HU207942B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-/4-/4-chloro-phenyl/-cyclohexyl/-3- -hydroxi-1,4-naphtoquinone for treating toxoplasmosis - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 207 942 Β

A találmány tárgya eljárás 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinont és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó toxoplazmózis kezelésére alkalmas új gyógyászati készítmények előállítására.

A Toxoplasma gondii egy parazita organizmus, mely emberek és állatok, különösen melegvérű állatok, így emlősök széles körében jelenik meg, mint szarvasmarhánál, báránynál, sertésnél, lónál, kutyánál, macskánál, továbbá madaraknál, például baromfinál. Ezt az organizmust általában nem tekintik patogénnek, és a fertőzés látens marad, de bizonyos körülmények mellett a fertőzés aktív betegséggé (toxoplazmózis) fejlődhet és gyakran végzetessé válhat, így például a T. gondii komoly betegséggel társulhat fiatal gyermekekben és immunkomprimált kórokozó-gazdákban. Különösen veszélyeztetettek a szervátültetéses betegek, ha az átültetett szerv T. gondii parazitákkal fertőzött volt. Másik csoportja az immunkomprimált betegeknek a szerzett immunhiányos betegségben (AIDS) szenvedőké, akiknél a toxoplazmózis életveszélyes encephalitisszel társul. Veszélyeztetett immunkomprimált betegek azok is, akiket rák-kemoterápia során az immunrendszert gyengítő (immunszupresszív) gyógyszerekkel kezelnek.

A terhesség korai szakaszában T. gondii-val történő fertőzés a magzat halálához vagy abnormalitáshoz vezethet, míg a terhesség késői szakasza során lezajló születési fertőzés szembetegséggel társul, ami később, a korai felnőttkorban jelenhet meg. Az állattenyésztésben a T. gondii gyakran okoz magzati halált vemhes juhoknál. A macskafélék (beleértve a házimacskát) meghatározó kórokozó gazdái a T. gondii-nak és a humán toxoplazmózisnak, jól ismert forrásai a fertőző stádiumban levő ürülék révén.

A toxoplazmózis pirimetamin és szulfonamid együttes alkalmazásával bizonyos mértékig szabályozható. Mindenesetre a toxoplazmózis kezelésére jelenleg hatásos kezelés nem áll rendelkezésre.

Hudson és tsa (Parasitology, 1985, 90, 45-55) a következő négy, Toxoplasma gondii ellenes hidroxinaftokinon teszteléséről adott tájékoztatást:

2-(8-ciklohexil-oktil)-3-hidroxí-l,4-naftokinon (menoctone);

2-(4-terc-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon (BW58C);

2-(4-terc-butil-ciklobexil-metil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon (BW720C); és

2-(4-terc-pentil-ciklohexil)-3-hidroxi-l,4-naftokinon (BW568C).

Mindenesetre az eredményeket „kevésbé biztatónak” tekintették mint azokat, amelyeket más organizmusok ellen értek el.

A 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi- 1,4-naftokinont korábban például a 123.238 sz. európai szabadalmi leírásban ismertették, mely az (I) általános képletű 2-helyettesített-3-hidroxi-l,4-naftokinonokra valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vonatkozik - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, aralkoxi-, (1-6 szénatomos) alkil-(l—6 szénatomos) alkoxi-csoport, továbbá halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és perhalo-(l-6 szénatomos) alkilcsoport helyettesítők közül egy vagy két csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy _

R^! és R² jelentése egyaránt 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és n értéke nulla vagy 1.

Az említett vegyületek protozoa-ellenes aktivitással rendelkeznek. Ha az (I) általános képletű vegyületekben n értéke nulla, a leírás szerinti ezek a származékok a Plasmodium falciparum humán malária parazita ellen, valamint a coccidiosist előidéző Eimeria species-ek, mint Etenella és E.acervulina ellen különösen hatásosak. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben n értéke 1, a származékok a Theileria protozoák, különösen a T. annulata vagy T. parva ellen fejtenek ki aktivitást.

Azt tapasztaltuk nem várt módon, hogy az az (Ί) általános képletű vegyület, melyben n értéke nulla, R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 4-klór-fenilcsoport, vagyis a (II) képletű 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon jelentős aktivitást mutat a Toxoplasma gondii ellen.

A találmány tehát eljárás a (II) képletű 2-[4-(4-klórfenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinont és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított (II) képletű vegyületet és/vagy sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve a toxoplazmózis gyógykezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas készítménnyé alakítjuk.

Az „ismert módon” kifejezés a jelen bejelentés elsőbbségi napja előtt ismertté vált eljárásokra, így főként az EP 0 123 238 számú közzétett európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásra (vö.: jelen leírás 4. példa) vonatkozik.

A toxoplazmózis megelőzése különösen fontos amint fentebb már leírtuk - immunkomprimált kórokozó gazdánál. HIV-fertőzésből származó immunszupresszió esetén kívánatos a megelőzés azoknál, akik a diagnózis szerint HIV-szeropozitívek (vagyis HlV-antitesteket mutattak ki náluk) és azoknál, akiknél progresszív generalizált limfadenopátiát (PGL) vagy AIDShez kapcsolódó tünetegyüttest (AIDS-realted complex /ARC/) állapítottak meg, valamint AIDS-ben szenvedő betegeknél. A 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi1,4-naftokinon az ilyen immun-deficiens, különösen AIDS-es betegeknél is igen jó hatásúnak bizonyult.

Az a korábbi felismerés, hogy a 123 238 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 0, és ezek sorában a 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon is jó hatásúak a malária gyógykezelésében, egyáltalán nem adott alapot olyan következtetésre, hogy ez a vegyület kiemelkedően jó hatással lenne alkalmazható a toxoplazmózis ellen is. Ennek nem csak Hudson és

HU 207 942 Β munkatársai fentebb idézett kísérleti eredményei mondtak ellent [ezek a kutatók más (I) általános képletű vegyületeket próbáltak ki Toxoplasma gondii ellen és nem kaptak biztató eredményeket], hanem az általános parazitológiai ismeretek sem indokolták volna ilyen analógia feltételezését. A malária kórokozói, a Plasmodium-fajok rendszertanilag a parazita protozoák egészen más rendjébe tartoznak, mint a toxoplazmózist okozó Toxoplasma gondii, más az életciklusuk és szaporodásmódjuk, teljesen eltérő az ember vagy más melegvérű gazdaszervezet elleni támadási módjuk, ennek megfelelően eltérő az okozott megbetegedés jellege, természete és lefolyása is. A kórokozók és fertőzési módjuk ilyen eltérő volta indokolja azt a terápiás tapasztalatot, hogy a különféle patogén paraziták igen eltérő módon reagálnak az ellenük alkalmazott gyógyszerekre, és így abból a tényből, hogy egy bizonyos szer jó hatású valamely patogén protozoa ellen, egy másfajta protozoa elleni hatás mértékére vagy egyáltalán hatására következtetés nem vonható le. ·

A (Π) képletű vegyület hidroxilcsoportja megfelelő bázisokkal sókat képezhet; a (Π) képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak kialakításához szervetlen bázisok, mint alkálifém (így nátrium és kálium) és alkáliföldfém-bázisok (így kalcium), továbbá szerves bázisok, mint fenil-etil-benzilamin, dibenzil-etilén-diamin, etanol-amin és dietanol-amin, valamint aminosavak, mint lizin és arginin alkalmazhatók.

A (Π) képletű vegyület cisz- vagy transz-izomerként létezhet, ez azt jelenti, hogy a ciklohexil gyűrű a naftokinon maggal és a klór-fenilcsoporttal cisz- vagy transz-szubsztituált. Mindkét izomer és ezek keverékei bármilyen arányban használhatók találmányunk értelmében. Általában ha a vegyület izomerek keveréke formájában létezik, a transz-izomer kb. 50% mennyiségben van jelen, vagy ez lesz a túlsúlyban lévő izomer, de azok a keverékek, melyekben a cisz-izomer van túlsúlyban, ugyancsak a találmány körébe tartoznak. Az izomerek specifikus aránya kívánság szerint variálható; tipikus keverékeknek mondhatók azok, melyekben a cisz/transz arány kb. 1:1,4:6 vagy 5;95 körül van.

A találmány szerinti alkalmazáshoz előnyben részesül a (Π) képletű vegyület transz-izomerje, vagy a ciszés transz-izomer olyan keveréke, amely legalább 95%, célszerűen 99% transz-izomert tartalmaz.

A (Π) képletű vegyület tautomer alakban is létezhet, melyben a hidroxilcsoport az oxocsoportok egyikének átadja a protonját; az ilyen tautomer alakokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány körébe tartozik. Mindazonáltal a (Π) képlet szerinti alak tekinthető a stabil formának.

A toxoplazmózis kezelésére illetve megelőzésére alkalmazott (II) képletű vegyület vagy sója mennyisége egyebek között a beadás módjától, a kezelendő emlős (beleértve humán alkalmazást) korától és tömegétől valamint az állapot súlyosságától függ. Általában a megfelelő dózis ember esetében a toxoplazmózis kezelésére 0,1 mg-200 mg lehet testtömeg-kg/napra számolva, például 5 mg/kg-100 mg/kg, különösen 100 mg/kg. Megjegyzendő, hogy csecsemők esetén kisebb dózist lehet alkalmazni.

A (Π) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját megelőző kezelés céljára kisebb gyakorisággal lehet alkalmazni, így pl. egy dózist másnaponként, egyszer vagy kétszer hetente, vagy egyszer vagy kétszer havonta. A megelőző kezelés adagolási mértéke egyebek között a beadás gyakoriságától, valamint attól függ, hogy depót készítmény vagy szabályozottan felszabaduló forma alkalmazása esetén az aktív hatóanyag felszabadulási értéke mekkora. így ha hetenként egyszeri beadásról van szó, a megfelelő profilaktikus dózis 0,5-100 mg/kg, előnyösen 1,0— 50 mg/kg, különösen 5-50 mg/kg között van.

Megjegyzendő, hogy az előbb említett adagolásokat a (Π) képletű vegyületre per se kell számítani.

Α(Π) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának alkalmazását gyógyszerészeti készítmények formájában mutatjuk be.

A gyógyszerészeti készítmények aktív hatóanyagot [ez a (H) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója], egy vagy több, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot és előnyösen más, terápiás és/vagy profilaktikus komponenst tartalmaznak. A hordozóknak összeférhetőknek kell lenniök a készítmény egyéb komponenseivel és nem lehetnek ártalmasak a befogadó betegre.

A (H) képletű vegyületet vagy sóját szokásos módon, gyógyászati készítményként, adagolási egységek formájában alkalmazzuk. A szokásos egységnyi adag az aktív komponensből 10 mg-3 g közötti, előnyösen 50 mg-3 g közötti mennyiséget tartalmaz. Egy tipikus adagolási egység pl. 50 mg, 1, 2 vagy 3 g aktív hatóanyagot tartalmazhat.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális, helyi (beleértve bőrön, arcon és nyelvalatti alkalmazást), rektális és parenterális (beleértve szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás alkalmazást) felhasználásra valamint orr-gyomori csővel történő beadásra egyaránt alkalmasak. A készítmények szokásosan különálló adagolási egységekben jelenhetnek meg, és ezeket bármilyen, a gyógyszerészeiben jól ismert módszer alapján lehet előállítani. Valamennyi módszer magában foglalja azt a lépést, melynek során az aktív hatóanyagot folyékony, vagy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel hozzák össze, majd szükség esetén a terméket a kívánt formába hozzák.

Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítményeket, melyeknél hordozóként szilárd anyagot kell alkalmazni, legelőnyösebben adagolási egységekben kerülnek forgalomba, mint bóluszok, kapszulák vagy tabletták, ezek az aktív hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak. A tabletták sajtolással vagy öntéssel állíthatók elő, előnyösen egy vagy több kísérő komponenssel. A sajtolt tablettákat úgy lehet előállítani, hogy az aktív vegyületet szabadon-folyós állapotban, mint por vagy granulátum alakjában, célszerűen kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítóval,

HU 207 942 Β felületaktív vagy diszpergáló szerrel összekeverve megfelelő présgépben sajtoljuk. Az öntött tablettákat valamely inért, folyékony hígítóban történő öntéssel tudjuk előállítani. A tablettákat célszerűen bevonattal látjuk el, és ha nincs bevonata, célszerűen rovátkolt lehet. Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a kapszula-kagylókba az aktív vegyületet önmagában vagy egy vagy több segédanyaggal összekeverve betöltjük, és utána a szokásos módon zárjuk. Az ostyatokok a kapszulákkal analógok, melyeknél az aktív vegyűlet valamennyi segédanyaggal együtt egy rizspapír burkolatba kerül. A (II) képletű vegyűlet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója diszpergálható granulátummá is formálható, mely például a beadás előtt vízben diszpergálható, vagy ételbe szórható. A granulátumokat például kis zacskóba csomagolhatjuk. Azokat az orális beadásra alkalmas készítményeket, amelyekben a hordozó folyadék, oldat vagy szuszpenzió, vizes vagy nem-vizes folyadék vagy olaj-a-vízben emulzió formájában alkalmazhatjuk.

Az orális beadásra szolgáló készítmények közé szabályozottan felszabaduló formák is tartoznak, így olyan tabletták, melyeknél az aktív komponens felszabadulását egy megfelelően szabályozó mátrixban formáljuk, vagy egy alkalmas szabályozó filmmel vonjuk be. Ezek a készítmények különösen alkalmasak megelőző felhasználásra.

Az aktív komponenst oldatként vagy szuszpenzióként is formálhatjuk, mely alkalmas orr-gyomori cső útján való beadásra. Rektális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítményeket, melyeknél a hordozó szilárd anyag, legelőnyösebben kúpok formájában lehet felhasználni. Megfelelő hordozóként a kakaóvaj és egyéb, szakember számára szokásos anyagok jöhetnek számításba. A kúpokat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy az aktív vegyületet a lágyított vagy megolvasztott hordozóval elkeverjük, majd öntőformában hűtjük és formáljuk.

Parenterális beadásra szolgáló gyógyászati készítmények sorába tartoznak az aktív vegyűlet steril oldatai és szuszpenziói vizes vagy olajos kötőaynagban. Az injektálható készítményeket bólusz injekcióhoz vagy folyamatos infúzióhoz lehet alkalmazni. Az ilyen készítmények szokásosan egy dózisos vagy multi-dózisos tartályokban bocsáthatók forgalomba, melyeket a készítmények behelyezése után lezárnak a kívánt felhasználásig. Alternatívaként az aktív vegyűlet por-alakú is lehet, amelyet a használat előtt megfelelő hordozóval, így steril vízzel kell kezelni.

A (II) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját hosszú ideig ható depót készítményként is lehet formálni, amelyet intramuszkuláris injekcióval vagy szubkután illetve intramuszkuláris implantáció útján lehet beadni. A depót készítmények magukban foglalhatnak például megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokat vagy ioncserélő gyantákat. Az ilyen hosszan-ható formák különösen alkalmasak megelőző felhasználáshoz.

Meg kell jegyeznünk, hogy a különféle beadási lehetőségekre alkalmas, fentebb leírt gyógyászati készítményekkel kapcsolatban már említett hordozók mellett egyéb, egy vagy több kiegészítő hordozóanyagok is szóbajöhetnek, mint hígítók, pufferek, ízesítő anyagok, kötőanyagok, felületaktív anyagok, sűrítők, kenőanyagok, tartósítok (beleértve az antioxidánsokat) és hasonlók, valamint olyan anyagok, melyek lehetővé teszik, hogy a készítmény a recipiens vérével izotonikus legyen.

A (II) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját egyéb terápiás szerekkel kombinálva is lehet alkalmazni, ilyenek például: immunkomprimált betegek kezeléséhez használt szerek; gombaellenes készítmények; rákellenes szerek, mint interferonok, így alfa-interferon; vírusellenes szerek, mint azido-timidin (AZT azidovudine) immunstimulánsok és immunmodulátorok. A (Π) képletű vegyületet egy 4-piridinol-vegyülettel kombinálva is be lehet adni (1. EPA 123.239 sz. leírásban a 3,5-diklór-2,6-dimetil-piridinolt/metiklórpindol/). A (II) képletű vegyület és más gyógyászatilag aktív vegyületek új szinergetikus kombinációinak előállítására azonban e találmány nem vonatkozik.

Az állatgyógyászati felhasználásra szolgáló kompozíciókat orális, parenterális és intrarumenális beadásra lehet alkalmazni.

Az orális beadásra alkalmas készítmények a következőket foglalják magukban: drench-ek (orális folyékony szerek), ezek oldatok vagy szuszpenziók lehetnek; tabletták, bóluszok, kenőcsök vagy táplálékkal bevihető készítmények porok, granulátumok vagy pelletek alakjában.

Az állatgyógyászati kompozíciók parenterálisan is alkalmazhatók, melynek során egy steril oldatot vagy szuszpenziót szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció alakjában használunk fel, továbbá implantáció révén vagy mint intramammariális injekciót, amikor is egy szuszpenziót vagy oldatot viszünk be a tőgybe a csecsen keresztül.

Intrarumenális injekció céljára a találmány szerinti kompozíciók oldatok, vagy szilárd anyagot vagy mikrokapszulát tartalmazó szuszpenziók lehetnek. A kompozíciók hasonlítanak az előbbiekben leírt orális folyékony készítményekhez vagy parenterális preparátumokhoz. Ezeket a kompozíciókat közvetlenül a bendőbe injekciózzuk, szokásosan az állat oldalán keresztül, például egy bőr alatti fecskendő és tű révén, vagy egy automata injekciós eszközzel, mellyel egyetlen vagy több dózis is be lehet adni.

Az állatgyógyászati beadáshoz a (II) képletű vegyületet vagy sóját előnyösen egy vagy több, az állatgyógyászat szempontjából elfogadható hordozóval formáljuk.

Orális alkalmazásra szóló finom porok vagy granulátumok higítóanyagokat tartalmazhatnak, ilyenek például: laktóz, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, ásványi hordozók stb., diszpergáló és/vagy felületaktív szerek, például poliszorbátok mint Tween-ek vagy Span-ok, a készítményeket egy drench-ben, vízben vagy szirupban, bóluszban, kenőcsben, vagy táplálékban, kapszulákban vagy ostyákban, száraz állapotban vagy egy nem-vizes

HU 207 942 Β szuszpenzióban vagy vízben vagy szirupban készült szuszpenzióban lehet alkalmazni. Szükség esetén konzerváló, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgáló szereket is lehet használni. Orális alkalmazás esetén célszerű bóluszt alkalmazni olyan visszatartó eszközökkel, melyek meggátolják a felöklendezést, például nehezíteni lehet nagysűrűségű anyaggal, mint vassal, wolframmal vagy hasonlóval, vagy vissza lehet tartani az alakzat révén, például szárnyakkal, melyek a beadás után kiugranak. A bóluszok dezintegráló anyagokat tartalmazhatnak, mint kukorica-keményítő vagy kalcium- vagy nátrium-metil-cellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulóz, növényi gumik, nátrium-alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolátok; granuláló vagy kötő anyagokat, mint keményítőt nyálka formájában, keményítő-származékokat, mint „Snow Hake”-t, cellulóz-származékokat, talkumot, kalcium-sztearátot, metil-cellulózt, zselatint vagy poli(vinil-pirrolidon)t; és/vagy kenőanyagokat, mint magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat.

Parenterális beadáshoz a vegyületeket adott esetben antioxidánsokat vagy puffereket tartalmazó steril injekciós oldatokba vagy injektálható szuszpenziókba lehet vinni. Alkalmas oldószerek lehetnek: szuszpenziók esetén víz, továbbá szerves oldószerek, mint dimetilformamid, dimetil-acetamid, etil-laktát, dimetil-szulfoxid, alkoholok, így etanol, glikolok, így etilén-glikol, propilén-glikol, butilén-glikol és hexametilén-glikol, polietilén-glikolok, melyek 2-159 etilén-glikol monomer egységeket tartalmaznak és kb. 90-7500 átlagos molekulatömeggel rendelkeznek, továbbá glicerin-formái (glicerin és formaldehid kondenzációjával kapott termékelegy), gliko-furál, glicerin, izopropil-mirisztát, N-metil-pirrolidon, 2-pirrolidon, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilén-glikol-éterek, dietilén-glikol, valamint állandó és neutrális olajok, például frakcionált kókuszdió-olaj. A parenterális formák izotonizáló szereket is tartalmazhatnak.

Állatgyógyászati alkalmazáshoz a (H) képletű vegyületet egyéb, az állategészség területén szokásos terápiás szerrel együtt is lehet használni, például kokcidiózis elleni és/vagy emlőgyulladás elleni szerekkel együtt.

A (Π) általános képletű vegyület előállítására vonatkozó eljárásokat az EP 123.238 sz. szabadalmi dokumentum ismerteti, az egyik specifikus módszert a 3. példa szemlélteti.

A következő példák hivatkozással a (Π) képletű vegyületre per se, gyógyászati és állatgyógyászati készítményeket mutatnak be, melyeket találmányunkkal összefüggésben lehet alkalmazni:

Injektálható oldat

Az alábbi komponensek összekeverésével intramuszkuláris injekcióhoz szükséges oldatot állítunk elő:

(Π) képletű vegyület 9,5 tömegrész

Dimetil-szulfoxid 19,0 tömegrész

Szorbitán-monooleát 4,5 tömegrész

Kukorica-olaj 67,0 tömegrész

100,0

Injektálható oldat

Az alábbi injektálható készítményt állítjuk elő:

(Π) képletű vegyület 5 tömegrész

N-metil-pirrolidon	48,3 tömegrész
Tween 80	2 tömegrész
Span 80	4,7 tömegrész
Miglyol 812	40 tömegrész 100,0
Tabletta
(H) képletű vegyület	25,0 mg
Laktóz BP	48,5 mg
Mikrokristályos cellulóz BP
GAvicelpH 101”)	10,0 mg
Kis szubsztitúciójú hidroxi-propil;
Cellulóz BP („LHPC LH-11”)	10,0 mg
Nátrium-keményítő-glikolát BP
(„Explotab”)	3,0 mg
Povidone BP („K30”)	3,0 mg
Magnézium-sztearát BP	θ,5 mg 100,0
Orális szuszpenzió
(Π) képletű vegyület	50 mg
AvicelRC591	75 mg
Cukorszirup	3,5 ml
Metil-hidroxi-benzoát	5 mg
Színezék	0,01% t/tf
Cseresznye ízesítő	0,1% tf/tf
Tween 80	0,2% tf/tf
Víz	5 ml-ig
Injektálható szuszpenzió
(H) képletű vegyület	100 mg
Polivinil-pirrolidon (PVP)	170 mg
Tween 80	0,2% tf/tf
Metil-hidroxi-benzoát	0,1% t/tf
Víz az injekcióhoz	3 ml-re
Kapszula
(Π) képletű vegyület	100 mg
Keményítő 1500	150 mg
Magnézium-sztearát	2,5 mg
kemény zselatin-kapszulába töltve Vizes szuszpenzió
(Π) képletű vegyület	1,00 tömegrész
Neosyl	16,00 tömegrész
Bentonit	3,20 tömegrész
Glicerin	15,00 tömegrész
Nátrium-benzoát	1,00 tömegrész
Bevaloid 35/2	1,00 tömegrész
Timol	0,04 tömegrész
Víz	62,76 tömegrész 100,00
Só tömb
Só tömböt úgy állítunk elő, hogy finomeloszlású
(H) képletű vegyületet (0,5 tömegrész) nátrium-klorid-
dal (99,5 tömegrész) keverünk el és a keveréket töm-
bőkbe préseljük. Kenőcs
(Π) képletű vegyület	3,0 tömegrész
Tragant	4,0 tömegrész
Bevaloid 35/3	1,0 tömegrész
Nipagin „M”	0,1 tömegrész
Glicerin	19,0 tömegrész
Víz	72,9 tömegrész 100,0

HU 207 942 Β

Biológiai teszt eredmények

1. példa

Módszer:

Hím CD-I egereket szubkután (s.c.) fertőzésnek tettünk ki Toxoplazma gondii Collier törzsének 200 organizmusával. A gyógyszert 0,25% vizes celacol oldat vagy szuszpenzió alakjában naponta, 50 mg/kg mennyiségben orálisan (p.o.) adagoltuk, kezdve a fertőzés napján és 15 napon át folytatva. Az állatokat ezután további 15 napig tartottuk. A halál napját minden egyes egérnél megfigyeltük. A halál átlagos idejét, standard eltéréssel együtt, 5-5 egérből álló kombinált csoportokra rögzítettük, és mindegyik naftokinonra legalább két alkalommal teszteltünk.

Eredmények

Vegyüiet	A halál átlagos ideje
(II) vegyüiet	25,5(+4,3)
Kezeletlen kontroll	9,84+0,60
BW58C1	14,05+1,67
BW 568C2	15,05+2,05
BW 720C	11,09+0,60
Menoctone	18,85+3,00

1. Transz izomer

2. Cisz/transz arány = 1:1

2. példa nőstény SW egérből álló csoportot, melyben mindegyik tömege kb. 20 g volt, intraperitoneálisan 2xl0³ T. gondii trophozoitával fertőztünk, melyet előzetesen fertőzött egerek peritoneális üregéből nyertünk, A találmány szerinti vegyületet 0,25%-os vizes oldat vagy szuszpenzió alakjában adtuk be a kezelés alatt álló csoportoknak gyomorszondával. A csoportoknak külön-külön naponta egyetlen dózisban 20, 50 és 100 mg/kg mennyiséget adtunk be 15 napon keresztül, 24 órával a T. gondiival történt fertőzés után kezdődően.

A kontroll csoportokat a leírtak szerint fertőztük, de nem kezeltük.

Eredmények

Kezelés	A halálozás %-a a fertőzés után
7. nap	8. nap	15. nap	20. nap
Kezeletlen kontrollok	30	100
Teszt vegyüiet (20 mg/kg/nap)	10	20	20	20
Teszt vegyüiet (50 mg/kg/nap)	0	10	10	10
Teszt vegyüiet (100 mg/kg/nap)	10	10	10	10

3. példa

AIDS-es beteg kezelése toxoplazmózis ellen

Egy 14 éves, hemofíliás és AIDS-szel fertőzött fiút a jobb szemben kifejlődött toxoplazmás retina-chorividitisz (recehártya-érhártya gyulladás) ellen kezeltünk. A beteg kezdetben napi kétszeri 50 mg pirimetamint és szulfadiazint kapott, de ezt a kezelést a beteg szulfadiazinnal szembeni érzékenysége miatt abba kellett hagyni. Ugyancsak allergiás reakció lépett fel klindamicinnel szemben, míg pirimetamin egyedül nem gátolta a betegséget. Ebben az állapotban vettük át a beteget, akinek látásélessége akkor a jobb szemmel 20/200, a bal szemmel 20/40 volt. A jobb szemben akkor vitritisz (üvegtest-gyulladás) volt megállapítható egy lokalizált területen, egy rosszul definiált fehéres beszú'rődéssel a retinán. A bal szem normális volt, fokális agy-sérülés nem volt megállapítható. A beteget ettől kezdve orálisan napi négyszeri 750 mg.2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon (ideiglenes jele: 566C80) adaggal kezeltük. A kezelés negyedik napján az üvegtesti gyulladás szignifikánsan oldódott; négy heti kezelés után a szem sérülése teljesen hegesedett és a látásélesség 20/40-re javult. A beteg a gyógyszeres kezelés változatlan fenntartása melletti további két hónapi megfigyelés alatt visszaesést nem mutatott; az 566C80 ezalatt káros mellékhatásokat nem okozott.

4. példa

2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4

-naftokinon

a) 4-(4-klór-fenil)-ciklohexán-l-karbonsav

Acetil-kloridot (30 g) és finoman porított alumínium-kloridot (60 g) szén-diszulfidban (120 ml) kevertünk, utána CO₂/oxitol fürdőben -50 °C-ra hűtöttünk, majd cseppenként 10 perc alatt a reakciókeverékbe adagoltuk, miközben a hőmérsékletet -20 °C alatt tartottuk. A keveréket további 60 percig kevertük -50 ‘’Con, és utána az oldószert dekantáltuk, amikor is gumiszerű narancsszínű komplex maradt vissza. Ehhez egy kevés klórbenzolt adtunk, amikor is az anyag környezeti hőmérséklete emelkedett; ezután hozzáadtuk a maradék klór-benzolt (300 ml), az így kapott oldatot keverés közben 3 óra hosszat 40 °C-on melegítettük, utána jég és koncentrált hidrogén-klorid keverékébe öntöttük, a szerves fázist elkülönítettük, 2M hidrogén-kloriddal, 2M nátrium-kloriddal és vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A terméket vákuumban desztilláltuk, a 140154 °C-on (13 Pa) forró frakciót összegyűjtöttük, azonos térfogatú petróleum-éterrel (40-60) hígítottuk, -6 °C-ra hűtöttük és nitrogén-gázt buborékoltattunk keresztül folyamatos áramban, végül az elkülönült színtelen szilárd anyagot kinyertük.

6,2 g nátrium-hidroxid 42 ml vízben készült oldatához 0 °C-on 2,8 ml brómot adtunk. A fentebb kapott helyettesített hexahidroacetofenont (3,1 g) dioxánban (15 ml) oldottuk, majd hozzáadtuk a hideg Na-hipobromit-oldatot, miközben a reakció-keveréket 20 °C alatt tartottuk. A reakció-keveréket környezeti hőmérsékleten 6 óra hosszat kevertük, majd éjszakán át állni

HU 207 942 Β hagytuk. Ez után a maradék hipobromit eliminálásához nátrium-meta-hidrogén-szulfitot adtunk a keverékhez, lehűtöttük és savanyítás után színtelen, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk és etanolból átkristályosítottuk; 4-(4-klórfenil-ciklohexán-l-karbonsavat kaptunk. O.p. 254256 °C.

b) 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-klór-l,4-naftokinon

2-klór-l,4-naftokinont (3,95 g, 0,02 mól), 4-(4klór-fenil)-ciklohexán-l-karbonsavat (4,9 g, 0,02 mól) és porított ezüst-nitrátot (1,05 g, 0,0062 mól) visszafolyatás alkalmazásával 40 ml acetonitrilben hevítettünk. Utána ammónium-perszulfát (12,0 g 0,0525 mól) 50 ml vízzel készített oldatát adtuk hozzá cseppenként 1 óra alatt. A keveréket 3 óra hosszat hevítettük visszafolyatás alkalmazásával, majd 30 percig jégben hűtöttük, ez után szűrtük, és a visszamaradó nyúlós szilárd terméket a szervetlen anyag eltávolítása céljából forró kloroformmal kétszer extraháltuk. A kloroformot bepárlással eltávolítottuk, ily módon sárgásbarna szilárd anyagot kaptunk (kb. 2,7 g). Ezt 40 ml forró acetonitrilben feloldtuk; egy kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottunk. A cím szerinti vegyületet sárga kristály alakjában hűtéssel elkülönítettük (550 mg). O.p. 172-175°C.

NMR, ÖH(d₆-DMSO) 8,05 (2H, múlt., β-naphth), 7,85 (2H, múlt., a-naphth), 7,30 (4H, s., PhH), 3,30 (IH, br.t., CH), 2,67 (IH, br.t., CH), 1,2-2,4 (8H, múlt., 4xCH₂).

c) 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-1,4-naftokinon

A b) lépés szerinti terméket 10 ml forró metanolban szuszpendáltuk, és 0,55 g kálium-hidroxid 5,5 ml vízben készített oldatát adtuk hozzá cseppenként 15 perc alatt. A keveréket visszafolyatás alkalmazásával addig hevítettük, míg egy sötétvörös oldat ki nem alakult (kb. 6 óra elteltével), majd óvatosan, cseppenként 2 ml koncentrált hidrogén-kloridot adtunk hozzá. A keveréket hűtőttük és szűrtük, és a szilárd maradékot vízzel átmostuk. A mosóvizet újra savanyítottuk és szűrtük. A kombinált szilárd maradékokat (500 mg) (o.p. 200209 °C) acetonitrilből újra kristályosítottuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kaptuk transz-izomer formájában (300 mg, o.p. 216-219 °C).

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként a (Π) képletű 2-[4-(4-klórfenil)-cikIohexil]-3-hidroxi-1,4-naftokinont és/vagy valamely gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve a toxoplazmózis kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyag és gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyag keverékét toxoplazmózis elleni humán gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyag és gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyag keverékét az immunrendszer hiányosságaiban, különösen AIDS-ben szenvedő betegek toxoplazmózis elleni kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyag és gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyag keverékét toxoplazmózis elleni állatgyógyászati készítménnyé alakítjuk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ismert módon előállított 2-[transz-4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinont vagy a transz-izomert a cisz-izomernél nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegyet alkalmazunk.