IT8922245A1 - Esteri dell'acido 6-d(-)-alfa-(4-etil-2, 3-diosso-1- piperazinilcarbonilamino)-alfa-fenilacetamido penicillanico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche - Google Patents
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Description
Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
"Nuovi esteri dell'acido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicillanico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche".
Riassunto
Vengono descritti nuovi esteri dell'acido 6-D(-)-a-(4- etil-2,3-diosso-l-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicillanico, con (?) 1-metossi-propanolo e con {?)-l-etossi-2-propanolo.
Gli esteri in oggetto, impiegati nella terapia delle affezioni batteriche, vengono assorbiti per via orale in quantit? nettamente superiore rispetto all'acido somministrato per la stessa via.
Descrizione dell' invenzione
La presente invenzione riguarda una nuova classe di esteri dell' acido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3 diosso-l-piperazonilcarbonilammino -afenilacetammidopenicillanico, un procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
L' acido 6-D{-)-a-(4-etil-2,3 diosso-l-piperazonilcarbonilammino -?-fenilacetammidopenicillanico meglio noto come Piperacillina ? un antibiotico, che per? presenta l'inconveniente di esplicare attivit? antibatterica solo per via parenterale.
Oggetto della presente invenzione sono gli esteri della Piperacillina di formula (I)
dove R rappresenta ? scelto tra metile ed etile.
E' stato infatti sorprendentemente trovato che gli esteri di formula (I) subiscono una idrolisi assai lenta nel tratto gastrointestinale , nell'ambito del quale esplicano una scarsa attivit? antibatterica e sono in grado invece di passare nel sangue portale e di dare dopo idrolisi dell'estere , alti livelli serici di antibiotico.
In tal modo si realizza ottimamente la possibilit? di somministrare per via orale la Piperacillina.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche ad attivit? antibatterica adatte per la somministrazione orale, contenenti come principio attivo i composti di formula (I) in combinazione con un diluente e /o un supporto farmaceuticamente accettabile.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono presentarsi in forma solida, come capsule, compresse, confetti e bustine monodosi, oppure in forma liquida, come sospensioni estemporanee. Nel trattamento delle infezioni batteriche i principi attivi secondo la presente invenzione possono essere somministrati per via orale, in quantit? di circa 5-200 mg /kg al giorno e preferibilmente, da 5 a 50 mg /kg al giorno in dosi scaglionate, ad esemplo 3 o 4 volte al giorno in unit? posologiche contenenti per esempio 250-500-750-1000-2000 mg di composto attivo in combinazione con supporti ed eccipienti fisiologicamente accettabili.
Si ? riscontrato che i composti secondo la presente invenzione presentano un'eccellente stabilit? ed un eccellente assorbimento quando vengono assorbiti per via orale, mentre la Piperacillina tal quale somministrata per via orale viene assorbita in modeste quantit?.
Nella tabella seguente vengono riportati i livelli medi del siero e della secrezione urinaria della dopo somministrazione orale di 200 mg di Piperacillina (PIP) e quantit? equimolari di Piperacillina (?)l-metossi-2-propanolo estere, (PEM) e di Piperacillina (?)l-etossi -2-propanolo estere (PEE) in 14 volontari sani.
TABELLA
La DL50 studiata sui ratti e sui topi per somministrazione orale ? superiore a 4000 mg/Kg .
Ulteriore oggetto della presente invenzione consiste nel processo per preparare gli esteri di Formula (I) mediante esterificazione della piperacillina di formula (II)
con (?)l-metossi-2-propanolo o con (?)l-etossi-2-propanolo in presenza di dicicloesilcarbodimmide, preferibilmente in quantit? dell'1 % superiore a quella stechiometrica,e dimetilamminopiridina come catalizzatore in un solvente apolare, preferibilmente clorurato.
La separazione dell'estere viene ottenuta con i metodi di separazione convenzionali.
In particolare la miscela di reazione viene filtrata allo scopo di eliminare la dicicloesilurea, lavata con una soluzione acquosa acida per eliminare il catalizzatore ed anidrificata, l'estere viene quindi recuperato per evaporazione del solvente di reazione.
Vengono riportati i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1 - 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-l-piperazinilcarbonilamino) -?-fenilacetamidopenicillanato di (?)-l-metossi-2-propanolo 5.1728 g (0.01 moli) di acido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinilcarbonilamino) -?-fenilacetamidopenicillanico vengono sciolti in 100 ml di cloroformio, si aggiungono 0.9912 g di (?)l-metossi-2-propanolo, 2.07 g di dicicloesilcarbodimmide e 0.1 g di dimetilamminopiridina.
Si lascia in agitazione per tre ore .
La soluzione cloroformica viene filtrata per eliminare la dicicloesilurea e trasferita in un imbuto separatore da 200 ml, dove viene lavata con due porzioni da 30 ml di una soluzione acquosa di acido cloridrico 0.1 N.
La soluzione cloroformica viene anidrificata con solfato di sodio a temperatura non superiore a 30 ?C.
Si ottengono circa 5-9 g di prodotto, e le analisi spettrali confermano la struttura
Analisi elementare
ESEMPIO 2 - 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-l-piperazinilcarbonilamino) -?-fenilacetamidopenicillanato di (?)-l-etossi-2-propanolo 5.1728 g (0.01 moli) di acido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-diosso-lpiperazinilcarbonilamino) -?-fenilacetamidopenicillanico vengono sciolti in 100 ml di cloroformio , si aggiungono 1.1314 g di (?)l-etossi-2-propanolo, 2.07 S di dicicloesilcarbodimmide 0.1 g di dimetilamminopiridina .
Si procede come nell?esempio 1 e si ottengono 6 g di prodotto.
Le analisi spettrali confermano la struttura .
Analisi elementare
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Esteri dell' acido 6-D{-)-a-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinilcarbonilamino) -?-fenilacetamidopenicillanico di formula (I):dove R rappresenta ? scelto tra metile ed etile.
- 2. Composizioni farmaceutiche ad attivit? antibatterica adatte per la somministrazione orale, contenenti come principio attivo I composti di formula (I) in combinazione con un diluente e /o un supporto farmaceuticamente accettabile.
- 3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2 contenenti da 250 a 2000 mg di principio attivo.
- 4. Processo per preparare i composti di formula (I) secondo la rivendicazione 1 mediante esterificazione dell'acido di formula (II)con (?)1-metossi-2-propanolo o con (?)l-etossi-2-propanolo in presenza di dicicloesilcarbodimmide, e dimetilamminopiridina come catalizzatore in un solvente organico apolare.
- 5 Processo secondo la rivendicazione 4 dove il solvente di reazione ? un solvente clorurato, e la dicicloesilcarbodimmide viene aggiunta quantit? dell'1 % superiore a quella stechiometrica.
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