CZ285541B6 - Purifikovaná forma streptograminů, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice tuto formu obsahující - Google Patents
Purifikovaná forma streptograminů, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice tuto formu obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285541B6 CZ285541B6 CZ94326A CZ32694A CZ285541B6 CZ 285541 B6 CZ285541 B6 CZ 285541B6 CZ 94326 A CZ94326 A CZ 94326A CZ 32694 A CZ32694 A CZ 32694A CZ 285541 B6 CZ285541 B6 CZ 285541B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- streptogramins
- components
- mixture
- streptogramin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 title claims abstract description 47
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 66
- 108010015791 Streptogramin A Proteins 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BYRKDHSWMQLYJB-UHFFFAOYSA-N pristinamycin IC Chemical compound CN1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC=CN=2)O)C(C)OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 BYRKDHSWMQLYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 24
- PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N efepristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(NC)=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N 0.000 description 22
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 21
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 21
- YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Component I A Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 20
- PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N vernamycin-Bbeta Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(NC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N virginiamycin-S1 Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 11
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 11
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N virginiamycin s1 Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@@H]2C(=O)N(C)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N 0.000 description 6
- -1 acetonitrile) Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N pristinamycin IIA Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N 0.000 description 5
- DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N pristinamycin component IIA Natural products C1C(=O)CC(O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=CC(C)C(C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108010026573 virginiamycin factor S1 Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- SATIISJKSAELDC-UHFFFAOYSA-N etamycin Chemical compound CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O SATIISJKSAELDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241001518258 Streptomyces pristinaespiralis Species 0.000 description 3
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 3-hydroxy-N-[(3R,6S,7R,10S,13S,16S,22R,24R)-24-hydroxy-7,11,13,17,20-pentamethyl-16-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-3-(2-methylpropyl)-2,5,9,12,15,18,21-heptaoxo-10-phenyl-8-oxa-1,4,11,14,17,20-hexazabicyclo[20.3.0]pentacosan-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]2C[C@@H](O)CN2C1=O)c1ccccc1 SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 0.000 description 2
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 229930192776 Ostreogrycin Natural products 0.000 description 2
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000970910 Streptomyces ostreogriseus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N neoviridogrisein-II Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000187723 Micromonospora sp. Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 101100438270 Mus musculus Capn15 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Purifikovaná forma streptograminů tvořené kombinací jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů obecného vzorce I, ve kterém A.sub.1 .sub..n.znamená skupiny obecného vzorce Ia nebo vzorce Ia', kde R' znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu a Y znamená atom vodíku, methylaminovou skupinu nebo dimethylaminovou skupinu, R znamená ethylovou skupinu nebo v případě, že R' znamená atom vodíku, R může také znamenat methylovou skupinu, a R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.znamenají atom vodíku, nebo také A.sub.1 .n.znamená skupinu vzorce Ib, R znamená isobutylovou skupinu a R.sub.1 .n.znamená hydroxy-skupinu a R.sub.2 .n.znamená methylovou skupinu, a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů obecného vzorce II, ve kterém R'' znamená atom vodíku nebo methyklovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ve stavu kokrystalizátoru, koprecitátu nebo fyzikální směsi prášku.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká purifikované formy streptograminů, obsahující alespoň jednu složku skupiny B streptograminů sdruženou s alespoň jednou „minoritní“ složkou skupiny A, která je dále definována obecným vzorcem II.
Dosavadní stav techniky
Ze známých streptograminů byl pristinamycin (RP 7293), který je antibakteriální účinnou látkou přírodního původu, produkovanou mikroorganismem Streptomyces pristinaespiralis, poprvé izolován v roce 1955. Tento pristinamycin, který je komerčně dostupný pod označením PyostacineR, je v podstatě tvořen pristinamycinem LA a pristinamycinem IIA.
Další antibakteriálně účinná látka ze skupiny straptograminů virginiamycin byl připraven z mikroorganismu Streptomyces virginiae, ATCC 13161 /Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)/. Uvedený virginiamycin (StaphylomycineR) je v podstatě tvořen faktorem S a faktorem M],
V patentu US 3 325 359 jsou popsané farmaceutické kompozice, obsahující antibiotické látky, tvořící antibiotikum 899: faktor S a faktor Ml.
V patentu RF 2 619 008 je popsáno použití složek skupiny A a skupiny B pro léčení akné.
Antibakteriálně účinné látky přírodního původu skupiny streptograminů jsou tvořeny směsí dvou skupin složek, tj. směsí složek skupiny B a složek skupiny A, přičemž každá z těchto skupin má vlastní antibakteriální účinnost. Bylo prokázáno, že kombinace, tvořená oběma skupinami těchto složek, vyvolává synergii účinku, přičemž důsledkem této synergie je bakteriostatická účinnost, zesílení baktericidního účinku a rozšíření spektra účinnosti.
V Streptogramine ais Modelsysteme tur den Kationentransport durch Membranen, issertation zur Erlangung des Doktargrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Facultát der GeorgAugust Universitat zu Gottingen, Góttingen 1979, v Antibiotics III, 521 (1975) a v Antibiotics of the virginiamycin family, Inhibitors which contain synergistic component, C. Cocito, Microbiological Reviews, 145-98 (1979) jsou popsané složky skupiny A a skupiny B straptograminů. Přírodní pristinamycin, jakož i jednotlivé složky, které ho tvoří, byly rovněž popsané J. PreuďHomme-m, P. Tarridec-em a A. Belloc-em v Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968).
Všechny pokusy připravit purifikovanou kombinaci straptograminů vždy zahrnovaly majoritní složku skupiny A /pristinamycin IIA (PIIA)/, o které se předpokládá, že je zodpovědná za uvedenou účinnost a synergii účinku. Ostatně existují studie, ve kterých se dochází k závěru, že pro vyvolání nejlepšího synergického účinkuje nejdůležitější právě tato složka.
Nicméně tyto pokusy připravit purifikovanou účinnou kombinaci straptograminů nebyly nikdy korunovány úspěchem, a to jednak vzhledem k těžkostem, ke kteiým dochází při její průmyslové výrobě, a zejména vzhledem ktomu, že purifíkovaný pristinamycin IIA je krystalickým produktem, o kterém bylo zjištěno, že jeho dostupnost pro biologický organismus je příliš omezená na to, aby s ním mohlo být počítáno jako s účinnou látkou léčiva.
-1 CZ 285541 B6
Z hlediska průmyslové přípravy takových produktů neumožňují techniky, které jsou až dosud k dispozici, získat v preparativním měřítku dostatečně purifikovanou formu a produkci dostatečně stálých a reprodukovatelných kvalitních šarží, která by splňovala zákonné požadavky registračního řízení v některých zemích.
Jako příklad lze uvést, že průmyslové šarže přírodního pristinamycinu obsahují po purifikaci množství nečistot, které může dosahovat až 20 %. Až dosud provedené pokusy vyčistit tento produkt se vždy setkaly s neúspěchem nebo měly často za následek degradaci některého ze skupin složek vzhledem k tomu, že se jedná o křehké produkty, u kterých mohou purifikační operace způsobit otevření cyklické struktury nebo dehydrataci složek skupiny A. Vzhledem k těmto skutečnostem panuje již mnoho led přesvědčení, že již nebude dosaženo dalšího zlepšení stupně čistoty uvedených šarží. Ještě v roce 1988 byla purifikace uvedených šarží stále považována za problém (o tom viz. J. of Liq. Chromatography, 11(11), 2367 (1988). Rovněž v roce 1988 uvedli N.K. Sharma a M.J.O. Anteunis, že také separace a purifikace složek virginiamycinu jsou možné pouze pro analytické účely, avšak nerealizovatelné jsou možné pouze pro analytické účely, avšak nerealizovatelné pro výrobu těchto produktů, a to vzhledem k použitím, se kterými se při separaci a purifikaci těchto složek setkali (Bull. Soc. Chim. Gelg., 97 (3) 193 (1988).
V důsledku této situace byla komerční využitelnost pristinamycinu (PyostacineR) definitivně omezena pouze na některé země, jakými jsou Francie a Belgie. Stejně je tomu v případě virginiamycinu (StaphylomycineR), který je komerčně využíván pouze v omezeném počtu zemí, a to pokud jde o humánní medicínu, jakož i v případě mikamycinu, jehož komerční využitelnost (omezená na Japonsko) je v současné době pozastavena. Pro určitou část lidské populace to má tudíž za následek, že je zbavena možnosti léčení těžkých infekcí, způsobených grampozitivními kroky (zejména infekcí, způsobených stafylokoky, rezistentními na methicillin) nebo léčení nemocí, přenosných sexuálním stykem.
V oblasti antibakteriálně účinných látek praktičtí lékaři velmi dobře znají, že po podání některých skupin antibiotik může dojít k alergiím nebo rezistencím na podávaná antibiotika /The New England Joumal of Medicine, 324 (9), 601 (1991)/. V klinické praxi jsou zejména známé četné rezistantní kmeny mikroorganismu Staphylococcus aureus. Vzhledem ktomu je pro praktického lékaře velmi důležité mít k dispozici široké spektrum chemicky odlišných skupin antibiotik, aby bylo možné přizpůsobit léčení konkrétní léčené nemoci. Nemožnost komerční využitelnosti uvedené skupiny antibakteriálně účinných látek může mít velmi vážné, ba i dramatické následky, poněvadž zbavuje možnosti léčení těchto pacientů, které nesnáší ostatní skupiny antibiotik.
Provedené purifikační pokusy měly takto vždy za cíl odstranit minoritní složky straptograminů, neboť tyto minoritní složky jsou považované za postradatelné a spíše za nečistoty.
Z těchto minoritních složek skupiny A přírodních streptograminů představuje pristinamycin IIB (PIIB) minoritní složku, jejíž hmotnostní obsah je nižší než 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost přírodního pristinamycinu, zatímco ve virginiamycinu je jeho obsah nejčastěji roven asi 8 % hmotnosti nebo dokonce asi 6 % hmotnosti.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že kombinace, tvořená jednou nebo několika složkami skupiny B a jednou nebo několika minoritními složkami skupiny A, je obzvláště zajímavá vzhledem k její biologické účinnosti.
Předmětem vynálezu je proto purifikovaná forma straptograminů, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena kombinací jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů obecného vzorce I
-2CZ 285541 B6
5 (la), (ia')) ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu a Y znamená atom vodíku, methylaminovou skupinu nebo dimethylaminovou skupinu,
R znamená ethylovou skupinu, nebo v případě, že R1 znamená atom vodíku, potom R může rovněž znamenat methylovou skupinu a
Ri a R2 znamenají atom vodíku, nebo také
Ai znamená skupinu vzorce
(Ib),
-3CZ 285541 B6
R znamená izobutylovou skupinu, a
R, znamená hydroxy-skupinu a R2 znamená methylovou skupinu, a jednou nebo několika minoritními složkami skupiny A obecného vzorce II
(II), ve kterém R znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, ve vzájemném hmotnostním poměru 10:90 až 90:10, ve stavu kokrystalizátu, koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků, přičemž tato purifikovaná směs streptograminů obsahuje méně než 6 % hmot, doprovodných nečistot.
Předmětem vynálezu je dále purifikovaná forma straptograminů, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena kombinací jedné nebo několika složek skupin B streptograminů a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů, definovaných výše, ve vzájemném hmotnostním poměru 10:90 až 90:10 a ve stavu koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků.
Předmětem vynálezu je rovněž purifikovaná forma streptograminů, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena kombinací jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů, definovaných výše, ve vzájemném hmotnostním poměru 20:80 až 80:20 a ve stavu koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků.
Předmětem vynálezu je také purifikovaná forma streptograminů, jejíž podstata spočívá v tom, že se jedná o společně vykrystalizovanou směs jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů, definovaných výše, v molámím poměru 1/2.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy purifikované formy streptograminů podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se v organickém rozpouštědle, jakým je keton, ester, chlorované rozpouštědlo nebo nitril, společně vykrystalizuje surový produkt minoritních složek skupiny A streptograminů obecného vzorce II, obsahující alespoň 30 % hmotn. alespoň jedné minoritní složky skupiny A streptograminů, a složky nebo složky skupiny B streptograminů obecného vzorce I, přičemž použité množství složky nebo složek skupiny B streptograminů obecného vzorce I je zvoleno tak, že zbytková koncentrace této složky nebo těchto složek po společné krystalizaci je nižší než rozpustnost této složky nebo těchto složek v rozpouštědle, použitém ke společné krystalizaci, načež se případně buď k získané purifikované směsi streptograminů ve formě koprecipitátu přidá složka nebo složky skupiny A nebo B streptograminů k dosažení purifikované směsi streptograminů, obsahující složku nebo složky skupiny A a B streptograminů v požadovaném poměru, nebo se získaný koprecipitát nebo složka nebo složky skupiny A streptograminů, izolované z tohoto koprecipitátu, použijí pro přípravu purifikované směsi streptograminů ve formě koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje puntíkovanou formu streptograminů, která je uvedena výše, v čistém stavu nebo
-4CZ 285541 B6 v přítomnosti libovolného kompatibilního a farmaceuticky přijatelného ředidla nebo libovolné kompatibilní a farmaceuticky přijatelné přísady.
Kombinace podle vynálezu vykazují ve srovnání s přírodním produktem (jakým je například přírodní virginiamycin nebo přírodní pristinamycin) a s kombinacemi, ve kterých se výrazně uplatňuje majoritní složka skupiny A, výrazně vyšší biologický účinek in vivo a kromě toho mají zcela uspokojivou biodisponibilitu (dosažitelnost pro organismus). Kromě toho mohou být tyto kombinace připraveny ve velkém měřítku.
Takto je možné získat purifíkovanou a biodisponovatelnou formu finálního produktu, který má dobrou úroveň účinku a který obsahuje méně než 6 % nečistot.
Produkt obecného vzorce II, ve kterém R znamená ethylovou skupinu a který je dále nazýván pristinamycin IIF (PIIF), a produkt obecného vzorce Π, ve kterém R znamená atom vodíku a který je dále nazýván pristinamycin IIG (PIIG), jsou nové produkty, které tvoří velmi minoritní složky streptograminů, přičemž jejich hmotnostní obsah v šaržích přírodního produktu je nižší než 0,5 %.
Kombinace podle vynálezu jsou výhodně připraveny v poměrech od 10/90 do 90/10 (hmotnostně) nebo výhodně v poměrech od 20/80 do 80/20. Vyskytují se ve stavu fyzikální směsi prášků nebo také, a to tvoří další znak vynálezu, ve stavu kopresipitátu anebo podle třetího znaku vynálezu ve stavu kokrystalizátu, který je definován dále.
Vynález se také týká purifíkovaných forem, tvořených kombinacemi, získanými společnou krystalizací alespoň jedné složky skupiny B obecného vzorce I a alespoň jedné složky skupiny A, definované obecným vzorcem II.
Společná krystalizace se provádí při zachování konstantní stechiometrie 1 molu složky nebo složek obecného vzorce I a 2 molů složky nebo složek skupiny A obecného vzorce II (tato stechiometrie odpovídá vzájemnému hmotnostnímu poměru asi 43-44/57-56 v případě, kdy složkou A je produkt obecného vzorce I, ve kterém A] má strukturu Ia).
Společně vykrystalizovaná kombinace podle vynálezu může být alternativně použita jako purifikované a stabilní antimikrobiální činidlo, které má rovněž zlepšenou účinnost in vivo, jakož i dobrou biodisponibilitu, nebo také jako purifíkační prostředek minoritní složky streptograminů, odpovídající obecnému vzorce II.
Ve skutečnosti nebylo doposud nikdy možné purifikovat složku skupiny A obecného vzorce II krystalizací. Až dosud byly známé pro přípravu purifikovaného produktu skupiny A obecného vzorce II pouze chromatografické metody, přičemž dosud nebyl znám žádný purifíkační postup, který byl umožňoval izolaci těchto produktů ve velkém měřítku.
Nyní bylo prokázáno, že složka skupiny A obecného vzorce II může být získána v čistém stavu postupu zahrnujícím přípravu výše uvedené společně vykrystalizované kombinace. Přitom se postupuje tak, že surová směs, obsahující alespoň 30 % minoritní složky skupiny A, odpovídající obecnému vzorce II, se uvede do roztoku v organickém rozpouštědle, jakým je keton (aceton, methylethylketon, methylizobutylketon a podobně), ester (například ethylacetát, izopropylacetát, butylacetát a izobutylacetát), chlorované rozpouštědlo (methylen chlorid, chloroform, 1,2dichlorethan a podobně) nebo nitril (například acetonitril), načež se přidá složka skupiny B, definovaná obecným vzorce I, načež se krystalizací získá společně vykrystalizovaná kombinace s výše uvedeným poměrem složek. Je samozřejmé, že množství zavedené sloučeniny obecného vzorce I se vhodně zvolí tak, aby raziduální koncentrace tohoto produktu (po společné krystalizací) byla nižší, než je jeho rozpustnost v uvedeném prostředí. Je rovněž samozřejmé, že variace ve vzájemných obsazích výchozího prostředí vzhledem k produktu obecného vzorce II a
-5CZ 285541 B6 vzhledem k produktu obecného vzorce I nezpůsobí modifikaci získané společně vykrystalizované kombinace. Takto získaná společně vykrystalizovaná kombinace, uvedená do roztoku v rozpouštědle, jakým je například methylizobutylketon nebo dichlorethan, a uvedená do styku s kyselým prostředím (například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková) umožňuje po 5 zpracování organické fáze rozpouštědlem, jakým je například hexan, získat purifikovanou minoritní složku skupiny A, která je prosta složky skupiny B.
Výhodou této společně vykrystalizované kombinace je výrazně zvýšená stabilita, zvýšená čistota a zejména skutečnost, že umožňuje snadnou industrializaci.
Je také samozřejmé, že tato metoda může být také přizpůsobena pro přípravu kokrystalizátů s modifikovanými deriváty přírodních složek skupiny B streptograminů a že takové kokrystalizáty rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Stejně tak do rozsahu vynálezu spadá příprava purifikovaných forem minoritních složek obecného vzorce II z těchto kokrystalizátů.
Výhodné provedení vynálezu zahrnuje kombinaci pristinamycinu IB (tak, jak byl definován výše, když A] znamená radikál obecného vzorce Ia, ve kterém znamená methylaminovou skupinu a R' znamená atom vodíku, a R znamená ethylovou skupinou) nebo virginiamycinu S1 (tak, jak byl definován výše, když Aj znamená skupinu obecného vzorce Ia, ve kterém Y a R' znamenají 20 atomy vodíku, a R znamená ethylovou skupinu) nebo směsi virginiamycinu S1 a virginiamycinu
S4 (tak, jak byl definován výše, když A] je definován jako pro virginiamycin S1 a R znamená methylovou skupinu) s pristinamycinem IIB (tak, jak byl definován výše obecným vzorcem II, ve kterém R znamená methylovou skupinu), která obsahuje méně něž 6 % nečistot, výhodně méně než 3 % nečistot.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu rovněž zahrnuje purifikovaný streptogramin, tvořený kombinací složky skupiny B streptograminů, definované obecným vzorcem I, a složky skupiny A obecného vzorce II, obsahující složky skupin B a A v konstantním molámím poměru asi 1/2.
Nové kombinace alespoň jedné složky B streptograminů obecného vzorce I a alespoň jedné složky skupiny A obecného vzorce II mohou být podle vynálezu získány například přípravou výše definované společně vykrystalizované kombinace. Jestliže má být získána kombinace s různými obsahy složek, potom může být k takto připravené společně vykrystalizované 35 sloučenině přidána alespoň jedna ze složek obecného vzorce I nebo alespoň jedna ze složek skupiny A obecného vzorce II, které byly předběžně purifikovány, a to ve vhodném množství k dosažení požadovaného poměru složek, nebo může být také složka skupiny A obecného vzorce II (nebo jejich směs) purifikována z kokiystalizátu a potom smíšena v požadovaném poměru s jednou nebo několika složkami skupiny B obecného vzorce I. Alternativně mohou být 40 kombinace podle vynálezu připraveny po izolaci složky nebo složek skupiny B a složky skupiny
A obecného vzorce II zodpovídajícího přírodního streptograminů purifikací každé z těchto složek a potom smíšením purifikovaných složek v požadovaných poměrech, které byly definovány výše.
Kombinace podle vynálezu mohou být rovněž společně vysráženy v požadovaných poměrech z roztoku složek obecného vzorce I a II (nebo alternativně z roztoku kokrystalizátů a jedné ze složek obecného vzorce I nebo II) v methyl izobuty(ketonu, acetonu nebo methylenchloridu, nalitého do hexanu, cyklohexanu nebo vody.
Příprava a separace složek skupin A a B se provádí fermentací a izolací složek z fermentačního rmutu metodou, popsanou J. Preuďhommem a kol. v Bull. Soc. Chim. Fr., sv. 2, 585 (1968), v Antibiolg. And. Chemother., 5, 632 (1955) nebo 7, 606 (19577, v Chromatog. Sym., 2° Brusel, 181 (1962), v Antibiot. Ann., 728-784 (1955-55), v patentu US 3 299 047 nebo v Streptogramine ais Modelsysteme fur den Kationentransport durch membranen, Dissertation zur Erlangung des
-6CZ 285541 B6
Doktorgrades der Matematisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitat zu Góttingen, Gottingen 1979 nebo postupy, které jsou analogické s těmito postupy anebo postupy, popsanými v dále uvedených příkladech. Obzvláště v případě pristinamycinů se separace složek skupiny A a B provádí suspendováním surového streptograminu v organickém rozpouštědle, jakým je acetát (například ethylacetát), následným odfiltrováním nebo odstředěním surové složky skupiny A a extrakcí této složky skupiny B v kyselém vodném prostředí a následnou reextrakcí v chlormethylenovém prostředí. Separace složek skupin A a B může být rovněž provedena kyselou extrakcí roztoku surového streptograminu v methylizobutylketonu a potom izolací extrakcí složky skupiny B z vodné fáze a izolací složky skupiny A precipitací z organické fáze.
Po separaci purifikace složek skupiny B streptograminů může být provedena krystal izací v alkoholu, jakým je například ethanol, methanol nebo izopropanol, v acetátu (například v izopropylacetátu nebo butylacetátu), v ketonu (například v methylenhylketonu) nebo v acetonitrilu, nebo chromatograficky. Purifikace složek skupiny A obecného vzorce II může být provedena chromatograficky za použití eluční soustavy, tvořené směsí acetonitrilu a vody.
Alternativně se příprava složek skupin A a B obecného vzorce II, resp. I provádí postupem, popsaným ve francouzském patentu 2 689 518 a spočívajícím ve fermentaci, rozdělené do následujících stupňů:
- první stupeň (fakultativní), mutageneze na neselektivním produkčním mikroorganismu streptograminů, a
- druhý stupeň, selekce selektivních mikroorganismů.
Neselektivními mikroorganismy jsou obecně Actinomycetes a houby. Výchozími mikroorganismy, které jsou použitelné při tomto způsobu, jsou zejména neselektivní produkční mikroorganismy streptograminu, zvoleného z množiny, zahrnující pristinamycin, virginiamycin, mukamycin, ostreogrycin, viridogrisein, vemamycin a etamycin. Příklady použitelných neselektivních mikroorganismů jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Mikroorganismy
Houby
Micromonospora sp.
Streptomyces
Streptomyces alborestus
Streptomyces griseus (NRRL2426)
Streptomyces lodensis (ATCC11415)
Streptomyces mitakaensis (ATCC15297)
Streptomyces ostreogriseus (ATCC27455)
Streptomyces pristinaespiralis (ATCC25486)
Streptomyces virginiae (ATCC13161)
Actinomyces
Actinomyces deghestanicus
Antibiotika vemamycin virginiamycin viridogrisein vemamycin mikamycin ostreogrycin pristinamycin virginiamycin etamycin
-7CZ 285541 B6
Uvedená příprava se zejména provádí za použití mikroorganismů, zvolených z množiny, zahrnující Streptomyces alborectus, Streptomyces mitakaensis, Streptomyces pristinaespiralis, Streptomyces ostreogriseus a Streptomyces virginiae.
První stupeň přípravy spočívá v modifikaci neselektivního mikroorganismu v tom smyslu, aby se zvýšila jeho globální schopnost produkovat antibiotikum nebo/a aby syntetizoval pouze jednu z obou složek streptograminů. Toho může být dosaženo genetickou modifikací (mutace v úrovni genů pro strukturu enzymů implikovaných v biosyntéze nebo v úrovni sekvencí, umožňujících expresi takových strukturních genů nebo podobně) nebo biochemickou modifikací (modifikace post-translačního mechanismu, alterace retroinhibičního mechanismu a podobně). Za tím účelem se používají různé mutagenezní nástroje:
- fyzikální činidla: rentgenové paprsky, ultrafialové paprsky, nebo
- chemická činidla: alkylační činidla, jakými jsou například:
ethylmethansulfonát (EMS), N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin (Delic a kol., Mutation Res. 9 (1970) 167-182) nebo 4-nitrochinolin-l-oxid (NQO), bialkylační činidla, interkalační činidla, nebo
- libovolný systém mutační inzerce do DNA a zejména transposony, integrační plazmidy, fágy nebo profágy, nebo také
- fúze protoplastů (Cohen, Nátuře 268 (1977) 171-174).
Tyto nástroje (samotné nebo v kombinaci) mohou být aplikovány na selektivní mikroorganismy ve stavu spor, vyklíčených nebo klíčících spor nebo na mycelium. Tato příprava může také využívat manipulací (náhodných nebo řízených), umožňujících získat mikroorganismy, schopné selektivně produkovat jednu složku streptograminů z neselektivních mikroorganismů.
Druhý stupeň přípravy se týká identifikace a izolace selektivních mikroorganismů. Tento stupeň může být uskutečněn zejména použitím testu citlivosti vůči určitému mikrobu. Existují různé mikroby, které jsou specificky senzitivní a složky skupiny A nebo na složky skupiny B streptograminů: například Bacillus subtilis (ATCC663), Bacillus circulans, Bacillus cereus (Watanabe, J. Antibio. Ser.A XIII (1) (1960) 62), nebo C. xeroxis (citovaný Watanabe), které jsou specificky senzitivní na složky skupiny B, zatímco Streptococcus agalactiae B96 (Antimicrob, Agents Chemother. 10 (5) (1976) 795), Micrococcus luteus (citovaná Přikrylová) nebo Sarcina lutea (ATCC9341) jsou specificky citlivé na složky skupiny A. Rovněž je možné uměle připravit mikroby specificky senzitivní na některou složku streptograminů, a to inzercí do mikrobu senzitivního na obě složky streptograminů genu s rezistancí vůči jedné z těchto složek. Některé z těchto genů již byly klonovány (Le Goffic a kol., J. Antibiol. XXX(8), 665 (1977); Le Goffíc a kol., Ann. Microbiol. Inst. Pasteur 128B, 471 (1977); Solh a kol., Path. Biol. 32(5), 362 (194), a takové geny se do jednotlivých mikrobů zavádí klasickými postupy molekulární biologie. Selekční stupeň může být rovněž proveden testem ELIA za použití specifických protilátek složek A nebo B, nebo také analytickými postupy, jakými jsou chromatografie (kapalinová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě a podobně). V případě testu citlivosti vůči mikrobu je navíc výhodné vyhodnotit selekci chromatografíckým stanovením.
V rámci vynálezu je takto možné v průmyslovém měřítku získat novou purifikovanou formu streptograminů, jejíž obsah nečistot a definice a stálost složení odpovídá zákonným požadavkům pro registrační řízení a která má vyšší účinnost in vivo, zlepšenou biodisponovatelnost a nižší toxicitu. Tato nová kombinace takto v četných zemích umožní na rozdíl od minulé doby léčení za použití antibakteriálně účinných látek této skupiny sloučenin.
-8CZ 285541 B6
Nová kombinace složky skupiny B streptograminů obecného vzorce I a složky skupiny A streptograminů obecného vzorce II vykazuje obzvláště zajímavou účinnost in vivo vůči gram-pozitivním mikrobům. Bylo prokázáno, že in vivo u myší má vůči mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203 účinnost při perorálních dávkách od 30 do 50 mg/kg.
Dále jsou pro ilustraci uvedeny hodnoty DC50 při perorální aplikaci několika kombinací složek obecných vzorců I a II myším, které byly experimentálně infikovány mikroorganismem Staphylococcus aureus IP 8203.
V následující tabulce 2 jsou uvedeny studované kombinace, které byly připraveny společnou koprecipitací hexanem z roztoku složek obecných vzorců I a II v methyliozobutylketonu nebo v acetonu.
Tabulka 2
Kombinace produkt I/produkt II PI (příklad 1/PIIB (příklad 18)
DC50 (mg/kg) p.o.
| 10/90 | 44 |
| 20/80 | 32 |
| 30/70 | 30 |
| 70/30 | 30 |
| 80/20 | 30 |
| 90/10 | 50 |
V následující tabulce 3 jsou ilustrovány kombinace společně vykrystalizovaných produktů, připravené postupy, popsanými v příkladech.
Tabulka 3
Kombinace společně vykrystalizovaných: produkt I/produkt II
DC50 (mg/kg) p.o.
| PI/PIIB (příklad 9) | 38 |
| PIA/PIB (příklad 11) | 28 |
| ΡΙΒ/ΡΠΒ (příklad 12) | 32 |
| PIC/PIB (příklad 13) | 36 |
| PIB/PIIB (příklad 14) | 50 |
| Faktor S/PIIB (příklad 15) | 32 |
| Faktor Sl/IIB (příklad 16) | 50 |
| Příklad S/PIIF (příklad 17) | 50 |
V následující tabulce 4 je popsána kombinace, která je připravena ve formě fyzikální směsi prášků.
-9CZ 285541 B6
Tabulka 4
Kombinace produktu I/produkt II
DCS0 (mg/kg) p.o.
PIA (příklad 1)/PIIB (příklad 18)
30/70
PIA (příklad 1)/PIIB (příklad 18)
50/50
Faktor S (příklad 5)/PIIB (příklad 18)
30/70
Navíc není nová kombinace toxická: při perorální dávce 150 mg/kg (2 podání) nelze u myší pozorovat žádnou známku toxicity.
Když se v rámci vynálezu společně vykrystalizovaná kombinace použije jako purifikační prostředek složky obecného vzorce II, může být tato získána kyselou extrakcí roztoku společně vykrystalizované sloučeniny v ketonu (například methylizobutylketon) a potom izolací extrakcí složky skupiny A vysrážením z organické fáze.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují předmět vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech jsou obsahy uvedeny ve hmotnostních procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 kg surového pristinamycinu /pristinamycin LA (PIA): 20,7 %, pristinamycin IB (PIB): 3,9 %, pristinamycin IC (PIC): 0,6 %, pristinamycin ID (PID): 0,3 %, pristinamycin IIB (PIIB): 8 %, pristinamycin IIA (PILA): 45 %, pristinamycin IIF (PUF): méně než 0,5 % nestanoven), pristinamycin IIG (PIIG): méně než 0,5% (nestanoven)/ se suspenduje ve 210 litrech ethylacetátu a míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě. Suspenze se zfiltruje a ethylacetátový filtrát se dvakrát extrahuje 20 litry 1N kyseliny sírové a potom 20 litry destilované vody. Sloučené vodné fáze se 6 krát promytí 15 litry ethylacetátu, načež se jejich pH nastaví na hodnotu 7 přidáním 30 litrů 10% hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahují třikrát 30 litry methylenchloridu. Methylenchloridové fáze se sloučí a promyjí 10 litry destilované vody. Methylenchlorid se potom oddestiluje a nahradí 50 litry ethanolu. Směs se potom zahřívá kvaru pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,8 kg aktivního uhlí L3S po dobu 30 minut. Po filtraci a dvojnásobném promytí 5 litry ethanolu se směs ochladí v průběhu 15 hodin až na teplotu 10 °C. Po jedné hodině na teplotě 10 °C se suspenze zfiltruje a třikrát promyje 7 litry ethanolu. Po vysušení pevného podílu při teplotě 40 °C za sníženého tlaku se získá 5,7 kg purifikovaného pristinamycinu I (dále je nazýván PI).
Čistota: 96,8 % (PIA: 81,1 %, PIB: 12 %, PIC: 2,6 %, PID: 1,1 %); Výtěžek vztažený na PIA: 74 %.
1500 g purifikovaného PI se vyjme 9 litry, 1,2-dichlorethanu, načež se přidá 1,5 ekvivalentu anhydridu kyseliny jantarové a 0,015 ekvivalentu dimethylaminopyridinu. Získaný roztok se udržuje po dobu jednoho týdne při teplotě 20 °C, načež se zavede do kolony, obsahující 10 kg silikagelu (20 až 45 pm, výška sloupce: 1 m a průměr sloupce: 20 cm). Eluce se provádí
-10CZ 285541 B6 perkolací směsi 1,2-dichlorethanu a methanolu po dobu 6 hodin při průtoku 18 litrů za hodinu. Obsah methanolu (obsah vody 5 %) se zvyšuje v průběhu chromatografie z 0 na 4 %. Jímá se 47 frakcí o objemu 2,4 litru.
Frakce 5 až 15 se sloučí, 1,2-dichlorethan se odpaří a nahradí 5 litry ethanolu. Po krystalizaci se získá 365 g PIA o čistotě 99,8 %.
Příklad 2
Frakce 36 až 39, jímané při chromatografii, popsané v příkladu 1, se sloučí a 1,2-dichlorethan se oddestiluje, přičemž se takto získá 210 g pevného podílu. 40 g tohoto pevného podílu se vyjme 8 litry vody, ke které se přidá 90 cm3 10N kyseliny chlorovodíkové. Po třech hodinách zahřívání na teplotu 90 °C se roztok neutralizuje na hodnotu pH 6,5 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje třikrát 1 litrem ethylacetátu a získaný extrakt se dvakrát promyje 0,2 litru vody. Po zpracování aktivním uhlím se odpaří ethylacetát a nahradí se 600 cm3 ethanolu. Po rekrystalizaci se získá 20 g PIB o čistotě 97 %.
Příklad 3
Frakce 22 až 26, jímané při chromatografii, popsané v příkladu 1, se sloučí a 1,2-dichlorethan se odpaří, přičemž se získá 139 g pevného produktu. Tento pevný produkt se vyjme minimálním množstvím 1,2-dichlorethanu a směs se zavede na sloupec silikagelu. Eluce se provádí perkolací směsi 1,2-dichlorethanu a methanolu po dobu 6 hodin při průtoku 18 litru za hodinu. Obsah methanolu (obsah vody 5 %) se v průběhu chromatografie zvýší z 0 na 5 %. Jímá se 48 frakcí o objemu 2,4 litru. Frakce 38 až 43 se odpaří a pevný zbytek se vyjme 300 cm3 ethanolu. Po rekrystalizaci se získá 22 g PI, obsahující 40 % PIC. Následné chromatografie na silikagelu (20 až 45 pm) za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98/2, poskytnou 5 g pevného produktu, který po vytřepání do methylizobutylketonu a rekrystalizaci z ethanolu má obsah PIC rovný 95 %.
Příklad 4
1000 g PI, získaného postupem, popsaným v příkladu 1, se rozpustí v minimálním množství chloroformu a purifikuje v následných frakcích na sloupci silikagelu (20 až 45 pm). Po eluci chloroformem, obsahujícím 2 až 5 % methanolu, se získá produkt, který se zahustí k suchu. Tento produkt se potom purifikuje dvěma následnými průchody sloupcem pryskyřice DiaionR, perkolovaným směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 60/40. Frakce jsou monitorované chromatograficky. Frakce, obsahující PID, se sloučí a zahustí k suchu. Takto se získají asi 3 g produktu, obsahující 60 % PID. Dodatečná purifikace se provádí protiproudou chromatografii za použití směsi rozpouštědel, tvořené methylizobutylketonem, acetonem a kyselinou mravenčí v objemovém poměru 40/2/40. Po koncentraci k suchu frakcí, obsahujících PID, se získá 1 g pevného produktu, obsahujícího 95 % PID.
Příklad 5
400 g StaphylomycinuR (ve formě tablet - výchozí složení: virginiamycin S1 (Sl): 3,4%, virginiamycin S4 (S4): 0,9 %) se zavede do 4 litrů vody.
-11 CZ 285541 B6
Tablety se dezintegrují mícháním po dobu 15 minut při teplotě 20 °C. Přidá se 1 litr methylenchlorid a v míchání se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny. Methylenchloridová fáze se potom dekantuje a zfiltruje, načež se v průběhu 30 minut nalije do 5 litrů míchaného hexanu. Pojednohodinovém míchání se suspenze zfiltruje, přičemž se jímá pevný podíl, který se třikrát promyje 250 cm3 hexanu. Po vysušení se získá 52 g pevného produktu, který se suspenduje ve 370 cm3 ethylacetátu. Potom se provedou dvě následná intenzivní míchání při teplotě 20 °C v délce 10 hodin. Filtrát odpovídající každému zobou míchání se zahustí k suchu, načež se rozpustí v 850 cm3 methanolu, zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po postupném snížení teploty až na -20 °C v průběhu 16 hodin se filtrací izoluje pevný podíl, který se promyje malým množstvím methanolu. Po vysušení pevného podílu při teplotě 35 °C a za sníženého tlaku se získá 9 g faktoru S (virginiamycin S).
Čistota: 96 % (Sl: 75,4 %, S4: 20,6 %).
Výtěžek vztažený na faktor Sl (virginiamycin Sl): 50 %.
Příklad 6 g faktoru S, získaného postupem, popsaným v příkladu 5, se převede do roztoku v acetonitrilu v množství, odpovídajícím koncentraci 125 mg/cm3 a purifikuje ve 4 operacích chromatografií na sloupci produktu Nucleosil 15C8R (výška sloupce 25 cm a průměr sloupce 2,54 cm) za nástřiku cm3 a při použití eluční soustavy, tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 60/40 a průtoku 7,5 cm3 za minutu. V každém případě se jímá 120 cm3 eluátu, obsahujícího faktor Sl, což je celkem 480 cm3. Chromatografie se opakuje čtyřikrát, aby se zpracoval celkem 1 g faktoru S. Takto se jímá objem asi 500 cm3, obsahující faktor Sl. Acetonitril se odstraní v rotační odparce. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 cm3 dichlormethanu. Methylenchloridové fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Dichlormethan se odstraní v rotační odparce za sníženého tlaku (665 Pa). Takto se získá 0,67 g faktoru S1 s čistotou 99,6 %.
Příprava surových složek skupiny A
Příklad 7
500 g surového pristinamycinu /pristinamycin IA (PIA): 20,7 %, pristinamycin IB (PIB): 3,9 %, pristinamycin IC (PIC): 0,6 %, pristinamycin ID (PID): 0,3 %, pristinamycin IIB (PIIB): 8 %, pristinamycin IIA (PILA): 45 %/ se uvede do roztoku v 50 litrech methylizobutylketonu. Tento roztok se pětkrát extrahuje vodnou fází, tvořenou 2,5 litru vody a 2,5 litru 1N kyseliny sírové a potom promyje třikrát 10 litry vody. Methylizobutylketon se potom zpracuje 7,5 litru vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 35 g/1 a potom promyje 5 litry vody. Pokaždé se vodná fáze smísí s organickou fází, dekantuje a oddělí.
Získaná organická fáze se uvede do styku se 750 g oxidu hlinitého, zfiltruje, zahustí až na objem asi 4 litrů a vyjme 5 objemy hexanu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 300 g produktu, který se suspenduje v 1 litru izopropanolu. Po míchání při teplotě 55 °C po dobu 45 minut se suspenze zfiltruje při teplotě 4 °C. Filtrační matečné louhy se zahustí k suchu, vyjmou 500 cm3 methylizobutylketonu, do kterého se nalije 5 objemů hexanu. Sraženina se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se 69 g surového PIIB, obsahujícího 36 % PIIB a 6 % PIIA a neobsahujícího již PIA.
- 12CZ 285541 B6
Příklad 8 g surového PIIB získaného v předcházejícím příkladu 7, se purifikuje v několika operacích chromatografícky na sloupci produktu nucleosil5C8R (průměr sloupce 5 cm, výška sloupce 30 cm) za použití eluční soustavy, tvořené směsí vody a acetonitrilu v objemovém poměru 60/40. Takto se získá 250 mg pristinamycinu UF (PIIF).
V následujících příkladech bylo prokázáno, že difrakční rentgenové spektrum společně vykrystalizovaného produktu je odlišné od spektra složky skupiny B, která vykrystalizovala samotná ve stejném rozpouštědle, pokud tato složka existuje.
Příklad 9
Produkt PIIB v surovém stavu, získaný v předcházejícím příkladu 7, se rozpustí ve 190 cm3 acetonu. K získanému roztoku se přidá 33 g purifikovaného PI (PIA: 81,1 %, PIB: 12%, PIC: 2,6 %, PID: 1,1 %). Po 17 hodinách míchání při teplotě 20 °C se získá suspenze, která se zfiltruje při teplotě 4 °C. Produkt se promyje a vysuší. Po rekrystalizaci z acetonu, obsahujícího 100 g produktu v jednom litru acetonu, se získá 10 g bílých krystalů, obsahujících 55 % PIIB+PIIF +PIIG a 43 % PIA+PIB+PIC+PID.
Příklad 10
250 mg purifikovaného PIIB, získaného postupem, popsaným v příkladu 18, se rozpustí v 17 cm3 ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 300 mg purifikovaného PI (PIA: 81,1 %, PIB: 12 %, PIC: 2,6 %, PID: 1,1 %). Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C, filtraci, promytí a vysušení se získá 125 mg bílých krystalů.
Obsah PIIB+PIIF+PIIG: 56 %, z toho obsah PIIB: 54 %.
Obsah PIA+PIB+PIC+PID: 43 %.
Příklad 11
500 mg PIIB v čistém stavu, získaného postupem, popsaným v příkladu 18, se rozpustí v 5 cm3 acetonu. K roztoku se přidá 480 mg PIA (čistota: 99,8 %). Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C, načež se zfiltruje. Po promytá 1 cm3 acetonu a vysušení po dobu 30 hodin při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (nižší než 1 kPa) se získá 590 mg bílých krystalů.
Obsah: PIIB+PIIF+PIIG: 56 %, z toho obsah PIIB: 54 %.
Obsah PIA: 43 %.
Matečný louh z předcházející krystalizace se vyjme a doplní novou šarží 560 mg PIIB. Hmotnostní poměr PIIB/PIA je blízký 4. Po 20 hodinách míchání, filtraci, promytí a vysušení se získá 195 mg krystalů, jejichž čistota a složení jsou stejné jako čistota a složení krystalů, pocházejících z prvního zpracování.
Příklad 12
Postupuje se stejně jako v příkladu 11, avšak s tím, že se PIA nahradí 480 mg PIB (čistota 97 %), přičemž se získá 820 mg bílých krystalů, jejichž obsah PIIB+PIIF+PIIG činí 56 % (z toho obsah PIIB = 54 %) a jejichž obsah PIB činí 43 %.
- 13CZ 285541 B6
Příklad 13
Postupuje se stejně jako v příkladu 11, přičemž se za použití 680 mg PIIB a 850 mg PIC (čistota 95 %) ve 4 cm3 acetonu získá 315 mg bílých krystalů, jejichž obsah PIIB+PIIF+PIIG činí 57 % (z toho obsah PIIB = 55 %) a jejichž obsah PI činí 42 % (z toho obsah PIC činí 37 %).
Příklad 14
Postupuje se stejně jako v příkladu 11, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se PIA nahradí 480 mg PID (čistota 95 %), přičemž se získá 475 mg bílých krystalů, jejichž obsah PIIB+PIIF+ PIIG činí 55 % (z toho obsah PIIB činí 53 %) a jejichž obsah PID činí 39 %.
Příklad 15
Postupuje se stejně jako v příkladu 11, přičemž se za použití 450 mg ΡΠΒ a 380 mg faktoru S (Sl: 75,4%, S4: 20,6%) ve 4 cm3 acetonu získá 550 mg bílých krystalů, jejichž obsah PIIB+PIIF+PIIG činí 58 % (z toho obsah PIIB činí 56 %) a jejichž obsah faktoru S činí 41 % (z toho obsah Sl činí 37 %).
Příklad 16
Postupuje se stejně jako v příkladu 11, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se PIA nahradí 480 mg faktoru Sl, přičemž se získá 750 mg bílých krystalů, jejichž obsah PIIB+PIIF+PIIG činí 58 % (z toho obsah PIIB činí 54 %) a jejichž obsah faktoru Sl ční 41 %.
Příklad 17
Postupuje se stejně jako v příkladu 11, přičemž se za použití 224 mg PUF a 192 mg faktoru S ve 2 cm3 acetonu získá 220 mg bílých krystalů, jejichž obsah PIIF činí 55 % a jejichž obsah faktoru S činí 39 % (z toho 31 % faktoru Sl a 5 % faktoru S4).
Rentgenové difrakční diagramy produktů z příkladů 9 až 17
V následující tabulce 5 jsou uvedeny relativní intenzity základních čar. Tyto rentgenové difrakční diagramy byly změřeny difraktometrem Philips PW1700 s kobaltovou antikatodou. Referenční hodnota 100 je přiřazena čáře při 15,8.1O'10 m. Uvedené relativní hodnoty čar se stanoví změřením výšky každé čáry po odečtení kontinuálního pozadí.
Tabulka 5
| Interplanámí vzdálenost | Produkt z příkladu: | |||||||
| (Á) | Př.9 | Př. 11 | Př. 12 | Př. 13 | Př. 14 | Př. 15 | Př. 16 | Př. 17 |
| 15,8 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 11,8 | 40 | 34 | 35 | 32 | 43 | 28 | 36 | 21 |
| 10,3 | 69 | 52 | 63 | 65 | 50 | 70 | 80 | 87 |
| 9,7 | 38 | 45 | 47 | 44 | 43 | 40 | 49 | 45 |
- 14CZ 285541 B6
Tabulka 5 - pokračování
| Interplanámí vzdálenost | Produkt z příkladu: | |||||||
| 6,4 | 44 | 41 | 51 | 41 | 37 | 40 | 51 | 39 |
| 6,1 | 38 | 41 | 40 | 38 | 43 | 30 | 40 | 35 |
| 5,9 | 75 | 64 | 70 | 63 | 67 | 74 | 89 | 71 |
| 5,8 | 38 | 39 | 47 | 49 | 50 | 44 | 54 | 35 |
| 5,2 | 92 | 75 | 79 | 71 | 70 | 70 | 91 | 81 |
| 5,0 | 67 | 59 | 60 | 60 | 57 | 54 | 69 | 52 |
| 4,7 | 50 | 43 | 53 | 49 | 47 | 50 | 40 | 42 |
Uvedené rentgenové difrakční diagramy jsou obdobné pro libovolné společně vykrystalizované produkty (interplanámí vzdálenosti hlavních čas se výrazně neliší).
Purifikace složky slupiny A
Příklad 18
9,3 g produktu, získaného v příkladu 9, se rozpustí ve 490 cm3 methylizobutylketonu. Tento roztok se extrahuje dvakrát 370 cm3 vodného roztoku (0,5 N) kyseliny sírové, načež se dvakrát promyje 150 cm3 vody. Organická fáze se potom zahustí až na objem asi 80 cm3 a takto zahuštěný podíl se nalije do 5 objemů hexanu. Vyloučená sraženina se promyje, zfiltruje a vysuší. Za účelem eliminace methylizobutylketonu se produkt vyjme acetonem k dosažení koncentrace 100 g/1, roztok se nalije do 10 objemů hexanu, promyje a vysuší. Získá se 3,5 g produktu, obsahujícího purifikovaný PIIB, který již neobsahuje PI.
Obsah PIIB+PIIF+PIIG: asi 95 %, z toho obsah PIIB: 92 %.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, použitelných v humánní nebo veterinární medicíně, které jako účinnou látku obsahují novou purifikovanou kombinaci streptograminu, obsahující alespoň jednu složku skupiny B streptograminů sdruženou se složkou skupiny A obecného vzorce II v čistém stavu nebo v přítomnosti jednoho nebo několika kompatibilních a farmaceuticky přijatelných ředidel nebo přísad. Tyto kompozice mohou být použity perorálně nebo topicky. Mohou obsahovat kombinace podle vynálezu ve stavu fyzikální směsi prášků, koprecipitátu nebo kokrystalizátu.
Jako kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, želatinové tobolky, pilulky, prášky získané lyofilizací nebo granule. V těchto kompozicích může být účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo přísadami, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například mazivo, jako například stearát hořečnatý.
Kompozice pro topické použití mohou být například krémy, pomády nebo lotiony.
V rámci humánní nebo veterinární terapie jsou kompozice podle vynálezu obzvláště použitelné pro léčení infekcí bakteriálního původu, zejména infekcí, způsobených gram-pozitivními koky: infekce stafylokoky (zejména infekce stafylokoky, rezistantními na methicillin), infekce streptokoky (zejména pneumokoky, rezistentními na penicilín a makrolidy). Tyto kompozice jsou rovněž vhodné pro léčeni infekcí, způsobených mikroorganismy Hemophilus, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.
-15CZ 285541 B6
Kompozice podle vynálezu mohou být použity zejména pro léčení infekcí horního a dolního dýchacího traktu (například pro léčení plicních infekcí), při léčení kožních infekcí, při dlouhodobém léčení kostních a kloubních infekcí, při léčení nebo profylaxi endokarditidy v zubní a urinámí chirurgii, při léčení nemocí přenosných sexuálním stykem, jakož i při léčení bakteriálních a parazitních infekcí, doprovázejících AIDS, a při profylaxi rizika stafylokokové infekce i pacientů s potlačenou imunitní odezvou.
Obvykle budou podávané dávky účinných látek podle vynálezu stanoveny ošetřujícím lékařem, přičemž tyto dávky budou záviset na věku, hmotnosti, stupni zasažení infekcí a na ostatních charakteristických faktorech léčeného pacienta. Obecně se budou tyto dávky pohybovat mezi 0,4 a 3,5 g účinné látky, přičemž tyto dávky jsou vztažené na perorální podání dvou nebo tří dílčích dávek denně dospělému pacientu.
Následující příklady ilustrují neomezujícím způsobem kompozice podle vynálezu.
Příklad A
Obvyklými technikami se připraví neprůhledné želatinové tobolky, obsahující 250 mg společně vykrystalizované kombinace PIB/PIIB.
Příklad B
Obvyklými technikami se připraví neprůhledné želatinové tobolky, obsahující 250 mg společně vykrystalizované kombinace faktor S/PIIB.
Příklad C
Obvyklými technikami se připraví tablety, obsahující 384 mg účinné látky a mající následující
| složení: | ||
| PIB/PIIB (45%/55%) | 384 mg | |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 25 g | |
| Staerát hořečnatý | 35 mg | |
| Koloidní silika | 14 mg | |
| Škrob | doplnit na | 700 mg |
Příklad D
Obvyklými technikami se připraví tablety, obsahující 384 mg účinné látky a mající následující složení:
Faktor S/PIIB (45%/45%) 384mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 25mg
Stearát hořečnatý 35mg
Koloidní silika 14mg
Škrob doplnit na 700 mg.
Claims (6)
1. Purifikovaná směs streptograminů, vyznačená tím, že je tvořena kombinací jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů obecného vzorce I ve kterém bud’
A] znamená skupinu obecného vzorce Ia nebo Ia' (Ia), ve kterém R' znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu a
Y znamená atom vodíku, methylaminovou skupinu nebo dimethylaminovou skupinu,
R znamená ethylovou skupinu, nebo v případě, kdy R' znamená atom vodíku, R může také znamenat methylovou skupinu a
Ri a R2 znamenají atom vodíku, nebo
A] znamená skupinu vzorce Ib
R znamená izobutylovou skupinu,
Ri znamená hydroxy-skupinu a
R2 znamená methylovou skupinu, a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů obecného vzorce II ve kterém R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ve vzájemném hmotnostním poměru 10:90 až 90:10, ve stavu kokrystalizátu, koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků, přičemž tato purifikovaná směs streptograminů obsahuje méně než 6 % hmotn. doprovodných nečistot.
2. Purifikovaná směs streptograminů podle nároku 1, vyznačená tím, že je tvořena kombinací jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů, definovaných v nároku 1, ve vzájemném hmotnostním poměru 10:90 až 90:10 a ve stavu koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků.
3. Purifikovaná směs streptograminů podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že je tvořena kombinací jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů, definovaných v nároku 1, ve vzájemném hmotnostním poměru 20:80 až 80:20 a ve stavu koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků.
4. Purifikovaná směs streptograminů podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že se jedná o společně vykrystalizovanou směs jedné nebo několika složek skupiny B streptograminů a jedné nebo několika minoritních složek skupiny A streptograminů, definovaných v nároku 1, v molámím poměru 1:2.
-18CZ 285541 B6
5. Způsob přípravy purifikované směsi streptograminů podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že se v organickém rozpouštědle, jakým je keton, ester, chlorované rozpouštědlo nebo nitril, společně vykrystalizuje surový produkt minoritních složek skupiny A streptograminů obecného vzorce II, obsahující alespoň 30 % hmotn. alespoň jedné minoritní složky skupiny A streptograminů, a složka nebo složky skupiny B streptograminů obecného vzorce I, přičemž použité množství složky nebo složek skupiny B streptograminů obecného vzorce I je zvoleno tak, že zbytková koncentrace této složky nebo těchto složek po společné krystalizaci je nižší než rozpustnost této složky nebo těchto složek v rozpouštědle, použitém ke společné krystalizaci, načež se případně buď k získané purifikované směsi streptograminů ve formě koprecipitátu přidá složka nebo složky skupiny A nebo B streptograminů k dosažení purifikované směsi streptograminů, obsahující složku nebo složky skupiny A a B streptograminů v požadovaném poměru, nebo se získaný koprecipitát nebo složka nebo složky skupiny A streptograminů, izolované z tohoto koprecipitátu, použijí pro přípravu purifikované směsi streptograminů ve formě koprecipitátu nebo fyzikální směsi prášků.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje purifikovanou formu streptograminů podle některého z nároků 1 až 4 v čistém stavu nebo v přítomnosti libovolného kompatibilního a farmaceuticky přijatelného ředidla nebo libovolné kompatibilní a farmaceuticky přijatelné přísady.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9301787A FR2701709B1 (fr) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | Forme purifiée de streptograminés, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. |
| APAP/P/1994/000660A AP520A (en) | 1993-02-17 | 1994-08-01 | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it. |
| PCT/FR1994/001006 WO1996005219A1 (fr) | 1993-02-17 | 1994-08-12 | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN94195158A CN1159197A (zh) | 1993-02-17 | 1994-08-12 | 链阳菌素的纯化形式、其制备和含有它的药物组合物 |
| OA60964A OA10400A (fr) | 1993-02-17 | 1997-02-07 | Forme purifiée de streptogramines sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32694A3 CZ32694A3 (en) | 1994-09-14 |
| CZ285541B6 true CZ285541B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=33437085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94326A CZ285541B6 (cs) | 1993-02-17 | 1994-02-15 | Purifikovaná forma streptograminů, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice tuto formu obsahující |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298664A (cs) |
| AU (1) | AU678785B2 (cs) |
| BE (1) | BE1006554A3 (cs) |
| BR (1) | BR9408613A (cs) |
| CA (1) | CA2115807A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285541B6 (cs) |
| ES (1) | ES2081763B1 (cs) |
| FI (1) | FI111009B (cs) |
| FR (1) | FR2701709B1 (cs) |
| GB (1) | GB2275269B (cs) |
| GR (1) | GR1002385B (cs) |
| HU (1) | HUT66821A (cs) |
| IL (1) | IL108641A (cs) |
| IT (1) | IT1269214B (cs) |
| LU (1) | LU88454A1 (cs) |
| NO (1) | NO940533D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ250884A (cs) |
| PL (1) | PL174835B1 (cs) |
| PT (1) | PT101460B (cs) |
| SK (1) | SK18494A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA941024B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2723373B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-09-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2775288B1 (fr) * | 1998-02-26 | 2000-03-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent |
| FR2841563B1 (fr) * | 2002-06-28 | 2006-09-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux variants du polypeptide papm de bacteries du genre streptomyces |
| ITUB20169994A1 (it) * | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2619008B1 (fr) * | 1987-08-03 | 1990-06-29 | Cird | Utilisation de synergistines dans des compositions pharmaceutiques ou cosmetiques anti-acneiques |
| FR2674539B1 (fr) * | 1991-03-28 | 1993-05-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation enzymatique de macrolactone. |
| FR2689518B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Microorganismes, procédé de préparation et utilisation. |
-
1993
- 1993-02-17 FR FR9301787A patent/FR2701709B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-20 LU LU88454A patent/LU88454A1/fr unknown
- 1994-02-03 IT ITMI940192A patent/IT1269214B/it active IP Right Grant
- 1994-02-14 IL IL10864194A patent/IL108641A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 PT PT101460A patent/PT101460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 AU AU55100/94A patent/AU678785B2/en not_active Ceased
- 1994-02-15 SK SK184-94A patent/SK18494A3/sk unknown
- 1994-02-15 NZ NZ250884A patent/NZ250884A/en unknown
- 1994-02-15 CZ CZ94326A patent/CZ285541B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-15 GR GR940100078A patent/GR1002385B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-02-15 ZA ZA941024A patent/ZA941024B/xx unknown
- 1994-02-16 NO NO940533A patent/NO940533D0/no unknown
- 1994-02-16 JP JP6040579A patent/JPH06298664A/ja active Pending
- 1994-02-16 FI FI940717A patent/FI111009B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-02-16 HU HU9400447A patent/HUT66821A/hu unknown
- 1994-02-16 BE BE9400182A patent/BE1006554A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-02-16 ES ES09400294A patent/ES2081763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-16 CA CA002115807A patent/CA2115807A1/fr not_active Abandoned
- 1994-02-16 PL PL94302250A patent/PL174835B1/pl unknown
- 1994-02-17 GB GB9403057A patent/GB2275269B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 BR BR9408613A patent/BR9408613A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2125850B1 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, methods of manufacture and use thereof | |
| US6384014B1 (en) | Purified form of streptogramines, preparation of same and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR101706518B1 (ko) | 레보이소발레릴스피라마이신 ii 또는 iii, 제제, 제조 방법 및 용도 | |
| KR102509871B1 (ko) | 플류로무틸린의 정제 | |
| CA2623624A1 (en) | Variants of the lantibiotic mersacidin and their use | |
| US5726151A (en) | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CZ285541B6 (cs) | Purifikovaná forma streptograminů, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice tuto formu obsahující | |
| KR100333185B1 (ko) | 정제형스트렙토그라민및그의제법 | |
| AP520A (en) | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it. | |
| CN104804012B (zh) | 一种具有抗耐药菌活性的化合物止泻木脂素a及其用途 | |
| AU2012244278C1 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| JP2008513486A (ja) | 抗生物質化合物 | |
| EP0375448A2 (en) | Antibiotic products | |
| HK1134096A (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, methods of manufacture and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19940215 |