JPH04504107A - 薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬　剤 本発明はトキソブラスマ症の治療に関する。更に詳しく言えば、本発明は２−（ ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルツー３−ヒドロキシ−１，４−ナフ トキノンならびにその生理学上容認しうる塩および生理学的に機能をもつ誘導体 のトキソブラスマ症治麿への使用法、トキソプラスマ症の治療に向けられる薬物 の製造への前記化合物の使用法、ならびに前記化合物を含有する新規剤形に関す るものである。

ＴＯＸＯｌａｓｍａ　ｏｎｄｉｉは広範囲の動物、とりわけ温血動物、即ち哺乳 動物、例えば牛、羊、豚、馬、犬、猫およびヒト、ならびに鳥類、例えば家禽に 存在する寄生生物である。一般にこの生物は病原性がないと考えられ、感染して も潜伏したままであるが、ある環境においては急性疾患（トキソブラスマ症）を 起こし、これはしばしば致命的である。従って、例えば　Ｔｏｇｏｎｄｉｉは幼 児や免疫減弱宿主における重篤な病気と関連をもつ。とりわけ移植患者は供与器 官に入り込んだ７．　ｇｏｎｄｉｉ　寄生体による感染の危険にさらされている 。免疫減弱化患者のもう一つの群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をもつ患 者においては、トキソブラスマ症が生命をおびやかす脳炎と関連している。危険 な状態にある他の免疫減弱化患者は、癌の化学療法において免疫抑制薬物で処置 された患者である。

妊娠初期にＴ、　ｇｏｎｄｉｉ　に感染すると胎児の死亡または異常につながる ことがあり、一方妊娠後期の先天的感染は眼病と関連があり、そしてこの病気は 成人初期になって後から現われるかもしれない。畜産においては、しな宿主であ り、排泄物の感染段階を経てのヒトトキソブラスマ症の普通の感染源となってい る。

トキソブラスマ症はスルホンアミドと共にピリメタミンを用いることによりある 程度抑制することができる。

しかし現在ではトキソブラスマ症に対する効果的治療法ドロキシナフトキノン類 の試験について報告した。

２−（８−シクロヘキシルオクチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン （メックトン）；２−　（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ− １，４−ナフトキノン（ＢＷ５８Ｃ）；２−　（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（ＢＷ７２０Ｃ）；キシ−１ ，４−ナフトキノン（ＢＷ５６８　Ｃ）。

しかし、結果は他の生物に対して得られた結果より「見込みがない」と考えられ た。

化合物２−　（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルツー３−ヒドロキシ −１，４−ナフトキノンは、以前に例えば欧州特許第１２３．２３８号明細書に 開示されたことがあり、該明細書は式（Ｉ）：式中、Ｒ’は水素、Ｒ２はＣＩ〜 ６アルコキシ、アルアルコキシ、Ｃ２〜、アルキル−０１〜、アルコキシ、フェ ニル（ハロゲンおよびＣＩ−＊アルキルから選ばれる１個または２個の基により 置換される）、ハロゲン、およびペルハロー０１〜６アルキルから選ばれるか、 またはＲ１およびＲ１は両方とも０１〜．アルキルまたはフェニルであり、ｎは ゼロかｌである、を有する２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンお よびその生理学上容認しつる塩に関する。これら化合物は抗原虫活性をもつと言 われた。特にｎがゼロである式（Ｉ）の化合物はヒトのマラリア寄生虫であるＰ ｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対し、またコクシジウム症のと言 われる。

ｎがゼロ、Ｒ１は水素モしてＲ２は４−クロロフェニルである式（Ｉ）の化合物 、即ち式（■）：クロヘキシルツー３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンがＴ ｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄ百に対して勝れた活性を示すことがはからずもこ こに発見された。

従って、本発明の第一の面は、ヒトを含めて動物のトキソプラズマ症の治療およ び（または）予防に使用される式（ｎ）の化合物ならびにその生理学上容認しつ る塩および他の生理学上機能をもつ誘導体を提供することである。

本発明のもう一つの面は、動物（ヒトを含む）におけるトキソプラズマ症の治療 および（または）予防に向けられる薬物の製造に対し、式（Ｉ［）の化合物なら びにその生理学上容認しつる塩および他の生理学上機能をもつ誘導体の使用法を 提供することである。

本発明のもう一つの面はトキソプラズマ症の治療および（または）予防の方法を 提供することであり、本性はトキソプラズマ症に罹っているあるいは罹り易い動 物（ヒトを含む）へ、有効量の式（ＩＩ）の化合物、あるいは生理学上容認しう る塩、あるいは他の生理学上機能をもつ誘導体を投与することからなる。

前記の通り、トキソプラズマ症の防止は免疫減弱化宿主の場合特に重要である。

ＨＩＶ感染から起る免疫抑制の場合、ＨＩＶに対し血清陽性期と診断されたもの （即ち、ＨＩＶに対して抗体をもつ）および進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ ）またはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）をもつものならびにエイズに罹っている 患者に対しては予防が必要であろう。

式（ＩＩ）の化合物におけるヒドロキシル基は適当な塩基と塩を形成することが でき、化合物（ＩＩ）の生理学上容認しうる塩には無機塩基との塩、例えばアル カリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（例 えば、カルシウム）塩：有機塩基塩、例えばフェニルエチルベンジルアミン塩、 ジベンジルエチレンジアミン塩、エタノールアミン塩およびジェタノールアミン 塩；およびアミノ酸塩、例えばリジンおよびアルギニン塩が包含される。

式（ＩＩ）を有する生理学上機能をもつ誘導体は、生体内で、宿主または寄生虫 いずれかにより、式（ｎ）の化合物へ変換される誘導体である。このような誘導 体には式（Ｉ［）・ 式中、各Ｒ３及びＲ４は＝Ｏを表わし、点線はキノン環の２位と３位の間の二重 結合を表わし、その場合にはＲ５が基−〇ＣＯＲ’　、基ｏＲ７またはＳＲ７、 あるいは基ＮＲ”Ｒ’（式中、Ｒ＠　、Ｒ？　、Ｒ＠およびＲｓは前に定義した 通りである）を表わし、あるいは点線はキノール環の１．２位と３．４位にある 二重結合を表わし、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は各々基−０ＣＯＲ”（式中Ｒ Ｉ　Ｇは任意に置換されたＣ８〜．。アルキル基を表わす）を表わす。

を有する化合物か包含される。

式（ＩＩ）の化合物はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体として存在しうろこと、即 ちシクロヘキシル環はナフトキノン核およびクロロフェニル基によりｃｉｓｌ換 されることもｔ　、ｒ　ａ　ｎ　ｓ置換されることもありうるということ体の両 方およびその混合物（如何なる割合でも）は本発明に従い使用できる。一般に化 合物が異性体混合物の形性体の方か多い混合物の使用も本発明の範囲内に包含さ れる。異性体の特定の比は必要に応じ変えることができ、典型的混合物はｃｉｓ ／１ｒａｎｓ異性体比が約１：１１４０　：　６０および５：９５である。本発 明に使用するに式（Ｉ［）の化合物はまたヒドロキシル基がそのプロトンをオキ ソ基の一つに与える互変異性形で存在することもでき、このような互変異性形の 使用も本発明の範囲内にある。しかし、安定形は式（ＩＩ）で示した構造である と考えられる。

トキソプラズマ症の治療または予防への使用に要求される式（Ｉ［）の化合物ま たはその塩または他の生理学上機能をもつ誘導体の量は、なかんずく投与経路、 治療すべき哺乳動物（例えばヒト）の年令および体重、治療を受ける症状の軽重 によって左右されるであろう。一般にトキソプラズマ症の治療に適したヒトへの 投与量は、体重１キログラム当り１．０ｍｇから２００　ｍｇ／日、例えば５　 ｍｇ／　ｋｇからｌ　ＯＯｍｇ／　ｋｇ、特に２５からｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇの範 囲内にある。新生児への投与に対してはもっと少ない用量で済むことは明らかで あろう。

予防処置に対しては、式（ｎ）の化合物またはその生理学上容認しつる塩または 他の生理学上機能をもつ誘導体を低頻度で、例えば隔日に１回分量として、週１ 回か２回、あるいは月１回か２回与えることもできる。予防処置のための投薬量 はなかんずく投与頻度に依存し、デボ−製剤あるいは徐放性製剤を用いる場合に は、活性成分の放出速度に依存する。このようにして週１回投与に適した予防用 量は０．５から１００　Ｈ／ｋｇ、例えば１．０から５０　ｍｇ／”ｋｇ、特に ５から５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

上に引用されている投薬量は式（ＩＩ）の化合物そのものとして計算しであるこ とを理解すべきである。

本発明に係る使用法に対して、Ｒ（ＩＩ）の化合物またはその生理学上容認しう る塩または池の生理学上機能をもつ誘導体はなるべく医薬製剤として提供するの がよい。

医薬製剤は活性成分（即ち、式（ＩＩ）の化合物またはその生理学上容認しつる 塩または他の生理学上機能をもつ誘導体）を、１種以上の生理学上容認しうる担 体および任意の他の治療および（または）予防用成分と共に含有してなる。担体 （複数のことがある）は処方の他の成分と融和し受薬者に対して有害でないとい う意味で容認しうるものでなければならない。

式（Ｉ［）の化合物またはその塩または生理学上機能をもつ池の誘導体は医薬製 剤として単位剤形で提供するのが便利である。一つの便利な単位用量製剤は活性 成分を１０ｍｇから３ｇ１例えば５０ｍｇから３ｇの量で含有する。

典型的な単位用量は例えば活性成分５０ｍｇ、Ｉｇ、２ｇまたは３ｇを含みつる 。

医薬製剤には経口、局所（皮膚、口および舌下を含む）、直腸および非経口（皮 下、皮肉、筋肉内および静脈内を含む）投与ならびに鼻腔栄養チューブによる投 与に適した製剤が包含される。製剤は必要に応じ個々の投薬量単位で提供するの が便利であり、調剤分野で公知の方法のいずれかにより調製できる。どの方法に おいても活性成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両方と一緒にし、 次に必要に応じて生成物を望む製剤に形づくるという工程が含まれる。

担体が固体のときの経口投与に適した医薬製剤は単位用量製剤、例えば各々が予 定量の活性成分を含む大丸薬、カプセルまたは錠剤として提供するのが最もよい 。錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成形することによりつくり つる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形とした活性化合物を、結合 剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑用薬剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合 して、適当な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈 剤を成形することによりつくりつる。錠剤は任意に被覆を施したり、もし被覆し ないなら任意に刻み目を付けることかできる。カプセルは活性成分を単独か１種 以上の付属成分との混合物としてカプセル殻に詰め、次に常法通りそれらをシー ルすることによりつくりつる。カシェはカプセルと類似し、活性成分を付属成分 （複数のことがある）と共にライスペーパーの包みに封じる。式（ｎ）の化合物 またはその生理学上容認しつる塩または生理学上機能をもつ他の誘導体はまた分 散性顆粒としても処方でき、このものは例えば投与前に水に懸濁させるか、ある いは食物上に振りかけることができる。顆粒は例えば袋に包装することができる 。担体が液体の経口投与に適した製剤は水性液体または非水性液体中の溶液また は懸濁系として、あるいは水中油型乳濁液として提供できる。

経口投与用の製剤には、徐放性剤形、例えば活性成分を適当な放出抑制マトリッ クス中に処方するか、あるいは適当な放出抑制フィルムで被覆した錠剤が包含さ れる。

このような製剤は予防用として特に便利である。

また活性成分は鼻腔栄養チューブを経由する投与に適した溶液または懸濁系とし て処方することもできる。担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は単位用 量生薬として提供するのが最も好ましい。適当な担体にはカカオ脂またはこの分 野で常用される他の材料が包含される。生薬は活性化合物を軟化または融解した 担体（複数のことがある）と混合し、続いて皇の中で冷却し成形することにより 便利に形成される。

非経口投与に適した医薬製剤には水性または油性ビヒクル中活性化合物の無菌溶 液または懸濁系が包含される。

注射用製剤は一度の注射または連続点滴に適合させることができる。このような 製剤は単位用量または多回分用量の容器に入れて提供するのが便利であり、これ らは製剤導入後使用に必要となるまで封じておく。別法として活性成分が粉末状 でもよく、これを使用前に発熱物質を含まない無菌水のような適当なビヒクルで 調製する。

式（Ｉｔ）の化合物またはその生理学上容認しつる塩または他の生理学上機能を もつ誘導体は長時間作用するデボ−製剤としても処方でき、このものは筋肉内注 射により、あるいは移植、例えば皮下移植か筋肉内移植により投与できる。デボ −製剤は例えば適当な重合体材料または疎水性材料、またはイオン交換樹脂を含 みうる。このような長時間作用する製剤は予防用に特に便利である。

上記担体に加えて、前記の種々な投与経路に向けられる医薬製剤は、適宜、更に １種以上の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバ剤、結合剤、界面活性剤 、シックナー、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）など、ならびに製剤を意図 する受薬者の血液と等張にする目的で含まれる物質を含存しうろことは明らかで ある。

式（ＩＩ）の化合物またはその生理学上容認しつる塩または生理学上機能をもつ 他の誘導体は、本発明に従って他の療法剤、例えば免疫減弱化患者の治療に用い られる薬剤、例えば抗菌剤、抗真菌剤、抗癌剤、例えばインク−フエロン、例え ばα−インターフェロン、抗ウィルス剤、例えばアジドチミジン　（Ａ　Ｚ’　 Ｔ、シトプシン）、免疫刺激剤および免疫拡張剤とのコンビネーションとして、 あるいは後者と同時に使用することもてきる。式（ｎ）の化合物は、欧州特許第 １２３．２３９号明細書記載のように、４−ビリジノール化合物、例えば３，５ −ジクロロ−２，６−シメチルピリジノール（メチクロルビンドール）とのコン ビネーションとして投与することもできる。

獣医用に適した組成物は経口、非経口、および第一胃内投与に合わせてつくられ たものを包含する。

経口投与に適した組成物は水薬（経口液体投薬）（これは溶液でも懸濁液でもよ い）、錠剤、大丸薬、ペースト、または飼料内装剤（パウダー、顆粒またはペレ ットの形をとる）を包含する。

他方、獣医用組成物は無菌溶液または懸濁液の皮下、筋肉内または静脈内の注射 により、または移植により、または懸濁液あるいは溶液を乳頭から乳房中に導入 する乳房内注射として非経口的に投与できるように調製してもよい。

第一胃内注射に対しては、本発明組成物は溶液、固体またはミクロカプセル懸濁 系のいずれでもよい。典型的には、これら組成物は本明細書中で述べた経口液体 製剤または非経口製剤と同様である。このような組成物は直接第−胃へ、通常は 動物のわき腹から、例えば皮下注射器と針により、あるいは１回分量または多回 分量を与えることのできる自動注射装置により注射される。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩または他の生理学上機能をもつ誘導体は１種以 上の獣医学的に容認しうる担体を用いて処方するのがよい。

経口投与に供される微細粉末また顆粒は希釈剤、例えば乳糖、炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム、鉱物質担体、など、分散剤および（または）界面活性剤、例 えばポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ　類または５ｐａｎ類を含むことができ る、そして水薬として、水に加えてまたはシロップとして、大丸薬して、ペース トとして、あるいは飼料製剤として、乾燥状態でカプセルまたは包みとして、あ るいは非水性懸濁系として、あるいは水かシロップ中の懸濁系として提供できる 。望ましい場合、あるいは必要な場合には、防腐剤、懸濁剤、濃厚化剤、または 乳化剤を含めることができる。経口用を意図するならば、反銘を抑制するために 大丸薬に保持手段を講することになろう。例えば鉄またはタングステンなどのよ うな重い緻密な材料でおもりをつけるか、その形状によって、例えば投与後に開 （羽根により保持することができる。大丸薬は崩壊剤、例えばとうもろこしデン プン、あるいはカルシウムメチルロースかナトリウムメチルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、グアーをベースとした植物ガム、アルギン酸ナ トリウム、またはナトリウムデンプングリコレート、粒化剤または結合剤、例え は糊状のデンプン、デンプン誘導体、例えば「スノーフレーク」、セルロース誘 導体、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、メチルセルロース、ゼラチンま たはポリビニルピロリドン、および（または）潤滑剤、例えばステアリン酸マグ ネシウムまたはステアリン酸を含存しうる。

非経口投与用の組成物は無菌注射溶液として提供でき、このものは酸化防止剤ま たは緩衝剤を含むことができる。

あるいは組成物を注射用懸濁液として提供することもできる。適当な溶媒には、 懸濁系の場合には水、および有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル アセトアミド、ジエチルアセトアミド、乳酸エチル。エチルアケート、ジメチル スルホキシド、アルコール、エタノール、グリコール、例えばエチレングリコー ル、プロピレングリコール、ブチレングリコール、およびヘキサメチレングリコ ール、２から１５９個のエチレングリコール単量体単位を含みかつ約９０から７ ５００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリンホルマール、 グリコフラール、グリセリン、イソプロピルミリステート、Ｎ−メチルピロリド ン、テトラヒドロフルフリルアルコールの２−ピロリドンポリエチレングリコエ ーテル、およびジエチレングリコール、および固定および中性油類、例えは分別 したヤシ油か包含される。非経口製剤は等張剤も含みつる。

獣医用としての式（ＩＩ）の化合物は、動物の健康の分野で用いられる他の治療 剤と共に、例えｊ；ＩＩ’抗コクシジウム剤および（または）抗タイレリア剤と 共に使用できる。

式（ＩＩ）の化合物の製造法は欧州特許第１２３．２３８号明細書に記載されて おり、一つの特定の方法を例３に示す。

下記の例は式（ＩＩ）の化合物に関して本発明に従って用いることのできる医薬 および獣医用製剤を説明する。

注射用溶液 筋肉内注射用溶液は下記成分： 式（ＩＩ）の化合物　９．５重量部 ジメチルスルホキシド　１９．０重量部ソルビタンモノオレエート　４．５重量 部を混合することにより調製できる。

注射用溶液 下記の注射用製剤を調製した： 式（ＩＩ）の化合物　５　重量部 Ｎ−メチルピロリドン　４８．３重量部Ｔｗｅｅｎ　８０　２　重量部 ５ｐａｎ　８０　４．　７重量部 錠剤 式（ＩＩ）の化合物　２５．０ｍｇ 乳　糖　ＢＰ　４８．５ｍｇ ミクロクリスタリンセルロース　ＢＰ　１０．０ｍｇ（“Ａｖｉｃｅｌ　ｐＨＩ 　Ｏ１”　）低置換ヒドロキシプロピル；　１０．ＯｍｇセルロースＢＰ（“Ｌ ＨＰＣＬＨ−１１”　）ナトリウムデンプングリコレート　ＢＰ　３．０ｍｇ（ “Ｅｘｐｌｏｔａｂ”　） ポビドン　ＢＰ（“Ｋ３０″）　３．０ｍｇ式（ＩＩ）の化合物　５０ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ　ＲＣ５９１７５ｍｇ シヨ糖シロップ　３．５ｍｌ メチルヒドロキシベンゾエート　５　ｍｇ着色料　０，０１％ｗ／ｖ チェリーフレーバ　０．１　％Ｖ／Ｖ Ｔｗｅｅｎ　８０　０．　２　％Ｖ／Ｖ水　５ｍｌとする量 注射用懸濁液 式（ＩＩ）の化合物　１００ｍｇ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　１７０　ｍｇＴｗｅｅｎ　８０　０．　２　 ％　ｖ／ｖメチルヒドロキシベンゾエート　Ｏｌ　％Ｗ／Ｖ注射用の水　３ｍｌ とする量 カプセル 式（ＩＩ）の化合物　ｉｏｏｍｇ デンプン　１５００　１５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２．５ｍｇ硬質ゼラチンカプセルに充填 水性懸濁液 水性懸濁液を以下のようにして調製できる：式（Ｉｆ）の化合物　１．００重量 部 ネオシル　１６．００重量部 ベントナイト　３．２０重量部 グリセリン　ｉｓ、ｏｏ重量部 安息香酸ナトリウム　１．００重量部 Ｂｅｖａｌｏｉｄ　３５／２　１　、　００重量部チモール　０．０４重量部 微粉砕した式（Ｉ［）の化合物（０，５重量部）を塩化ナトリウム（９９，５重 量部）と混合し、混合物を圧縮してブロックとすることにより塩ブロックを調製 できる。

ペースト 下記のペーストを調製する： 式（ｎ）の化合物　３．０　重量部 トラガカントガム　４．０　重量部 Ｂｅｖａｌｏｉｄ　３５／３　１　、　０　重量部Ｎｉｐａｇｉｎ　“Ｍ”　０ ．１　重量部グリセリン　１９．０　重量部 例１ 株の生物２００個で皮下（Ｓ、　Ｃ，）感染させた。薬物を０．２５％水性セラ コール溶液または懸濁液の形で、毎日経口的に（＋１．ｏ、）　５０ｍｇ／ｋｇ で感染の日から開始して投与し１５日間続けた。次に動物を更に１５日間保持し た。個々のマウスに対して死亡までの時間を記録した。

死亡までの平均時間を一つの標準偏差と共に、各５匹のマウスの合併群に対し、 各ナフトキノンについて少なくとも二つの別々の場合について試験し記録した。

結果 化合物（Ｉ［）　２５．５（±４．３）未処理対照　９．８４±０．６０ ８Ｗ５８　Ｃ’　１４．０５±１．６７８Ｗ５６８　Ｃ”　１５．０５±２．０ ５ＢＷ７２０　Ｃ１１，０９±０．６０ メツクトン　１８．８５±３．００ 例２ 各々約２０ｇの体重をもつ１０匹の雌ＳＷマウスからなる群を、以前に感染させ ておいたマウスの腹腔から得た２Ｘ１０”個の栄養体で腹腔内感染させた。本発 明に係る化合物を０．２５％水溶液または懸濁液の形で胃管により治療群へ投与 した。Ｔ、　ｇｏｎｄｉｉによる感染後２４時間から始めて１５日間１回量でこ れら群にそれぞれ２０．５０および１００　ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。

対照群を上記のように感染させ、治療はしなかった。

結果 下記の日０の死亡率 パーセント 処置　７　８　１５　２０ 未処置対照　３０　１００ 試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ／日）　１０　２０　２０　２０試験化合物（５０ ｍｇ／ｋｇ／日’）　Ｏｔｏ　１０　１０試験化合物（１００ｍｇ　／ｋｇ／日 ）　１０　１０　１０　１０“感染後 塩化アセチル（３０ｇ）および微粉化塩化アルミニウム（６０ｇ）を二硫化炭素 （１２０ｍｌ）中で一緒にかきまぜ、次にＣＯ２／オキシトール浴中で一５０° Ｃに冷却した。あらかじめ−５０°Ｃに冷却しておいたシクロヘキセン（３０ｇ ）を１０分間で滴加し、この間反応混合物の温度を一２０°Ｃ以下に保つ。混合 物を更に６０分間−５０°Ｃてかきまぜ、次に溶媒をデカンテーションしてガム 状のオレンジ色錯体を残した。物質が室温まで温まるにつれ少量のクロロベンゼ ンを加え、次に残りのクロロベンゼン（全部て３００ｍ１）を加えた。このよう にして得られた溶液をかきまぜなから４０°Ｃで３時間加熱し、氷と濃塩酸との 混合物上にあけ、有機層を分離し、２Ｍ塩酸、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成物を真空蒸留し、 １４０〜１５４°Ｃ（０，１ｍｍＨｇ　）で沸騰する留分を集め、同体積の石油 エーテル（４０−６０）で希釈し、−６°Ｃに冷却し、連続した窒素ガス流を通 じ、分離した無色の固体を回収した。

水（４２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（６，２ｇ）の溶液に０℃で臭素（２、８ｍ ｌ）を加えた。上で得た置換ヘキサヒドロアセトフェノン（３，１ｇ）をジオキ サン（１５ｍｌ）に溶かし、次に反応混合物を２０″Ｃ以下に保ちつつ、冷次亜 臭素酸塩溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間かきまぜ、次に一晩放置した 。メタ重亜硫酸ナトリウムを加えて過剰の次亜臭素酸塩を分解し、混合物を冷却 し、次に酸性にして無色固体を得た。固体を濾別し、水洗し、乾燥し、エタノー ルから再結晶して４−　（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−■−カルボン 酸、融点２５４〜２５６℃を得た。

（ロ）２−　（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ −１，４−ナフトキノン２−クロロ−１，４−ナフトキノン（３，９５ｇ、０． ０２モル）　、４−　（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸 （４，９ｇ、０．０２モル）および粉末にした硝酸銀（１，０５ｇ、０．００６ ２モル）をアセトニトリル４０ｍ１中で激しくかきまぜながら還流加熱した。水 ５０ｍ１中過硫酸アンモニウム（１２，０ｇ、０．０５２５モル）の溶液を１時 間にわたり滴加した。混合物を３時間還流し、次に氷で３０分間冷却し、その後 濾過し、残留粘着性固体を沸騰クロロホルムで２回抽出して無機物質を除去した 。クロロホルムを蒸発により除くと黄褐色固体（約２．７ｇ）が残った。これを ４０ｍ１の沸騰アセトニトリルに溶かし、少量の不溶物を濾別した。冷却すると 表題の化合物か黄色結晶（５５０ｍｇ）、融点１７２〜１７５°Ｃとして分離し た。

ＮＭＲ１δＨ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）８．０５　（２Ｈ１ｍ。

β−ナフト）　、７．Ｌ５　（２Ｈ，ｍ、ａ−ナフト）、７．３０　（４Ｈ，ｓ 、ＰｈＨ）、３．３０　（ＩＨ，ｂｒ。

ｔ、ＣＨ）　、２．６７　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、ＣＨ）、１．２〜２．４　（８Ｈ ，ｍ、４ＸＣＨｚ　）。

段階（ロ）の生成物を沸騰メタノール１０ｍ１中に懸濁し、水５．５ｍｌ中水酸 化カリウム０．５５ｇを１５分にわたり滴加した。混合物を暗赤色の溶液が生ず るまで（約６時間後）還流し、次に濃塩酸２＋ｎｌを注意深く滴加した。混合物 を冷却し、濾過し、固体残留物を水で十分よく洗浄した。水の洗液を再び酸性に し、濾過した。合わせた固体残留物（５００ｍｇ）、融点２００〜２０９゜異性 体（３００ｍｇ）、融点２１６〜２１９℃として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物におけるトキソプラズマ症の治療および（または）予防用薬物の製造に 対する２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ− １，４−ナフトキノンまたはその生理学上容認しうる塩または生理学上機能をも つ他の誘導体の使用法。 ２，２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１ ，４−ナフトキノンをそのｔｒａｎｓ異性体の形で、あるいは少なくとも９５％ のｔｒａｎｓ異性体を含むｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物の形で用いる 、請求項１記載の使用法。 ３．動物がヒトである、請求項１または請求項２記載の使用法。 ４．動物におけるトキソプラズマ症の治療および（または）予防用の医薬品組成 物において、２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロ キシ−１，４−ナフトキノンあるいはその生理学上容認しうる塩または生理学上 機能をもつ他の誘導体を活性成分として製薬上容認しうる担体と共に含有してな る上記組成物。 ５．動物におけるトキソプラズマ症の治療法において、トキソプラズマ症に罹っ ている前記動物へ、有効治療量の２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキ シル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンまたはその生理学上容認しうる 塩または生理学上機能をもつ他の誘導体を投与することからなる上記方法。 ６．化合物２−〔ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕− ３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを投与する、請求項５記載の方法。 ７．化合物またはその生理学上容認しうる塩または生理学上機能しうる他の誘導 体を動物体重１キログラム当り２５から１００ｍｇ／日の量で投与する、請求項 ５または請求項６記載の方法。 ８．動物がヒトである、請求項５記載の方法。 ９．ヒトが免疫減弱化されている、請求項８記載の方法。 １０．ヒトはＨＩＶ感染をもつ、請求項９記載の方法。 １１．トキソプラズマ症に罹り易い動物におけるトキソプラズマ症の予防法にお いて、前記動物へ予防有効量の２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシ ル〕−３−ヒドロキシ−１．４−ナフトキノンまたはその生理学上容認しうる塩 または生理学上機能をもつ他の誘導体を投与することからなる上記方法。 １２．化合物２−〔ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕 −３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを投与する、請求項１１記載の方法。 １３．動物がヒトである、請求項１１または請求項１２記載の方法。 １４．ヒトは免疫減弱化している、請求項１３記載の方法。 １５．ヒトはＨＩＶ感染をもつ、請求項１４記載の方法。 １６．化合物またはその生理学上容認しうる塩または生理学上機能をもつ他の誘 導体を動物体重１キログラム当り５から５０ｍｇ／週の量で投与する、請求項１ １または請求項１２記載の方法。 １７．トキソプラズマ症の治療および（または）予防に使用するための２−〔４ −（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト キノンまたはその生理学上容認しうる塩または生理学上機能をもつ他の誘導体。 １８．活性成分として２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３ −ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンまたはその生理学上容認しうる塩または生 理学上機能をもつ他の誘導体を５０ｍｇから３ｇの量で含有してなる単位剤形。