JP2019531338A - ポリミキシンb1硫酸塩、ポリミキシンb2硫酸塩、又はこれらの混合物の結晶、及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶、及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明の製造方法は、有機溶媒を用いてポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の飽和溶液から固体を沈殿させる工程、並びに該固体を真空乾燥してポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を得る工程を含む。【選択図】図2A
Description
本発明は薬学分野に属し、特にポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の結晶、及びその製造方法に関する。
ポリミキシンBはバチルス・ポリミキサによって産生されるアルカリ性環状ポリペプチド抗生物質であり、様々なアミノ酸及び脂肪酸を含有する。ポリミキシンB製品はポリミキシンB1、B2、B3、B1−Iを含む多成分混合物であり(ヨーロッパ薬局方では、これら4成分の合計質量が80.0%以上であることが必要とされる)、通常はその硫酸塩が用いられる。ポリミキシンB硫酸塩は白色又はオフホワイト色の吸湿性粉末である。ポリミキシンB硫酸塩はグラム陰性菌に対して強い殺菌効果を示し、特にNDM−1細菌(スーパーバクテリア)に対してインビトロで高い感受性を示し、そのため注目を集めている。ポリミキシンB3及びB1−Iの2成分は腎毒性であるため、臨床的には上記4成分混合物は主に外用剤に用いられる。ポリミキシンB1及びB2の2成分は副作用が少ないため注射に使用できる。ポリミキシンB1及びB2の結晶を高濃度で含む製品は品質が高く、注射に使用できる。
ポリミキシンB硫酸塩は結晶化が困難であるため、通常、噴霧乾燥法(特許出願第CN201210519331.7号)又は凍結乾燥法(特許出願第CN201510775580.6号)を用いてポリミキシンB硫酸塩製品を精製する。ポリミキシンB結晶に関する最新の特許として、ポリミキシンB1二水和物結晶を開示している特許出願第CN201210379231.9号が挙げられる。この特許出願は分子式C56H98N16O13・2H2Oの化合物を明確に特許請求しており硫酸塩ではない。この特許出願のポリミキシンB1二水和物結晶はアセトン及びジエチルエーテルの混合物を用いて沈殿させることによって得られる。ジエチルエーテルは揮発性が極めて高く、空気中で容易に酸化され爆発を起こすため、工業生産には適していない。加えて、市販品は全てポリミキシンB硫酸塩との混合物である。本願出願人によるポリミキシンB1硫酸塩モノマーの調製に関する特許出願が既に特許登録されており(特許第ZL201110390624.5号)、このポリミキシンB1硫酸塩は99.5%純度を有し、その固体は噴霧乾燥法によって得られる。しかしながら、現在噴霧乾燥法で製造されているポリミキシンB硫酸塩は、結晶形を形成することが難しく、製品は非常に凝集しやすいため、製造及び研究には不都合であり、薬品の品質及び効能に悪影響がある。
従来技術の問題を鑑み、本発明は、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の結晶とその製造方法とを提供する。ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物はZL201110390624.5に記載の方法で調製したものであってよい。
本発明はポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1を提供する。この無水結晶1は、CuKα線を用いた粉末X線回折測定において、2θ=3.396°、4.895°、及び6.903°の位置に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは図2Aの粉末X線回折パターンを示す。
無水結晶1は、KBr錠剤法による赤外吸収測定において、好ましくは1071.93cm−1、1242.91cm−1、1384.25cm−1、1457.69cm−1、1524.29cm−1、1639.38cm−1、2957.69cm−1、3064.55cm−1、及び3270.53cm−1の位置に特性吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し、より好ましくは図3Aの赤外吸収スペクトルを示す。
無水結晶1は、より好ましくは226.97℃の融点を有し、図4の示差走査熱量測定パターンを示す。
本発明者がより詳細に無水結晶1を分析したところ、無水結晶1は、図5の動的吸湿分析スペクトル、図6の熱重量分析スペクトル、及び図7の等温線図を示した。
本発明はポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aも提供する。この無水結晶Aは、CuKα線を用いた粉末X線回折測定において、2θ=3.401°の位置に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは図8Aの粉末X線回折パターンを示す。
無水結晶Aは、KBr錠剤法による赤外吸収測定において、好ましくは1071.93cm−1、1242.91cm−1、1384.25cm−1、1457.69cm−1、1524.29cm−1、1639.38cm−1、2957.69cm−1、3064.55cm−1、及び3270.53cm−1の位置に特性吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し、より好ましくは図9Aの赤外吸収スペクトルを示す。
無水結晶Aは、より好ましくは225.00℃の融点を有し、図10の示差走査熱量測定パターンを示す。
本発明者がより詳細に無水結晶Aを分析したところ、無水結晶Aは、図11の動的吸湿分析スペクトル、図12の熱重量分析スペクトル、及び図13の等温線図を示した。
本発明はポリミキシンB2硫酸塩の無水結晶も提供する。この無水結晶は、CuKα線を用いた粉末X線回折測定において、図17Aの粉末X線回折パターンを示す。
本発明は、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を製造する方法も提供する。この製造方法は、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物に水を添加して固体を完全に溶解させ、飽和溶液を得る工程(1);温度を0〜60℃の範囲内に制御しながら、飽和溶液に有機溶媒をゆっくり滴下するか、或いは有機溶媒に飽和溶液をゆっくり滴下して固体を沈殿させる工程であって、該有機溶媒がC1〜C4アルコール、C3〜C4ケトン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルから選択される1種以上であり、好ましくはC1〜C4アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、及びブタノールから選択される1種以上であり、更に好ましくはC3〜C4ケトンがアセトン及び2−ブタノンから選択される1種以上である工程(2);並びに固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を得る工程(3)を含む。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶の製造方法の一実施形態では、工程(1)において、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物に水を添加した後、60℃以下の温度に加熱して固体を完全に溶解させる。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶の製造方法の他の実施形態では、工程(2)において、飽和溶液の0.5〜20倍の体積の有機溶媒を使用する。この有機溶媒は上記固体を沈殿させ、且つ不純物を溶解させることができるため、沈殿した固体は粘度が低く非粘着性である。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶の製造方法の他の実施形態では、工程(2)において、固体を沈殿させた後、撹拌を0〜8時間続ける。
本発明は、ポリミキシンB1硫酸塩の上記無水結晶1を製造する方法も提供する。この製造方法は、ポリミキシンB1硫酸塩に水を添加して固体を完全に溶解させ、飽和溶液を得る工程(1);温度を0〜60℃の範囲内に制御しながら、飽和溶液に有機溶媒をゆっくり滴下するか、或いは有機溶媒に飽和溶液をゆっくり滴下して固体を沈殿させる工程であって、該有機溶媒がn−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、及び2−ブタノールから選択される工程(2);並びに固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1を得る工程(3)を含む。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1の製造方法の一実施形態では、工程(1)において、ポリミキシンB1硫酸塩に水を添加した後、60℃以下の温度に加熱して固体を完全に溶解させる。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1の製造方法の一実施形態では、工程(2)において、飽和溶液の0.5〜20倍の体積の有機溶媒を使用する。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1の製造方法の一実施形態では、工程(2)において、固体を沈殿させた後、撹拌を0〜8時間続ける。
本発明は、ポリミキシンB1硫酸塩の上記無水結晶Aを製造する方法も提供する。この製造方法は、ポリミキシンB1硫酸塩に水を添加して固体を完全に溶解させ、飽和溶液を得る工程(1);温度を0〜60℃の範囲内に制御しながら、飽和溶液に有機溶媒をゆっくり滴下するか、或いは有機溶媒に飽和溶液をゆっくり滴下して固体を沈殿させる工程であって、該有機溶媒がエタノール、エタノール/n−ブタノール、n−ブタノール/イソプロパノール、メタノール、アセトン、ブタノン、及びエタノール/酢酸エチルから選択される工程(2);並びに固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aを得る工程(3)を含む。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aの製造方法の一実施形態では、工程(1)において、ポリミキシンB1硫酸塩に水を添加した後、60℃以下の温度に加熱して固体を完全に溶解させる。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aの製造方法の一実施形態では、工程(2)において、飽和溶液の0.5〜20倍の体積の有機溶媒を使用する。
本発明のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aの製造方法の一実施形態では、工程(2)において、固体を沈殿させた後、撹拌を0〜8時間続ける。
従来の方法と比較して、本発明の製造方法では、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を得ることができ、得られた無水結晶の粒子は粘度が低く非粘着性であり、特に薬剤の工業生産に有利である。加えて、本発明の製造方法では、薬物原料中の不純物を効果的に除去することが可能であり、薬物の品質を大幅に改善することができる。製剤加工や効能評価を行う当業者にとって、本発明の製造方法で得られたポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶は非常に有用である。
本発明は、本発明によるポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を含有する医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、更に薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有してもよく、任意にポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶以外の抗菌活性成分をを含有していてもよい。
本発明は、ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶(特にポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1、ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶A、又はポリミキシンB2硫酸塩の上記無水結晶)を、細菌(特にグラム陰性菌)が引き起こす疾患を予防及び/又は治療するための薬剤の調製に使用する方法も提供する。好ましくは、この疾患はグラム陰性菌(特に緑膿菌及び大腸菌)が引き起こす様々な感染症、例えば呼吸器感染症、腹膜炎、胆道感染症、尿路感染症、熱傷後感染症、角膜感染症、及び敗血症等から選択される。
本発明は、細菌(特にグラム陰性菌)が引き起こす疾患を予防及び/又は治療する方法も提供する。この方法では、上記ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を、予防有効量且つ/或いは治療有効量だけ、対象に投与する。
本発明をより適切に解説し、本発明の技術的解決法の理解を容易にするために、以下、添付図面及び実施形態との関連で、本発明を更に説明する。なお、下記具体例は本発明の説明を意図したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1
エタノール/水系:100mlのポリミキシンB1硫酸塩水溶液(濃度50g/L)を採取し、室温で撹拌した。これに3倍の体積の95v/v%のエタノール水溶液を添加し、ポリミキシンB1硫酸塩結晶を沈殿させた。0〜5℃の温度で3〜5時間撹拌した後、得られた混合物をろ過し、真空下で8時間乾燥して、結晶形Aを有するポリミキシンB1硫酸塩結晶を得た。
エタノール/水系:100mlのポリミキシンB1硫酸塩水溶液(濃度50g/L)を採取し、室温で撹拌した。これに3倍の体積の95v/v%のエタノール水溶液を添加し、ポリミキシンB1硫酸塩結晶を沈殿させた。0〜5℃の温度で3〜5時間撹拌した後、得られた混合物をろ過し、真空下で8時間乾燥して、結晶形Aを有するポリミキシンB1硫酸塩結晶を得た。
実施例2
イソプロパノール/水:26mlのポリミキシンB1硫酸塩とポリミキシンB2硫酸塩の水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら260ml(10倍体積)のイソプロパノールにゆっくり滴下した。イソプロパノールの温度は常に5〜10℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB1硫酸塩結晶及びポリミキシンB2硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、付着の無い均一な分散状態であった。撹拌を1時間続け、得られた混合物をろ過して固体を得た。この固体を真空下で10時間乾燥して、ポリミキシンB1硫酸塩とポリミキシンB2硫酸塩の結晶粉末(1.23g)を得た(結晶収率94.6%)。得られたポリミキシンB1硫酸塩結晶は結晶形1を有していた。
イソプロパノール/水:26mlのポリミキシンB1硫酸塩とポリミキシンB2硫酸塩の水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら260ml(10倍体積)のイソプロパノールにゆっくり滴下した。イソプロパノールの温度は常に5〜10℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB1硫酸塩結晶及びポリミキシンB2硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、付着の無い均一な分散状態であった。撹拌を1時間続け、得られた混合物をろ過して固体を得た。この固体を真空下で10時間乾燥して、ポリミキシンB1硫酸塩とポリミキシンB2硫酸塩の結晶粉末(1.23g)を得た(結晶収率94.6%)。得られたポリミキシンB1硫酸塩結晶は結晶形1を有していた。
実施例3
n−ブタノール/水:13.5gのポリミキシンB2硫酸塩を150mlの純水に溶解させ、撹拌しながら1500ml(10倍体積)のn−ブタノールにゆっくり滴下した。温度は常に25〜30℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB2硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、付着の無い均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。ポリミキシンB2硫酸塩水溶液の滴下が完了した後、撹拌を30分間続け、得られた混合物をろ過し、ろ取した固体を真空下で20時間乾燥して、ポリミキシンB2硫酸塩の結晶粉末(13.2g)を得た(結晶収率97.8%)。
n−ブタノール/水:13.5gのポリミキシンB2硫酸塩を150mlの純水に溶解させ、撹拌しながら1500ml(10倍体積)のn−ブタノールにゆっくり滴下した。温度は常に25〜30℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB2硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、付着の無い均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。ポリミキシンB2硫酸塩水溶液の滴下が完了した後、撹拌を30分間続け、得られた混合物をろ過し、ろ取した固体を真空下で20時間乾燥して、ポリミキシンB2硫酸塩の結晶粉末(13.2g)を得た(結晶収率97.8%)。
ポリミキシンB2硫酸塩及びポリミキシンB1硫酸塩のXRDパターンから、ポリミキシンB2硫酸塩のXRDパターンでは2θ=31.8°に弱く小さいピークが現れていることが分かる。
実施例4
エタノール/n−ブタノール/水:100mlのポリミキシンB1硫酸塩水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら1000ml(10倍体積)のエタノール+n−ブタノール(各500ml)にゆっくり滴下した。滴下中、温度は常に0〜5℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB1硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。ポリミキシンB1硫酸塩水溶液の滴下が完了した後、撹拌を2時間続け、固体をろ取し、真空下で5時間乾燥して、結晶形Aを有するポリミキシンB1硫酸塩の結晶粉末(4.6g)を得た(結晶収率92.0%)。
エタノール/n−ブタノール/水:100mlのポリミキシンB1硫酸塩水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら1000ml(10倍体積)のエタノール+n−ブタノール(各500ml)にゆっくり滴下した。滴下中、温度は常に0〜5℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB1硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。ポリミキシンB1硫酸塩水溶液の滴下が完了した後、撹拌を2時間続け、固体をろ取し、真空下で5時間乾燥して、結晶形Aを有するポリミキシンB1硫酸塩の結晶粉末(4.6g)を得た(結晶収率92.0%)。
実施例5
エタノール/イソプロパノール/水:10mlのポリミキシンB1硫酸塩とポリミキシンB2硫酸塩の水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら100ml(10倍体積)のエタノール+イソプロパノール(各50ml)にゆっくり滴下した。滴下中、温度は常に15〜20℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB1硫酸塩結晶及びポリミキシンB2硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。これを30分間放置してから迅速に固液分離する。ポリミキシンB1硫酸塩及びポリミキシンB2硫酸塩の水溶液の滴下が完了した後、撹拌を30分間続け、固体をろ取し、真空下で15時間乾燥して、結晶形Aを有するポリミキシンB1硫酸塩及びポリミキシンB2硫酸塩の結晶粉末(0.43g)を得た(結晶収率86.0%)。
エタノール/イソプロパノール/水:10mlのポリミキシンB1硫酸塩とポリミキシンB2硫酸塩の水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら100ml(10倍体積)のエタノール+イソプロパノール(各50ml)にゆっくり滴下した。滴下中、温度は常に15〜20℃の範囲内に制御した。滴下中、ポリミキシンB1硫酸塩結晶及びポリミキシンB2硫酸塩結晶の沈殿が徐々に増加したが、均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。これを30分間放置してから迅速に固液分離する。ポリミキシンB1硫酸塩及びポリミキシンB2硫酸塩の水溶液の滴下が完了した後、撹拌を30分間続け、固体をろ取し、真空下で15時間乾燥して、結晶形Aを有するポリミキシンB1硫酸塩及びポリミキシンB2硫酸塩の結晶粉末(0.43g)を得た(結晶収率86.0%)。
実施例6
n−ブタノール/イソプロパノール/水:50mlのポリミキシンB1硫酸塩水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら250ml(5倍体積)のn−ブタノール+イソプロパノール(各125ml)にゆっくり滴下した。滴下中、温度は25〜30℃の範囲内に制御した。結晶が沈殿した後、残余の溶液を全て添加して結晶を得た。結晶は均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。これを30分間放置してから迅速に固液分離する。ポリミキシンB1硫酸塩水溶液の滴下が完了した後、撹拌を60分間続け、固体をろ取し、真空下で8時間乾燥して、結晶形1を有するポリミキシンB1硫酸塩結晶粉末(2.3g)を得た(結晶収率92.0%)。
n−ブタノール/イソプロパノール/水:50mlのポリミキシンB1硫酸塩水溶液(濃度50g/L)を採取し、撹拌しながら250ml(5倍体積)のn−ブタノール+イソプロパノール(各125ml)にゆっくり滴下した。滴下中、温度は25〜30℃の範囲内に制御した。結晶が沈殿した後、残余の溶液を全て添加して結晶を得た。結晶は均一な分散状態であり、良好な粒度を有していた。これを30分間放置してから迅速に固液分離する。ポリミキシンB1硫酸塩水溶液の滴下が完了した後、撹拌を60分間続け、固体をろ取し、真空下で8時間乾燥して、結晶形1を有するポリミキシンB1硫酸塩結晶粉末(2.3g)を得た(結晶収率92.0%)。
実施例7
ポリミキシンB1硫酸塩の結晶形1及び結晶形Aの特性評価及び分析
ポリミキシンB1硫酸塩の結晶形1及び結晶形Aの特性評価及び分析
実施例8
後の調製操作(造粒等)の指標を得るために、水及びエタノール中でのポリミキシン硫酸塩の2つの結晶形(結晶形1及び結晶形A)の安定性を調べ、これら2つの結晶形の変化を評価する競争実験を行った。水及びエタノールはこれら結晶形の調製に広く使用されている溶媒である。本競争実験では、エタノールとエタノール/水の混合溶媒(体積比5/1)を使用し、室温での結晶粥状化試験との組み合わせで、該溶媒中で室温で最も安定な結晶形を確認した。
後の調製操作(造粒等)の指標を得るために、水及びエタノール中でのポリミキシン硫酸塩の2つの結晶形(結晶形1及び結晶形A)の安定性を調べ、これら2つの結晶形の変化を評価する競争実験を行った。水及びエタノールはこれら結晶形の調製に広く使用されている溶媒である。本競争実験では、エタノールとエタノール/水の混合溶媒(体積比5/1)を使用し、室温での結晶粥状化試験との組み合わせで、該溶媒中で室温で最も安定な結晶形を確認した。
結晶形競争実験
1.結晶形1及び結晶形Aの試料を同量採取し、均一に混合して、初期混合試料を得た。この初期混合試料をXRD検出(図14)に使用した。
1.結晶形1及び結晶形Aの試料を同量採取し、均一に混合して、初期混合試料を得た。この初期混合試料をXRD検出(図14)に使用した。
2.均一に混合した試料を2つに分け、一方には200μLのエタノールを添加し、他方には300μLの混合溶媒(体積比エタノール/水=5/1)を添加して、懸濁液を調製した。懸濁液を室温で撹拌し、遠心分離し、XRD検出のために試料を異なる回数採取した。その結果、エタノール中で室温で1日結晶粥状化した後、結晶形は結晶形Aへと変化した(図15)。また、エタノール/水中で室温で6日結晶粥状化した後、結晶形は結晶形Aへと変化した(図16)。
この競争実験の結果から、ポリミキシンB1硫酸塩の2つの結晶形のうち、エタノール及びエタノール/水混合溶媒中、室温で安定な結晶形は結晶形Aであることを確認した。
室温での結晶粥状化実験の結果から、エタノール及びエタノール/水混合溶媒中、室温で安定なポリミキシンB1硫酸塩結晶形は結晶形Aであることを確認した。
これらの結果より、ポリミキシンB1硫酸塩を室温で扱う場合、エタノール又はエタノール/水混合溶媒を用いると、ポリミキシンB1硫酸塩の結晶形Aが安定に存在し得る。
Claims (12)
- ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1であって、
CuKα線を用いた粉末X線回折測定において、前記無水結晶1は2θ=3.396°、4.895°、及び6.903°の位置に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは図2Aの粉末X線回折パターンを示し、
好ましくは、KBr錠剤法による赤外吸収測定において、前記無水結晶1は1071.93cm−1、1242.91cm−1、1384.25cm−1、1457.69cm−1、1524.29cm−1、1639.38cm−1、2957.69cm−1、3064.55cm−1、及び3270.53cm−1の位置に特性吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し、より好ましくは図3Aの赤外吸収スペクトルを示し、
より好ましくは、前記無水結晶1は226.97℃の融点を有し、図4の示差走査熱量測定パターンを示すことを特徴とするポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1。 - ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aであって、
CuKα線を用いた粉末X線回折測定において、前記無水結晶Aは2θ=3.401°の位置に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは図8Aの粉末X線回折パターンを示し、
好ましくは、KBr錠剤法による赤外吸収測定において、前記無水結晶Aは1071.93cm−1、1242.91cm−1、1384.25cm−1、1457.69cm−1、1524.29cm−1、1639.38cm−1、2957.69cm−1、3064.55cm−1、及び3270.53cm−1の位置に特性吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを示し、より好ましくは図9Aの赤外吸収スペクトルを示し、
より好ましくは、前記無水結晶Aは225.00℃の融点を有し、図10の示差走査熱量測定パターンを示すことを特徴とするポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶A。 - ポリミキシンB2硫酸塩の無水結晶であって、
CuKα線を用いた粉末X線回折測定において、前記無水結晶は図17Aの粉末X線回折パターンを示すことを特徴とするポリミキシンB2硫酸塩の無水結晶。 - ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を製造する方法であって、
ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物に水を添加して固体を完全に溶解させ、飽和溶液を得る工程(1);
温度を0〜60℃の範囲内に制御しながら、前記飽和溶液に有機溶媒をゆっくり滴下するか、或いは前記有機溶媒に前記飽和溶液をゆっくり滴下して固体を沈殿させる工程であって、前記有機溶媒がC1〜C4アルコール、C3〜C4ケトン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルから選択される1種以上であり、好ましくは、前記C1〜C4アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、及びブタノールから選択される1種以上であり、更に好ましくは、前記C3〜C4ケトンがアセトン及び2−ブタノンから選択される1種以上である工程(2);並びに
前記固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、前記ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を得る工程(3)
を含むことを特徴とする製造方法。 - 請求項1に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1を製造する方法であって、
ポリミキシンB1硫酸塩に水を添加して固体を完全に溶解させ、飽和溶液を得る工程(1);
温度を0〜60℃の範囲内に制御しながら、前記飽和溶液に有機溶媒をゆっくり滴下するか、或いは前記有機溶媒に前記飽和溶液をゆっくり滴下して固体を沈殿させる工程であって、前記有機溶媒がn−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、及び2−ブタノールから選択される工程(2);並びに
前記固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、前記ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1を得る工程(3)
を含むことを特徴とする製造方法。 - 請求項2に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aを製造する方法であって、
ポリミキシンB1硫酸塩に水を添加して固体を完全に溶解させ、飽和溶液を得る工程(1);
温度を0〜60℃の範囲内に制御しながら、前記飽和溶液に有機溶媒をゆっくり滴下するか、或いは前記有機溶媒に前記飽和溶液をゆっくり滴下して固体を沈殿させる工程であって、前記有機溶媒がエタノール、エタノール/n−ブタノール、n−ブタノール/イソプロパノール、メタノール、アセトン、ブタノン、及びエタノール/酢酸エチルから選択される工程(2);並びに
前記固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、前記ポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶Aを得る工程(3)
を含むことを特徴とする製造方法。 - 請求項4〜6のいずれか一項に記載の製造方法において、
前記工程(1)では、前記ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物に前記水を添加した後、60℃以下の温度に加熱して前記固体を完全に溶解させ、
工程(2)では、好ましくは、前記飽和溶液の0.5〜20倍の体積の前記有機溶媒を使用し、
工程(2)では、より好ましくは、前記固体を沈殿させた後、0〜8時間撹拌することを特徴とする製造方法。 - 請求項1に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1、請求項2に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶A、請求項3に記載のポリミキシンB2硫酸塩の無水結晶、或いは請求項4〜7のいずれか一項に記載の製造方法によって製造したポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を含有する医薬組成物。
- 請求項8に記載の医薬組成物において、更に薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有し、任意に前記ポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶以外の抗菌活性成分をを含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1、請求項2に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶A、請求項3に記載のポリミキシンB2硫酸塩の無水結晶、或いは請求項4〜7のいずれか一項に記載の製造方法によって製造したポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶の使用であって、
前記無水結晶を、細菌(特にグラム陰性菌)が引き起こす疾患を予防及び/又は治療するための薬剤の調製に使用することを特徴とする使用。 - 請求項10に記載の使用において、前記疾患がグラム陰性菌(特に緑膿菌及び大腸菌)が引き起こす様々な感染症から選択され、好ましくは呼吸器感染症、腹膜炎、胆道感染症、尿路感染症、熱傷後感染症、角膜感染症、又は敗血症であることを特徴とする使用。
- 細菌(特にグラム陰性菌)が引き起こす疾患を予防及び/又は治療するする方法であって、請求項1に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶1、請求項2に記載のポリミキシンB1硫酸塩の無水結晶A、請求項3に記載のポリミキシンB2硫酸塩の無水結晶、或いは請求項4〜7のいずれか一項に記載の製造方法によって製造したポリミキシンB1硫酸塩、ポリミキシンB2硫酸塩、又はこれらの混合物の無水結晶を、予防有効量且つ/或いは治療有効量だけ、対象に投与することを特徴とする方法。
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