JP2810746B2 - 薬 剤 - Google Patents

薬 剤

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JP2810746B2
JP2810746B2 JP1511680A JP51168089A JP2810746B2 JP 2810746 B2 JP2810746 B2 JP 2810746B2 JP 1511680 A JP1511680 A JP 1511680A JP 51168089 A JP51168089 A JP 51168089A JP 2810746 B2 JP2810746 B2 JP 2810746B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトキソプラスマ症の治療に関する。更に詳し
く言えば、本発明は２−〔４−（４−クロロフェニル）
シクロへキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ンならびにその生理学上容認しうる塩および生理学的に
機能をもつ誘導体のトキソプラスマ症治療への使用法、
トキソプラスマ症の治療に向けられる薬物の製造への前
記化合物の使用法、ならびに前記化合物を含有する新規
剤形に関するものである。
Toxoplasma gondiiは広範囲の動物、とりわけ温血動
物、即ち哺乳動物、例えば、牛、羊、豚、馬、犬、猫お
よびヒト、ならびに鳥類、例えば家禽に存在する寄生生
物である。一般にこの生物は病原性がないと考えられ、
感染しても潜伏したままであるが、ある環境においては
急性疾患（トキソプラスマ症）を起こし、、これはしば
しば致命的である。従って、例えば、T.gondiiは幼児や
免疫減弱宿主における重篤な病気と関連をもつ。とりわ
け移植患者は供与器官に入り込んだT.gondii寄生体によ
る感染の危険にさらされている。免疫減弱化患者のもう
一つの群、後天性免疫不全症候群（AIDS）をもつ患者に
おいては、トキソプラスマ症が生命をおびやかす脳炎と
関連している。危険な状態にある他の免疫減弱化患者
は、癌の化学療法において免疫抑制薬物で処置された患
者である。
妊娠初期にT.gondiiに感染すると胎児の死亡または異
常につながることがあり、一方妊娠後期の先天的感染は
眼病と関連があり、そしてこの病気は成人初期になって
後から現われるかもしれない。畜産においては、しばし
ばT.gondiiが妊娠した羊の胎児の死亡を起こす。ネコ科
の動物（飼い猫を含む）はT.gondiiの決定的な宿主であ
り、排泄物の感染段階を経てのヒトトキソプラスマ症の
普通の感染源となっている。
トキソプラスマ症はスルホンアミドと共にピリメタミ
ンを用いることによりある程度抑制することができる。
しかし現在ではトキソプラスマ症に対する効果的治療法
はない。
Hudson等（Parasitology,1985,90,45〜55）はToxopla
sma gondiiに対する下記の４種のヒドロキシナフトキノ
ン類の試験について報告した。
２−（８−シクロヘキシルオクチル）−３−ヒドロキシ
−1,4−ナフトキノン（メノクトン）； ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−1,4−ナフトキノン（BW58C）； ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−ヒ
ドロキシ−1,4−ナフトキノン（BW720C）； および ２−（４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−1,4−ナフトキノン（BW568C）。
しかし、結果は他の生物に対して得られた結果より
「見込みがない」と考えられた。
化合物２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキ
シル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンは、以前
に例えば欧州特許第123,238号明細書に開示されたこと
があり、該明細書は式（Ｉ）： 式中、R1は水素、R2はC1〜C6アルコキシ、アルアルコ
キシ、C1〜C6アルキル−C1〜C6アルコキシ、フェニル
（ハロゲンおよびC1〜C6アルキルから選ばれる１個また
は２個の基により置換される）、ハロゲン、およびペル
ハロ−C1〜６アルキルから選ばれるか、またはR1および
R2は両方ともC1〜６アルキルまたはフェニルであり、ｎ
はゼロか１である、 を有する２−置換−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ンおよびその生理学上容認しうる塩に関する。これら化
合物は抗原虫活性をもつと言われた。特にｎがゼロであ
る式（Ｉ）の化合物はヒトのマラリア寄生虫である。Pl
asmodium falciparumに対し、またコクシジウム症の病
原生物であるEimera種、例えばE.tenellaおよびF.acerv
ulinaに対しても活性があると言われ、ｎが１である式
（Ｉ）の化合物はTheileria属の原虫、とりわけT.annul
ateまたはT.parvaに対して活性があると言われる。
ｎがゼロ、R1は水素としてR2は４−クロロフェニルで
ある式（Ｉ）の化合物、即ち（II）： により表わされる２−〔４−（４−クロロフェニル）シ
クロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
がToxoplasma gondiiに対して勝れた活性を示すことが
はからずともここに発見された。
従って、本発明の第一の面は、ヒトを含めて動物のト
キソプラスマ症の治療および（または）予防に使用され
る式（II）の化合物ならびにその生理学上容認しうる塩
および他の生理学上機能をもつ誘導体を提供することで
ある。
本発明のもう一つの面は、動物（ヒトを含む）におけ
るトキソプラスマ症の治療および（または）予防に向け
られる薬物の製造に対し、式（II）の化合物ならびにそ
の生理学上容認しうる塩および他の生理学上機能をもつ
誘導体の使用法を提供することである。
本発明のもう一つの面はトキソプラスマ症の治療およ
び（または）予防の方法を提供することであり、本法は
トキソプラスマ症に罹っているあるいは罹り易い動物
（ヒトを含む）へ、有効量の式（II）の化合物、あるい
は生理学上容認しうる塩、あるいは他の生理学上機能を
もつ誘導体を投与することからなる。
前記の通り、トキソプラスマ症の防止は免疫減弱化宿
主の場合特に重要である。HIV感染から起る免疫抑制の
場合、HIVに対し血清陽性期と診断されたもの（即ち、H
IVに対して抗体をもつ）および進行性全身性リンパ節障
害（PGL）またはAIDS関連症候群（ARC）をもつものなら
びにエイズに罹っている患者に対しては予防が必要であ
ろう。
式（II）の化合物におけるヒドロキシル基は適当な塩
基と塩を形成することができ、化合物（II）の生理学上
容認しうる塩には無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩およびアルカ
リ土類金属（例えば、カルシウム）塩；有機塩基塩、例
えばフェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩、エタノールアミン塩およびジエタノー
ルアミン塩；およびアミノ酸塩、例えばリジンおよびア
ルギニン塩が包含される。
式（II）を有する生理学上機能をもつ誘導体は、生体
内で、宿主または寄生虫いずれかにより、式（II）の化
合物へ変換される誘導体である。このような誘導体には
式（III）： 式中、各R3及びR4は＝０を表わし、点線はキノン環の
２位と３位の間の二重結合を表わし、その場合にはR5が
基−OCOR6、基OR7またはSR7、あるいは基NR8R9（式中、
R6,R7,R8およびR9は前に定義した通りである）を表わ
し、あるいは点線はキノール環の1,2位と3,4位にある二
重結合を表わし、そしてR3、R4およびR5は各々基−OCOR
10（式中R10は任意に置換されたC7〜10アルキル基を表
わす）を表わす。
を有する化合物が包含される。
式（II）の化合物はcisまたはtrans異性体として存在
しうること、即ちシクロヘキシル環はナフトキノン核お
よびクロロフェニル基によりcis置換されることもtrans
置換されることもありうるということは明らかであろ
う。cis異性体およびtrans異性体の両方およびその混合
物（如何なる割合でも）は本発明に従い使用できる。一
般に化合物が異性体混合物の形にあるとき、trans異性
体は約50％の量で存在するか、あるいは優位異性体とな
るであろうが、cis異性体の方が多い混合物の使用も本
発明の範囲内に包含される。異性体の特定の比は必要に
応じ変えることができ、典型的混合物はcis／trans異性
体比が約1:1、40:60および5:95である。本発明に使用す
るには式（II）の化合物のtrans異性体、あるいは少な
くとも95％、例えば99％のtrans異性体を含むcis、tran
s異性体の混合物が特によい。
式（II）の化合物はまたヒドロキシル基がそのプロト
ンをオキソ基の一つに与える互変異性形で存在すること
もでき、このような互変異性形の使用も本発明の範囲内
にある。しかし、安定形は式（II）で示した構造である
と考えられる。
トキソプラスマ症の治療または予防への使用に要求さ
れる式（II）の化合物またはその塩または他の生理学上
機能をもつ誘導体の量は、なかんずく投与経路、治療す
べき哺乳動物（例えばヒト）の年令および体重、治療を
受ける症状の軽重によって左右されるであろう。一般に
トキソプラスマ症の治療に適したヒトへの投与量は、体
重１キログラム当り1.0mgから200mg/日、例えば5mg/kg
から100mg/kg、特に25から100mg/kgの範囲内にある。新
生児への投与に対してはもっと少ない用量で済むことは
明らかであろう。
予防処置に対しては、式（II）の化合物またはその生
理学上容認しうる塩または他の生理学上機能をもつ誘導
体を低頻度で、例えば隔日に１回分量として、週１回か
２回、あるいは月１回から２回与えることもできる。予
防処置のための投薬量なかんずく投与頻度に依存し、デ
ポー製剤あるいは徐法性製剤を用いる場合には、活性成
分の放出速度に依存する。このようにして週１回投与に
適した予防用量は0.5から100mg/kg、例えば1.0から50mg
/kg、特に５から50mg/kgの範囲にある。
上に引用されている投薬量は式（II）の化合物そのも
のとして計算してあることを理解すべきである。
本発明に係る使用法に対して、式（II）の化合物また
はその生理学上容認しうる塩または生理学上機能をもつ
誘導体はなるべく医薬製剤として提供するのがよい。
医薬製剤は活性成分（即ち、式（II）の化合物または
その生理学上容認しうる塩または他の生理学上機能をも
つ誘導体）を、１種以上の生理学上容認しうる担体およ
び任意の他の治療および（または）予防用成分と共に含
有してなる。担体（複数のことがある）は処方の他の成
分と融和し受薬者に有害でないという意味で容認しうる
ものでなければならない。
式（II）の化合物またはその塩または生理学上機能を
もつ他の誘導体は医薬製剤として単位剤形で提供するの
が便利である。一つの便利な単位用量製剤は活性成分を
10mgから3g、例えば50mgから3gの量で含有する。典型的
な単位用量は例えば活性成分50mg、1g、2gまたは3gを含
みうる。
医薬製剤には経口、局所（皮膚、口および舌下を含
む）、直腸および非経口（皮下、皮内、筋肉内および静
脈内を含む）投与ならびに鼻腔栄養チューブによる投与
に適した製剤が包含される。製剤は必要に応じ個々の投
薬量単位で提供するのが便利であり、調剤分野で公知の
方法のいずれかにより調製できる。どの方法においても
活性成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両
方と一緒にし、次に必要に応じて生成物を望む製剤に形
づくるという工程が含まれる。
担体が固体のときの経口投与に適した医薬製剤は単位
用量製剤、例えば各々が予定量の活性成分を含む大丸
薬、カプセルまたは錠剤として提供するのが最もよい。
錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成形
することによりつくりうる。圧縮錠剤は粉末または顆粒
のような自由流動形とした活性化合物を、結合剤、潤滑
剤、不活性希釈剤、潤滑用薬剤、界面活性剤または分散
剤と任意に混合して、適当な機械で圧縮することにより
製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈剤を成形するこ
とによりつくりうる。錠剤は任意に被覆を施したり、も
し被覆しないなら任意に刻み目を付けることができる。
カプセルは活性成分を単独か１種以上の付属成分との混
合物としてカプセル殻に詰め、次に常法通りそれらをシ
ールすることによりつくりうる。カシエはカプセルと類
似し、活性成分を付属成分（複数のことがある）と共に
ライスペーパーの包みに封じる。式（II）の化合物また
はその生理学上容認しうる塩または生理学上機能をもつ
他の誘導体はまた分散性顆粒としても処方でき、このも
のは例えば投与前に水に懸濁させるか、あるいは食物上
に振りかけることができる。顆粒は例えば袋に包装する
ことができる。担体が液体の経口投与に適した製剤は水
性液体または非水性液体中の溶液または懸濁系として、
あるいは水中油型乳濁液として提供できる。
経口投与用の製剤には、徐放性剤形、例えば活性成分
を適当な放出抑制マトリックス中に処方するか、あるい
は適当な放出抑制フィルムで被覆した錠剤が包含され
る。このような製剤は予防用として特に便利である。
また、活性成分は鼻腔栄養チューブを経由する投与に
適した溶液または懸濁系として処方することもできる。
担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は単位用量
坐薬として提供するのが最も好ましい。適当な担体には
カカオ脂またはこの分野で常用される他の材料が包含さ
れる。坐薬は活性化合物を軟化または融解した担体（複
数のことがある）と混合し、続いて型の中で冷却し成形
することにより便利に形成される。
非経口投与に適した医薬製剤には水性または油性ビヒ
クル中活性化合物の無菌溶液または懸濁系が包含され
る。注射用製剤は一度の注射または連続点滴に適合させ
ることができる。このような製剤は単位用量または多回
分用量の容器に入れて提供するのが便利であり、これら
は製剤導入後使用に必要となるまで封じておく。別法と
して活性成分が粉末状でもよく、これを使用前に発熱物
質を含まない無菌水のような適当なビヒクルで調製す
る。
式（II）の化合物またはその生理学上容認しうる塩ま
たは他の生理学上機能をもつ誘導体は長時間作用するデ
ポー製剤としても処方でき、このものは筋肉内注射によ
り、あるいは移植、例えば皮下移植か筋肉内移植により
投与できる。デポー製剤は例えば適当は重合体材料また
は疎水性材料、またはイオン交換樹脂を含みうる。この
ような長時間作用する製剤は予防用に特に便利である。
上記担体に加えて、前記の種々な投与経路に向けられ
る医薬製剤は、適宜、更に１種以上の担体成分、例えば
希釈剤、緩衝剤、フレーバ剤、結合剤、界面活性剤、シ
ックナー、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）など、
ならびに製剤を意図する受薬者の血液と等張にする目的
で含まれる物質を含有しうることは明らかである。
式（II）の化合物またはその生理学上容認しうる塩ま
たは生理学上機能をもつ他の誘導体は、本発明に従って
他の療法剤、例えば免疫減弱化患者の治療に用いられる
薬剤、例えば抗菌剤、抗真菌剤、抗癌剤、例えばインタ
ーフェロン、例ばα−インターフェロン、抗ウィルス
剤、例えばアジドチミジン（AZT、ジドブジン）、免疫
刺激剤および免疫拡張剤とのコンビネーションとして、
あるいは後者と同時に使用することもできる。式（II）
の化合物は、欧州特許第123,239号明細書記載のよう
に、４−ピリジノール化合物、例えば3,5−ジクロロ−
2,6−ジメチルピリジノール（メチクロルピンドール）
とのコンビネーションとして投与することもできる。
獣医用に適した組成物は経口、非経口、および第一胃
内投与に合わせてつくられつものを包含する。
経口投与に適した組成物は水薬（経口液体投与）（こ
れは溶液でも懸濁液でもよい）、錠剤、大丸薬、ペース
ト、または飼料内製剤（パウダー、顆粒またはぺレット
の形をとる）を包含する。
他方、獣医用組成物は無菌溶液または懸濁液の皮下、
筋肉内または静脈内の注射により、または移植により、
または懸濁液あるいは溶液を乳頭から乳房中に導入する
乳房内注射として非経口的に投与できるように調製して
もよい。
第一胃内注射に対しては、本発明組成物は溶液、固体
またはミクロカプセル懸濁系のいずれでもよい。典型的
には、これら組成物は本明細者中で述べた経口液体製剤
または非経口製剤と同様である。このような組成物は直
接第一胃へ、通常は動物のわき腹から、例えば皮下注射
器と針により、あるいは１回分量または多回分量を与え
ることのできる自動注射装置により注射される。
式（II）の化合物またはその塩または他の生理学上機
能をもつ誘導体は１種以上の獣医学的に容認しうる担体
を用いて処方するのがよい。
経口投与に供される微細粉末また顆粒は希釈剤、例え
ば乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、鉱物質担
体、など、分散剤および（または）界面活性剤、例えば
ポリソルベート、例えばTween類またはSpan類を含むこ
とができる。そして水薬として、水に加えてまたはシロ
ップとして、大丸薬して、ペーストとして、あるいは飼
料製剤として、乾燥状態でカプセルまたは包みとして、
あるいは非水性懸濁系として、あるいは水かシロップ中
の懸濁系として提供できる。望ましい場合、あるいは必
要な場合には、防腐剤、懸濁剤、濃厚化剤、または乳化
剤を含めることができる。経口用を意図するならば、反
芻を抑制するために大丸薬に保持手段を講ずることにな
ろう。例えば鉄またはタングステンなどのような重い緻
密な材料でおもりをつけるか、その形状によって、例え
ば投与後に開く羽根により保持することができる。大丸
薬は崩壊剤、例えばとうもろこしデンプン、あるいはカ
ルシウムメチルロースかナトリウムメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーをベース
とした植物ガム、アルギン酸ナトリウム、またはナトリ
ウムデンプングリコレート、粒化剤または結合剤、例え
ば糊状のデンプン、デンプン誘導体；例えば「スノーフ
レーク」、セルロース誘導体、例えばタルク、ステアリ
ン酸カルシウム、メチルセルロース、ゼラチンまたはポ
リビニルピロリドン、および（または）潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を含有し
うる。
非経口投与用の組成物は無菌注射溶液として提供で
き、このものは酸化防止剤または緩衝剤を含むことがで
きる。あるいは組成物を注射用懸濁液として提供するこ
ともできる。適当な溶媒には、懸濁系の場合には水、お
よび有機溶媒、例えばメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジエチルアセトアミド、乳酸エチル。エチ
ルアケート、ジメチルスルホキシド、アルコール、エタ
ノール、グリコール、例えばエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ブチレングリコール、およびヘキサ
メチレングリコール、２から159個のエチレングリコー
ル単量体単位を含みかつ約90から7500の平均分子量を有
するポリエチレングリコール、グリセリンホルマール、
グリコフラール、グリセリン、イソプロピルミリステー
ト、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフルフリルア
ルコールの２−ピロリドンポリエチレングリコエーテ
ル、おおびジエチレングリコール、および固定および中
性油類、例えば分別したヤシ油が包含される。非経口製
剤は等張剤も含みうる。
獣医用としての式（II）の化合物は、動物の健康の分
野で用いられる他の治療剤と共に、例えば抗コクシジウ
ム剤および（または）抗タイレリア剤と共に使用でき
る。
式（II）の化合物の製造法は欧州特許第123,238号明
細書に記載されており、一つの特定の方法を例３に示
す。
下記の例は式（II）の化合物に関して本発明に従って
用いることのできる医薬および獣医用製剤を説明する。
注射用溶液 筋肉内注射用溶液は下記成分： 式（II）の化合物 9.5重量部 ジメチルスルホキシド 19.0重量部 ソルビタンモノオレエート 4.5重量部 とうもろこし油 67.0重量部 100.0 を混合することにより調製できる。
注射用溶液 下記の注射用製剤を調製した： 式（II）の化合物 ５ 重量部 Ｎ−メチルピロリドン 48.3重量部 Tween 80 ２ 重量部 Span 80 4.7重量部 Miglyol 812 40 重量部 100.0 錠剤 式（II）の化合物 25.0mg 乳糖 BP 48.5mg ミクロクリスタリンセルロース BP 10.0mg （“Avicel pH 101"） 低置換ヒドロキシプロピル； 10.0mg セルロースBP（“LHPC LH−11"） ナトリウムデンプングリコレート BP 3.0mg （“Explotab"） ポビドン BP（“K30"） 3.0mg ステアリン酸マグネシウム BP 0.5mg 100.0mg 経口用懸濁液 式（II）の化合物 50mg Avicel RC 591 75mg ショ糖シロップ 3.5ml メチルヒドロキシベンゾエート ５ mg 着色料 0.01％w/v チェリーフレーバ 0.1 ％v/v Tween 80 0.2 ％v/v 水 5mlとする量 注射用懸濁液 式（II）の化合物 100mg ポリビニルピロリドン（PVP） 170mg Tween80 0.2％v/v メチルヒドロキシベンゾエート 0.1％w/v 注射用の水 3mlとする量 カプセル 式（II）の化合物 100mg デンブン 1500 150mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 硬質ゼラチンカプセルに充填 水性懸濁液 水性懸濁液を以下のようにして調製できる： 式（II）の化合物 1.00重量部 ネオシル 16.00重量部 ベントナイト 3.20重量部 グリセリン 15.00重量部 安息香酸ナトリウム 1.00重量部 Bevaloid 35/2 1.00重量部 チモール 0.04重量部 水 62.76重量部 100.00 塩ブロツク 微粉砕した式（II）の化合物（0.5重量部）を塩化ナ
トリウム（99.5重量部）と混合し、混合物を圧縮してブ
ロックとすることにより塩ブロックを調製できる。
ペースト 下記のペーストを調製する： 式（II）の化合物 3.0重量部 トラガカントガム 4.0重量部 Bevaloid 35/3 1.0重量部 Nipagin“M" 0.1重量部 グリセリン 19.0重量部 水 72.9重量部 100.00 生物学的試験結果 例１ 方法 雄CD−１マウスをToxoplasma gondiiのCollier株の生
物200個で皮下（s.c.）感染させた。薬物を0.25％水性
セラコール溶液または懸濁液の形で、毎日経口的に（p.
o.）50mg/kgで感染の日から開始して投与し15日間続け
た。次に動物を更に15日間保持した。個々のマウスに対
して死亡までの時間を記録した。死亡までの平均時間を
一つの標準偏差と共に、各５匹のマウスの合併群に対
し、各ナフトキノンについて少なくとも二つの別々の場
合について試験し記憶した。
結果化合物 死亡までの平均時間 化合物（II） 25.5 （±4.3 ） 未処理対照 9.84 ±0.60 BW58C1 14.05 ±1.67 BW568C2 15.05 ±2.05 BW720C 11.09 ±0.60 メノクトン 18.85 ±3.00 1.Trans異性体 2.Cis／trans比＝1:1 例２ 各々約20gの体重をもつ10匹の雌SWマウスからなる群
を、以前に感染させておいたマウスの腹腔から得た２×
103個の栄養体で腹腔内感染させた。本発明に係る化合
物を0.25％水溶液または懸濁液の形で胃管により治療群
へ投与した。T.gondiiによる感染後24時間から始めて15
日間１回量でこれら群にそれぞれ20、50および100mg/kg
/日で投与した。
対照群を上記のように感染させ、治療はしなかった。
例３ ２−〔trans−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキ
シル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン （イ）４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１
−カルボン酸 塩化アセチル（30g）および微粉化塩化アルミニウム
（60g）を二硫化炭素（120ml）中で一緒にかきまぜ、次
にCO2/オキシトール浴中で−50℃に冷却した。あらかじ
め−50℃に冷却しておいたシクロヘキセン（30g）を10
分間で滴加し、この間反応混合物の温度を−20℃以下に
保つ。混合物を更に60分間−50℃でかきまぜ、次に溶媒
をデカンテーションしてガム状のオレンジ色錯体を残し
た。物質が室温まで温まるにつれ少量のクロロベンゼン
を加え、次に残りのクロロベンゼン（全部で300ml）を
加えた。このようにして得られた溶液をかきまぜながら
40℃で３時間加熱し、氷と濃塩酸との混合物上にあけ、
有機層を分離し、2M塩酸、2M水酸化ナトリウムおよび水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し
た。生成物を真空蒸留し、140〜154℃（0.1mmHg）で沸
騰する留分を集め、同体積の石油エーテル（40−60）で
希釈し、−６℃に冷却し、連続した窒素ガスを通じ、分
離した無色の固体を回収した。
水（42ml）中水酸化ナトリウム（6.2g）の溶液に０℃
で臭素（2.8ml）を加えた。上で得た置換ヘキサヒドロ
アセトフェノン（3.1g）をジオキサン（15ml）に溶か
し、次に反応混合物を20℃以下に保ちつつ、冷次亜臭素
酸塩溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間かきま
ぜ、次に一晩放置した。メタ重亜硫酸ナトリウムを加え
て過剰の次亜臭素酸塩を分解し、混合物を冷却し、次に
酸性にして無色固体を得た。固体を濾別し、水洗し、乾
燥し、エタノールから再結晶して４−（４−クロロフェ
ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、融点254〜256
℃を得た。
（ロ）２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン ２−クロロ−1,4−ナフトキノン（3.95g、0.02モ
ル）、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１
−カルボン酸（4.9g、0.02モル）および粉末にした硝酸
銀（1.05g、0.0062モル）をアセトニトリル40ml中で激
しくかきまぜながら還流加熱した。水50ml中過硫酸アン
モニウム（12.0g、0.0525モル）の溶液を１時間にわた
り滴加した。混合物を３時間還流し、次に氷で30分間冷
却し、その後濾過し、残留粘着性固体を沸騰クロロホル
ムで２回抽出して無機物質を除去した。クロロホルムを
蒸発により除くと黄褐色固体（約2.7g）が残った。これ
を40mlの沸騰アセトニトリルに溶かし、少量の不溶物を
濾別した。冷却すると表題の化合物が黄色結晶（550m
g）、融点172〜175℃として分離した。NMR、δＨ（d6−
DMSO）8.05（2H,m,β−ナフト）、7.85（2H,m,α−ナフ
ト）、7.30（4H,s,PhH）,3.30（1H,br.t,CH）、2.67（1
H,br.t,CH）、1.2〜2.4（8H,m,4×CH2）。
（ハ）２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン 段階（ロ）の生成物を沸騰メタノール10ml中に懸濁
し、水5.5ml中水酸化カリウム0.55gを15分にわたり滴加
した。混合物を暗赤色の溶液が生ずるまで（約６時間
後）還流し、次に濃塩酸2mlを注意深く滴加した。混合
物を冷却し、濾過し、固体残留物を水で十分よく洗浄し
た。水の洗液を再び酸性にし、濾過した。合わせた固体
残留物（500mg）、融点200〜209゜をアセトニトリルか
ら再結晶し、表題の生成物をtrams異性体（300mg）、融
点216〜219℃として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/12 A61K 31/215 A61K 31/135 C07C 50/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒトを含む動物におけるトキソプラスマ症
    の治療および（または）予防用の医薬品組成物であっ
    て、２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
    ル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン、あるいは
    その生理学上容認しうる塩、または生理学上機能をもつ
    他の誘導体であって動物もしくはToxoplasma gondiの生
    体内で該化合物に変換される誘導体を、活性成分として
    製薬上容認しうる担体と共に含有する上記医薬品組成
    物。
  2. 【請求項２】２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロ
    ヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンをそ
    のtrans異性体の形で、あるいは少なくとも95％のtrans
    異性体を含むcisおよびtrans異性体の混合物の形で用い
    る、請求項１記載の医薬品組成物。
  3. 【請求項３】動物がヒトである、請求項１または請求項
    ２記載の医薬品組成物。
  4. 【請求項４】ヒトが免疫減弱化されている、請求項３記
    載の医薬品組成物。
  5. 【請求項５】ヒトはHIV感染をもつ、請求項４記載の医
    薬品組成物。
  6. 【請求項６】動物体重１キログラム当り25から100mg/日
    の投与量の活性成分を含有する、請求項１から請求項５
    のいずれかに記載の医薬品組成物。
  7. 【請求項７】動物体重１キログラム当り５から50mg/週
    の投与量の活性成分を含有する、請求項１から５のいず
    れかに記載の医薬品組成物。
  8. 【請求項８】活性成分として、２−〔４−（４−クロロ
    フェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−
    ナフトキノン、またはその生理学上容認しうる塩、また
    は生理学上機能をもつ他の誘導体であって動物もしくは
    Toxoplasma gondiの生体内で該化合物に変換される誘導
    体を、50mgから3gの量で含有する単位剤形の形態にある
    請求項１から５のいずれかに記載の医薬品組成物。
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