JPH07196489A - ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤 - Google Patents
ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤Info
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- JPH07196489A JPH07196489A JP5338693A JP33869393A JPH07196489A JP H07196489 A JPH07196489 A JP H07196489A JP 5338693 A JP5338693 A JP 5338693A JP 33869393 A JP33869393 A JP 33869393A JP H07196489 A JPH07196489 A JP H07196489A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒト腫瘍細胞に対して高い選択的細胞障害作
用を有し、且つ副作用の少ない新規な薬剤を提供する。 【構成】 下式 【化１】 で示されるアンチマイシンＡ1aおよび／またはアンチマ
イシンＡ1b、並びに医薬として許容される担体を含有す
ることを特徴とするヒト腫瘍細胞に対する選択細胞障害
剤である。
用を有し、且つ副作用の少ない新規な薬剤を提供する。 【構成】 下式 【化１】 で示されるアンチマイシンＡ1aおよび／またはアンチマ
イシンＡ1b、並びに医薬として許容される担体を含有す
ることを特徴とするヒト腫瘍細胞に対する選択細胞障害
剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト腫瘍細胞に対して
選択的に細胞障害作用を有する薬剤に関し、より詳しく
はアンチマイシンＡ1aおよび／またはアンチマイシンＡ
1bを有効成分として含有する選択的細胞障害剤に関する
ものである。
選択的に細胞障害作用を有する薬剤に関し、より詳しく
はアンチマイシンＡ1aおよび／またはアンチマイシンＡ
1bを有効成分として含有する選択的細胞障害剤に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】悪性腫瘍に対する化学療法剤としては、
抗生物質（マイトマイシンＣ，ダクチノマイシン，アド
リアマイシン等）、植物アルカロイド（ビンクリスチン
等）、白金製剤（シスプラチン，カルボプラチン等）、
プリン拮抗剤、ピリミジン拮抗剤、葉酸拮抗剤、アルキ
ル化剤（シクロホスファミド，メルファラン，チオテパ
等）、ニトロソウレア誘導体（カルムスチン等）、ホル
モン剤（クエン酸タモキシフェン等）などの多くの薬剤
が開発されている。しかしながら、これらの薬剤の多く
は、非特異的な細胞障害作用を示すものであり、ヒト腫
瘍細胞に対する選択性が低い。従って、腫瘍細胞のみな
らず正常細胞に対しても同程度の細胞障害作用を示し、
その結果、重篤な副作用を誘発するという問題がある。
抗生物質（マイトマイシンＣ，ダクチノマイシン，アド
リアマイシン等）、植物アルカロイド（ビンクリスチン
等）、白金製剤（シスプラチン，カルボプラチン等）、
プリン拮抗剤、ピリミジン拮抗剤、葉酸拮抗剤、アルキ
ル化剤（シクロホスファミド，メルファラン，チオテパ
等）、ニトロソウレア誘導体（カルムスチン等）、ホル
モン剤（クエン酸タモキシフェン等）などの多くの薬剤
が開発されている。しかしながら、これらの薬剤の多く
は、非特異的な細胞障害作用を示すものであり、ヒト腫
瘍細胞に対する選択性が低い。従って、腫瘍細胞のみな
らず正常細胞に対しても同程度の細胞障害作用を示し、
その結果、重篤な副作用を誘発するという問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は以上のような
問題に鑑みてなされたものであり、その目的は、従来の
化学療法剤では達し得なかった様な、ヒト腫瘍細胞に対
する高い選択的細胞障害作用を有し、かつ副作用の少な
い薬剤を提供することにある。
問題に鑑みてなされたものであり、その目的は、従来の
化学療法剤では達し得なかった様な、ヒト腫瘍細胞に対
する高い選択的細胞障害作用を有し、かつ副作用の少な
い薬剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の選択的細胞障害
剤は、下式
剤は、下式
【０００５】
【化２】 で示されるアンチマイシンＡ1aおよび／またはアンチマ
イシンＡ1b、並びに医薬として許容される担体を含有す
ることに要旨を有するものである。
イシンＡ1b、並びに医薬として許容される担体を含有す
ることに要旨を有するものである。
【０００６】
【作用】本発明の薬剤の有効成分であるアンチマイシン
Ａ1aおよびアンチマイシンＡ1bは、アンチマイシンＡに
含まれるアンチマイシンＡ1 を構成する化合物であり、
その構造式は上式で表わされる。上記アンチマイシンＡ
は、ストレプトマイセス属の放線菌の発酵液から抗カビ
物質として分離された公知の物質（Dunshee, B. R.等，
J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, 2436 (1949)) であり、
当初は、少なくとも４種の互いに類似した化合物、すな
わちアンチマイシンＡ1 ，アンチマイシンＡ2 ，アンチ
マイシンＡ3 およびアンチマイシンＡ4 からなると考え
られていたが、１９８７年にアンチマイシンＡ1 はアン
チマイシンＡ1aとアンチマイシンＡ1bの混合物であるこ
と（Abidi,S.L. 等，Magn. Reson. Chem., Vol. 25, 10
78(1987))、さらに１９８８年には逆相ＨＰＬＣにより
アンチマイシンＡ2 はアンチマイシンＡ2aとアンチマイ
シンＡ2bに、アンチマイシンＡ3 はアンチマイシンＡ3a
とアンチマイシンＡ3bに、アンチマイシンＡ4 はアンチ
マイシンＡ4aとアンチマイシンＡ4bとにそれぞれ分けら
れることが明らかになった（Abidi, S.L. 等,J. Chroma
tog., Vol. 447, 65(1988)) 。
Ａ1aおよびアンチマイシンＡ1bは、アンチマイシンＡに
含まれるアンチマイシンＡ1 を構成する化合物であり、
その構造式は上式で表わされる。上記アンチマイシンＡ
は、ストレプトマイセス属の放線菌の発酵液から抗カビ
物質として分離された公知の物質（Dunshee, B. R.等，
J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, 2436 (1949)) であり、
当初は、少なくとも４種の互いに類似した化合物、すな
わちアンチマイシンＡ1 ，アンチマイシンＡ2 ，アンチ
マイシンＡ3 およびアンチマイシンＡ4 からなると考え
られていたが、１９８７年にアンチマイシンＡ1 はアン
チマイシンＡ1aとアンチマイシンＡ1bの混合物であるこ
と（Abidi,S.L. 等，Magn. Reson. Chem., Vol. 25, 10
78(1987))、さらに１９８８年には逆相ＨＰＬＣにより
アンチマイシンＡ2 はアンチマイシンＡ2aとアンチマイ
シンＡ2bに、アンチマイシンＡ3 はアンチマイシンＡ3a
とアンチマイシンＡ3bに、アンチマイシンＡ4 はアンチ
マイシンＡ4aとアンチマイシンＡ4bとにそれぞれ分けら
れることが明らかになった（Abidi, S.L. 等,J. Chroma
tog., Vol. 447, 65(1988)) 。
【０００７】アンチマイシンＡの作用としては、上記抗
カビ作用の他に、殺虫作用および殺ダニ作用（Kido, G.
S.等,Science, Vol.112, 172(1950)) 、魚毒性（Derse,
P.H. 等，Nature, Vol. 200, 600(1963))、殺鼠作用
（Strong, F.M.等，Topics inmicrobial chemistry, Jo
hn Wiely and Sons, Inc., New York. (1958)) 、抗マ
ラリヤ性（Geary, T.G. 等，Am. J. Trop. Med. Hyg.,
Vol. 40, 240(1989)）が知られている。また、細胞障害
性に関しては、マウスＬ細胞（Pestic. Biochem.Physio
l., Vol. 10, 313(1979))に対する作用が知られてい
る。しかしながら、ヒト腫瘍細胞に対する細胞障害作用
に関する知見は未だ得られていない。
カビ作用の他に、殺虫作用および殺ダニ作用（Kido, G.
S.等,Science, Vol.112, 172(1950)) 、魚毒性（Derse,
P.H. 等，Nature, Vol. 200, 600(1963))、殺鼠作用
（Strong, F.M.等，Topics inmicrobial chemistry, Jo
hn Wiely and Sons, Inc., New York. (1958)) 、抗マ
ラリヤ性（Geary, T.G. 等，Am. J. Trop. Med. Hyg.,
Vol. 40, 240(1989)）が知られている。また、細胞障害
性に関しては、マウスＬ細胞（Pestic. Biochem.Physio
l., Vol. 10, 313(1979))に対する作用が知られてい
る。しかしながら、ヒト腫瘍細胞に対する細胞障害作用
に関する知見は未だ得られていない。
【０００８】本発明者らは、正常細胞に対する障害作用
は低いが、ヒト腫瘍細胞に対して選択的に強い障害作用
を有する薬剤を求めて種々検索検討した結果、アンチマ
イシンＡ1aおよびアンチマイシンＡ1bが、従来の化学療
法剤に比べて低い濃度でもヒト固形ガン由来の腫瘍細胞
に対して高い選択的細胞障害作用を有することを見出し
て本発明を完成したのである。
は低いが、ヒト腫瘍細胞に対して選択的に強い障害作用
を有する薬剤を求めて種々検索検討した結果、アンチマ
イシンＡ1aおよびアンチマイシンＡ1bが、従来の化学療
法剤に比べて低い濃度でもヒト固形ガン由来の腫瘍細胞
に対して高い選択的細胞障害作用を有することを見出し
て本発明を完成したのである。
【０００９】本発明の有効成分であるアンチマイシンＡ
1aおよびアンチマイシンＡ1bの選択的細胞障害作用の作
用機序については、まだ完全には解明されていないが、
これらは、哺乳動物や昆虫では、正常細胞内のミトコン
ドリアにおける呼吸鎖の電子伝達系においてチトクロム
ｂとチトクロムｃ1 の間を特異的に阻害し、更に一部の
正常細胞では酵素によるアンチマイシンＡの無毒化が明
らかになっている。これに対し正常細胞が腫瘍化する
と、アンチマイシンＡ1a，Ａ1bの細胞膜透過性が亢進
し、更に細胞内での代謝活性（無毒化に関わる酵素活
性）が弱まり、それらの結果アンチマイシンＡ1aおよび
アンチマイシンＡ1bがヒト腫瘍細胞内に選択的に取り込
まれ、且つ無毒化されることなくその細胞障害作用を発
揮するものと考えられる。
1aおよびアンチマイシンＡ1bの選択的細胞障害作用の作
用機序については、まだ完全には解明されていないが、
これらは、哺乳動物や昆虫では、正常細胞内のミトコン
ドリアにおける呼吸鎖の電子伝達系においてチトクロム
ｂとチトクロムｃ1 の間を特異的に阻害し、更に一部の
正常細胞では酵素によるアンチマイシンＡの無毒化が明
らかになっている。これに対し正常細胞が腫瘍化する
と、アンチマイシンＡ1a，Ａ1bの細胞膜透過性が亢進
し、更に細胞内での代謝活性（無毒化に関わる酵素活
性）が弱まり、それらの結果アンチマイシンＡ1aおよび
アンチマイシンＡ1bがヒト腫瘍細胞内に選択的に取り込
まれ、且つ無毒化されることなくその細胞障害作用を発
揮するものと考えられる。
【００１０】アンチマイシンＡ1aおよびアンチマイシン
Ａ1bは、ストレプトマイセス属に属するいくつかの細菌
種を用いて生産し、製造することができる（Strong, F.
M.等，Topics in microbial chemistry, John Wiely an
d Sons, Inc., New York. (1958)）。
Ａ1bは、ストレプトマイセス属に属するいくつかの細菌
種を用いて生産し、製造することができる（Strong, F.
M.等，Topics in microbial chemistry, John Wiely an
d Sons, Inc., New York. (1958)）。
【００１１】本発明の薬剤は、経口剤及び非経口剤のい
ずれの形態でも提供可能であり、投与経路や投与対象等
に応じた最適の剤型を選ぶことができる。経口投与に適
した剤型としては、錠剤、散剤、顆粒剤、軟・硬カプセ
ル剤、舌下剤、各種液剤等が例示され、非経口に適した
剤型としては、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下、静
脈あるいは筋肉注射、点滴剤、固体状または懸濁粘稠液
状の坐薬等が非限定的に例示される。
ずれの形態でも提供可能であり、投与経路や投与対象等
に応じた最適の剤型を選ぶことができる。経口投与に適
した剤型としては、錠剤、散剤、顆粒剤、軟・硬カプセ
ル剤、舌下剤、各種液剤等が例示され、非経口に適した
剤型としては、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下、静
脈あるいは筋肉注射、点滴剤、固体状または懸濁粘稠液
状の坐薬等が非限定的に例示される。
【００１２】本発明の薬剤の製剤化に当たっては、常法
に従い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、佐剤及び必要に
応じて医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーティング
助剤等の医薬として許容される担体を用いることがで
き、以下にその具体例を挙げる。
に従い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、佐剤及び必要に
応じて医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーティング
助剤等の医薬として許容される担体を用いることがで
き、以下にその具体例を挙げる。
【００１３】本発明の薬剤を経口投与するときの消化管
内での崩壊・溶出を良好にするために、界面活性剤、た
とえばツイーン６０、ポリソルベート８０で代表される
ようなアルコール、エステル類、ポリエチレングリコー
ル誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪
族アルコール類の１種あるいは２種以上を添加すること
ができる。
内での崩壊・溶出を良好にするために、界面活性剤、た
とえばツイーン６０、ポリソルベート８０で代表される
ようなアルコール、エステル類、ポリエチレングリコー
ル誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪
族アルコール類の１種あるいは２種以上を添加すること
ができる。
【００１４】また、賦形剤としては、例えばショ糖、乳
糖、デンプン、結晶性セルロース、マンニット、軽質無
水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸
マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の１種または２種
以上を組み合わせて添加することができる。
糖、デンプン、結晶性セルロース、マンニット、軽質無
水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸
マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の１種または２種
以上を組み合わせて添加することができる。
【００１５】滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、硬化油等を１種または２種以上添加
することができ、矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッ
カリン、ショ糖、マンニット、オレンジ油、カンゾウエ
キス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、
リンゴ酸などの甘味剤、香料、着色料、保存料等を含有
させても良い。懸濁剤や浸潤剤の様な佐剤としては、例
えば、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、
乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有さ
せることができる。
ネシウム、タルク、硬化油等を１種または２種以上添加
することができ、矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッ
カリン、ショ糖、マンニット、オレンジ油、カンゾウエ
キス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、
リンゴ酸などの甘味剤、香料、着色料、保存料等を含有
させても良い。懸濁剤や浸潤剤の様な佐剤としては、例
えば、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、
乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有さ
せることができる。
【００１６】また皮膜形成物質としては、例えば酢酸フ
タル酸セルロース（ＣＡＰ）、またアクリル酸系共重合
体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニル誘導体とし
てアクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリ
ル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
タル酸セルロース（ＣＡＰ）、またアクリル酸系共重合
体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニル誘導体とし
てアクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリ
ル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００１７】また上記皮膜形成物質をコーティングする
に際しては、通常使用されるコーティング助剤、例えば
可塑剤のほか、コーティング操作時の薬剤相互の付着防
止のための各種添加剤を添加することによって皮膜形成
剤の性質を改良したり、コーティング操作をより容易な
らしめることができる。なお皮膜形成物質を用いて有効
成分をマイクロカプセル化してから賦形剤等と混合した
剤型としても良い。
に際しては、通常使用されるコーティング助剤、例えば
可塑剤のほか、コーティング操作時の薬剤相互の付着防
止のための各種添加剤を添加することによって皮膜形成
剤の性質を改良したり、コーティング操作をより容易な
らしめることができる。なお皮膜形成物質を用いて有効
成分をマイクロカプセル化してから賦形剤等と混合した
剤型としても良い。
【００１８】本発明の薬剤の投与量は、症状の程度、患
者の全身状態、年齢、体重等に応じて十分な細胞障害能
を発揮し得る量であり、腫瘍の種類や部位、更には進行
の程度、投与経路や剤型等を考慮して適宜決定されるも
のであるが、有効成分であるアンチマイシンＡ1aおよび
アンチマイシンＡ1bの量として、経口投与の場合、一般
に大人では約０．０１〜４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ
り、好ましくは約０．０２〜１ｍｇ／ｋｇ／日であり、
小児では約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、
好ましくは約０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
ある。また非経口投与の場合、約０．００１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、好ましくは約０．００２
〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
者の全身状態、年齢、体重等に応じて十分な細胞障害能
を発揮し得る量であり、腫瘍の種類や部位、更には進行
の程度、投与経路や剤型等を考慮して適宜決定されるも
のであるが、有効成分であるアンチマイシンＡ1aおよび
アンチマイシンＡ1bの量として、経口投与の場合、一般
に大人では約０．０１〜４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ
り、好ましくは約０．０２〜１ｍｇ／ｋｇ／日であり、
小児では約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、
好ましくは約０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
ある。また非経口投与の場合、約０．００１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、好ましくは約０．００２
〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００１９】以下実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、下記実施例は本発明を制限するものではな
く、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施するこ
とは全て本発明の技術的範囲に包含される。
説明するが、下記実施例は本発明を制限するものではな
く、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施するこ
とは全て本発明の技術的範囲に包含される。
【００２０】
【実施例】製剤例１ ：錠剤 常法に従って下記の組成で錠剤を作成した。 アンチマイシンＡ1a １ｍｇ ゴマ油 ２０ｍｇ 乳糖 ７６ｍｇ 無水珪酸 １００ｍｇステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 全量 ２００ｍｇ製剤例２ ：錠剤 常法に従って下記の組成で錠剤を作成した。 アンチマイシンＡ1b １ｍｇ ゴマ油 ２０ｍｇ 乳糖 ７６ｍｇ 無水珪酸 １００ｍｇステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 全量 ２００ｍｇ製剤例３ ：油性注射剤 アンチマイシンＡ1a １ｍｇココナッツ油 ４４９ｍｇ 全量 ４５０ｍｇ製剤例４ ：油性注射剤 アンチマイシンＡ1b １ｍｇココナッツ油 ４４９ｍｇ 全量 ４５０ｍｇ
【００２１】実験例１ ヒト固形ガン由来の腫瘍細胞およびヒト正常細胞に対す
る、アンチマイシンＡ 1aおよびアンチマイシンＡ1bの細
胞障害性試験を行った。本実験例に用いた細胞種および
その濃度は以下の通りである。 細胞種 濃度 正常細胞：ヒト胎児肺細胞（IMR-90細胞) ２×１０5 cells/ml 腫瘍細胞：ヒト肺ガン細胞（A-549 細胞） ５×１０5 cells/ml ヒト乳ガン細胞（ZR-75-1 細胞） ５×１０5 cells/ml ヒト膵臓ガン細胞（MIA PaCa-2細胞）５×１０5 cells/ml また、本実験例に用いた選択的細胞障害剤（以下、薬剤
と略記する）は以下の通りである（使用濃度は表１に記
載）。 本発明例：アンチマイシンＡ1a アンチマイシンＡ1b 比較例 ：アドリアマイシン マイトマイシンＣ
る、アンチマイシンＡ 1aおよびアンチマイシンＡ1bの細
胞障害性試験を行った。本実験例に用いた細胞種および
その濃度は以下の通りである。 細胞種 濃度 正常細胞：ヒト胎児肺細胞（IMR-90細胞) ２×１０5 cells/ml 腫瘍細胞：ヒト肺ガン細胞（A-549 細胞） ５×１０5 cells/ml ヒト乳ガン細胞（ZR-75-1 細胞） ５×１０5 cells/ml ヒト膵臓ガン細胞（MIA PaCa-2細胞）５×１０5 cells/ml また、本実験例に用いた選択的細胞障害剤（以下、薬剤
と略記する）は以下の通りである（使用濃度は表１に記
載）。 本発明例：アンチマイシンＡ1a アンチマイシンＡ1b 比較例 ：アドリアマイシン マイトマイシンＣ
【００２２】ギブコ製ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ
ＭＥＭ）に、１０％の牛胎児血清、ストレプトマイシン
１００ｍｇ／ＬおよびペニシリンＧ１００，０００単位
／Ｌを加えた培地（以下、培地と略記する）に、９６ウ
ェルのマイクロプレ−トを使用し各ウェルに上記の所定
濃度の各細胞を接種し、５％ＣＯ2 ，９５％空気中、３
７℃で２４時間培養後、培地を取り除いて、上記の薬剤
を添加した新鮮な培地と交換し、さらに２４時間培養し
た。なお、コントロールとして、薬剤を添加せずに上記
の方法と同様にして培養したものを用意した。
ＭＥＭ）に、１０％の牛胎児血清、ストレプトマイシン
１００ｍｇ／ＬおよびペニシリンＧ１００，０００単位
／Ｌを加えた培地（以下、培地と略記する）に、９６ウ
ェルのマイクロプレ−トを使用し各ウェルに上記の所定
濃度の各細胞を接種し、５％ＣＯ2 ，９５％空気中、３
７℃で２４時間培養後、培地を取り除いて、上記の薬剤
を添加した新鮮な培地と交換し、さらに２４時間培養し
た。なお、コントロールとして、薬剤を添加せずに上記
の方法と同様にして培養したものを用意した。
【００２３】各薬剤の細胞障害能は、細胞のニュートラ
ルレッドの取り込みを測定して、コントロールと比較す
ることにより評価した。すなわち、培養終了後、培地を
取り除き、ニュートラルレッド５０ｍｇ／Ｌを含む血清
無添加のＤＭＥＭを加えた。ＤＭＥＭ添加後３時間目に
この培地を取り除き、細胞内に取り込まれたニュートラ
ルレッドを、５０％エタノール−１％酢酸（１００μｌ
／ウェル）で細胞外に抽出し、５４０ｎｍにおける吸光
度を測定した。
ルレッドの取り込みを測定して、コントロールと比較す
ることにより評価した。すなわち、培養終了後、培地を
取り除き、ニュートラルレッド５０ｍｇ／Ｌを含む血清
無添加のＤＭＥＭを加えた。ＤＭＥＭ添加後３時間目に
この培地を取り除き、細胞内に取り込まれたニュートラ
ルレッドを、５０％エタノール−１％酢酸（１００μｌ
／ウェル）で細胞外に抽出し、５４０ｎｍにおける吸光
度を測定した。
【００２４】各薬剤の細胞障害作用は、正常細胞の場合
は、コントロールとして薬剤無添加の正常細胞のニュー
トラルレッドの取り込み量を１００としたときの、薬剤
を用いた場合の正常細胞のニュートラルレッドの取り込
み量の割合（生存率％）で表し、一方、腫瘍細胞の場合
は、コントロ−ルとして薬剤無添加の腫瘍細胞のニュ−
トラルレッドの取り込み量を１００としたときの、薬剤
を用いた場合の腫瘍細胞のニュ−トラルレッドの取り込
み量の割合（生存率％）で表した。その結果を表１に併
記する。
は、コントロールとして薬剤無添加の正常細胞のニュー
トラルレッドの取り込み量を１００としたときの、薬剤
を用いた場合の正常細胞のニュートラルレッドの取り込
み量の割合（生存率％）で表し、一方、腫瘍細胞の場合
は、コントロ−ルとして薬剤無添加の腫瘍細胞のニュ−
トラルレッドの取り込み量を１００としたときの、薬剤
を用いた場合の腫瘍細胞のニュ−トラルレッドの取り込
み量の割合（生存率％）で表した。その結果を表１に併
記する。
【００２５】
【表１】
【００２６】表１から明らかな様に、本発明例のアンチ
マイシンＡ1aおよびアンチマイシンＡ1bは、いずれもヒ
ト固形ガン由来の腫瘍細胞に対して０．１μｇ／ｍＬと
いう極めて低い濃度で強い細胞障害作用を発揮し、且つ
この濃度ではヒト正常細胞に対する細胞障害作用は全く
見られなかった。従って、両者はいずれもヒト腫瘍細胞
に対して高い選択細胞障害作用を有していることが分か
る。
マイシンＡ1aおよびアンチマイシンＡ1bは、いずれもヒ
ト固形ガン由来の腫瘍細胞に対して０．１μｇ／ｍＬと
いう極めて低い濃度で強い細胞障害作用を発揮し、且つ
この濃度ではヒト正常細胞に対する細胞障害作用は全く
見られなかった。従って、両者はいずれもヒト腫瘍細胞
に対して高い選択細胞障害作用を有していることが分か
る。
【００２７】これに対して、比較例のアドリアマイシン
およびマイトマイシンＣは、いずれも１０または１００
μｇ／ｍＬという本発明例に比べて高い濃度の場合にお
いて初めて、腫瘍細胞に対する細胞障害作用を発揮した
が、この濃度ではヒト正常細胞に対してもほぼ同程度の
障害作用を示した。従って、従来の化学療法剤であるア
ドリアマイシンやマイトマイシンＣはヒト腫瘍細胞に対
する選択的細胞障害作用が低いことが分かる。
およびマイトマイシンＣは、いずれも１０または１００
μｇ／ｍＬという本発明例に比べて高い濃度の場合にお
いて初めて、腫瘍細胞に対する細胞障害作用を発揮した
が、この濃度ではヒト正常細胞に対してもほぼ同程度の
障害作用を示した。従って、従来の化学療法剤であるア
ドリアマイシンやマイトマイシンＣはヒト腫瘍細胞に対
する選択的細胞障害作用が低いことが分かる。
【００２８】
【発明の効果】本発明は以上の様に構成されているの
で、従来の化学療法剤に比べて低い濃度でも、ヒト腫瘍
細胞に対して高い選択的細胞障害作用を有し、且つ副作
用も少ないという、非常に優れた薬剤を提供することが
できる。
で、従来の化学療法剤に比べて低い濃度でも、ヒト腫瘍
細胞に対して高い選択的細胞障害作用を有し、且つ副作
用も少ないという、非常に優れた薬剤を提供することが
できる。
Claims (1)
- 【請求項１】 下式 【化１】 で示されるアンチマイシンＡ1aおよび／またはアンチマ
イシンＡ1b、並びに医薬として許容される担体を含有す
ることを特徴とするヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障
害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5338693A JPH07196489A (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5338693A JPH07196489A (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196489A true JPH07196489A (ja) | 1995-08-01 |
Family
ID=18320576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5338693A Withdrawn JPH07196489A (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07196489A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999040081A1 (fr) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux composes antifongiques et leur procede de production |
| EP1218368A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-07-03 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING APOPTOSIS IN CELLS OVER-EXPRESSING bcl-2 FAMILY MEMBER PROTEINS |
| US7241804B1 (en) | 2000-08-18 | 2007-07-10 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP5338693A patent/JPH07196489A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999040081A1 (fr) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux composes antifongiques et leur procede de production |
| US7250389B1 (en) | 1998-02-06 | 2007-07-31 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Antifungal compound and process for producing the same |
| EP1218368A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-07-03 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING APOPTOSIS IN CELLS OVER-EXPRESSING bcl-2 FAMILY MEMBER PROTEINS |
| EP1218368A4 (en) * | 1999-08-20 | 2003-04-16 | Hutchinson Fred Cancer Res | Compositions and Methods for Modulating Apoptosis in Cells Expressing BC1-2 Family Proteins |
| US7241804B1 (en) | 2000-08-18 | 2007-07-10 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010306 |