WO2003094899A1 - Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento - Google Patents
Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento Download PDFInfo
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- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Definitions
- the present invention relates to a NEW PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SCHEDULED RELEASE COMPOSITIONS CONTAINING (S) -1- [N- [1- (ETHOXYCARBONYL) -3-PHENYLPROPYL] -L-ALANYL] -L-PROLINE, AND AL PRODUCT OBTAINED BY SUCH PROCEDURE.
- This active ingredient is an antihypertensive agent indicated in all degrees of essential hypertension and in renal vascular hypertension.
- the resulting product comes in the form of multiple granules, which allow the therapeutic action of its active ingredient to be maintained with a decrease in the oscillations of plasma concentrations.
- the most common adverse reactions are feelings of instability and headaches, rarely fatigue and asthenia, orthostatic hypotension, nausea, muscle cramps, and skin rash. Serum urea and creatinine levels may be increased, generally when administered with diuretics.
- the claimed process includes the production of long-acting microgranules (MAP) that contain the active ingredient.
- MAP microgranules
- These granules are placed, in high numbers, inside capsules that, when broken down in the gastric lumen, allow the dispersion of the microgranules throughout the available volume, releasing the active ingredient independently of each other, achieving the maintenance of a profile of dissolution defined.
- the elaboration methodology which includes the microgranules, allows to regulate the thickness of the covering membrane, in order to achieve the adequate release profile of the active ingredient. In this way, it is also possible to better absorb the active ingredient and reduce its adverse effects.
- Enalapril in its preparation and its antihypertensive activity.
- Enalapril is an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and is derived from the amino acids L-alanine and L-proline. It is rapidly absorbed and then hydrolyzed to enalaprilat, a long-acting angiotensin-converting enzyme inhibitor.
- ACE angiotensin converting enzyme
- Formulated as maleate it can be used as an initial indication or associated with other antihypertensive agents, especially with diuretics of the Hydrochlorothiazide type.
- the usual daily dose varies from 10 to 40mg, and can be administered in one or two daily doses, with the maximum dose being 80mg / day.
- the said invention refers to a long-acting composition
- a long-acting composition comprising in its formulation, two types of sugar-starch microgranules, in which the active ingredient (S) -1- [N- [ 1- (Ethoxycarbonyl) -3- Phenylpropyl] -L-Alanyl] -L-Proline, which is released gradually, keeping plasma concentrations stable and allowing a noticeable decrease in adverse actions.
- the medicine comprises two types of starch sugar granules, in which the active ingredient Maleate of Enalapril is incorporated, according to the following elaboration process.
- acetone or acetonico-alcoholic solutions of Ethylcellulose or alcoholic solutions of Eudragit are used, to which a suitable plasticizer has been added to lower the glass transition temperature, avoiding the formation of brittle membranes.
- 70% of the active microgranules prepared in II are transferred to the coating pan, where they are sprayed with the Ethylcellulose solution, applying talc as the microgranules are moistened. Evaporation of the solvent leaves the microgranule covered with a thin layer of the plasticized ethyl cellulose. The thickness of the layer is regulated through the amount of solution applied.
- the product is dried in an oven with forced hot air at 45 ° C for 16 hours. Increasing amounts of coating membrane are deposited until the desired dissolution profile is obtained in vitro. This is the delayed release fraction.
- IV- Encapsulated A fourth and final stage, in which the encapsulation of the microgranules is performed, mixing the appropriate amounts of the immediate and delayed release fractions, in order to achieve an adequate release profile.
- Item - 1 PIL - 01 (including PVP and ethylcellulose)
- I stage The ground mixture containing Enalapril Maleate, applied in a pan coater suitable size, on non-active nuclei, using a 10% isopropyl PVP binder solution. Once the application of the active ingredient was finished, the product obtained was coated with talc.
- Step 2 The product obtained in the previous step was coated in the same coating pan pan that was developed using a solution consisting of ethylcellulose in acetone or isopropyl alcohol. The solution was applied on the microgranules until obtaining a satisfactory dissolution profile. Subsequently, the microgranules were encapsulated. The same procedure is followed for both the 10mg product and the 20mg product.
- the composition of the final product is as follows:
- Analytical Results Analytical Results Theor: 9.96 mg / caps Theor: 20.01 mg / caps
- Step 2 The product obtained in the previous step was coated in the same coating pan pan that was developed using a solution of Eudragit L 100 in isopropyl alcohol. The solution was applied on the microgranules until obtaining a satisfactory dissolution profile.
- microgranules thus obtained were encapsulated.
- the same procedure is followed for both the 10mg product and the 20mg product.
- the composition of the final product is as follows
- Lactose 80/100 mesh between 10.0% and 70% by weight
- Ethyl cellulose between 0.1% and 50% by weight
- Eudragit L100 between 0, 1% and 50% by weight
- Talc USP between 1% and 50% by weight
Abstract
Procedimiento para la preparación de composiciones de liberación programada conteniendo: (S)-1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-Phenylpropyl]-L-Alanyl]-L-Proline. El procedimiento comprende una primera etapa en la que se elaboran núcleos no activos en forma de microgránulos esféricos, obtenidos a partir de azúcar y almidón. En la segunda etapa, a estos núcleos no activos se les agrega como ligante una solución alcohólica de povidona y a continuación la droga activa Maleato de Enalapril micronizada, para luego ser recubiertos con talco, tamizados y secados. En la tercera etapa se lleva a cabo la aplicación del recubrimiento sobre una parte de los microgránulos que contienen la droga activa, utilizando soluciones de Etilcelulosa o de Eudragit. En la cuarta etapa se realiza el encapsulado, mezclando cantidades adecuadas de las fracciones recubiertas (liberación retardada) y no recubiertas (liberacion inmediata), en función de lograr el perfil de liberación deseado. El producto así obtenido permite una mejor absorción del principio activo con disminución de las oscilaciones de las concentraciones plasmáticas y de los efectos adversos.
Description
NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES
DE LIBERACIÓN PROGRAMADA CONTENIENDO (S)-l- [N- [1-
(ETHOXYCARBONYL) -3 -PHENYLPROPYL] -L-ALANYL] -L- -PROLINE , Y AL
PRODUCTO OBTENIDO POR DICHO PROCEDIMIENTO.
I. -CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está referida a un NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN PROGRAMADA CONTENIENDO (S) -1- [N- [1- (ETHOXYCARBONYL) -3-PHENYLPROPYL] -L-ALANYL] -L-PROLINE, Y AL PRODUCTO OBTENIDO POR DICHO PROCEDIMIENTO.
Este principio activo, comercializado bajo el nombre "ENALAPRIL" , es un agente antihipertensivo indicado en todos los grados de hipertensión esencial y en la hipertensión vasculorrenal . El producto resultante se presenta en forma de granulos múltiples, los que permiten mantener la acción terapéutica de su principio activo con disminución de las oscilaciones de las concentraciones plasmáticas. Las reacciones adversas más comunes son sensación de inestabilidad y cefaleas, en raras ocasiones fatiga y astenia, hipotensión ortostática, náuseas, calambres musculares y erupción cutánea. Pueden incrementarse los valores séricos de urea y creatinina, en general cuando se administra con diuréticos.
El procedimiento que se reivindica, incluye la elaboración de microgránulos de acción prolongada (MAP) que contienen el principio activo. Estos granulos son colocados, en alto número, dentro de cápsulas que, al disgregarse en el lumen gástrico, permiten la dispersión de los microgránulos por todo el volumen disponible, liberando el principio activo en forma independiente uno del otro, lográndose el mantenimiento de un perfil de disolución definido. La metodología de elaboración, que incluye a los microgránulos, permite regular el espesor de la membrana de recubrimiento, a efecto de lograr el
perfil adecuado de liberación del principio activo. De esta manera se logra, también, una mejor absorción del principio activo y disminución de sus efectos adversos .
II . -ANTECEDENTES
El Enalapril es conocido desde el año 1980, a partir de la patente Europea: Appl N° 12.401 y de la US Patent N° 4.374.829.
Ambas patentes definen al Enalapril en su preparación y su actividad antihipertensiva. El Enalapril es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y es un derivado de los aminoácidos L- alanina y L-prolina. Se absorbe en forma rápida y luego se hidroliza a enalaprilato, inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina de acción prolongada. Formulado como maleato, puede emplearse como indicación inicial o asociado con otros agentes antihipertensivos, sobre todo con diuréticos del tipo Hydrochlorothiazide .
La dosis usual diaria varía de 10 a 40mg, pudiendo administrarse en una o dos tomas diarias, siendo la dosis máxima de 80mg/día.
III. -OBJETO PRINCIPAL
A los fines especificados, el citado invento se refiere a una composición de acción prolongada que comprende en su formulación, dos tipos de microgránulos de azúcar-almidón, en los cuales se encuentra incorporado el principio activo (S) -1- [N- [1- (Ethoxycarbonyl) -3- Phenylpropyl] -L-Alanyl] -L-Proline, que es liberado en forma gradual, manteniendo las concentraciones plasmáticas estables y permitiendo una sensible disminución de las acciones adversas.
En su composición, el medicamento comprende dos tipos de microgránulos de azúcar-almidón, en los cuales está incorporado el principio activo Maleato de Enalapril,
según el siguiente proceso de elaboración.
I- Elaboración del núcleo no activo . Estos núcleos se elaboran humectando cristales de azúcar en una paila de grageado con una solución diluida de azúcar en agua. Estos cristales humectados son espolvoreados con almidón de maíz para favorecer la formación de esferas por el movimiento turbulento de los cristales dentro de la paila y para eliminar el exceso de humedad. Estos núcleos esféricos húmedos son secados en estufa con circulación de aire caliente forzado y posteriormente son tamizados para ser clasificados por sus granulometrías .
II- Elaboración del núcleo activo . Los núcleos inertes elaborados en la etapa anterior, secos, tamizados y de granulometría adecuada, se colocan en una paila de grageado de capacidad adecuada donde son humectados con una solución alcohólica (generalmente de alcohol isopropílico) de Povidona. Cuando se logra el grado de humectación adecuado de dichos núcleos, se los comienza a espolvorear dentro de la paila con una mezcla previamente molida que contiene el Maleato de Enalapril con bicarbonato de sodio, lactosa y almidón de maíz. Terminada la incorporación del principio activo, los microgránulos son pasados por tamices de acero inoxidable de malla apropiada y posteriormente son secados en estufa de aire caliente forzado a 45 °C por 16 horas. Esta es la fracción de liberación inmediata.
III- Aplicación del recubrimiento . En la presente invención se utilizan soluciones acetónicas o acetónico- alcohólicas de Etilcelulosa o alcohólicas de Eudragit, a las cuales se ha agregado un plastificante adecuado para que descienda la temperatura de transición vitrea, evitándose la formación de membranas quebradizas.
Se transfiere el 70% de los microgránulos activos preparados en II a la paila de grageado, donde son pulverizados con la solución de Etilcelulosa, aplicando el talco a medida que los microgránulos se humedecen. La evaporación del solvente deja al microgránulo recubierto con una capa fina de la etilcelulosa plastificada . El espesor de la capa es regulado a través de la cantidad de solución aplicada. Se seca el producto en estufa con aire caliente forzado a 45 °C por 16 horas. Se realiza la deposición de cantidades crecientes de membrana de recubrimiento hasta obtener, in vitro, el perfil de disolución deseado. Esta es la fracción de liberación retardada .
IV- Encapsulado. Una cuarta y última etapa, en la que se realiza el encapsulado de los microgranulos , mezclando las cantidades adecuadas de las fracciones de liberación inmediata y retardada, en función de lograr en perfil de liberación adecuado.
IV. -DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En los ejemplos siguientes se describe cómo puede ser llevada a la práctica la presente invención: A. Partida - 1 PIL - 01 (Incluye PVP y Etilcelulosa) Ia etapa: La mezcla molida conteniendo Maleato de Enalapril, se aplica, en una paila de tamaño adecuado, sobre núcleos no activos, utilizando una solución ligante de PVP al 10% isopropílico. Una vez terminada la aplicación del principio activo se procedió a recubrir el producto obtenido con talco.
2a etapa: El producto obtenido en la etapa anterior fue recubierto en la misma paila de grageado en que se elaboró, empleando una solución constituida por etilcelulosa en acetona o en alcohol isopropílico. La solución se aplicó sobre los microgránulos hasta obtener
un perfil satisfactorio de disolución. Posteriormente se procedió al encapsulado de los microgránulos. Se procede de igual forma tanto para el producto de lOmg como para el de 20mg. La composición del producto final es la siguiente:
ENALAPRIL RETARD 10 MG ENALAPRIL RETARD 20 MG Partida - 1 - PIL - 01 Partida - 1 PIL - 01 Fórmula unitaria Fórmula unitaria Maleato de Enalapril 10 mg Maleato de Enalapril 20 mg
Bicarbonato de sodio 5 mg Bicarbonato de sodio 10 mg
Lactose 80/ 100 mesh 150 mg Lactose 80/ 100 mesh 141 mg
Amido de Milho 98 mg Amido de Milho ,. 9-2.mg
Sacarose 27 mg Sacarose 27 mg
PVP K30 20 mg PVP K30 20 mg
Goma Laca Descerada 13 mg Goma Laca Descerada 13 mg
Etilcelulose 4 mg Etilcelulose 4 mg
Talco USP 40 mg Talco USP 40 mg
Componentes voláteis Componentes voláteis
Alcohol Isopropílico 260,2 mg Alcohol Isoprop_3ico 180,0 mg
Acetona 31 ,3 mg
Acetona 31,3 mg
Agua 20,0 mg
Agua 20,3 mg
Resultados Analíticos Resultados Analíticos Teor: 9,96 mg/ cáps Teor: 20,01 mg/cáps
Liberacáo: Ia Hora 38% Liberagáo: Ia Hora 33%
4a Hora 64% 4a Hora 61%
8* Hora 91% 8a Hora 88%
Para los ensayos comprendidos entre la Partida - 1 PIL - 01 a la 05 , las proporciones de los distintos componentes en el producto final varían entre los siguientes valores :
Enalapril Retard 10 mg Enalapril Retard 20 mg
Lactose 80/ 100 mesh 130-176 mg Lactose 80/ 100 mesh 126-165 mg
Amido de Milho 70-105 mg Amido de Milho 65-100 mg
Sacarose 27-34 mg Sacarose 27-32 mg
PVP K30 17-24 mg PVP K30 18-24 mg
Goma Laca Descerada.... 12.5-15.6 mg Goma Laca Descerada.... 12.2-15.6 mg
Etilcelulose 4-5.4 mg Etilcelulose 4-5 mg
Talco USP 32-50 mg Talco USP 35-50 mg
Alcohol Isopropílico 240-317 mg Alcohol Isopropílico 176-182 mg
Acetona 31,3-42.3 mg Acetona 31,3-39.2 mg
Partida - 1 PIL - 01 (Incluye Goma Laca y Eudragi t L 100 )
Ia etapa: la mezcla molida conteniendo Maleato de Enalapril, se aplica, en una paila de tamaño adecuado, sobre núcleos no activos, utilizando una solución de Goma Laca al 15% en alcohol isopropílico. Una vez terminada la aplicación del principio activo se procedió a recubrir el producto obtenido con talco.
2a etapa: El producto obtenido en la etapa anterior fue recubierto en la misma paila de grageado en que se elaboró, empleando una solución de Eudragit L 100 en alcohol isopropílico. La solución se aplicó sobre los microgránulos hasta obtener un perfil satisfactorio de disolución.
Posteriormente se procedió al encapsulado de los microgránulos así obtenidos. Se procede de igual forma tanto para el producto de lOmg como para el de 20mg.
La composición del producto final es la siguiente
ENALAPRIL RETARD 10 MG ENALAPRIL RETARD 20 MG
Fórmula unitaria Fórmula unitaria
Maleato de Enalapril 10 mg Maleato de Enalapril 20 mg
Bicarbonato de sodio 5 g Bicarbonato de sodio 10 mg Lactose 80/ 100 mesh 150 mg Lactose 80/100 mesh 141 mg
Amido de Milho 98 mg A ido de Müho 92 mg
Sacarose 27 mg Sacarose 27 mg
Goma Laca Descerada 33 mg Goma Laca Descerada 33 mg
Eudragit L100 10 mg Eudragit L100 11.5 g Talco USP > 40 mg Talco USP 40 mg í
Componentes voláteis Componentes voláteis
Alcohol Isopropílico 291,2 mg Alcohol Isopropílico 245,0 mg
Agua 20,3 mg Agua 20,0 mg
Resultados Analíticos Resultados Analíticos
Teor: 9,91 mg/cáps Teoπ 20,7 mg/cáps
Liberacáo: Ia Hora 33% Liberacáo: Ia Hora 34%
4a Hora 61% 4a Hora 68%
8a Hora 90% 8a Hora 92%
Para los ensayos comprendidos entre la Partida - 1 PIL - 01 a la 05, las proporciones de los distintos componentes en el producto final varían entre los siguientes valores :
Enalapril Retard 10 mg Enalapril Retard 20 mg
Lactose 80/ 100 mesh 130-176 mg Lactose 80/ 100 mesh 126-165 mg Amido de Milho 70-105 mg Amido de Milho 65-100 mg
Sacarose 27-34 mg Sacarose 27-32 mg
Goma Laca Descerada.... 30-37.6 mg Goma Laca Descerada.... 31.5-38 mg
Eudragit L 100 10-13.4 mg Eudragit L 100 11.5-15 mg
Talco USP 32-50 mg Talco USP 35-50 mg
Alcohol Isopropílico 277-360 mg Alcohol IsopropíHco 245-287 mg
En función de los resultados analíticos descriptos, las formulaciones presentadas quedan definidas como de liberación programada, quedando sus componentes encuadrados dentro de los siguientes ámbi tos de concentración:
Maleato de Enalapril entre el 1 % y el 50% en peso
Bicarbonato de sodio entre el 0,5% y el 20% en peso
Lactose 80/ 100 mesh entre el 10,0% y el 70% en peso
A ido de Milho entre el 5 % y el 50% en peso
Sacarose entre el 1 % y el 40% en peso
PVP K30 entre el 1 % y el 40% en peso
Goma Laca Descerada entre el 0,5% y el 20% en peso
Etilcelulosa entre el 0,l% y el 50% en peso
Eudragit L100 entre el 0, 1% y el 50% en peso
Talco USP entre el 1 % y el 50% en peso
Es indudable que al ser el presente invento llevado a la práctica, podrán ser introducidas modificaciones en lo que a ciertos detalles de construcción y forma se
refiere, sin que ello implique apartarse de los principios fundamentales que se sustancian claramente en las cláusulas reivindicatorías que siguen a continuación:
Claims
REIVINDICACIONES
Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de presente invención, y como puede ser llevada a la práctica, se declara reivindicar, como de exclusivo derecho y propiedad:
1) Un nuevo procedimiento para la preparación de composiciones de liberación programada conteniendo:
(S) -1- [N- [1- (Ethoxycarbonyl) -3-Phenylpropy1] -L-Alanyl] -L- Proline, caracterizado porque comprende las siguientes etapas de elaboración:
- Una primera etapa de elaboración de núcleos no activos, en la que cristales de azúcar son colocados en una paila de grageado para ser humectados y posteriormente espolvoreados con almidón de maíz. Los microgránulos esféricos obtenidos son secados en estufa y tamizados para luego ser clasificados por su granulometría .
- Una segunda etapa en la cual, a los núcleos no activos de granulometría adecuada preparados en la etapa previa, se les agrega como ligante, una solución alcohólica de povidona y a continuación la droga activa, MALEATO DE ENALAPRIL, en forma de mezcla micronizada con bicarbonato de sodio, lactosa y almidón de maíz. Los microgránulos así obtenidos son recubiertos con talco, tamizados y secados.
- Una tercera etapa, en la que se lleva a cabo la aplicación del recubrimiento sobre parte de los microgránulos que contienen la droga activa, utilizando soluciones de Etilcelulosa o de Eudragit. - Una cuarta etapa en la que se realiza el encapsulado, mezclando cantidades adecuadas de las fracciones de liberación inmediata y retardada.
2) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo Maleato de Enalapril puede encontrarse en el producto final en una
proporción de entre el 1% y el 50% en peso.
3) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la Povidona utilizada como ligante en la segunda etapa del procedimiento puede encontrarse en el producto final en una proporción de entre el 1% y el 40% en peso.
4) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la Goma Laca utilizada como ligante en la segunda etapa del procedimiento puede encontrarse en el producto final en una proporción de entre el 0,5% y el 20% en peso.
5) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el recubrimiento de liberación prolongada de los microgránulos conteniendo la droga activa, puede ser realizado en paila de grageado.
6) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque para el recubrimiento de los granulos conteniendo la droga activa, pueden utilizarse soluciones acetónicas, acetónico-alcohólicas o aún alcohólicas de Etilcelulosa y de Eudragit L 100, las cuales estarán presentes en el producto final en una proporción de entre el 01% y el 50% en peso.
7) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la Etilcelulosa y el Eudragit utilizados para el recubrimiento de los granulos pueden ser total o parcialmente sustituidos por Shellac y por Éteres o Esteres de la Celulosa.
8) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque a las soluciones de Etilcelulosa y Eudragit, utilizadas para el recubrimiento de los granulos, pueden agregarse plastificantes en una proporción de entre el 0,01% al 5% en peso en el producto final, con objeto de evitar la formación de membranas quebradizas . 9) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque los plastificantes que pueden ser agregados a las soluciones de Etilcelulosa y Eudragit en la etapa de recubrimiento son: Mygliol, Aceite de Ricino, Cera de Abejas, Esteres Ftálicos, Triésteres del Ácido Cítrico, Triglicéridos de peso molecular medio.
10) procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el recubrimiento de los granulos conteniendo la droga activa es aplicado en la proporción necesaria para obtener el perfil deseado de disolución programada.
11) Producto obtenido de acuerdo al procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los microgránulos múltiples que lo conforman permiten una mejor absorción del principio activo y el mantenimiento de la acción terapéutica de su principio activo con disminución de las oscilaciones de las concentraciones plasmáticas.
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| PCT/ES2003/000145 WO2003094899A1 (es) | 2002-05-09 | 2003-03-26 | Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento |
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