产物，其中将含酶的糊状物(paste)挤成丸，或者在压力下通过小开口(opening)挤出，切割成粒子，随后将粒子干燥。这样的粒子通常具有可观的大小，因为制造挤出开口(通常为带孔盘)的材料对施于挤出开口上的容许压力有限制。而且，当使用小开口时，非常高的挤出压力增加了活性化合物糊状物中产生的热量，这对活性化合物有害(Michael S.Showell(editor)；Powdered detergents；Surfactant Science Series；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。
e)粒状产物，其中将酶粉末悬浮于熔化蜡中，例如通过旋转圆盘喷雾器，将悬浮物喷入冷却室，液滴迅速在冷却室中固化(Michael S.Showell(editor)；Powdered detergents；Surfactant Science Series；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。获得的产物中，活性化合物均一地分布于惰性材料中，而不是浓缩于其表面。US 4,016,040和US 4,713,245也是有关此技术的文献。
f)混合颗粒产物，其中将酶液体加入常规制粒组分的干粉组合物中。液体和粉末以合适的比例混合，因为液体的水分被吸收入干粉中，所以干粉的组分将开始附着和凝结，并产生粒子，形成包含活性化合物的颗粒。这样的过程在US 4,106,991(NOVO NORDISK)和相关文献EP 170360 B1(NOVONORDISK)、EP 304332 B1(NOV0 NORDISK)、EP 304331(NOVONORDISK)、WO 90/09440(NOVO NORDISK)和WO 90/09428(NOVONORDISK)中有描述。可以使用各种高剪切力的搅拌器作为制粒机，在此过程的具体产物中，将由作为活性化合物的酶、填充物和粘合剂等组成的颗粒与纤维素纤维混合以加固粒子，从而得到所谓的T-颗粒。加固的粒子更加耐用(robust)，释放较少的酶灰尘(enzymatic dust)。
g)粒度缩小，其中通过将包含活性材料的较大的粒子、丸、片、块等粉碎或碾磨来制备核。通过筛析经粉碎或碾磨的产物，可以获得期望的核粒子部分。可以循环处理尺寸过大或者尺寸不足的粒子。粒度缩小在(MartinRhodes(editor)；Principles of Powder Technology；1990；Chapter 10；John Wiley&Sons)中描述。
h)流化床制粒。流化床制粒包括在气流中悬浮颗粒物，并将酶液体通过喷嘴喷雾到流化的粒子上。雾滴击中的粒子变湿并变粘(tacky)。变粘的粒子与其它粒子碰撞并粘附于其上，形成颗粒。
i)核可以经过干燥，如在流化床干燥器中。技术人员可以使用酶工业中用于干燥颗粒的其它已知方法。干燥优选在25至90℃的产物温度进行。对于某些酶，在用盐涂覆之前，包含酶的核含有少量水是重要的。如果在除去多余的水之前用盐涂覆对水敏感的活性化合物，盐将被捕集到核中，可能对酶活有负面的影响。干燥后，核优选地包含0.1-10％w/w水。
可以适当地使用本领域已知的常规涂层和方法，如WO 03/080827、WO89/08694、WO 89/08695、EP 270608 B1和WO 00/01793中所述涂层。常规涂层材料的其它实例可见于US 4,106,991、EP 170360、EP 304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO 89/08695、WO89/08694、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、WO 01/25412、WO02/20746、WO 02/28369、US 5879920、US 5,324,649、US 4,689,297、US6,348,442、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229 A、DE 263790、JP 61162185 A和/或JP 58179492中。
获得的颗粒可以经过修整(rounding off)(例如球形化(shperonisation))，如在MarumeriserTM中，或者压紧(compaction)。
颗粒活性强度的调节
通过将非活性粒子和包含活性化合物的粒子混合，获得成品颗粒的活性强度。
可以在将涂层涂覆于粒子之前或之后混合粒子。如果需要涂覆不同量的涂层，或者只有一种粒子需要涂覆，在混合不同粒子前涂覆需要涂层的粒子是必要的。如果两种粒子要用同样的涂层涂覆，在混合后将它们一起涂覆有利于免去一个处理步骤，并获得具有最近似外观的粒子。
在本发明的具体实施方案中，本发明还涉及制备混合物的方法，所述混合物包含非活性粒子和包含活性化合物的粒子，该方法包括如下步骤：
i)制备非活性粒子；
ii)制备包含活性化合物的粒子；
iii)将i)的粒子和ii)的粒子混合入颗粒组合物。
从而可以通过改变非活性粒子的百分比来调节活性。
本发明还可以在i)和/或ii)中包括涂覆步骤，或者可以包括涂覆步骤iv)。
本发明的方法还可以包括步骤：
v)确定最终颗粒组合物的期望的比活性强度；和
vi)以正确的比例选择i)的粒子和ii)的粒子的量，以获得v)中确定的期望的比活性强度。
具体实施方案中的方法可以包括调节涂覆于粒子的涂层的量，以在混合两种粒子时降低分离。
具体地，本发明的混合物具体为预混物或中间产物，其适于与另一种颗粒组合物或液体制备物混合以产生最终产物，例如洗涤剂组合物、动物饲料或面团组合物。
本发明因此包含方法，所述方法用于制备非活性粒子和包含活性化合物的粒子的第一颗粒组合物，所述方法包括：
i)制备包含活性化合物的粒子；
ii)制备包含涂层的非活性粒子；
iii)混合i)和ii)的粒子，以获得第一颗粒组合物；
iv)在制备第一颗粒组合物至少1天后，将iii)的第一颗粒组合物与第二组合物混合。
在本发明的具体实施方案中，在制备第一颗粒组合物至少7天后，将iii)的第一颗粒组合物与第二组合物混合。如在制备第一颗粒组合物至少14天后。甚至在制备第一颗粒组合物至少1个月后。
预期将本发明的混合物从混合两种粒子的地点运送至另一个地理位置，用于进一步加工为最终产物。
在本发明的具体实施方案中，将iii)的第一颗粒组合物与第二组合物在不同于制备第一颗粒组合物的地点(country)混合。在本发明的更具体的实施方案中，在将第一颗粒组合物与第二组合物混合之前，储存第一颗粒组合物和/或将其运送至另一个地点。
包含涂覆的粒子的组合物及其应用
本发明还涉及包含本发明的粒子混合物的组合物。所述组合物可以是任何组合物，其可受益于包含粒子混合物。合适的组合物可以是，但不限于，洗涤剂组合物，药用组合物，纺织、皮革或造纸工业中使用的组合物，饲料或食品工业和面包工业(baking industry)中使用的组合物。因此，组合物可以是饲料组合物、食品组合物、焙烤组合物、洗涤剂组合物、药用组合物或待并入这些组合物中的添加剂。本发明的粒子可以用于医药领域、用于清洁物品用的洗涤剂组合物、用于纺织品生产、用于改进面包的烘培、用于改进饲料所用的饲料组合物和用于食品、用于个人护理产品等。
在本发明的具体实施方案中，本发明不以片剂形式使用。在本发明的更具体的实施方案中，本发明的混合物不用于进一步加工，如将混合物压缩成片剂。
洗涤剂
可将本发明的粒子混合物添加入洗涤剂组合物，并由此成为洗涤剂组合物的组分。
本发明的粒子混合物优选不是洗涤剂组合物。
可将洗涤剂组合物例如配制为用于手洗或机洗的洗衣剂(laundrydetergent)组合物，包括适于污损织物的预处理的清洁添加剂组合物或织物柔软剂组合物，或者用于通常的家庭硬表面清洁操作的洗涤剂组合物，或用于手动或机器洗碗操作的组合物。
在具体方面，本发明提供洗涤剂添加剂，其包含本发明的粒子混合物。洗涤剂添加剂及洗涤剂组合物可以包含一种或者多种其它酶，如蛋白酶、脂肪酶、角质酶、淀粉酶、糖酶、纤维素酶、果胶酶、甘露聚糖酶、阿拉伯糖酶、半乳聚糖酶、木聚糖酶、氧化酶，例如漆酶，和/或过氧化物酶。
通常，选择的酶的性质应该与选择的洗涤剂相容(即，最适pH，与其它酶和非酶成分的相容性等)，而且酶应该以有效量存在。
蛋白酶：合适的蛋白酶包括动物、植物或微生物来源的那些。优选微生物来源。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体。蛋白酶可以是丝氨酸蛋白酶或金属蛋白酶，优选碱性微生物蛋白酶或胰岛素样蛋白酶。碱性蛋白酶的实例是枯草杆菌蛋白酶，特别是源自芽孢杆菌属的枯草杆菌蛋白酶，例如枯草杆菌蛋白酶Novo、枯草杆菌蛋白酶Carlsberg、枯草杆菌蛋白酶309、枯草杆菌蛋白酶147和枯草杆菌蛋白酶168(如WO 89/06279所述)。胰岛素样蛋白酶的实例是WO 89/06279和WO 94/25583中所述的胰蛋白酶(trypsin)(例如猪或牛来源的)和镰孢属蛋白酶。
有用的蛋白酶的实例是WO 92/19729、WO 98/20115、WO 98/20116和WO 98/34946中所述的变体，特别是在一个或多个下述位置具有取代的变体：27、36、57、76、87、97、101、104、120、123、167、170、194、206、218、222、224、235和274。
优选的商业上可得到的蛋白酶包括EVERLASETM、OVOZYMETM、SAVOZYMETM、ALCALASETM、SAVINASETM、PRIMASETM、DURALASETM、ESPERASETM、AND KANNASETM(Novozymes A/S)、MAXATASETM、MAXACALTM、MAXAPEMTM、PROPERASETM、PURAFECTTM、PURAFECTOXPTM、FN2TM和FN3TM、FN4TM(Genencor International Inc.)。
脂肪酶：合适的脂肪酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体。有用的脂肪酶的实例包括来自腐质霉属(也称作嗜热丝孢菌属)的脂肪酶，例如来自如EP 258 068和EP 305 216所述的疏棉状腐质霉(疏棉状嗜热丝孢菌)，或者来自如WO 96/13580所述的特异腐质霉；假单胞菌属脂肪酶，例如来自产碱假单胞菌或类产碱假单胞菌(EP 218 272)、洋葱假单胞菌(EP 331 376)、斯氏假单胞菌(GB 1,372,034)、荧光假单胞菌、假单胞菌菌株SD 705(WO 95/06720和WO 96/27002)、威斯康星假单胞菌(WO 96/12012)；芽孢杆菌属脂肪酶，例如来自枯草芽孢杆菌(Dartois et al.(1993)，Biochemica etBiophysica Acta，1131，253-360)、嗜热脂肪芽孢杆菌(JP 64/744992)或短小芽孢杆菌(WO 91/16422)。
其它的实例是脂肪酶变体，如WO 92/05249、WO 94/01541、EP 407 225、EP 260 105、WO 95/35381、WO 96/00292、WO 95/30744、WO 94/25578、WO95/14783、WO 95/22615、WO 97/04079和WO 97/07202中所描述的那些。
优选的商业上可得到的脂肪酶包括LIPOLASETM和LIPOLASE ULTRATM(Novozymes A/S)。
淀粉酶：合适的淀粉酶(α和/或β)包括细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体。淀粉酶包括，例如，得自芽孢杆菌属，例如地衣芽孢杆菌的特定菌株的α-淀粉酶，更多细节如GB 1,296,839所述。
有用的淀粉酶的实例是WO 94/02597、WO 94/18314、WO 96/23873和WO 97/43424中所述的变体，特别是在一个或多个下述位置具有取代的变体：15、23、105、106、124、128、133、154、156、181、188、190、197、202、208、209、243、264、304、305、391、408和444。
商业上可得到的淀粉酶是DURAMYLTM、TERMAMYLTM、FUNGAMYLTM和BANTM(Novozymes A/S)、RAPIDASETM、PURASTARTM和PURASTAR OXAMTM(来自Genencor International Inc.)。
纤维素酶：合适的纤维素酶包括细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体。合适的纤维素酶包括来自下述菌属的纤维素酶：芽孢杆菌属、假单胞菌属、腐质霉属、镰孢属、梭孢壳属、枝顶孢霉属，例如产自特异腐质霉、嗜热毁丝霉和尖镰孢的真菌纤维素酶，其公开于US 4,435,307、US5,648,263、US 5,691,178、US 5,776,757和WO 89/09259。
特别合适的纤维素酶是具有色彩保护益处的碱性或中性纤维素酶。这样的纤维素酶的实例是EP 0 495 257、EP 0 531 372、WO 96/11262、WO 96/29397、WO 98/08940中所述的纤维素酶。其它实例是纤维素酶变体，如WO 94/07998、EP 0 531 315、US 5,457,046、US 5,686,593、US 5,763,254、WO 95/24471、WO98/12307和PCT/DK98/00299所述的那些。
商业上可得到的纤维素酶包括CELLUZYMETM和CAREZYMETM(Novozymes A/S)、CLAZINASETM和PURADAX HATM(Genencor InternationalInc.)和KAC-500(B)TM(Kao Corporation)。
过氧化物酶/氧化酶：合适的过氧化物酶/氧化酶包括植物、细菌或真菌来源的那些。包括化学修饰或蛋白质工程的突变体。有用的过氧化物酶的实例包括来自鬼伞属，例如来自灰盖鬼伞的过氧化物酶，及其变体，如WO 93/24618、WO 95/10602和WO 98/15257所述。
商业上可得到的过氧化酶包括GUARDZYMETM(Novozymes A/S)。
甘露聚糖酶：合适的甘露聚糖酶包括MANNAWAYTM(Novozymes A/S)。
洗涤剂组合物可以以任何便利的干燥形式存在，例如，条、片剂、粉末、颗粒或糊状形式。它还可以是液体洗涤剂，具体而言为非水相液体洗涤剂。
洗涤剂组合物包含一种或多种表面活性剂，其可以是非离子的，包括半极性和/或阴离子和/或阳离子和/或两性离子的。表面活性剂通常以按重量计0.1％至60％的水平存在。
当包括其中时，洗涤剂通常可包含约1％至约40％的阴离子表面活性剂，如直链烷基苯磺酸盐(酯)(linear alkylbenzenesulfonate)、α-烯烃磺酸盐(酯)(alpha-olefinsulfonate)、烷基硫酸盐(酯)(alkyl sulfate)(脂肪醇硫酸盐(酯)(fattyalcohol sulfate))、醇乙氧基硫酸盐(酯)(alcohol ethoxysulfate)、仲烷基磺酸盐(酯)(secondary alkanesulfonate)、α-磺基脂肪酸甲酯(alpha-sulfo fatty acid methylester)、烷基-或烯基琥珀酸(alkyl-or alkenylsuccinic acid)或肥皂(soap)。
当包括其中时，洗涤剂通常可包含约0.2％至约40％的非离子表面活性剂，如醇乙氧基化物(alcohol ethoxylate)、壬基酚乙氧基化物(nonylphenolethyleneoxide)、烷基多苷(alkylpolyglycoside)、烷基二甲基氧化胺(alkyldimethylamineoxide)、乙氧基化脂肪酸单乙醇酰胺(ethoxylated fatty acidmonoethanolamide)、脂肪酸单乙醇酰胺(fatty acid monoethanolamide)、聚羟基烷基脂肪酸酰胺(polyhydroxy alkyl fatty acid amide)，或者葡糖胺的N-酰基N-烷基衍生物(“葡糖酰胺(glucamide)”)。
洗涤剂可以包含0-65％的洗涤剂增洁剂(detergent builder)或复合剂(complexing agent)，如沸石(zeolite)、二磷酸(盐)(diphosphate)、三磷酸(盐)(triphosphate)、膦酸(盐)(phosphonate)、碳酸(盐)(carbonate)、柠檬酸(盐)(citrate)、氮川三乙酸(nitrilotriacetic acid)、乙二胺四乙酸(ethylenediamine-tetraacetic acid)、二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid)、烷基或烯基琥珀酸、可溶性硅酸盐或分层硅酸盐(例如来自Hoechst的SKS-6)。
洗涤剂可以包含一种或多种聚合物。实例是羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、聚(乙烯吡咯烷酮)(poly(vinylpyrrolidone))、聚(乙二醇)(poly(ethylene glycol))、聚(乙烯醇)(poly(vinylalcohol))、聚(乙烯吡啶-N-氧化物)(poly(vinylpyridine-N-oxide))、聚(乙烯咪唑)(poly(vinylimidazole))、聚羧酸酯如聚丙烯酸酯、马来酸/丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸月桂酯/丙烯酸共聚物。
洗涤剂可以包括漂白系统，其可以包含H2O2源，如过硼酸盐或过碳酸盐，其可以与形成过酸的漂白活化剂组合，所述漂白活化剂如四乙酰乙二胺(tetraacetylethylenediamine)或壬酰氧基苯磺酸盐(酯)(nonanoyloxybenzenesulfonate)。可供选择地，漂白系统可以包含例如酰胺、酰亚胺或砜类的过氧酸。
本发明的洗涤剂组合物的酶可以用常规的稳定剂稳定，例如多羟基化合物，如丙二醇或甘油、糖或糖醇、乳酸、硼酸，或硼酸衍生物，例如芳族硼酸酯，或苯基硼酸衍生物，如4-甲酰基苯基硼酸，而且组合物可以如WO92/19709和WO 92/19708所述配制。
洗涤剂还可以包含其它常规洗涤剂成分，如织物调理剂(fabricconditioner)，包括粘土、增泡剂、泡沫抑制剂、防腐剂、污垢悬浮剂(soilsuspending agent)、抗污垢再沉积剂(anti-soil redeposition agnet)、染料、杀菌剂、荧光增白剂(optical brightener)、助水溶物(hydrotrope)、晦暗抑制剂(tarnishinhibitor)或香料(perfume)。
目前期望的是，在洗涤剂组合物中，任何酶都可以以相当于0.01-100mg酶蛋白每升洗涤液的量加入，优选0.05-5mg酶蛋白每升洗涤液，具体为0.1-1mg酶蛋白每升洗涤液。
另外可将WO 97/07202中公开的洗涤剂配制物并入本发明的混合物，该文献并入本文作为参考。
实施例
通过涂覆具有不同(deviating)密度的涂层可以改变粒度。最终粒子的密度将在核密度和涂层密度之间。还可以涂覆几种不同的涂层。核和涂层大小的变化将使粒子密度在核和涂层密度之间变化。用这种方法，可以产生具有期望的粒子密度的非活性颗粒，以避免分离。此外，厚涂层还提供非活性粒子和活性颗粒之间等同的视觉外观。
实施例1
用硫酸钠浆液涂覆密度为2.67g/ml的硫酸钠核。涂层密度为2.03g/ml。因为涂层，粒度从最初的300微米增加到400微米，导致最终粒子的密度为2.3g/ml。
此实施例是关于如何通过相对于核的大小增加涂层的大小来获得较低的密度。
实施例2
用淀粉涂层替换上述盐涂层体积的56％，所述淀粉涂层的密度为1.43g/ml。这导致最终粒子密度仅为2.1g/ml。涂覆后的粒子的大小为400微米。
此实例是关于如何通过将低密度涂层涂覆于高密度核粒子来获得较低的粒子密度。
实施例3
涂覆于盐核的10％v/v的硫酸钠浆液涂层只稍微改变了非活性核粒子的视觉外观。将200％v/v的硫酸钠浆液涂覆于盐核，则外观完全改变，由此非活性粒子在视觉上不能与包含活性化合物的粒子相区别，所述包含活性化合物的粒子也用厚的硫酸钠涂层涂覆。
涂层将硫酸钠盐核粒子的外观从半透明晶体变成不透明的粒子。与其它涂覆的活性粒子混合后，非活性粒子在视觉上与混合物中的活性粒子不能区分。
实施例4
非活性粒子的粒子密度可以与包含活性组分的粒子不同。如果差异足够大，对于大小相等的颗粒来说，可发生两个组分的分离。可以通过相对于活性粒子的大小改变非活性粒子的大小来降低分离。
下表表明，粒子密度比值为0.8时，活性粒子和非活性粒子50∶50混合物的分离系数。
含有活性的粒子的粒度为450微米。非活性粒子的粒度在450-650微米变化。含有活性的粒子的粒子密度为2.1g/ml，而非活性粒子的密度为2.67g/ml。
| d50活性粒子(微米) | d50非活性粒子(微米) | 分离系数堆测试 | 分离系数辊床 |
| 450 | 450 | 0.25 | - |
| 450 | 500 | 0.08 | 0.17 |
| 450 | 560 | 0.07 | 0.02 |
| 450 | 630 | 0.33 | 0.13 |
表1显示，通过堆测试和辊床测得的分离系数，都作为非活性颗粒和活性颗粒之间大小比值的函数。两种颗粒之间的粒子密度比值为0.8。
从表1可以看出，当非活性和活性粒子具有不同的粒子密度时，通过改变粒度可能避免分离。
实施例5
含有活性的粒子的粒子密度为2.1g/ml，而非活性粒子的密度从2.67g/ml变化至2.3和2.1g/ml，其中密度为2.67g/ml的粒子是400微米的盐粒子。通过涂覆的方法可以减小粒子密度：将密度为2.67g/ml的300微米的核粒子用硫酸钠浆液涂覆至400微米。用淀粉涂层替代56％的涂层得到密度为2.1g/ml的粒子。活性和非活性粒子的粒度都是400微米。下表显示活性和非活性粒子的1∶1混合物的分离系数。
| ρ活性(g/ml) | ρ非活性(g/ml) | 分离系数 |
| 2.1 | 2.67 | 0.25(堆测试) |
| 2.1 | 2.3 | 0.19(辊床) |
| 2.1 | 2.1 | 0.03(辊床) |
实施例6
测量了包含酶的粒子的色彩和简单盐核的色彩。粒子的大小为300至400微米。色彩Lab值用HunterLab DP 9000 Model D25M Optical传感器测量。在涂覆前，两种颗粒的外观差异非常大，从下表中的ΔE可以看出。
| Na2SO4粒子 | 酶粒子 | 差值 | |
| L | 92.5 | 78.8 | 13.7 |
| a | -0.23 | 0.77 | -1 |
| b | 2.9 | 8.3 | -5.7 |
| E | 14.9 | ||
在用200％盐涂层涂覆后，差异可以忽略，而ΔE小于6。
实施例7
蛋白酶/安慰剂产物和混合物的制备
P1：Savinase颗粒(prill)(活性)
将喷雾干燥的蛋白酶(Savinase)粉末与硫酸钠(Na-sulfate)粉末和熔化的Lutensol AT-80蜡混合，并经过喷雾冷却以获得球形颗粒：
平均粒度：273微米
粒子密度：1.51g/ml
色彩L，a，b：78.1，-0.29，19.1
P2：来自Minera Santa Marta的未涂覆硫酸钠圆珠(安慰剂)：
平均粒度：370微米
粒子密度：2.71g/ml
色彩L，a，b：93.6，-0.17，1.69
P3：涂覆的Savinase(活性)：
在流化床(Aeromatic MP-1)上，通过将50％硫酸钠和2％Avebe W80糊精的含水浆液喷到颗粒上，涂覆Savinase颗粒(P1)，得到下述产物：
平均粒度：443微米
粒子密度：2.27g/ml
色彩L，a，b：87.7，-0.66，11.0
(涂层构成最终粒子的85％)
P4：涂覆的硫酸钠珠(安慰剂)
在流化床(Aeromatic MP-1)上，通过将33％硫酸钠、5％TiO2和2.5％AvebeW80糊精的含水浆液喷到珠上，涂覆硫酸钠珠(P2)，得到下述产物：
平均粒度：524微米
粒子密度：2.55g/ml
色彩L，a，b：91.0，0.33，4.13
涂层构成最终粒子的63％
制备活性和安慰剂的混合物：
| 粒子混合(1∶1体积比) | Hunter LabΔE值 | (ρpI/ρpA)·(DpA/DpI) | 视觉外观 |
| P1∶P2 | 23.3 | 1.32 | 明显地不均一 |
| P3∶P2 | 11.0 | 1.43 | 明显地不均一 |
| P3∶P4 | 7.7 | 0.95 | 均一 |
从本实施例中可以清楚看出，将活性颗粒(P1或P3)与未涂覆的安慰剂(P2)混合产生ΔE值较大、比值(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)不接近1.0和视觉不均一的混合物。通过制备安慰剂(P4)的延展涂层，当将其与涂覆的活性颗粒混合时，获得ΔE低很多、比值(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)接近1.0且均一的混合物。
Claims (47)
1.包含至少两种不同粒子的粒子混合物：
i)包含活性化合物的粒子；和
ii)包含涂层的非活性粒子。
2.权利要求1的混合物，其中所述活性化合物是蛋白质。
3.权利要求2的混合物，其中所述蛋白质是酶。
4.权利要求1的混合物，其中所述粒子的平均粒度为100至1500μm。
5.权利要求1的混合物，其中所述非活性粒子与包含活性化合物的粒子的粒子密度比为0.4-2.5。
6.权利要求1的混合物，其中所述非活性粒子和包含活性化合物的粒子的粒度比为0.4-2.5。
7.权利要求1的混合物，其中所述非活性粒子和包含活性化合物的粒子的跨度(span)不大于2.5。
8.权利要求1的混合物，其中所述非活性粒子和包含活性化合物的粒子的色差ΔE小于6。
9.权利要求1的混合物，其中(ρpI/ρpA)·(DpA/DpI)为0.9-1.1。
10.权利要求1的混合物，其中所述非活性粒子和包含活性化合物的粒子的ΔE值小于6。
11.权利要求1的混合物，其中所述非活性粒子和包含活性化合物的粒子的分离系数小于0.3。
12.权利要求1的混合物，其中包含活性化合物的粒子由包含活性化合物的核和涂层组成。
13.权利要求1的混合物，其中两种粒子用相同的涂层涂覆。
14.权利要求1，12和13的混合物，其中所述涂层至少25μm厚。
15.权利要求1，12和13的混合物，其中所述涂层为总粒子的至少5％w/w。
16.权利要求1，12和13的混合物，其中粒子直径和核直径的比值为至少1.1。
17.权利要求12至13的混合物，其中所述核包含选自下组的组分：盐、糖、糖醇、有机酸、有机盐、淀粉、纤维素、多糖、粘土和硅酸盐。
18.权利要求12至13的混合物，其中涂层包含选自下组的组分：盐、多糖、合成聚合物、蜡(wax)和脂肪。
19.制备根据权利要求1至18的混合物的方法，所述混合物包含非活性粒子和含有活性化合物的粒子，所述方法包括下述步骤：
i)制备非活性粒子；
ii)制备包含活性化合物的粒子；
iii)将i)的粒子和ii)的粒子混合成为颗粒组合物；
而且其中所述非活性粒子包含涂层。
20.根据权利要求19的方法，其中所述涂层用于步骤i)中。
21.根据权利要求19的方法，其中包含活性化合物的粒子包含涂层。
22.根据权利要求19的方法，其中步骤ii)包含涂覆步骤。
23.根据权利要求19的方法，其中步骤i)和ii)均包含涂覆步骤。
24.根据权利要求19的方法，其中iii)的粒子在步骤iv)中涂覆。
25.根据权利要求19的方法，其中通过调节涂覆于非活性粒子的涂层的量来降低混合物中的分离。
26.根据权利要求19的方法，其中所述活性化合物是蛋白质。
27.根据权利要求26的方法，其中所述蛋白质是酶。
28.根据权利要求19的方法，其中所述非活性粒子和包含活性化合物的粒子的分离系数小于0.3。
29.根据权利要求19的方法，其还包括如下步骤：
a)确定最终颗粒组合物的期望的比活性强度；和
b)以正确的比例选择i)的粒子和ii)的粒子的量，以获得a)中确定的期望的比活性强度。
30.根据权利要求19的方法，其中选择涂层的量以使非活性粒子和包含活性化合物的粒子的粒度比为0.6-1.4。
31.根据权利要求19的方法，其中选择涂层的量以使混合时非活性粒子和包含活性化合物的粒子的分离系数小于0.3。
32.可由根据权利要求19的方法获得的混合物。
33.包含权利要求1或32的混合物的洗涤剂组合物。
34.包含权利要求1或32的混合物的动物饲料组合物。
35.包含权利要求1或32的混合物的用于焙烤的组合物。
36.根据权利要求1至18或32的混合物在洗涤剂组合物中用于洗衣或洗碗的用途。
37.根据权利要求1至18或权利要求32的混合物在焙烤组合物中的用途。
38.根据权利要求1至18或权利要求32的混合物在动物饲料组合物中的用途。
39.根据权利要求1至18或权利要求32的混合物在食品组合物中的用途。
40.根据权利要求1至18或权利要求32的混合物在用于织物处理的组合物中的用途。
41.根据权利要求1至18或权利要求32的混合物在药用组合物中的用途。
42.制备非活性粒子和包含活性化合物的粒子的第一颗粒组合物的方法，所述方法包括：
a)制备包含活性化合物的粒子；
b)制备包含涂层的非活性粒子；
c)将a)和b)的粒子混合，以获得第一颗粒组合物；
d)在制备第一颗粒组合物至少一天后，将权利要求c)的第一颗粒组合物与第二组合物混合。
43.权利要求42的方法，其中在制备第一颗粒组合物至少7天后，将c)的第一颗粒组合物与第二组合物混合。
44.权利要求42的方法，其中在制备第一颗粒组合物至少14天后，将c)的第一颗粒组合物与第二组合物混合。
45.权利要求42的方法，其中在制备第一颗粒组合物至少1个月后，将c)的第一颗粒组合物与第二组合物混合。
46.权利要求42的方法，其中所述方法包括在不同于第一颗粒组合物制备所在地的地点(country)，将c)的第一颗粒组合物与第二颗粒组合物混合。
47.权利要求42的方法，其中在将第一颗粒组合物与第二组合物混合前，将第一颗粒组合物储存和/或运送到另一个地理位置。
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