KR101706518B1 - 레보이소발레릴스피라마이신 ii 또는 iii, 제제, 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III, 이의 제제, 제조 방법 및 용도가 개시된다. 제제는 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III과 약제학적 허용성 담체 및/또는 보강제를 함유하며, 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III의 순도는 90wt% 이상이다. 상기 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III은 항균 활성이 양호하고 그 제제는 주사용 용액, 주사용 분말 또는 동결건조 분말을 포함한다.
Description
본 발명은 매크로라이드 항생물질류의 유전공학의 신규 항생소에 관한 것이다. 특히 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 III의 결정체, 약용 제제, 제조 방법 및 항감염질병 약물 중의 용도에 관한 것이다.
매크로라이드 항생물질류 항생소는 임상에서 중요한 자리를 차지한다. 그램 양성의 박테리아와 마이코플라스마에 아주 좋은 활성이 있기 때문이다. 일부분의 그램 양성의 박테리아에도 효과가 있다. 또한 나날이 퍼져가는 톡소포자충, 레지오넬라 뉴모필라 등 억제하기 힘든 병원균에 항균활성과 조직침투성이 강하고 복용흡수가 빠르고 부작용이 적고 간과 신장기능에 영향이 없으며 잠재적인 면역조절효과가 있다. 90년대에는 성인호흡기관감염치료 상에서β-베타락탐약물과 경쟁할 것이라는 예상도 있었다.
분자 키랄성은 삼차원물체의 기본속성이며 자연계의 본질 속성중의 하나이다. 생명활동의 중요기본의 생물대분자로서 예를 들어 단백질, 다당류, 핵산, 효소등 거의 모두가 분자 키랄성이다. 이런 대분자들이 체내에서는 언제나 중요한 생리기능을 가지고 있다. 키랄 의약품은 약물분자구조 중에서 분자 키랄성 중심으로 인입한 후 한 쌍의 실물과 거울상의 서로 비치는 이성질체를 뜻한다. 이런 서로 비치는 이성질체의 이화학성은 기본적으로 비슷하다. 단지 광학 활성 상에서 차이가 있을 뿐이다. 각각 R-형(우선성）혹은 S-형(좌선성）、라세미라 지칭된다. 20년 동안 약학 연구가 깊어지면서 약물 거울상체의 입체선택성의 다름을 표명하였으므로 각종 수용기의 친화력과 다르게 되어 약리작용에서 아주 큰 차이를 초래하였다. 사람들은 분자 키랄성 약물 중의 활성이 높은 거울상체를 우성이성질체라 부를 것이며 활성이 낮은 무활성의 거울상체를 열성이성질체라고 부를 것이다. 일반 상황에서 열성이성질체는 약 효과가 없을 뿐 아니라 우성이성질체의 약 효과를 없애버린다. 어떤 때에는 심한 독 부작용을 일으키기도 하며 약 효과 차이의 복잡성을 나타내며 단일거울상체의 치료 지수와 라세미체와의 상당한 차이를 결정하기도 한다. 예를 들어 잘 알려진 DL-(+-）신토마이신의 효과는 단지 D(-）이며 클로로마이세틴의 절반이다. 프로프라놀롤 L-이성질체의 약물 활성은 D-이성질체보다 100배 크다. （-）메타돈은 진통제이지만 （+）는 효과가 없다. 또한, 독성에도 차이가 있다. 예를 들어, 탈리도마이드의 2개의 거울상체는 생쥐한테 있는 진정작용과 비슷하지만 오직 S（-）이성질체와 그 대사물질에만 기형을 만드는 작용이 있다. 케타민은 특징이 있는 광범위가 응용되는 마취약 혹은 진통제입니다. 그러나 환상을 일으키는 부작용이 있다. 연구 발견에 의하면, S（+）체작용은 R（-）보다 3 내지 4배 강하다고 한다. 그러나, 독 부작용 또한 이것과 연관이 있다. 분자 키랄성 약물 치료의 큰 차이는 분자 키랄성 약물의 연구개발과 분리분석의 발전을 촉진시켰다. 분자 키랄성을 이용하여 사람들은 효과적으로 약물 중에서 작용이 없거나 부작용을 일으키는 성분을 없애고 단일 정향 구조의 분자 키랄성 약물을 생산할 수 있도록 하여 약물성분이 더 순수하고 질병 치료 효과가 더 빠르고 치료기간이 더 짧게 할 수 있다. 그러므로 분자 키랄성 약물의 연구는 현재 국제신약 연구가 되었다. 각국 정부와 여러 대의약공사들은 투자를 진행하여 분자 키랄성 약물 제제, 분자 키랄성 원재료와 분자 키랄성 중앙체 등의 분야에 연구개발을 진행하고 있으며 세계 분자 키랄성 제약시장을 점령하려고 하고 있다. 또한 분자 키랄성 기술이 끊임없이 개진되면서 특히 액체 크로마토그래피법의 신속하고 광범한 응용은 분자 키랄성 약물거울상체의 분리분석과 측정을 적극 촉진시켰다. 단일거울상체 분자 키랄성 약물은 이미 광범위하게 응용되고 있다.
캐리마이신은 유전공학기술로 연구제작한 신형의 피라마이신 유도체이다. 원래는 바이오테크 스피라마이신(Biotech Spiramycin)으로 불렸고, Studies of biotechnology[특허번호：ZL97104440.6]로 불린 적도 있다. "중국약품통용명명원칙"에 의하여 국가약전위원회 기술심사 및 연구를 거친 결과 바이오테크 스피라마이신을 캐리마이신로 바꾸었고 영어 이름을 캐리마이신(Carrimycin)으로 명하였다. 캐리마이신의 화학구조는 4"-이소발레릴스피라마이신을 주요성분으로 하고 4"-이소발레릴스피라마이신 I, II, III이 포함되어 있으며 또한 약 6가지 종류의 4"-히드록실하디칼 아실화의 스피라마이신이 포함되어 있으며 예전의 화학이름은 4"-아실화스피라마이신이었다.
캐리마이신의 주성분 화학구조는 다음 식 (1)과 같다:
이 중: 이소발레릴스피라마이신 I중의 R은 H에서 선택된다；
이소발레릴스피라마이신 II중의 R은 COCH3,
이소발레릴스피라마이신 III중의 R은 COCH2CH3에서 선택된다.
캐리마이신은 16 매크로라이드류 항생제이다. 그 중 작용체제는 세균 리보솜과 결합을 통하여 그 단백질합성을 억제한다.
약물동태학 연구 결과 캐리마이신 중 활성 있는 유효한 주요성분은 이소발레릴스피라마이신 I, 이소발레릴스피라마이신 II, 이소발레릴스피라마이신 III이다. 캐리마이신은 체내에 들어간 후 급속히 피라마이신으로 신진대사된다. 모 약물인 이소발레릴스피라마이신 I, 이소발레릴스피라마이신 II, 이소발레릴스피라마이신 III과 활성대사물 피라마이신 I, II, III의 AUC0 - t종합을 계산하면 복용 생물이용도는 평균 91.6%이다. 문헌보도에 의하면 피라마이신 인체복용의 절대생물이용도는 30~40%（Frydman AM et al J Antimicrob Chemother.1988,22(suppl B):93-103이다. 이소발레릴스피라마이신의 구조는 활성성분피라마이신의 생물이용도를 향상시켰다. 캐리마이신을 한번 복용하면 해소 속도가 비교적 느리다. T1/2는 23~27시간 사이이다.
체외실험결과에 의하면 캐리마이신은 그램 양성의 박테리아, 특히 어떤 내성균(예를 들어 베타-락타마아제, 항포도상구균에리트로마이신)등에 효과가 있다. 같은 종류와 비교해 볼 때 뚜렷한 교차내성이 없다. 동시에 마이코플라스마, 클라미디아, 부분 그램 양성의 박테리아양성균에도 항균활성이 있다. 또한 톡소플라즈마, 레지오넬라 뉴모필라와 조직침투성과 잠재적인 면역조절에도 좋은 효과가 있다. 체내항균활성은 분명히 체외（ZL200310122420.9)보다 우월하다. 임상연구에 의하면 매일 캐리마이신제를 200mg~400mg 5~7일 복용하면 화농성연쇄구균이 일으킨 세균성인두염, 급성화농성편도선염, 민감세균이 일으킨 세균성비강부비강염, 급성기관지염, 폐렴연쇄구균, 인플루엔자균및 폐렴마이코플라스마 등이 일으킨 폐염, 마이코플라스마, 클라미디아가 일으킨 비임균성 요도염, 민감세균이 일으킨 피부연조직 감염, 치근막염, 중이염등 감염성 질병을 효과적으로 치료할 수 있다고 한다. 그 효율은 92.68%이다.
임상연구결과 캐리마이신은 복용이 안전하고 효과있는 항생제라는 것을 증명하였다. 캐리마이신 자체가 발효하여 얻은 제품이며 다성분 약물이므로 다성분의 분리와 순화가 어렵지만 현재 건설된 액체 크로마토그래피법으로 캐리마이신 샘플중의 다종이소발레릴스피라마이신에 대해 분리를 진행할 수 있다. 예를 들어 이소발레릴스피라마이신 II와 이소부티르스피라마이신 III, 이소부티르스피라마이신 II와 프로피오닐스피라마이신 III, 프로피오닐스피라마이신 III과 앞의 소성분, 프로피오닐스피라마이신 II와 아세틸스피라마이신 III의 분리도는 중국약전규칙의 1.5 이상에 달하여, 아세틸스피라마이신 III과 그 앞의 소성분의 분리도는1.2에 달한다.
본 발명자는 대량연구와 배양, 발효조건의 조절과 최적화를 통하여 레보캐리마이신을 우연히 얻게 되었다. 이 레보캐리마이신는 더 우월한 항감염활성이 들어있다.
현재 액체 크로마토그래피법을 이용하여 캐리마이신의 9개 아실스피라마이신 성분을 측정할 수 있으며 그 중 이소발레릴스피라마이신 (I+II+III)의 총함량은 60%보다 낮지 않으며 아실스피라마이신의 총함량은 80%보다 낮지 않다. 발효한 후 생긴 다성분 항생제에 대해서는 화학약품의 주사제의 품질통제표준을 달성하기 힘들지만 병이 심하거나 복용할 수 없는 환자들에게는 주사를 하는 것이 효과가 빠르다. 그러므로 레보이소발레릴스피라마이신의 단일성분의 제제의 연구제조는 아주 깊은 뜻이 들어있다. 본 발명은 레보캐리마이신의 더 깊은 연구를 통하여 레보이소발레릴스피라마이신 I의 단일성분을 얻어냈으며 순도는 98wt%에 달한다.
본 발명의 제일 중요한 발명목적은 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III을 제공하는데 있다.
본 발명의 두 번째 목적은 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III이 함유되어 있는 제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 세 번째 발명목적은 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 네 번째 목적은 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 다섯 번째 발명목적은 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 결정체 및 이 결정체가 함유되어 있는 제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 발명목적을 실현시키기 위하여 본 발명이 이용한 기술방안은 다음과 같다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 I화합물에 관한 것이다. 서술한 레보이소발레릴스피라마이신 I의 화학구조는 다음 식(I)과 같다:
화학식 (I)
비선광도는 [α]D= -49°내지 -62°，최적 -51°내지 -60°，최대 최적 -60°내지 -62°，최대 최적 -51°내지 -58°，최대 최적 -53°내지 -58°，최대 최적 -55°내지 -58°，최대 최적 -55°내지 -57°，최대 최적 -58°내지 -60°，최대 최적 -51°내지 -55°, 최대 최적 -53°내지 -55°, 최대 최적 -49°내지 -51°(C=0.02g/ml，CHCl3，25℃，λ=589.3nm）이고；융점은 116 내지 122이며，최대 최적 118 내지 120℃이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 II에 관한 것이다. 레보이소발레릴스피라마이신 II의 화학구조는 아래 식(II)와 같다:
비선광도는 [α]D= -55°내지 -61°，최적 -57°내지 -59°(C=0.02g/ml, CHCl3, 25℃, λ=589.3nm)； 융점은 120℃ 내지 128℃이고, 최적 123℃ 내지 125℃이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 III에 관한 것이다. 레보이소발레릴스피라마이신 III의 화학구조는 아래 식(III)과 같다:
화학식 (III)
비선광도는 [α]D= (-)-49°내지 -51°(C=0.02g/ml，CHCl3，25℃，λ=589.3nm）이고, 융점은 116℃ 내지 118℃이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 I의 제제에 관한 것이며 그 특징은 다음과 같다. 서술한 제제는 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 I의 약학적 염, 레보이소발레릴스피라마이신 I과 약학상 용인되는 부재료 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 I의 약학적 염과 약학상 용인되는 재료들을 포함한다. 레보이소발레릴스피라마이신I의 순도는 90 wt%보다 크다. 최적 순도는 95 wt%보다 크다. 최대 최적순도는 98 wt%보다 크다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 II의 제제에 관한 것이다. 그 특징은 다음과 같다. 서술한 제제에 이소발레릴스피라마이신 II, 이소발레릴스피라마이신 II의 약학적 염, 레보이소발레릴스피라마이신 II와 약학상 용인되는 부재료들 이나 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 II의 약학적 염과 약학상 용인되는 부재료들을 포함한다. 레보이소발레릴스피라마이신 II의 순도는90 wt%보다 크다. 최적순도는 95 wt%보다 크다. 최대 최적순도는 98 wt%보다 크다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 III의 제제에 관한 것이다. 그 특징은 다음과 같다. 서술한 제제에 레보이소발레릴스피라마이신 III, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 약학적 염, 레보이소발레릴스피라마이신 III과 약학상 용인되는 부재료들 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 III의 약학적 염과 약학상 용인되는 부재료들을 포함한다. 서술한 레보이소발레릴스피라마이신 III의 순도는 90 wt%보다 크고 ，최적순도는 95 wt%보다 크고 최대 최적순도는 98 wt%보다 크다.
본 발명의 제일 우선적인 방안은 다음과 같다. 본 발명의 제제는 액체제제, 고체제제, 반고체 제제 혹은 기체 제제이다. 서술한 액체 제제는 주사제, 수액제, 용액제, 혼합제, 시럽제, 팅크제, 교질용액, 방향수제, 글리세린제, 콜로이드 용액제, 점액제, 현탁액제, 혹은 유화액제 중에서 선택되며, 여기서 서술한 고체제제는 분말주사, 동결건조분말주사, 정제, 캡슐제, 가루약, 과립제, 알약제, 승화 제제 혹은 박막제에서 선택된 것이다. 여기서 서술한 반고체제제는 연고제, 석고제, 좌약제, 추출제, 젤에서 선택된 것이다. 여기서 서술한 기체제제는 연무제, 최적액체주사제, 분말주사제, 동결건조 분말 주사제에서 선택되었다.
본 발명의 두 번째 우선 방안은 다음과 같다. 본 발명의 제제에 포함되어 있는 레보이소발레릴스피라마이신 I의 단위용량은 10 내지 1500mg，최적 50 내지 1000 mg，최대 최적은 100 내지 500 mg이다. 본 발명의 제제에 포함되어 있는 레보이소발레릴스피라마이신 II의 단위용량은 10 내지 1500mg，최적 50 내지 1000mg，최대 최적 100 내지 500 mg이다. 본 발명의 제제에 포함되어 있는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 단위용량은 10 내지 1500mg，최적 50 내지 1000mg，최대 최적 100 내지 500 mg이다.
본 발명의 세 번째 방안은 레보이소발레릴스피라마이신 I이 제제 중에서 차지하는 중량의 백분율은 10 내지 95%，최적 50 내지 95%，최대 최적 75 내지 95%다. 레보이소발레릴스피라마이신 II가 제제 중에서 차지하는 중량의 백분율은 10 내지 95%，최적 50 내지 95%，최대 최적 75 내지 95%이다. 레보이소발레릴스피라마이신 III이 제제 중에서 차지하는 중량의 백분율은 10 내지 95%，최적 50 내지 95%，최대 최적 75 내지 95%이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III의 제제에 관한 것이다.
서술한 제제에는 레보이소발레릴스피라마이신 I과 구연산, 아디핀산염, 말레산 중에서 적어도 한 종류의 액체주사제, 주사용분말제, 동결건조분말주사제가 포함되어 있다. 서술한 제제에는 레보이소발레릴스피라마이신 II와 구연산, 아디핀산염, 말레산 중에서 적어도 한 종류의 제조의 액체주사제, 주사용분말제, 동결건조분말주사제가 포함되어 있다.
그 중 레보이소발레릴스피라마이신 I과 구연산의 분자비는 1：0.8 내지 1.2, 레보이소발레릴스피라마이신I과 아디핀산염과의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이고, 말레산과 레보이소발레릴스피라마이신 I의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이다. 레보이소발레릴스피라마이신 II와 구연산의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이고 레보이소발레릴스피라마이신 II와 아디핀산염의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이며 레보이소발레릴스피라마이신 II와 말레산의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이다. 레보이소발레릴스피라마이신 III과 구연산의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이고, 레보이소발레릴스피라마이신 III과 아디핀산염의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이며 레보이소발레릴스피라마이신 III과 말레산의 분자비는 1：0.8 내지 1.2이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법에는 레보캐리마이신의 제조, 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 순화가 포함되어 있다.
그 중 레보캐리마이신의 제조과정은 4"-이소아밀기 아실기전이효소 유전자가 함유되어 있는 스피라마이신이 생성한 복제 균주 WSJ-195를 배양하여 생물발효를 진행하고 발효액에서 추출을 진행한다. pH 값 6.0 내지 9.0에서，최적 6.0 내지 8.0，최대 최적 6.0 내지 7.5의 조건에서 발효를 진행한다. pH 값이 시간에 따라 변하는 곡선은 3개의 연속적인 단계를 나타낸다. 첫 번째 단계의 만족방정식은y1=k1x1+6.0，그 중0.0227≤k1≤0.1364，0＜x1≤22이고 두 번째 단계의 만족방정식은 y2=k2x2+ b2， 그 중 -0.0735≤k2＜0，6.5＜b2≤10.62이며, 22≤x2≤56이다. 세 번째 단계의 만족방적식은 y3=k3x3+ b3이고 , 그 중 0＜k3≤0.0078이며, 6.06≤b3＜6.5，56≤x3≤120이다. 본 발명 중에서 배양발효조건의 조절과 향상을 통하여 특히 pH 조절제로 발효과정의 pH값을 엄격히 통제하는 것을 통하여 발효과정중의 pH값이 시간에 따라 변하는 곡선은 3개의 연속적인 단계를 나타내도록 하였다. 또한 매 단계는 일정한 방정식을 만족시켜 광학활성을 가진 레보캐리마이신을 얻어내어 각각 분리를 진행하여 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III을 수득한다.
본 발명의 생물발효의 우선 조건은 4"-이소아밀기 아실기전이효소가 함유되어 있는 스피라마이신이 생성한 복제 균주 WSJ-195를 배양한 후 콩 분말 2%, 포도당 1%, 녹말 3%、CaCO3 0.5%、NaCl 0.4%와 아가 2%를 함유하는 사면배양 배지에서 pH 6.5~7.5、온도 28~38℃의 조건 하에 8~15일 배양한 후 콩 분말 1.5%、녹말 3.0%、NaCl 0.4%、CaCO3 0.5%에 피쉬펩톤 0.3%와 KH2PO4 0.05%의 종자배지에 이식하고 pH 6.5~7.5、25~30℃의 조건 하에 40~80시간 배양한다. 0.1 내지 20% 이식량으로 포도당 0.5%, 녹말 6.0%, 효모분말 0.5%, 어분 2.0%, NH4NO3 0.6%, NaCl 1.0%, CaCO3 0.5%, KH2PO4 0.05%, MgSO4 0.1%, 콩기름 0.5%와 소포제 0.02%의 발효배지에 이식하고 26~30℃의 조건 하에 72~120시간 배양하여 발효액을 얻는다.
서술한 pH 조절제는 염산, 아세트산, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨 중 한 종류 중에서 선택된다.
본 발명의 생물 발효액의 추출순서는 다음과 같다. 얻은 발효액을 황산알루미늄으로 처리한 후 여과액을 얻는다. pH를 8.5 내지 9.0으로 조절하고 아세트산부틸로 추출한다. 아세트산부틸 추출액을 무염수 및 1% NaH2PO4로 각각 씻어낸다. 그리고 다시 pH 2.0 내지 2.5 물을 이용하여 추출한 다음 수용성 추출물을 얻어 pH를 4.5 내지 5.5로 조절하여 남은 아세트산 부틸 수용성 추출물을 없애고 여과한 후 여과액을 pH 8.5 내지 9.0으로 조절한다. 침전 후 순화수로 씻어내고 젖은 것을 말려 레보캐리마이신을 얻는다.
그 중 구연산, 염산, 아세트산, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨 중의 한 종류를 선택하여 pH 값을 조절한다.
그 중 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 순화순서는 다음과 같다. 크로마토그램분리방법을 이용하여 레보캐리마이신 샘플에 순화를 진행한다. ODS 크로마토그램을 이용하여 시안화 메틸과 아세트산 암모늄 완충액을 이용하여 순서대로 씻어낸다. 레보이소발레릴스피라마이신 I성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 II성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 III 성분 표적 피크의 분리를 진행한다.
레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III의 순화과정에서 제조형 액체 크로마토그래피, 자외선측정, 분리 UV 스펙트럼기록을 이용하여 레보이소발레릴스피라마이신 I의 보류시간 44.759min에 따라 샘플을 수집한다. 레보이소발레릴스피라마이신 II의 보류시간 43.34min에 따라 샘플을 수집한다. 레보이소발레릴스피라마이신 III의 보류시간 48.009min에 따라 샘플을 수집한다.
더 우선적인 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III의 순화과정은 수집한 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III을 회전증발을 이용하여 시안화 메틸을 없애고 초산 에테르을 이용하여 추출한다. 초산 에테르를 증발하여 없앤 후 고체모양의 샘플을 얻는다. 석유 에테르를 활용해 재용매화하여 샘플을 얻고 석유 에테르를 증발하여 없애 각각 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III의 하얀색 분말형의 고체를 얻는다.
그 중 이동상(mobile phase)은 시안화 메틸 A와 pH=8.5이다. 150mM 아세테이트 암모니아수용액의 혼합물 용제이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신I, II 또는 III의 순화의 구체적인 조건은 다음과 같다. 선형 구배는 0 내지 60분，A는 25% 내지 65%；61 내지 90분，A는 65% 내지 90%이다.
유속：260 mL/min；
샘플량：10mL；
샘플 농도：0.5g/mL；
파장측정：231nm；
수집방법：자외선 촉발수집.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체 화합물에 관한 것이다. 레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물은 Cu-Kα방사선측정으로 얻은 X-방사선분말회절을 2θ에서 7.6°, 8.0°, 10.0°, 11.4°, 16.4°, 17.0°, 17.9°, 19.5°, 22.7°, 23.7°및 24.4°에서 특징적인 피크를 현시한다. X-방사선분말회절 도면은 도 5와 같다.
그 중 레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물의 제조방법은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물 고체를 무수메탄올, 무수에탄올, 무수아세톤의 혼합용제에 용해한 후 정제수를 넣으면서 휘저어준다. 정제수를 넣은 후 온도는 5℃ 내지 15℃로 내려가고 온도가 내려가는 동시에 계속 휘저어 주어 레보이소발레릴스피라마이신I의 결정체화합물을 얻는다.
그 중 서술한 레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물의 제일 우선적인 기술방법은 넣은 정제수의 체적이 초산 에테르, 무수에탄올, 무수아세톤 체적의 2 내지 9배이며，최적 2.5 내지 7.5배；정제수를 넣는 속도는 4 내지 10ml/분，최적 6 내지 8ml/분이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물의 두 번째 우선적인 기술방법은 혼합 용제중의 초산 에테르, 무수에탄올, 무수아세톤의 체적비례가 1：0.1 내지 10：0.5 내지 1이고, 최적 1：2 내지 8：0.8 내지 1이다.
서술한 이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물의 제조방법의 세 번째 우선적인 기술방법은 정제수를 넣어 휘젓는 속도가 30 내지 60번/분，최적 45 내지 60번/분； 정제수를 넣은 후 휘젓는 속도는 10 내지 30번/분，최적 10 내지 20번/분이다.
레보이소발레릴스피라마이신 I의 결정체화합물의 제조방법의 네 번째 기술방법방안은 정제수를 넣은 후 온도가 내려가는 속도는 매시간 1 내지 3℃， 최적 매시간 1 내지 1.5℃이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 II의 결정체화합물에 관한 것이다. 레보이소발레릴스피라마이신 II의 결정체화합물은 Cu-Kα방사선측정으로 얻은 X-방사선분말회절을 2θ에서 10.0°, 11.6°, 16.4°, 17.3°, 19.1°, 21.2°, 22.1°, 22.7°, 26.4°, 26.9°, 27.5°및 31.5°에서 특징적인 피크를 현시한다. X-방사선분말회절 도면은 도 6과 같다.
그 중 레보이소발레릴스피라마이신 II의 결정체화합물의 제조방법은 이소발레릴스피라마이신 II의 결정체화합물을 무수메탄올, 무수에탄올, 무수아세톤의 혼합용제에 용해시킨 후 정제수를 넣으면서 휘저어준다. 정제수를 넣은 후 온도는5℃～15℃으로 내려가고 온도가 내려간 동시에 계속 휘저어 주어 이소발레릴스피라마이신II의 결정체화합물을 얻는다.
그 중 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물의 제조방법의 제일 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 넣은 정제수의 체적은 무수에탄올, 무수아세톤, 무수아세톤의 체적의 2 내지 9배이며 , 최적 2.5 내지 7.5배；정제수를 넣는 속도는 4 내지 10ml/분，최적 6 내지 8ml/분이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물 제조방법의 두 번째 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 사용된 혼합 용제중 무수메탄올, 무수에탄올, 무수아세톤의 체적비는 1：0.1 내지 10：0.5 내지 1이고, 최적 1：2 내지 8：0.8 내지 1이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물의 제조방법의 세 번째 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 정제수를 넣어 휘젓는 속도는 30 내지 60번/분，최적 45 내지 60번/분； 정제수를 넣은 후，휘젓는 속도는 10 내지 30번/분，최적 10 내지 20번/분이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물 제조방법의 네 번째 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 온도가 내려가는 속도는 매시간 1 내지 3℃， 최적 매시간 1 내지 1.5℃이다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물에 관한 것이다. 레보이소발레릴스피라마이신 III의 결정체화합물의 Cu-Kα방사선측정으로 얻은 X-방사선분말회절은 2θ에서 8.0°, 10.0°, 11.2°, 11.7°, 16.4°, 19.1°, 19.6°, 20.0°, 21.4°, 22.9°, 23.6°및 29.4°에서 특징적인 피크를 현시한다. X-방사선분말회절 도면은 도 7과 같다.
레보이소발레릴스피라마이신 III의 결정체화합물의 제조방법은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 III의 결정체화합물은 무수메탄올, 무수에탄올, 무수아세톤의 혼합용제에 용해시킨 후 정제수를 넣으면서 휘저어준다. 정제수를 넣은 후 온도는 5℃ 내지 15℃로 내려가고 온도가 내려가는 동시에 계속 휘저어 주어 레보이소발레릴스피라마이신 II의 결정체화합물을 얻는다.
그 중 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물의 제조방법 중 제일 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 넣은 정제수의 체적은 무수에탄올, 무수아세톤, 무수아세톤 체적의 2 내지 9배이며, 최적 2.5 내지 7.5배；정제수를 넣는 속도는 4 내지 10ml/분，최적 6 내지 8ml/분이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물 제조방법의 두 번째 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 사용된 혼합용제의 무수메탄올, 무수에탄올, 무수아세톤의 체적비는 1：0.1 내지 10：0.5 내지 1이고, 최적 1：2 내지 8：0.8 내지 1이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물 제조방법의 세 번째 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 정제수를 넣어 휘젓는 속도는 30 내지 60번/분，최적 45 내지 60번/분； 정제수를 넣은 후 휘젓는 속도는 10 내지 30번/분，최적10 내지 20번/분이다.
서술한 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물 제조방법의 네 번째 우선적인 기술방안은 다음과 같다. 온도가 내려가는 속도는 매시간 1 내지 3℃， 최적 매시간 1 내지 1.5℃이다.
서로 다른 결정체형의 결정세포내분자는 공간구조, 입체구조, 배열에서 서로 다르므로 용해에서 상당한 차이가 생겨 제제가 체내에서 서로 다른 용출률을 초래하여 직접적으로 제제의 체내 속의 흡수와 분포, 배설, 대세에 영향을 주며 결국 그 생물이용도가 다르게 되여 약 효과도 서로 다르게 된다. 본 발명에서는 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 결정체, 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체, 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체를 각각 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 치료효과와 비교를 진행하였고 레보이소발레릴스피라마이신 I 결정체의 치료효과는레보이소발레릴스피라마이신 I보다 뛰어나고, 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체의 치료효과는 레보이소발레릴스피라마이신 II 보다 뛰어나며, 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체의 치료효과는 레보이소발레릴스피라마이신 III보다 뛰어나다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한 레보이소발레릴스피라마이신 I 결정체화합물의 제제에 관한 것이다. 서술한 제제에 레보이소발레릴스피라마이신Ⅰ결정체화합물, 레보이소발레릴스피라마이신Ⅰ결정체화합물의 약학적 염, 레보이소발레릴스피라마이신Ⅰ결정체화합물과 약학적으로 용인되는 보조재료나 혹은 레보이소발레릴스피라마이신Ⅰ의 약학적 염과 약학적으로 용인되는 보조재료들이 포함되어 있다. 여기서 서술한 레보이소발레릴스피라마이신Ⅰ결정체화합물의 순도는 99 wt%보다 크다.
본 발명은 또한 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물의 제제에 관한 것이다. 서술한 제제에는 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물, 이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물의 약학적 염, 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물과 약학적으로 용인되는 보조재료나 레보이소발레릴스피라마이신 II의 약학적 염과 약학적으로 용인되는 보조재료이다. 여기서 서술한 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물의 순도는 99 wt%보다 크다.
본 발명은 또한 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물의 제제에 관한 것이다. 서술한 제제에 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물, 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물의 약학적 염이 포함되어 있고, 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물과 약학적으로 용인되는 보조재료나 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 III의 약학적 염과 약학적으로 용인되는 보조재료들이 포함되어 있다. 여기서 서술한 레보이소발레릴스피라마이신 IIII 결정체화합물의 순도는 99 wt%보다 크다.
본 발명은 또한 레보이소발레릴스피라마이신 I 결정체화합물과 제제가 제조치료와 항감염질병약물에의 사용에도 관한 것이다. 본 발명은 또한 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물과 제제가 제조치료와 항감염질병약물에의 사용에도 관한 것이다. 본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물과 제제가 제조치료와 항감염질병약물에의 사용에도 관한 것이다. 여기서 서술한 감염성 질병에는 그램 양성의 박테리아, 황색포도상구균, 폐렴연쇄구균, 폐렴마이코플라스마, 유레아마이코플라스마, 클라미디아 트라코마티스균, 화농성 연쇄구균, 카타랄리스구균, 임균, 바실루스 인플루엔자、레지오넬라 뉴모필라 혹은 혐기성 생물감염이 일으킨 질병들이 포함된다.
본 발명은 또한 레보이소발레릴스피라마이신 I 혹은 그 결정체, 제제가 제조치료와 항감염질병약물에의 사용, 레보이소발레릴스피라마이신 II 혹은 그 결정체, 제제가 제조치료와 항감염질병약물에의 사용, 레보이소발레릴스피라마이신 III 혹은 그 결정체, 제제가 제조치료와 항감염질병약물에의 사용 등에 관한 것이다. 서술한 균은 폐렴연쇄구균, A군 연쇄상구균, 화농성연쇄구균, 장구균, 포도상구균, 표피포도구균, 카타랄리스구균, 임균, 바실루스 인플루엔자, 대장균, 독소원성대장균, 장병원성 대장균, 침입성대장간균, 녹농균, 폐렴간균, 일반변형간균, 장티푸스균, 아시네토박터, 구연산간균, 존네균, 손네이이질균, 플렉스네리이질균, 칸디다 알비칸스, 레지오넬라, 예컨데 레지오넬라 뉴모필라, 레지오넬라 골마니, 레지오넬라 보제마니, 레지오넬라 두모피, 레지오넬라 조르다니스 및 레지오넬라 믹다데이, 혐기균, 예컨데 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 벡테로이데스 불가투스, 벡테로이데스 박테로이데스, 박테로이데스 프레보텔라, 프레보텔라 아사카롤리티커스, 프레보텔라 오랄리스, 푸소박테리움 크레아텀, 푸소박테리움 러슬, 비피더스균, 젖간균, 펩토스트렙토커스, 프로피오니박테륨, 가스괴저균 및 호모유사균 등이 있다.
다음으로는 본 발명에 대하여 더 상세한 묘사를 진행하겠다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 I에 관한 것이다. 본 발명은 배양과 발효조건의 조절과 향상을 통하여 용액의 pH 값을 엄격히 파악하여 레보이소발레릴스피라마이신 I을 수득한다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 II에 관한 것이다. 본 발명은 배양과 발효조건의 조절과 향상을 통하여 용액의 pH값을 엄격히 파악하여 레보이소발레릴스피라마이신 II를 수득한다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 III에 관한 것이다. 본 발명은 배양과 발효조건의 조절과 향상을 통하여 용액의 pH값을 엄격히 파악하여 레보이소발레릴스피라마이신 III을 수득한다.
본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III은 비교적 좋은 항균활성을 가지고 있고 항생소류의 약물에 새로운 주사할 수 있는 품종을 마련하였으며 현재 있는 항생소 내약성과 같은 기술문제를 풀 수 있는 방안을 내놓았다.
그 중 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III의 비선광도 측정방법은 다음과 같다. 본 샘플의 천분의 일을 꺼내어 클로로포름을 넣어 용해및 희석하여 매 1ml중에 약 20mg의 용액이 들어있도록 하고 소듐스펙트럼 D선(589.3nm)을 이용하여 비선광도를 측정한다. 측정길이는 1dm이고，측정온도는 25℃이며 사용눈금은 0.0001이며 또한 측정한 편광계를 걸쳐야 한다.
본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III의 융점 측정방법은 다음과 같다: 말린 이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III을 적당하게 꺼내어 융점측정용 모세관에 놓고 융점 측정을 진행한다. 3번 반복 측정하고 평균값으로 측정값을 정한다.
본 발명은 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III 제제에 관한 것이며 그 구성은 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ과 약학상 용인되는 운반체 혹은 부재료이다. 그 중 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III의 순도는 90wt%이고，최적 95wt%보다 크며，최대 최적은 98wt%이다.
본 발명에 함유되어 있는 이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III, 혹은 그 결정체의 제제는 액체주사제, 분말주사제, 동결건조분말주사제를 우선 선택한다. 단일성분이 함유되어 있는 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III 제제를 액체주사제, 분말주사제, 동결건조분말주사제로 만들어 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 또는 III 제제가 더 빨리 인체 내에서 흡수하도록 하여 항감염의 치료작용 목적을 달성한다.
레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ이 함유되어 있는 제제의 단위용량은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ 10 내지 1500mg，최적 50 내지 1000mg，최대 최적 100 내지 500 mg;
레보이소발레릴스피라마이신 II이 함유되어 있는 제제의 단위용량은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 II 10 내지 1500mg，최적 50 내지 1000mg，최대 최적 100 내지 500 mg.
레보이소발레릴스피라마이신 III이 함유되어 있는 제제의 단위용량은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 III 10 내지 1500mg，최적 50 내지 1000mg，최대 최적 100 내지 500 mg.
레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ 결정체화합물의 제제의 단위용량은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ 결정체 10 내지 1500mg, 최적 50 내지 1000mg, 최대 최적 100 내지 500 mg；
레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체화합물의 제제의 단위용량은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 II 결정체 10 내지 1500mg, 최적 50 내지 1000mg，최대 최적 100 내지 500 mg；
*레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체화합물의 제제의 단위용량은 다음과 같다. 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체 10 내지 1500mg, 최적 50 내지 1000mg, 최대 최적 100 내지 500 mg.
레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ의 제제 중에서 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ의 중량백분율은 10 내지 90%이고，최적 50 내지 90%，최대 최적 75 내지 90%이다.
레보이소발레릴스피라마이신 II의 제제 중에서 레보이소발레릴스피라마이신 II의 중량백분율은 10 내지 90%이고，최적 50 내지 90%，최대 최적 75 내지 90%이다.
레보이소발레릴스피라마이신 III의 제제 중에서 레보이소발레릴스피라마이신 III의 중량백분율은 10 내지 90%이고，최적 50 내지 90%，최대 최적 75 내지 90%이다.
레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ 화합물 결정체의 제제 중에서 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ 화합물 결정체의 중량백분율은 10 내지 90%이고，최적 50 내지 90%，최대 최적 75 내지 90%이다.
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 제제 중에서 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 중량백분율은 10 내지 90%이고, 최적 50 내지 90%，최대 최적 75 내지 90%이다.
레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 제제 중에서 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 중량백분율은 10 내지 90%이고, 최적 50 내지 90%，최대 최적 75 내지 90%이다.
복용제제에는 보통 사용되는 부형제가 함유되어 있다. 예를 들어 접합제, 충전제, 희석제, 성형제, 윤활제, 붕괴제, 착색제, 향미료, 보수제 등이 들어있으며 필요시 알약에 래깅 덮개를 할 수 있다. 그 중 충전제에는 셀룰로스, 만니톨, 유당과 다른 기타 비슷한 충전제가 들어있다. 적당한 붕괴제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 전분 파생물 등이 포함되어 있다. 예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 등이 있다. 적당한 윤활제에는, 예를 들어 스테아린산마그네슘이 포함되어 있다. 약물상 용인되는 보수제에는 도데실황산나트륨이 포함되어 있다.
본 발명의 고체 복용제는 혼합, 충전, 성형 등 일반 방법을 통하여 제조할 수 있다.
복용액체 제제의 형식은 다음과 같다. 예를 들어 수용성 혹은 유성부유액, 용액, 유제, 시럽, 엘릭시르제 혹은 일종의 사용 전의 사용수 혹은 기타 알맞은 운반체 결합의 건조제품형식이다. 이런 액체제제는 일반 첨가제가 함유되어 있다. 예를 들어, 부유제에 속하는 소비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복실 메틸셀룰로스 혹은 유화제에 속하는 레시틴, 탈수 혹은 아라비아고무, 비수성 운반체(식용유도 포함된다)에 속하는 행인유, 프리미엄 코코넛오일, 글리세롤 에스터의 오일리 에스터, 프로필렌글리콜 혹은 에탄올, 방부제에 속하는 P-메틸 에스테르, 프로필 P-히드록시벤조산, 소르빈산 등이 들어 있다. 필요시에는 일반 착색제 혹은 향미료를 첨가할 수 있다.
본 발명의 주사제에는 그 어떤 일반 약용 운반체 혹은 부형제, 안정제, 항산화제, 착화제를 첨가할 수 있으며 또한 약용방부제, 완충제 혹은 부분마취제 등을 첨가할 수 있다. 제조방법은 일반 제조방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 제제는 약학상 용인되는 운반체를 선택하였다. 만니톨, 소비톨 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 티오 황산나트륨, 싸이오글리콜산, 메티오닌, 비타민 C, 디소듐이디티에이, EDTA 칼슘소듐, 알칼리금속의 탄산염, 아세테이트, 인산염 혹은 수용액, 염산, 아세트산, 황산, 인산, 아미노산, 염화나트륨, 염화칼륨, 젖산나트륨, 자일리톨, 맥아당, 포도당, 과당, 덱스트란, 글리신, 전분, 수크로오스, 유당, D-만니톨, 실리콘 파생물, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피로리돈, 글리세린, 트윈80, 아가라가르, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 표면활성제, 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 인지질류의 재료, 카올린, 탤컴파우더, 칼슘스테아레이트, 스테아린산마그네슘 등을 선택하였다.
본 발명의 제제는 사용시 환자의 실지상황에 따라 방법과 양을 정한다. 매일 1 내지 3번，매번 1 내지 20제를 복용하거나 주사할 수 있습니다.
본 발명의 효과는 다음과 같다.
(1) 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III은 좋은 항균 성능을 갖고 있다. 현대약학연구에 의하면 약물이성질체의 입체 선택성이 다르므로 각 수용기와의 친화력이 서로 다르게 하여 약리작용에서 아주 큰 차이가 생기게 된다. 그러므로 발명한 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III은 아주 강한 약리 활성을 갖고 있다.
(2) 서로 다른 결정체형의 단위격자내 분자는 공간구조, 형태, 외관, 배열이 다르므로 용해성에서 상당한 차이가 생겨 제제가 체내에서 서로 다른 용출속도를 초래하며 제제가 체내에서의 흡수, 배포, 배설과 대세에 직접적인 영향을 미쳐 결국 생물이용도의 차이를 일으켜 임상약효과의 차이를 초래한다. 본 발명은 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체와 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 약 효과에 비교를 진행하여 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체가 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III보다 효과가 더 높다는 것을 발견하였다.
(3) 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III 단일성분이 포함되어 있는 주사제와 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체의 단일성분이 포함되어 있는 주사제는 병이 위급한 환자나 복용이 어려운 환자들에게 효과가 빠르고 쉽게 받아들일 수 있는 약제형의 가능성을 제공하였다.
(4) 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 단일성분이 포함되어 있는 제제와 레보이소발레릴스피라마이신 I, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 결정체 단일성분이 포함되어 있는 제제는 생산 공정이 안정적이고 질표준 파악이 쉬우며 대규모공업화 생산에 적합하다.
도 1은 실시예 1 중의 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅰ, II 또는 III 자외선 촉발수집을 통하여 얻은 크로마토그램이다;
도 2는 본 발명의 실시예 1 중에서 발효과정의 pH 값이 시간에 따라 변화되는 변화곡선도이다;
도 3은 본 발명의 실시예 2 중에서 발효과정의 pH 값이 시간에 따라 변화되는 변화곡선도이다;
도 4는 본 발명의 실시예 3 중에서 발효과정의 pH 값이 시간에 따라 변화되는 변화곡선도이다；
도 5는 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 I의 X-레이 분말회절도이다;
도 6은 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 II의 X-레이 분말회절도이다;
도 7은 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 III의 X-레이 분말회절도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 중에서 발효과정의 pH 값이 시간에 따라 변화되는 변화곡선도이다;
도 3은 본 발명의 실시예 2 중에서 발효과정의 pH 값이 시간에 따라 변화되는 변화곡선도이다;
도 4는 본 발명의 실시예 3 중에서 발효과정의 pH 값이 시간에 따라 변화되는 변화곡선도이다；
도 5는 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 I의 X-레이 분말회절도이다;
도 6은 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 II의 X-레이 분말회절도이다;
도 7은 본 발명의 레보이소발레릴스피라마이신 III의 X-레이 분말회절도이다.
아래의 구체적인 실시방법은 오직 본 발명의 설명과 해설에 쓰이고 본 발명의 내용에는 제한적이지 않다.
구체적인 실시방법
실시예 1 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 분리제조
(1) 생물발효: 4"-이소아밀기 아실기전이효소가 함유되어 있는 스피라마이신이 생성한 복제 균주 WSJ-195를 콩 분말2%, 포도당 1%, 녹말 3%, CaCO3 0.5%, NaCl 0.4%와 아가 2%를 함유하는 사면배양 배지에서 pH 6.5~7.5, 온도 28 내지 38℃의 조건 하에 8 내지 15일 배양한 후 콩 분말 1.5%, 녹말 3.0%, NaCl 0.4%, CaCO3 0.5%에 피쉬펩톤 0.3%와 KH2PO4 0.05%의 종자배지에서 이식하여 pH 6.5 내지 7.5, 25 내지 30℃의 조건 하에 40 내지 80시간 배양한다. 0.1 내지 20% 이식량으로, 포도당 0.5%, 녹말 6.0%, 효모 분말 0.5%, 어분 2.0%, NH4NO3 0.6%, NaCl 1.0%, CaCO3 0.5%, KH2PO4 0.05%, MgSO4 0.1%, 콩기름 0.5%와 소포제 0.02%의 발효배지에서 26~30℃의 조건 하에 72 내지 120시간 배양하여 발효액을 얻는다.
그 중 배양, 발효조건의 조절과 최적화를 통하여 용액의 pH 값을 파악하여pH 값이 6.0 내지 9.0인 조건에서 발효를 진행하며 발효시간은 120h이고 pH는 시간에 따라 변하는 변화곡선은 3개의 연속적인 단계를 나타낸다. 첫 번째 단계 만족방정식은 y1=0.1364x1+6.0이며 그 중 0＜x1≤22이다. 두 번째 단계 만족방정식은y2=-0.0735x2+10.64이며 그 중 22≤x2≤56이다. 세 번째 단계 만족방정식은 y3=0.0078x3+6.06이며 그 중 56≤x3≤120이다. 곡선변화는 도 2와 같고 발효액을 수득했다.
(2) 생물 발효액의 추출: 얻은 발효액을 황산알루미늄으로 처리한 후 여과액을 얻는다. pH를 8.5로 조절하고 아세트산 부틸로 추출한다. 아세트산 부틸 추출액을 무염수 및 1% NaH2PO4로 각각 씻어낸다. 그리고 다시 pH 2.0 물을 이용하여 추출하여 수용성 추출물을 얻고 pH를 4.5로 조절하여 남은 아세트산 부틸 수용성 추출물을 없애고 여과한 후 여과액을 pH 8.5로 조절한다. 침전 후 순화수로 씻어내고 젖은 것을 말려 레보캐리마이신을 얻는다.
(3) 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 순화: 제조형 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 얻은 샘플에 초보 순화를 진행한다. ODS 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 시안화 메틸과 아세트산 암모늄 완충액을 이용하여 순서대로 씻어낸다. 자외선측정을 통하여 분리 UV 스펙트럼을 기록하고 레보이소발레릴스피라마이신 I 성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 II 성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 III 성분 표적 피크에서 수집을 진행한다.
크로마토그래피 컬럼: ODS 크로마토그래피 컬럼
이동상: 시안화 메틸(A)，100mM 아세테이트암모니아수용액(B)
구배 조건: 선형 구배 0 내지 60분，A는 25% 내지 65%；61 내지 90분，A는65% 내지 90%이다.
유속：260 mL/min；
샘플량：10mL；
샘플 농도：0.5g/mL；
측정파장：231nm；
수집방법：자외선 촉발수집.
레보이소발레릴스피라마이신 I의 보존시간 44.759min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 I 샘플을 수집하고 레보이소발레릴스피라마이신 II의 보존시간 43.34min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 II 샘플을 수집하며, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 보존시간 48.009min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 III 샘플을 수집한다.
각각 회전증발을 이용하여 시안화 메틸을 제거한 후 1배량의 초산 에테르를 이용하여 추출한다. 추출액 중의 초산 에테르를 증발 제거한 후 고체모양의 샘플을 얻게 된다. 석유 에테르 재용매화를 이용하여 얻은 샘플을 다시 증발시켜 석유 에테르를 없애고 각각 레보이소발레릴스피라마이신 I, II 혹은 III의 하얀색 분말모양의 고체를 얻어낸다.
실시예 2: 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 분리제조
(1) 4"-이소아밀기 아실기전이효소가 함유되어 있는 스피라마이신이 생성한 복제 균주 WSJ-195를 콩 분말 2%, 포도당 1%, 녹말 3%, CaCO3 0.5%, NaCl 0.4%와 아가 2%를 함유하는 사면배양 배지에서 pH 7.2, 온도 32℃의 조건 하에 12일 배양한 후 콩 분말 1.5%, 녹말 3.0%, NaCl 0.4%, CaCO3 0.5%, 피쉬펩톤 0.3%와 KH2PO4 0.05%의 종자 배지에서 이식하여 pH 7.2, 27℃의 조건 하에 70시간 배양한다. 12% 이식량으로 포도당 0.5%, 녹말 6.0%, 효모분말 0.5%, 어분 2.0%, NH4NO3 0.6%, NaCl 1.0%, CaCO3 0.5%, KH2PO4 0.05%, MgSO4 0.1%, 콩기름 0.5%와 소포제0.02%의 발효배지에서 pH 6.0 내지 9.0에서 26℃의 조건 하에 100시간 배양하여 발효액을 수득한다. 발효 시간은 110h이고 pH는 시간에 따라 변하는 변화곡선은 3개의 연속적인 단계를 나타낸다. 제 1단계 만족방정식은 y1=0.0909x1+6.4이고 그 중 0＜x1＜22이다. 제2단계 만족방정식은 y2= -0.0441x2+7.8이고 그 중 22＜x2＜56이다. 제3단계 만족방정식은 y3=0.0078x3+6.06이고 그 중 56≤x3≤110이다. 곡선변화는 도 3과 같다. 발효액을 얻는다. 구체적인 곡선조절은 첨가 도 3과 같다.
(2) 생물발효액의 추출: 순서(1)에서 얻은 발효액을 황산알루미늄으로 처리한 후 여과액을 얻는다. pH를 8.6로 조절하고 아세트산 부틸로 추출한다. 아세트산 부틸 추출액을 무염수 및 1% NaH2PO4로 각각 씻어낸다. 그리고 다시 pH 2.3 물로 추출하여 수용성 추출물을 얻고 pH를 5.0으로 조절하여 남은 아세트산 부틸 수용성추출물을 없애고 여과한 후 여과액을 pH 8.6으로 조절한다. 침전 후 순화수로 씻어내고 젖은 것을 말려 레보캐리마이신을 얻는다.
(3) 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 순화: 제조형 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 얻은 샘플에 초보순화를 진행한다. ODS 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 시안화 메틸과 아세트산 암모늄 완충액을 이용하여 순서대로 씻어낸다. 자외선측정을 통하여 분리 UV 스펙트럼을 기록하고 레보이소발레릴스피라마이신 I 성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 II 성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 III 성분 표적 피크에서 수집을 진행한다.
크로마토그래피 컬럼: ODS 크로마토그래피 컬럼
이동상: 시안화 메틸(A)，100mM 아세테이트암모니아수용액(B)
구배 조건: 선형 구배 0 내지 60분, A는 25% 내지 65%； 61 내지 90분, A는 65% 내지 90%이다.
유속：260 mL/min；
샘플량：10mL；
샘플 농도：0.5g/mL；
측정파장：231nm；
수집방법：자외선 촉발수집
레보이소발레릴스피라마이신 I의 보존시간 44.759min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 I 샘플을 수집하고 레보이소발레릴스피라마이신 II의 보존시간 43.34min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 II 샘플을 수집하며, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 보존시간 48.009min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 III 샘플을 수집한다.
각각 회전증발을 이용하여 시안화 메틸을 제거한 후 1배량의 초산 에테르를 이용하여 추출한다. 추출액 중의 초산 에테르를 증발 제거한 후 고체모양의 샘플을 얻게 된다. 석유 에테르 재용매화를 이용하여 얻은 샘플을 다시 증발시켜 석유 에테르를 없애고 각각 이소발레릴스피라마이신 I, II, 혹은 III의 하얀색분말모양의 고체를 얻어낸다.
실시예 3: 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 분리제조
(1) 배양발효: 4"-이소아밀기 아실기전이효소가 함유되어 있는 스피라마이신이 생성한 복제 균주 WSJ-195를 사면배양 배지에서 배양한 후 배지에 종자를 이식한 후 배양하고 다시 발효배지에 이식한다. 포도당과 구연산을 통하여 발효과정을 조절하고 pH 값 6.0 내지 7.5의 조건에서 발효를 진행한다. 발효 시간은 115h이고 pH는 시간에 따라 변하는 변화곡선은 3개의 연속적인 단계를 나타낸다. 첫 단계 만족방정식 y1=0.0682x1+6.0，그 중 0＜x1＜22이다. 두 번째 만족방정식 y2=-0.0294x2+8.147，그 중 22＜x2＜56이다. 세 번째 만족방정식 y3=0.0078x3+6.06，그 중 56＜x3＜115이다. 변화곡선은 도 4와 같다. 발효액을 수집한다.
(2) 생물발효액의 추출: 순서 (1)에서 얻은 발효액을 황산알루미늄으로 처리한 후 여과액을 얻는다. pH를 8.6로 조절하고 아세트산 부틸로 추출한다. 아세트산 부틸추출액을 무염수 및 1% NaH2PO4로 각각 씻어낸다. 그리고 다시 pH 2.3 물로 추출하여 수용성추출물을 얻고 pH를 5.0로 조절하여 남은 아세트산 부틸 수용성 추출물을 없애고 여과한 후 여과액을 pH 8.6으로 조절한다. 침전 후 순화수로 씻어내고 젖은 것을 말려 레보캐리마이신을 수득한다.
(3) 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 순화: 제조형 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 얻은 샘플에 초보 순화를 진행한다. ODS 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 시안화 메틸과 아세트산 암모늄 완충액을 이용하여 순서대로 씻어낸다. 자외선측정을 통하여 분리 UV 스펙트럼을 기록하고 레보이소발레릴스피라마이신 I 성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 II 성분 표적 피크, 레보이소발레릴스피라마이신 III 성분 표적 피크에서 수집을 진행한다.
크로마토그래피 컬럼: ODS 크로마토그래피 컬럼
이동상: 시안화 메틸(A)，100mM아세테이트암모니아수용액(B)
구배 조건: 선형 구배 0 내지 60분，A는 25% 내지 65%；61 내지 90분，A는65% 내지 90%이다.
유속：260 mL/min；
샘플량：10mL；
샘플 농도：0.5g/mL；
측정파장：231nm；
수집방법：자외선 촉발수집.
레보이소발레릴스피라마이신 I의 보존시간 44.759min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 I 샘플을 수집하고 레보이소발레릴스피라마이신 II의 보존시간 43.34min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 II 샘플을 수집하며, 레보이소발레릴스피라마이신 III의 보존시간 48.009min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 III 샘플을 수집한다.
각각 회전증발을 이용하여 시안화 메틸을 제거한 후 1배량의 초산 에테르를 이용하여 추출한다. 추출액 중의 초산 에테르를 증발 제거한 후 고체모양의 샘플을 얻는다. 석유 에테르 재용매화를 이용하여 얻은 샘플을 다시 증발시켜 석유 에테르를 없애고 각각 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, 혹은 III의 하얀색 분말모양의 고체를 수득한다.
실시예 4: 레보이소발레릴스피라마이신 II 주사용 액체약물의 제조
(1) 이소발레릴스피라마이신 I 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한 후 여과한다.
(3) 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 5: 이소발레릴스피라마이신 I 주사용 액체 약물의 제조
(1) 이소발레릴스피라마이신 I 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1 내지 5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 g한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 6: 이소발레릴스피라마이신 I 주사용 액체약물의 제조
(1) 이소발레릴스피라마이신 I 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 7: 레보이소발레릴스피라마이신 I 주사용 가루약의 제조
(1) 레보이소발레릴스피라마이신 I 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 만니톨 30-150mg 추가하여 동결건조프로판트를 만들어 낮은 온도에서 9시간 급속냉동한 후 냉동건조시키면 담황색의 얼기설기한 덩어리모양을 띠게 된다. 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 8: 레보이소발레릴스피라마이신 I 주사용 가루약의 제조
(1) 레보이소발레릴스피라마이신 I 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다. (3) 만니톨 30-150mg을 추가하여 동결건조프로판트를 만들어 낮은 온도에서 9시간 급속냉동한후 냉동건조시키면 담황색의 얼기설기한 덩어리모양을 띠게 된다. 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 9: 레보이소발레릴스피라마이신 I 주사용 가루약의 제조
(1) 레보이소발레릴스피라마이신 I 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 만니톨 30-150mg을 추가하여 동결건조프로판트를 만들어 낮은 온도에서 9시간 급속냉동한후 냉동건조시키면 담황색의 얼기설기한 덩어리모양을 띠게 된다. 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 10: 레보이소발레릴스피라마이신 I 알(1000알씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신II 100g
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(5%) 9.25g
소듐카복시메틸스타치(3%) 5.55g
마그네슘스테아레이트(1%) 1.85g
녹말 총무게-기타 원료, 보조재료무게
총무게 185g
제조법: 적당한 양의 녹말을 15% 농도까지 희석시키고 잘 섞어질 때까지 가열하여 접착제를 만든다: 주요 재료는 캐리마이신, 녹말보조제, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐카복시메틸스타치, 마그네슘스테아레이트를 각각 100메쉬 체로 조절한 다음 처방량에 따라 필요한 주재료와 보조재료: 레보이소발레릴스피라마이신 I, 녹말, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 부드럽게 섞은다음 15% 농도의 녹말풀을 이용하여 부드러운 재료를 만들고 14 메쉬 체로 정합니다. 50-60℃의 건조와 수분은 3-5% 사이로 조절하며 14 메쉬 체에 소듐카복시메틸스타치와 마그네슘스테아레이트를 넣어 혼합하여 타블렛 함량을 측정하고 그에 근거하여 편중과 타블렛(Φ9mm 오목홈 펀치)을 계산하고 편중 오차를 검열을 마친 다음 포장을 진행한다.
실시예 11: 레보이소발레릴스피라마이신 I 캡슐(1000알씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신 I원분 100g
* 녹말(약용) 108-레보이소발레릴스피라마이신I원분중량
약용3호캡슐 100알
아톨레인 5ml
제조법: 주재료인 레보이소발레릴스피라마이신 I과 보조재료인 약용녹말을 제조량만큼 취한 다음 혼합기에 넣어 1.5 내지 2시간 충분히 혼합한 후 샘플을 떠서 얻은 수치와 이론상의 표준수치가 일치하는가를 검사한다(매 캡슐에 포장된 중량은 약 0.105g). 검사에서 합격이 된 약용3호 캡슐과 포장하려고 하는 이미 혼합된 원료를 자동캡슐기의 조종요구대로 원료장전기에 각각 넣고 포장된 캡슐에 대한 오차검사(±10%이내，＜0.3g)를 진행하여 용출도가 규격과 일치한가를 검사한 후 합격된 캡슐을 광택기에 넣어 아톨레인을 추가한 다음, 15-20분간 광택을 낸 후 꺼내어 포장검사를 진행한다.
실시예 12: 레보이소발레릴스피라마이신 I 당의정(1000알씩 계산합니다.)
처방: 실시예 10과 같다.
제조법: 실시예 11의 조작방법에 따라 검사를 마친 코어 타블릿을 당의로에 넣고 이미 준비한 당액(농도 65~70%)을 노에 천천히 넣은 다음 온도를 40℃까지 올린다. 다음 적당한 양의 탤컴 파우더를 추가하고 송풍건조를 25-30분씩 여러번 진행하여 분의층이 부드러워진 다음 당의층을 15~20분간 진행하므로써 당의층을 포의한다. 당의층 작업을 마치면 필요한 색소로 포의층의 포의를 진행하는데 색풀을 준비한 다음 당액에 넣어 골고루 섞어 노에 넣고 매 15~20분씩 부드럽게 여러번 저어준다.
실시예 13: 레보이소발레릴스피라마이신 I 당정(1000봉지씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신 I 원분 125g
레몬산(0.5%) (구연산) 1.5g
자당 총무게-기타원부재료
총무게 대략 50g
색소 (쿠르쿠민) 약 0.1g
제조법: 레보이소발레릴스피라마이신 I 원분과 레몬산, 자당을 각각 고속기류분쇄기에 넣어 알갱이 85%가 300메쉬 체를 통과해야 하며 15%가 180 메쉬 체를 통과해야 한다. 다음 이것을 처방에 밝혀진 양에 따라 1~1.5시간 혼합을 진행하여 그의 함량과 포장량(이론상으로는 매 봉지에 500mg을 넣을 수 있다고 함)을 계산한 다음 혼합물을 포장기에 넣어 알루미늄포장을 한다. 포장기의 조종요구대로 포장량의 오차는±5이내이며 포장후 검사를 진행하여 합격된 다음 겉포장을 한다.
실시예 14: 레보이소발레릴스피라마이신 I 장용정(1000알씩 계산합니다.)
처방: 참조 실시예 10을 참고한다.
제조법: 코어타블릿 제조는 실시예 5의 방법에 따라 제조한다. 합격된 코어타블릿을 당의로에 넣고 60-70%농도의 당액과 탤컴 파우더를 이용하여 맨 밑층에 3층을 포의 한 다음 격리층포의를 진행한다. 10% 제인알콜용액을 추가하고 롤오버법으로 10~15분동안 말린다음 디에틸프탈레이트와 아세톤, 푸탈란디온아세테이트 섬유, 알콜용액과 장용액을 로에 넣고 롤오버법으로 10~15분씩 2~3번 말립니다. 검사하여 합격된 다음 실시예 13에 따라 당포의를 진행합니다.
실시예 15: 레보이소발레릴스피라마이신 I 위용정(1000알씩 계산합니다.)
처방: 실시예 10을 참고한다.
제조법: 코어타블릿 제조는 실시예 11의 방법에 따라 제조한다. 합격된 코어타블릿을 고능률 포의기에 넣고 표준규격의 포의분(지용성과 수용성포함)을 제조법대로 포의액을 만들어 콜로이드 분말기에 넣고 여과한다. 이미 준비된 코어타블릿을 고능률 포의로에 넣어 예열시키는데 이때 회전속도는 5-10바퀴/분, 온도는45-60℃사이로 조절하고 기체 스프레이어(>300매쉬)로 포의액을 노에 분무한 후 골고루 포의될 때까지 25~35분간의 건조를 8-12번 반복한다. 건조하고 검사한 후 포장한다.
실시예 16: 레보이소발레릴스피라마이신 I 과립제(1000봉지씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신 I 원분 125g
설탕 2000g
덱스트린 900g
5%PVP-K30 적당한 양
제조법: 레보이소발레릴스피라마이신 I 원분, 설탕, 덱스트린 120 메쉬 체를 처방에 밝혀진 양대로 취하여 레보이소발레릴스피라마이신 I과 설탕, 덱스트린을 부드럽게 혼합한 후 5% PVP-K30을 이용하여 소프트재료를 만들어 흔들어 70℃에서 건조하면 옹근 알갱이가 되는데 검사를 마친 후 분포장한다.
실시예 17: 레보이소발레릴스피라마이신 II 주사용 액체 약물의 제조
(1) 이소발레릴스피라마이신 II 100mg과 몰수의 아디핀산염을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6 내지 5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 18: 레보이소발레릴스피라마이신 II 주사용 액체 약물의 제조
(1) 이소발레릴스피라마이신 II 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 19: 레보이소발레릴스피라마이신 II 주사용 가루약의 제조
(1) 레보이소발레릴스피라마이신 II 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 수득한다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 만니톨 30-150mg 추가하여 동결건조프로판트를 만들어 낮은 온도에서 9시간 급속냉동한후 냉동건조시키면 담황색의 얼기설기한 덩어리모양을 띠게 된다. 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 20: 레보이소발레릴스피라마이신 II 알(1000알씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신II 100g
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(5%) 9.25g
소듐카복시메틸스타치(3%) 5.55g
마그네슘스테아레이트(1%) 1.85g
녹말 총무게-기타 원료, 보조재료무게
총무게 185g
제조법: 적당한 양의 녹말을 15%농도까지 희석시키고 잘 섞어질 때까지 가열하여 접착제를 만든다: 주요 재료는 캐리마이신, 녹말보조제, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐카복시메틸스타치, 마그네슘 스테아레이트를 각각 100메쉬 체로 조절한 다음 처방량에 따라 필요한 주재료와 보조재료: 레보이소발레릴스피라마이신 II, 녹말, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 부드럽게 섞은 다음 15%농도의 녹말풀을 이용하여 부드러운 재료를 만들고 14 메쉬 체로 정한다. 50-60℃ 건조와 수분 3-5% 사이로 조절하고 14 메쉬 체에 소듐카복시메틸스타치와 마그네슘스테아레이트를 넣어 혼합하고 타블렛 함량을 측정하고 그에 근거하여 편중과 타블렛(Φ9mm 오목홈펀치)을 계산하고 편중오차를 검열을 마친 다음 포장을 진행한다.
실시예 21: 레보이소발레릴스피라마이신 II 캡슐(1000알씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신 II 원분 100g
녹말(약용) 108-이소발레릴스피라마이신I원분중량
약용3호캡슐 100알
아톨레인 5ml
제조법: 주재료인 레보이소발레릴스피라마이신 II와 보조재료인 약용녹말을 제조량만큼 취한 다음 혼합기에 넣어 1.5~2시간 충분히 혼합한 후 샘플을 떠서 얻은 수치와 이론상의 표준수치가 일치하는가를 검사한다(매 캡슐에 포장되는 중량은 약 0.105g) 검사에서 합격이 된 약용3호캡슐과 포장하려고 하는 이미 혼합된 원료를 자동캡슐기의 조종요구대로 원료장전기에 각각 넣고 포장된 캡슐에 대한 오차검사(±10%이내，＜0.3g)를 진행하여 용출도가 규격과 일치하는가를 검사한 후 합격된 캡슐을 광택기에 넣어 아톨레인을 추가한 다음 15-20분간 광택을 낸 후 꺼내어 포장검사를 진행한다.
실시예 22: 이소발레릴스피라마이신 III 주사용 액체 약물의 제조
(1) 이소발레릴스피라마이신 III 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 얻어낸다. pH는 4.6 내지 5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 23: 레보이소발레릴스피라마이신 III 주사용 가루약의 제조
(1) 레보이소발레릴스피라마이신 III 100mg과 몰수의 구연산을 골고루 섞어 1-5ml의 증류수에 용해시켜 담황색의 맑은 용액을 얻어낸다. pH는 4.6~5.6으로 한다.
(2) 단계 (1)에서 이미 만든 용액에 용액 체적이 0.1%인 활성탄을 첨가한후 여과한다.
(3) 만니톨 30-150mg을 추가하여 동결건조프로판트를 만들어 낮은 온도에서 9시간 급속냉동한 후 냉동건조시키면 담황색의 얼기설기한 덩어리모양을 띠게 된다. 무균상태에서 닫아 봉인하고 멸균한 다음 검사와 포장을 진행한다.
실시예 24: 레보이소발레릴스피라마이신 III 캡슐(1000알씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신 III 원분 100g
녹말(약용) 108g-이소발레릴스피라마이신I원분중량
약용3호캡슐 100알
아톨레인 5ml
제조법: 주재료인 레보이소발레릴스피라마이신 III과 보조재료인 약용녹말을 제조량만큼 취한 다음 혼합기에 넣어 1.5~2시간 충분히 혼합한 후 샘플을 떠서 얻은 수치와 이론상의 표준수치가 일치하는가를 검사한다(매 캡슐에 포장되는 중량은 약 0.105g). 검사에서 합격이 된 약용3호캡슐과 포장하려고 하는 이미 혼합된 원료를 자동캡슐기의 조종요구대로 원료장전기에 각각 넣고 포장된 캡슐에 대한 오차검사(±10%이내，＜0.3g)를 진행하여 용출도가 규격과 일치한지를 검사한 후 합격된 캡슐을 광택기에 넣어 아톨레인을 추가한 다음 15-20분간 광택을 낸 후 꺼내어 포장검사를 진행한다.
실시예 25: 레보이소발레릴스피라마이신 III 당의정(1000봉지씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레르스피라마이신 III 원분 125g
레몬산(0.5%) (구연산) 1.5g
자당 총무게-기타원부재료
총무게 대략 50g
색소 (쿠르쿠민) 약 0.1g
제조법: 레보이소발레릴스피라마이신 III 원분과 레몬산, 자당을 각각 고속기류분쇄기에 넣어 알갱이 85%가 300 메쉬 체를 통과해야 하며 15%가 180 메쉬 체를 통과해야 한다. 다음 이것을 처방에 밝혀진 양에 따라 1~1.5시간 혼합을 진행하여 그의 함량과 포장량(이론상으로는 매 봉지에 500mg을 넣을 수 있다고 함)을 계산한 다음 혼합물을 포장기에 넣어 알루미늄포장을 한다. 포장기의 조종요구대로 포장량의 오차는±5이내이며 포장후 검사를 진행하여 합격된 다음 겉포장을 한다.
실시예 26: 레보이소발레릴스피라마이신 III 과립제(1000봉지씩 계산합니다.)
처방: 레보이소발레릴스피라마이신I원분 125g
설탕 2000g
덱스트린 900g
5%PVP-K30 적당한 양
제조법: 레보이소발레릴스피라마이신 III 원분, 설탕, 덱스트린 120 메쉬 체를 처방에 밝혀진 양대로 취하여 레보이소발레릴스피라마이신 III과 설탕, 덱스트린을 부드럽게 혼합한 후 5% PVP-K30를 이용하여 소프트재료를 만들어 흔들어 70℃에서 건조하면 옹근 알갱이가 되는데 검사를 마친 후 분포장한다.
실시예 27
실시예 1에서 제조한 이소발레릴스피라마이신 I 하얀색 가루 상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체의 제조방법:
1. 실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:10:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 2.5배이고 정제수의 추가 속도는 4ml/분, 저어주는 속도는 30회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 1℃/시간의 속도로 온도를 5℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 10회/분의 속도로 저어주면 이소발레릴스피라마이신 I 화합물결정체가 얻어진다.
제조해낸 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말을 7.6°, 8.0°, 10.0°, 11.4°, 16.4°, 17.0°, 17.5°, 17.9°, 19.5°, 22.7°, 23.7°와 24.4°의 2θ로 회절시키면 최고점이 현시된다. 이 X-적외선분말의 회절도는 도 5와 같다.
실시예 28
실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물결정체의 제조방법:
1. 실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤 용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:10:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 9배이고 정제수의 추가 속도는 10ml/분, 저어주는 속도는 60회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 3℃/시간의 속도로 온도를 15℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 10회/분의 속도로 저어주면 이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체가 얻어진다.
제조해낸 이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체를 Cu-Kα 적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 5와 같다.
실시예 29: 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물결정체의 주사용 액체 약물의 제조
실시예 27에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체의 주사용 액체 약물과 같은 제조법이다.
실시예 30: 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체의 주사용 가루약의 제조
실시예 28에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체의 주사용 가루약과 같은 제조법이다.
실시예 31: 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물결정체의 정제 알약 제조
실시예 27에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체의 정제 알약과 같은 제조법이다.
실시예 32
실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 하얀색 가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 제조방법:
1. 실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:10:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 2.5배이고 정제수의 추가 속도는 4ml/분, 저어주는 속도는 30회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 1℃/시간의 속도로 온도를 5℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 10회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체가 얻어진다.
제조해 낸 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선 분말을 10.0°, 11.6°, 16.4°, 17.3°, 19.1°, 21.2°, 22.1°, 22.7°, 26.4°, 26.9°, 27.5°및 31.5°의 2θ로 회절시키면 최고점이 현시된다. 이 X-적외선분말의 회절도는 도 6과 같다.
실시예 33
실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:10:0.8로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 9배이고 정제수의 추가 속도는 10ml/분, 저어주는 속도는 60회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 3℃/시간의 속도로 온도를 15℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 10회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체가 수득된다.
제조해낸 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 6과 같다.
실시예 34
실시예 2에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:5:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 7.5배이고 정제수의 추가 속도는 6ml/분, 저어주는 속도는 40회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 2℃/시간의 속도로 온도를 10℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 15회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신II 화합물 결정체가 수득된다.
제조해 낸 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 6과 같다.
실시예 35
실시예 3에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:3:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 7.5배이고 정제수의 추가 속도는 8ml/분, 저어주는 속도는 45회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 2.5℃/시간의 속도로 온도를 12℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 15회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체가 수득된다.
제조해낸 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 6과 같다.
실시예 36
실시예 3에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:6:0.8로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 7.5배이고 정제수의 추가 속도는 7ml/분, 저어주는 속도는 60회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 1.2℃/시간의 속도로 온도를 12℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 15회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체가 수득된다.
제조해 낸 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 5와 같다.
실시예 37 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 주사용 액체 약물의 제조
실시예 34에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 주사용 액체 물약과 같은 제조법이다.
실시예 38 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 주사용 액체 약물의 제조
실시예 33에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 주사용 액체 물약과 같은 제조법이다.
실시예 39 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 주사용 가루약의 제조
실시예 36에서 제조한 이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체의 주사용가루약과 같은 제조법이다.
실시예 40 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 주사용 가루약의 제조
실시예 35에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 주사용 가루약과 같은 제조법이다.
실시예 41 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 정제 알약 제조
실시예 36에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 정제 알약과 같은 제조법이다.
실시예 42 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 캡슐 제조
실시예 32에서 제조한 이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 캡슐과 같은 제조법이다.
실시예 43 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 과립제의 제조
실시예 33에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 과립제와 같은 제조법이다.
실시예 44
실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 하얀색 가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 I 화합물결정체의 제조방법:
1. 실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:10:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 2.5배이고 정제수의 추가 속도는 4ml/분, 저어주는 속도는 30회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 1℃/시간의 속도로 온도를 5℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 10회/분의 속도로 저어주면 이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체가 수득된다.
제조해 낸 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선 분말을 8.0°, 10.0°, 11.2°, 11.7°, 16.4°, 19.1°, 19.6°, 20.0°, 21.4°, 22.9°, 23.6°와 29.4°의 2θ로 회절시키면 최고점이 현시된다. 이 X-적외선분말의 회절도는 도 7과 같다.
실시예 45
실시예 2에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤 용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:10:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 9배이고 정제수의 추가 속도는 10ml/분, 저어주는 속도는 60회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 3℃/시간의 속도로 온도를 15℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 10회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신III 화합물결정체가 얻어진다.
제조해낸 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 7과 같다.
실시예 46
실시예 2에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다. 이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:5:0.8로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 7.5배이고 정제수의 추가 속도는 6ml/분, 저어주는 속도는 40회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 2℃/시간의 속도로 온도를 10℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 15회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신III 화합물 결정체가 수득된다.
제조해낸 이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 7과 같다.
실시예 47
실시예 3에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 하얀색가루상태의 고체를 결정체로 제조한다.
레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체의 제조방법:
1. 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 고체를 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤용제에 용해한다.
이때 용제의 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적비율은 1:2:1로 한다.
2. 다음 정제수를 추가하면서 잘 저어준다. 추가되는 정제수의 체적은 초산에틸, 무수에틸알콜과 무수아세톤의 체적합의 7.5배이고 정제수의 추가 속도는 8ml/분, 저어주는 속도는 45회/분이다.
3. 정제수를 추가한 다음 2.5℃/시간의 속도로 온도를 12℃까지 낮춘다. 온도를 낮추는 것과 동시에 20회/분의 속도로 저어주면 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체가 수득된다.
제조해낸 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체를 Cu-Kα적외선을 이용해 측정하여 얻어진 X-적외선분말의 회절도는 도 7과 같다.
실시예 48 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 주사용 액체 약물의 제조
실시예 44에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체의 주사용 액체 물약과 같은 제조법이다.
실시예 49 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 주사용 가루약의 제조
실시예 45에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 주사용 가루약과 같은 제조법이다.
실시예 50 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 정제 알약 제조
실시예 46에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체의 정제 알약과 같은 제조법이다.
실시예 51 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 캡슐 제조
실시예 47에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 캡슐과 같은 제조법이다.
실험예 1 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 급성독성실험
1) 실험방법
발브씨마우스와 위스트마우스에게 실시예1에서 제조해낸 이소발레릴스피라마이신 I, II, III를 복용시킨다. 실험 이틀전부터 발브씨마우스와 위스트마우스를 관찰하여 이상이 없으면 실험을 진행한다. 실험전날 저녁에는 발브씨마우스와 위스트마우스에게 먹이를 먹이지 않는다. 실험 결과에 따르면 실험약을 발브씨마우스와 위스트마우스에게 각각 4000mg/kg씩 위에 직접 투여한 후 사망하지 않는다. 실험은 발브씨마우스와 위스트마우스에게 4000mg/kg씩 위에 투여한다: 발브씨마우스에게는 100mg/ml씩 위에 투여하는 용량은 0.6-0.8ml/마리; 위스트마우스에게는 173mg/ml씩 투여하는 용량은 0.8~1.0ml/50g였다. 위에 약을 투여한 후 일주일동안 동물의 독성반응과 사망수를 관찰한다.
2) 실험결과는 표 1, 2를 참고한다.
표 1. 발브씨마우스가 복용한 실험약의 급성독성 (LD50)
표 2. 위스트마우스가 복용한 실험약의 급성독성 (LD50)
본 발명의 기타 실시예에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III 제제에도 같은 실험을 진행한 결과, 얻은 결과는 비슷하였다.
실험예 2 레보이소발레릴스피라마이신 I 및 결정체의 체내 약효
실험방법: 감염균약을 제조한다: -80℃의 냉장고에 보관했던 실험균액을 꺼내어 한시간 정도 상온상태에 놓아둔다. 다음 폐렴연쇄구균과 화농성연쇄구균, 장구균에 0.1ml의 균액을 흡수시킨 후 MH장속에 (10%의 불활성 말 혈청 추가) 2ml씩 각각 접종한다. 포도상구균 역시 위의 방법대로 0.1ml의 균액을 흡수시킨 후 MH장속에 접종하고 37℃의 부육상자에 넣어 18시간 배양한다. 다음 5%의 위형점액을 원균액에 희석시키고 동물이 감염되면 치사율이 100%인 세균수를 감염균액으로 한다.
캐리마이신의 임상약은 복용형식이기 때문에 캐리마이신을 위에 직접 투여한다. 레보이소발레릴스피라마이신 I(실시예1에서 제조)와 레보이소발레릴스피라마이신 I 결정체(실시예 27에서 제조)는 근육주사한다.
발브씨마우스에게 공복상태에서 0.5ml의 사망을 일으키는 균을 주사하면 동물의 활동량이 현저하게 줄어들고 누워있거나 털이 빠지는 등의 증상이 나타난다. 감염 후 0.5~6시간마다 마우스에게 0.2ml씩 위에 투여한 결과 아무런 부작용도 나타나지 않았다. 7일 동안 동물의 사망수를 관찰하고 Bliss 시스템을 이용하여 매 종류의 약의 마우스가 감염된 후의 절반보호제량(ED50）을 계산하고 매 약물들과 보호효과를 비교한다.
체내시험 결과:
표 3: 5가지 항생소의 발브씨마우스가 공복상태에서 6주연쇄구균감염시의 치료 비교
표 4: 5가지 항생소의 발브씨마우스가 공복상태에서 장구균과 포도상구균감염시의 치료 비교
체내시험결과:
이소발레릴스피라마이신 I의 12주 세균에 감염된 발브씨 마우스에 대한 치료과정은 표 3, 4를 보면 현저한 보호효과가 있는 것을 알 수 있다. 이소발레릴스피라마이신 I 화합물 결정체는 12주 세균에 감염된 발브씨 마우스에게 더욱 좋은 효과가 있다는 것도 알 수 있다.
본 발명의 기타 실시예에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I과 레보이소발레릴스피라마이신 I 결정체 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 I이나 그 결정체의 제제에 대하여 같은 실험을 진행한 결과 얻은 결과는 비슷하였다.
실험예 3: 레보이소발레릴스피라마이신 II와 그 화합물 결정체의 체내약효
실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II와 실시예 36에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체에 대한 실험을 진행한다. 실험방법은 실시예 2와 같다.
체내실험결과는 표 5와 표6을 참고한다.
표 5: 5가지 항생소의 발브씨마우스가 공복상태에서 6주연쇄구균감염시의 치료 비교
표 6: 5가지 항생소의 발브씨 마우스가 공복상태에서 장구균과 포도상구균감염시의 치료 비교
체내 실험결과:
레보이소발레릴스피라마이신 II의 12주 세균에 감염된 발브씨 마우스에 대한 치료과정은 표 13, 14를 보면 현저한 보호효과가 있는 것을 알 수 있으며 이소발레릴스피라마이신 II 화합물보다 그 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.
본 발명의 기타 실시예에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물결정체 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 제제에 대하여 같은 실험을 진행한 결과 얻은 결과는 비슷하였다.
실험예 4: 레보이소발레릴스피라마이신 III과 그 화합물결정체의 체내약효
실시예 1에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III과 실시예 45에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체에 대한 실험을 진행한다. 실험방법은 실시예 2와 같다.
체내실험결과는 표 7과 표8을 참고한다.
표 7: 5가지 항생소의 발브씨마우스가 공복상태에서 6주연쇄구균감염시의 치료 비교
표8: 5가지 항생소의 발브씨마우스가 공복상태에서 장구균과 포도상구균감염시의 치료 비교
체내 실험결과:
이소발레릴스피라마이신 III 결정체 화합물의 12주 세균에 감염된 발브씨마우스에 대한 치료과정은 표 7, 8을 보면 현저한 보호효과가 있는 것을 알 수 있으며 이소발레릴스피라마이신 III 화합물보다 그 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.
본 발명의 기타 실시예에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물결정체의 제제에 대하여 같은 실험을 진행한 결과 얻은 결과는 비슷하였다.
실시예 5 체외약효실험
1) 임상분리균의 측정
실험방법: 한천평판이중희석법으로 용해된 아가배양배지를 해당 계열 약물농도가 있는 플레이트안에 넣어 약액과 섞는다. (연쇄구균과 장구균을 5%의 탈섬유소양혈액에 추가하여 만든 혈청배지, 바실루스 인플루엔자 7%, 임균용임균배양배지 7%의 탈섬유소양혈액에 추가하여 만든 초코릿배지), 응고된 다음 신선한 배양균액을 106CFU/mL로 희석시킨다. 멀티접종기로 항균약물이 포함되어 있는 플레이트의 세균배양액에 접종시키고 37℃에서 18시간동안 배양한다. 임균을 5% CO2 배양기에서 24시간 부화한다. 레지오넬라 뉴모필라를 5% CO2 배양기에서 48시간 부화한다. 혐기성 생물을 혐기성 처리기에 넣어 37℃ 에서 48시간 동안 혐기처리를 진행한다. 항균약을 관찰하여 세균성장을 최저농도에서 억제하면 최저값을 얻을 수 있다.
보충: MIC50은 50% 세균성장을 최저의 정균 농도에서 억제한다.
MIC80은 90% 세균성장을 최저의 정균 농도에서 억제한다.
실험결과는 표 9를 참고한다.
표 9: 이소발레릴스피라마이신 I, II, III과 기타 항생소의 임상분리균 알레르시분포의 비교
2) 체외 항트라코마 클라미디아와 페렴클라미디아의 측정
실험방법:
1. HEp-2과 McCoy 세포계를 96웰 세포배양판(Costar공사) 안에 각각 종식시키고 37℃, 5％ CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하면 단층 세포가 된다.
2. 접종 균종을 10000~20000 ifu(포함체형성단위)까지 희석시키고 0.1ml/웰씩 접종합니다. 트라코마 클라미디아 혈청형B/TW-5/OT、D/UW-3/Cx은 McCoy 세포배양판에, 폐렴클라미디아 CWL-029은 HEp-2 세포배양판에 접종한다. 먼저 96웰 세포배양판의 세포배양액을 빨아들여 0.1ml/웰의 속도로 접종을 진행한다. A11 내지 D11 사이의 4개의 웰과 C12과 D12의 2개 웰에는 균종을 접종하지 않는다.
3. 균종 접종이 끝나면 Beckman-Coulter공사의 J-6MC 원심분리기를 이용하여 원심력 x1500g, 원심온도 35℃ 상태에서 96웰 세포배양판을 60분 동안 원심분리한다.
4. 원심분리가 끝나면 접종한 트라코마 클라미디아와 폐렴 클라미디아를 취하여 계열희석한 4종 항생소 약물에 각각 0.1ml/웰의 속도로 추가한다.
5. 37℃，5% CO2 배양하고 트라코마 클라미디아 약물알레르기 실험판은 48시간 배양, 폐렴 클라미디아 약물알레르기 실험판은 72시간 배양한다. 배양이 끝나면 항생소 약물 용액을 취하여 PBS（0.01M, pH 7.4)로 2번 세척하고 100% 메틸알코올로 상온에서 15분간 응고시킨다.
6. 간접면역형광염색감정: 트라코마 클라미디아와 폐렴 클라미디아 약물알레르기 실험판을 각각 정제된 트라코마 클라미디아 단일클론항체(N54클론)와 폐렴 클라미디아 단일클론항체(P33클론)에 추가하여 50㎕/웰, 37℃의 온도박스에서 30분 동안 배양한 다음 세척기로 4번 세척한 다음 토끼 마우스 형광항체(Sigma공사)를 50㎕/웰의 속도로 추가하고 같은 방법과 조건에서 배양 및 세척한다. 마운팅글리세롤을 100㎕/웰의 속도로 추가하여 Nikon 도치형광현미경(Diaphot-200)으로 결과를 관찰한다.
7. MIC의 정의: 96웰 실험판에 트라코마 클라미디아와 폐렴클라미디아 포함체의 성장은 웰(모든 웰에서 형광염색의 포함체는 발견되지 않았음)의 최소항생소의 희석농도에서 완전히 억제된다.
표 10: 5종 마크롤라이드계 항생물질이 트라코마 클라미디아와 폐렴 클라미디아의 체외작용하는 최소 정균농도의 비교. (MIC)
1. 트라코마 혈청형 B/TW-5/OT에 이소발레릴스피라마이신 I, II, III은 캐리마이신, 에리트로마이신, 아지트로마이신보다는 우세하며 아세틸스피라마이신(MIC는4㎍/ml)보다는 우월하지 못하다.
2. 트라코마 혈청형 D/UW-3/Cx에 이소발레릴스피라마이신 I, II, III과 캐리마이신과 아지트로마이신의 체외작용은 비슷하다. MIC는 0.25㎍/ml이고 알레르기에 속하는 에리트로마이신(0.5㎍/ml), 아세틸스피라마이신(MIC는 2㎍/ml)는 비교적 떨어지는 편이다.
3. 폐렴클라미디아 CWL-029에 이소발레 II와 에리트로마이신의 체외작용은 제일 민감하고 MIC≤0.016㎍/ml이며 아지트로마이신 캐리마이신, 이소발레 I, III은 비교적 민감한 편이고 아세틸스피라마이신(MIC는0.5㎍/ml)은 못한 편이다.
4. 총체적으로 볼때 이소발레릴스피라마이신은 클라미디아에 대한 효과에서 기타 다른 실험약물보다 우월하다.
3) 체외 항유레아플라즈마균과 폐렴마이코플라스마
1. 실험방법: 무균 12웰세포배양판의 매 웰에 U-PPLO 0.8ml(균액대조웰에0.9ml, 배양배지대조웰에 1.0ml)를 추가한다.
2. 각 실험웰에 104CCU/ml의 Uu 균액 0.1ml을 추가하고 웰안의 최종 균량은103CCU/ml(배양 배지 대조웰에는 균액을 추가하지 않는다.)이다.
3. 세개 조로 나누어(100㎍/ml、10㎍/ml、1㎍/ml 항생소 원액) 배수 점감 농도의 구배용 무균 팁으로 각 실험웰에 실험용 항생소 100㎕，50㎕，25㎕，12.5㎕를 추가한다(균액대조웰, 배양배지대조웰에는 항생소를 추가하지 않는 것과 동시에 항생소 대조웰을 설정한다).
4. 위에서 말한 웰을 각각 섞고 배양판은 테이프로 봉인하여 37℃ 온도박스에 넣어 배양한다.
5. 실험 후 17-24 시간 동안 Uu의 성장상황을 관찰하고 기록한다.
Uu가 균액대조웰에서 양성을 띠며 성장할 때 Uu 성장의 최저항생소 농도를 억제하여 이 약 샘플의 최저 MIC를 얻어낼 수 있다. 실험이 끝날 시의 MIC는 최종MIC인 것이다(24시간).
항유레아플라즈마균과 폐렴마이코플라스마 균주에 대한 MIC 측정을 4차례 진행하였으며 결과는 다음과 같다.
이소발레I의 MIC값은 0.025 내지 0.125㎍/ml,
이소발레II의 MIC값은 0.025 내지 0.125㎍/ml,
이소발레III의 MIC값은 0.025 내지 0.125㎍/ml,
캐리마이신은 0.025 내지 0.125㎍/ml，
아세틸스피라마이신 0.5㎍/ml
에리트로마이신 5㎍/ml
아지트로마이신 0.025 내지 0.125㎍/ml.
위에서 서술한 결과는 이소발레르시피라마이신 I, II, III과 캐리마이신은 양호한 항Uu작용을 가지고 있으며 아지트로마이신과 그 작용이 비슷하며 아세틸스피라마이신보다는 우월하며 에리트로마이신은 약 샘플중 항Uu 작용 효과가 제일 떨어지는 것으로 나타났다.
본 발명의 기타 실시예에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 제제에 대하여 같은 실험을 진행한 결과 얻은 결과는 비슷하였다.
실험예 4 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III 임상실험
레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III(실시예 1에서 제조), 아지트로마이신은 알레르기균이 일으키는 급성세균성인두염, 화농성편도선염, 금성기관-기관지염, 경증페염등을 포함한 성인급성 호흡기관감염을 치료하고 그 효과와 안정성이 높다. 다중심, 랜덤, 이중 맹검, 이중 더미 대조실험을 이용하였다. 5개 병원에서 통일적인 임상실험방안대로 동시에 진행하였다.
1) 실험대상선택표준
1. 18~65세의 성인남녀 환자
2. 알레르기균이 일으키는 급성세균성인두염, 화농성편도선염, 금성기관-기관지염, 경증페염과 부비강염을 포함한 성인급성 호흡기관감염환자
3. 실험에 참가하기 전 사전동의서에 반드시 서명하여야 한다.
4. 전체 실험대상자는 연구기간 및 약투여 후 최소 3개월 동안은 피임을 하여야 한다.
2) 실험대상배제표준
1. 간과 콩팥기능이 불완전한 사람(혈액Cr>1.5mg/dl ALT>정상상한)
2. 임신상태 혹은 젖먹이 기간 중의 여자
3. 위장도 질병환자는 약을 복용할 수 없다.
4. 본 실험에 참가하기 1주일전 항균약을 복용한 사람.
5. 장 기간의 알콜 중독자
실혐결과는 통계학전문가의 통계에 의한 것이며, 임상효과(FAS):
이소발레 I, 이소발레 II, 이소발레 III, 아지트로마이신의 치료 효과는 각각 92.30%, 92.30%, 92.30%, 89.61%이다.
세균 소멸율:
이소발레 I, 이소발레 II, 이소발레 III, 아지트로마이신의 세균 소멸율은 각각97.56%, 97.56%, 97.56%, 92.86%이다.
부작용반응:
이소발레 I, 이소발레 II, 이소발레 III, 아지트로마이신의 부작용 반응은 각각 2.5%, 2.5%, 2.5%, 7.6%이다.
임상실험을 통하여 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III은 안전하고 효과가 좋은 항감염계열의 새로운 약이라는 것을 알 수 있다.
본 발명의 기타 실시예에서 제조한 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III 혹은 레보이소발레릴스피라마이신 I, II, III의 제제에 대하여 같은 실험을 진행한 결과 얻은 결과는 비슷하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (II):
로 표시되는 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물, 및
하기 화학식 (III):
로 표시되는 레보이소발레릴스피라마이신 Ⅲ 화합물 중에서 선택되는 레보이소발레릴스피라마이신 화합물로서,
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물은 클로로포름을 용제로 사용하여 온도 25℃, 농도 0.02g/ml인 조건에서 측정하여 얻은 비선광도는 [α]D= -55°내지 -61°이고, 융점은 120℃ 내지 128℃이며;
레보이소발레릴스피라마이신 Ⅲ 화합물은 클로로포름을 용제로 사용하여 25℃, 농도 0.02g/ml인 조건에서 측정하여 얻은 비선광도는 [α]D = -49°내지 -51°이고, 융점은 116℃ 내지 118℃이며;
레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물은 Cu-Kα방사선측정으로 얻은 X-방사선 분말 회절은 2θ = 10.0°, 11.6°, 16.4°, 17.3°, 19.1°, 21.2°, 22.1°, 22.7°, 26.4°, 26.9°, 27.5°및 31.5°에서 특징적인 피크를 현시하는 결정체 화합물이고;
레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물은 Cu-Kα방사선측정으로 얻은 X-방사선 분말 회절은 2θ = 8.0°, 10.0°, 11.2°, 11.7°, 16.4°, 19.1°, 19.6°, 20.0°, 21.4°, 22.9°, 23.6°와 29.4°에서 특징적인 피크를 현시하는 결정체 화합물인,
레보이소발레릴스피라마이신 화합물. - 제1항에 따른 레보이소발레릴스피라마이신 화합물을 함유하는 항생제로서,
상기 항생제는
레보이소발레릴스피라마이신 II,
레보이소발레릴스피라마이신 II의 약학적 염,
레보이소발레릴스피라마이신 II 및 약학적으로 용인되는 보조재료, 또는
레보이소발레릴스피라마이신 II의 약학적 염과 약학적으로 용인되는 보조재료
를 포함하거나,
레보이소발레릴스피라마이신 III,
레보이소발레릴스피라마이신 III의 약학적 염,
레보이소발레릴스피라마이신 III 및 약학적으로 용인되는 보조재료, 또는
레보이소발레릴스피라마이신 III의 약학적 염과 약학적으로 용인되는 보조재료
를 포함하고,
상기 레보이소발레릴스피라마이신 II 및 레보이소발레릴스피라마이신 III의 순도는 90 wt%보다 큰,
항생제. - 제2항에 있어서, 항생제는 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 함량이 10 내지 1500 mg인 단위 용량을 갖는 항생제.
- 제2항에 있어서, 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 중량%가 10 내지 95중량%인 항생제.
- 제2항에 있어서, 항생제는
레보이소발레릴스피라마이신 II, 및
구연산, 아디핀산염, 및 말레산 중 하나 이상
에 의해 제조된 액체주사제, 주사용분말제, 또는 동결건조분말주사제 형태이거나,
레보이소발레릴스피라마이신 III, 및
구연산, 아디핀산염, 및 말레산 중 하나 이상
에 의해 제조된 액체주사제, 주사용분말제, 또는 동결건조분말주사제 형태인,
항생제. - 제1항에 따른 레보이소발레릴스피라마이신 화합물 결정체의 제조방법으로서,
상기 제조방법은 i) 레보캐리마이신의 제조 단계, ii) 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물의 순화 단계, 및 iii) 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체 제조 단계를 포함하고,
상기 레보캐리마이신의 제조 단계는 4"-이소아밀기 아실기전이효소가 함유되어 있는 스피라마이신에 의해 생성된 복제 균주 WSJ-195를 배양하고, 생물발효시킨 후, 발효액에서 추출하는 것을 포함하며,
상기 생물발효는 pH 값이 6.0 내지 9.0의 조건에서 진행하고, 경시적인 pH 변화 곡선은 3개의 연속적인 단계를 나타내며,
첫 번째 단계는 방정식 y1=k1x1+6.0 (이 중 0.0227≤k1≤0.1364，0＜x1≤22)을 만족시키고,
두 번째 단계는 방정식 y2=k2x2+b2(이 중, -0.0735≤k2＜0，6.5＜b2≤10.62，22≤x2≤56)를 만족시키며,
세 번째 단계는 방정식 y3=k3x3+ b3(이 중, 0＜k3≤0.0078, 6.06≤b3＜6.5，56≤x3≤120)을 만족시키고,
상기 방정식에서, x1, x2, 및 x3은 각각 시간(h)을 나타내고, y1, y2, 및 y3은 각각 pH 값을 나타내며, k1, k2, 및 k3은 각각 기울기를 나타내고, b2 및 b3은 각각 상수를 나타내는,
레보이소발레릴스피라마이신 화합물 결정체의 제조방법. - 제6항에 있어서, 레보캐리마이신 제조 단계에서 배양 과정은
4"-이소아밀기 아실기전이효소가 함유되어 있는 스피라마이신에 의해 생성된 복제 균주 WSJ-195를 콩 분말 2%, 포도당 1%, 녹말 3%, CaCO3 0.5%, NaCl 0.4%와 아가(agar) 2%를 함유하는 사면 배양 배지에서 pH 6.5 내지 7.5 및 온도 28 내지 38℃의 조건 하에 8 내지 15일 동안 배양한 후,
콩 분말 1.5%, 녹말 3.0%, NaCl 0.4%, CaCO3 0.5%, 피쉬펩톤 0.3%와 KH2PO4 0.05%를 함유하는 종자 배지에 이식하여 pH 6.5~7.5, 25~30℃의 조건 하에 40~80시간 배양하고,
0.1 내지 20% 이식량으로 포도당 0.5%, 녹말 6.0%, 효모 분말 0.5%、어분 2.0%、NH4NO3 0.6%、NaCl 1.0%、CaCO3 0.5%、KH2PO4 0.05%、MgSO4 0.1%, 콩기름 0.5%와 소포제 0.02%를 함유하는 발효배지에서 26~30℃의 조건 하에 72~120시간 배양하여 발효액을 수득하는 것을 포함하는, 제조방법. - 제6항에 있어서, 생물발효액의 추출 단계는
발효액을 황산알루미늄으로 처리하여 여과액을 얻은 다음 여과액의 pH 값을 8.5 내지 9.0으로 조절하여 아세트산 부틸로 추출하고,
아세트산 부틸 추출액을 각각 무염수 및 1% NaH2PO4로 씻어낸 후 다시 pH 2.0 내지 2.5 물로 추출하여 수용성 추출물을 얻은 후 pH를 4.5 내지 5.5로 조절한 후,
잔존 아세트산 부틸을 휘발 제거하여 수용성 추출물을 수득하고,
여과한 후 여과액을 pH 8.5 내지 9.0으로 조절한 후 침전시키고,
정제수로 씻어 젖은 산물을 수득한 후,
건조하여 레보캐리마이신을 수득하는 것
을 포함하는 제조방법. - 제6항에 있어서, 상기 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물의 순화 단계는
크로마토그래피분리방법을 이용하여 레보캐리마이신 샘플을 순화하고,
ODS 크로마토그래피 컬럼을 통해 시안화 메틸과 아세트산 암모늄 완충용액으로 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 성분의 목표 피크를 분리하며,
레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 순화 과정 중에서, 제조형 고성능 액체 크로마토그래피 및 자외선 측정을 통해 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 III의 UV 스펙트럼 다이아그램을 기록하고,
보존 시간 43.34min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 II 샘플을 수집하거나, 보존 시간 48.009min에 의거하여 레보이소발레릴스피라마이신 III 샘플을 수집하는 것
을 포함하는 제조방법. - 제9항에 있어서, 상기 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물의 순화 단계는
수집한 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 III을 각각 회전증발을 이용하여 시안화메틸을 제거한 후 초산 에테르를 이용하여 추출하고,
추출액 중의 초산 에테르를 증발제거한 후 고체모양의 샘플을 얻고,
석유 에테르 재용매화를 이용하여 얻은 샘플을 다시 증발시켜 석유 에테르를 제거하여 각각 레보이소발레릴스피라마이신 II 또는 III의 하얀색 분말 모양의 고체를 수득하는 것
을 포함하는 제조방법. - 제9항에 있어서, 이동상은 시안화 메틸 A, pH 8.5인 150mM 아세트산 암모늄 수용액의 혼합용제이며,
레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 순화에 필요한 조건은 선형 구배 0 내지 60분，A 25% 내지 65%；및 61 내지 90분，A 65% 내지 90%이며;
유속：260 mL/min；
샘플량：10mL；
샘플 농도：0.5g/mL；
측정파장：231nm；
수집방법：자외선 촉발수집인 제조방법. - 제10항에 있어서, 레보이소발레릴스피라마이신 II, 또는 레보이소발레릴스피라마이신 III의 하얀색 분말은
먼저 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물을 무수 메탄올, 무수 에틸알코올과 무수 아세톤의 혼합용제 중에 용해시킨 후 정제수를 넣으면서 휘저어주고, 정제수를 넣은 후 온도는 5℃ 내지 15℃로 내려가며 온도가 내려가는 동시에 계속 휘저어주어 레보이소발레릴스피라마이신 II의 화합물 결정체를 수득하는 것을 포함하는 레보이소발레릴스피라마이신 II 화합물 결정체의 제조방법에 의해 수득되거나,
먼저 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물을 무수 메탄올, 무수 에틸알코올과 무수 아세톤의 혼합용제 중에 용해시킨 후 정제수를 넣으면서 휘저어주고, 정제수를 넣은후 온도는 5℃ 내지 15℃로 내려가며 온도가 내려가는 동시에 계속 휘저어주어 레보이소발레릴스피라마이신 III의 화합물 결정체를 수득하는 것을 포함하는 레보이소발레릴스피라마이신 III 화합물 결정체의 제조방법에 의해 수득되며,
상기 혼합용제 중의 무수 메탄올, 무수 에틸알코올 및 무수아세톤의 체적비가 1：0.1 내지 10：0.5 내지 1인
제조방법. - 제1항에 따른 레보이소발레릴스피라마이신 화합물을 포함하는, 감염성 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 감염성 질병이 폐렴연쇄구균, A군 연쇄상구균, 화농성연쇄구균, 장구균, 포도상구균, 표피포도구균, 카타랄리스구균, 임균, 바실루스 인플루엔자, 대장균, 독소원성대장균, 장병원성 대장균, 침입성대장간균, 녹농균, 폐렴간균, 일반변형간균, 장티푸스균, 아시네토박터, 구연산간균, 존네균, 손네이이질균, 플렉스네리이질균, 칸디다 알비칸스, 레지오넬라, 예컨데 레지오넬라 뉴모필라, 레지오넬라 골마니, 레지오넬라 보제마니, 레지오넬라 두모피, 레지오넬라 조르다니스 및 레지오넬라 믹다데이; 혐기균, 예컨데 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 벡테로이데스 불가투스, 벡테로이데스 박테로이데스, 박테로이데스 프레보텔라, 프레보텔라 아사카롤리티커스, 프레보텔라 오랄리스, 푸소박테리움 크레아텀, 푸소박테리움 러슬, 비피더스균, 젖간균, 펩토스트렙토커스, 프로피오니박테륨, 가스괴저균 및 효모유사균 중 하나 이상에 의해 유발되는, 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 혼합용제 중의 무수 메탄올, 무수 에틸알코올 및 무수아세톤의 체적비가 1：2 내지 8：0.8 내지 1인 제조 방법.
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Citations (2)
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