JPH06298664A - 精製形態のストレプトグラミン類、それの製造およびそれを含有している薬学組成物 - Google Patents
精製形態のストレプトグラミン類、それの製造およびそれを含有している薬学組成物Info
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- JPH06298664A JPH06298664A JP6040579A JP4057994A JPH06298664A JP H06298664 A JPH06298664 A JP H06298664A JP 6040579 A JP6040579 A JP 6040579A JP 4057994 A JP4057994 A JP 4057994A JP H06298664 A JPH06298664 A JP H06298664A
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- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 相乗作用を示す精製形態のストレプトグラミ
ン類、それの製造およびそれを含有している薬学組成物
を提供する。 【構成】 共結晶物、共沈物または微粉砕された物理的
混合物の形態で、２つのタイプにグループ分けできるス
トレプトグラミン類を組み合わせた精製形態のストレプ
トグラミン類。
ン類、それの製造およびそれを含有している薬学組成物
を提供する。 【構成】 共結晶物、共沈物または微粉砕された物理的
混合物の形態で、２つのタイプにグループ分けできるス
トレプトグラミン類を組み合わせた精製形態のストレプ
トグラミン類。
Description
【０００１】本発明は、グループＡ成分との組み合わせ
でストレプトグラミン類（streptogramins）のグループ
Ｂ成分を含んでいる精製形態のストレプトグラミン類に
関する。
でストレプトグラミン類（streptogramins）のグループ
Ｂ成分を含んでいる精製形態のストレプトグラミン類に
関する。
【０００２】公知ストレプトグラミン類の中で、ストレ
プトミセス・プリスチナエスピラリス（Streptomyces p
ristinaespiralis）が産生する天然源の抗菌剤であるプ
リスチナマイシン（pristinamycin）（RP 7293）が初め
て１９５５年に単離された。Pyostacine（商標）の名前
で市販されているプリスチナマイシンは主にプリスチナ
マイシンＩＡとプリスチナマイシンＩＩＡを含んでい
る。
プトミセス・プリスチナエスピラリス（Streptomyces p
ristinaespiralis）が産生する天然源の抗菌剤であるプ
リスチナマイシン（pristinamycin）（RP 7293）が初め
て１９５５年に単離された。Pyostacine（商標）の名前
で市販されているプリスチナマイシンは主にプリスチナ
マイシンＩＡとプリスチナマイシンＩＩＡを含んでい
る。
【０００３】ストレプトグラミン種の他の抗菌剤、即ち
バージニアマイシン（virginiamycin）がストレプトミ
セス・バージニア（Streptomyces virginiae）、ATCC 1
3161から調製された[Antibiotics and Chemotherapy、
5、 632（1955)］。バージニアマイシン（Staphylomycin
e（商標））は主にファクターＳとファクターＭ1を含ん
でいる。
バージニアマイシン（virginiamycin）がストレプトミ
セス・バージニア（Streptomyces virginiae）、ATCC 1
3161から調製された[Antibiotics and Chemotherapy、
5、 632（1955)］。バージニアマイシン（Staphylomycin
e（商標））は主にファクターＳとファクターＭ1を含ん
でいる。
【０００４】米国特許第3,325,359号には、抗生物質８
９９を構成している抗生物質、即ちファクターＳとファ
クターＭ1を含んでいる薬学組成物が開示された。
９９を構成している抗生物質、即ちファクターＳとファ
クターＭ1を含んでいる薬学組成物が開示された。
【０００５】フランス特許出願公開第2,619,008号に
は、アクネの治療でグループＡとグループＢ成分を用い
ることが開示されている。
は、アクネの治療でグループＡとグループＢ成分を用い
ることが開示されている。
【０００６】天然源のストレプトグラミン種を含んでい
る抗菌剤は、２つのグループの成分、即ちグループＢ成
分とグループＡ成分の混合物を含んでおり、各グループ
は、それ自身が有する抗菌活性を示す。これらの２つの
グループの成分で構成されている組み合わせは相乗作用
を生じ、その結果として、増強された静菌および殺菌活
性が得られると共に活性スペクトルが広がることが示さ
れた。
る抗菌剤は、２つのグループの成分、即ちグループＢ成
分とグループＡ成分の混合物を含んでおり、各グループ
は、それ自身が有する抗菌活性を示す。これらの２つの
グループの成分で構成されている組み合わせは相乗作用
を生じ、その結果として、増強された静菌および殺菌活
性が得られると共に活性スペクトルが広がることが示さ
れた。
【０００７】「Streptogramine als Modelsysteme fuer
den Kationentransport durch Membranen、 Dissertati
on zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch
-Naturwissenschaftlichen Faccultaet der Georg-Augu
st Universitaet zu Goettingen、 Goettingen 1979」、
「Antibiotics III」、521 (1975）およびC. Cocito著
「バージニアマイシン科の抗生物質、相乗成分含有阻害
剤」、Microbiological Reviews、 145-98 (1979）の中
に、ストレプトグラミン類のグループＡとＢ成分が記述
されている。J. Preud'Homme、 P. TarridecおよびA. Be
lloc、 Bull. Soc. Chim. Fr.、 2、 585 (1968）にもま
た、天然のプリスチナマイシン、並びにそれを構成して
いる異なる成分が記述されている。
den Kationentransport durch Membranen、 Dissertati
on zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch
-Naturwissenschaftlichen Faccultaet der Georg-Augu
st Universitaet zu Goettingen、 Goettingen 1979」、
「Antibiotics III」、521 (1975）およびC. Cocito著
「バージニアマイシン科の抗生物質、相乗成分含有阻害
剤」、Microbiological Reviews、 145-98 (1979）の中
に、ストレプトグラミン類のグループＡとＢ成分が記述
されている。J. Preud'Homme、 P. TarridecおよびA. Be
lloc、 Bull. Soc. Chim. Fr.、 2、 585 (1968）にもま
た、天然のプリスチナマイシン、並びにそれを構成して
いる異なる成分が記述されている。
【０００８】ストレプトグラミン類の精製された組み合
わせを製造する全ての試みは、一定して、その活性およ
び相乗作用の原因と考えられているグループＡ主要成分
［即ちプリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）］を伴う
ものである。いくつかの研究で得られた結論は、更に、
より良好な相乗性をももたらすこの成分の重要性を指摘
している（ヨーロッパ特許出願公開第506,561号（2頁）
参照）。
わせを製造する全ての試みは、一定して、その活性およ
び相乗作用の原因と考えられているグループＡ主要成分
［即ちプリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）］を伴う
ものである。いくつかの研究で得られた結論は、更に、
より良好な相乗性をももたらすこの成分の重要性を指摘
している（ヨーロッパ特許出願公開第506,561号（2頁）
参照）。
【０００９】しかしながら、これらの試みは成功してお
らず、その理由の一部は産業上の製造が困難であること
であるが、主な理由は、精製されたプリスチナマイシン
ＩＩＡは結晶性を示す生成物であるが、これを医薬品の
活性成分として用いるにはこれが示す生物学的利用能は
あまりにも低すぎることが確認されたことである。
らず、その理由の一部は産業上の製造が困難であること
であるが、主な理由は、精製されたプリスチナマイシン
ＩＩＡは結晶性を示す生成物であるが、これを医薬品の
活性成分として用いるにはこれが示す生物学的利用能は
あまりにも低すぎることが確認されたことである。
【００１０】上記製品を産業的に製造することに関する
観点から見て、今までのところ、登録に関していくつか
の国の法的要求を満足させるに充分な程精製された形態
のものを予備スケールで得ることはできておらず、そし
て充分な程一定した再現性を示す品質を有するバッチを
製造することはできていなかった。
観点から見て、今までのところ、登録に関していくつか
の国の法的要求を満足させるに充分な程精製された形態
のものを予備スケールで得ることはできておらず、そし
て充分な程一定した再現性を示す品質を有するバッチを
製造することはできていなかった。
【００１１】例えば、産業バッチの天然プリスチナマイ
シンは、精製した後でも２０％に到達し得る量の不純物
を含んでいる。精製を行う試みは今までのところ一定し
て失敗に終わっており、極めて頻繁に、これらのグルー
プの成分の１つが分解を生じていた、と言うのは、これ
らは不安定な生成物であり、これが理由で、数多くの操
作でその環構造の開環が生じるか或はグループＡ成分の
脱水が生じるからである。その結果として、長年に渡
り、純度改良の達成は不可能であると考えられていた。
１９８８年でもまだ精製は困難であると考えられていた
［J. of Liq. Chromatography、 11 (11)、 2367 (1988）
参照］。１９８８年にまた同様に、N.K. SHARMAおよび
M.J.O. ANTEUNISにより、分析の目的でバージニアマイ
シン成分を分離および精製するのは可能であるが、直面
する困難さから、これらの製品を産業的に製造すること
は考えられないと言った発表が行われた（Bull. Soc. C
him. Belg. 97 (3) 193 (1988)）。
シンは、精製した後でも２０％に到達し得る量の不純物
を含んでいる。精製を行う試みは今までのところ一定し
て失敗に終わっており、極めて頻繁に、これらのグルー
プの成分の１つが分解を生じていた、と言うのは、これ
らは不安定な生成物であり、これが理由で、数多くの操
作でその環構造の開環が生じるか或はグループＡ成分の
脱水が生じるからである。その結果として、長年に渡
り、純度改良の達成は不可能であると考えられていた。
１９８８年でもまだ精製は困難であると考えられていた
［J. of Liq. Chromatography、 11 (11)、 2367 (1988）
参照］。１９８８年にまた同様に、N.K. SHARMAおよび
M.J.O. ANTEUNISにより、分析の目的でバージニアマイ
シン成分を分離および精製するのは可能であるが、直面
する困難さから、これらの製品を産業的に製造すること
は考えられないと言った発表が行われた（Bull. Soc. C
him. Belg. 97 (3) 193 (1988)）。
【００１２】このような状況から、プリスチナマイシン
（Pyostacine(商標)）の商品化は特定の国、例えばフラ
ンスおよびベルギーに限られていた。同じことがバージ
ニアマイシン（Staphylomycine(商標)）にも当てはま
り、ヒト用薬剤としては限られた数の国でのみ商品化さ
れており、同様に、マイカマイシン（mikamycin）の商
品化（日本に限られている）も停止させられた。このよ
うに、いくつかの団体は、グラム陽性球菌が原因となる
ひどい感染（特にメチシリン耐性ブドウ球菌が原因とな
る感染）または性伝染病で効力のある有効性を示す治療
が受けられないでいた。
（Pyostacine(商標)）の商品化は特定の国、例えばフラ
ンスおよびベルギーに限られていた。同じことがバージ
ニアマイシン（Staphylomycine(商標)）にも当てはま
り、ヒト用薬剤としては限られた数の国でのみ商品化さ
れており、同様に、マイカマイシン（mikamycin）の商
品化（日本に限られている）も停止させられた。このよ
うに、いくつかの団体は、グラム陽性球菌が原因となる
ひどい感染（特にメチシリン耐性ブドウ球菌が原因とな
る感染）または性伝染病で効力のある有効性を示す治療
が受けられないでいた。
【００１３】抗菌分野では、ある種の抗生物質を投与し
た後、アレルギーまたは耐性が進展し得ることは開業医
によく知られている［The New England Journal of Med
icine、 324 (9)、 601 (1991)］。特に病院環境下では、
耐性を示す黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
株が数多く知られている。この理由で、治療すべき特別
な場合の患者治療に適合させ得るように、化学的に異な
る幅広い範囲の種類の抗菌剤を病院内に確保すること
は、医者にとって極めて有効である。特別な種類の市販
抗菌剤が失敗に終わった時の結果は非常に重大である
か、或は劇的でさえあり得る、と言うのは、他の種類の
抗生物質が合わない患者に治療を受けさせることができ
なくなり得るからである。
た後、アレルギーまたは耐性が進展し得ることは開業医
によく知られている［The New England Journal of Med
icine、 324 (9)、 601 (1991)］。特に病院環境下では、
耐性を示す黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
株が数多く知られている。この理由で、治療すべき特別
な場合の患者治療に適合させ得るように、化学的に異な
る幅広い範囲の種類の抗菌剤を病院内に確保すること
は、医者にとって極めて有効である。特別な種類の市販
抗菌剤が失敗に終わった時の結果は非常に重大である
か、或は劇的でさえあり得る、と言うのは、他の種類の
抗生物質が合わない患者に治療を受けさせることができ
なくなり得るからである。
【００１４】このように、精製に対して行われてきた試
みは常に、ストレプトグラミン類の少量成分を除去する
方向であり、これらは必須でないと見なされており、そ
して多くの場合、不純物であると見なされてきた。
みは常に、ストレプトグラミン類の少量成分を除去する
方向であり、これらは必須でないと見なされており、そ
して多くの場合、不純物であると見なされてきた。
【００１５】天然のストレプトグラミン類のグループ成
分Ａの中で、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）は
少量成分であり、天然プリスチナマイシン内におけるそ
れの重量比は１０％未満であり、そしてしばしば、バー
ジニアマイシン内では約８％であり、約６％でさえあ
る。
分Ａの中で、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）は
少量成分であり、天然プリスチナマイシン内におけるそ
れの重量比は１０％未満であり、そしてしばしば、バー
ジニアマイシン内では約８％であり、約６％でさえあ
る。
【００１６】共結晶物（cocrystallizate）、共沈物ま
たは微粉砕された物理的混合物の形態における、一般
式：
たは微粉砕された物理的混合物の形態における、一般
式：
【００１７】
【化６】
【００１８】［式中、Ａ1が一般式：
【００１９】
【化７】
【００２０】（ここで、Ｒ’は、水素原子またはヒドロ
キシル基であり、そしてＹは、水素原子、メチルアミノ
基またはジメチルアミノ基である）で表される基であ
り、Ｒがエチル基であるか、或はＲ’が水素原子を表す
時Ｒがまたメチル基を表してもよく、そしてＲ1および
Ｒ2が各々水素原子を表すか、或はまたＡ1が式：
キシル基であり、そしてＹは、水素原子、メチルアミノ
基またはジメチルアミノ基である）で表される基であ
り、Ｒがエチル基であるか、或はＲ’が水素原子を表す
時Ｒがまたメチル基を表してもよく、そしてＲ1および
Ｒ2が各々水素原子を表すか、或はまたＡ1が式：
【００２１】
【化８】
【００２２】で表される基であり、Ｒがイソブチル基で
あり、そしてＲ1がヒドロキシル基でありそしてＲ2がメ
チル基である］で表される１種以上のグループＢ成分
と、一般式：
あり、そしてＲ1がヒドロキシル基でありそしてＲ2がメ
チル基である］で表される１種以上のグループＢ成分
と、一般式：
【００２３】
【化９】
【００２４】［式中、Ｒ”は、水素原子またはメチルも
しくはエチル基である］で表される１種以上のグループ
Ａ「少量」成分と、を含んでいる組み合わせは、インビ
ボにおけるそれの生物学的（即ち抗菌）活性を考慮する
と特に有利であることをここに見い出し、これが本発明
の主題を形成している。
しくはエチル基である］で表される１種以上のグループ
Ａ「少量」成分と、を含んでいる組み合わせは、インビ
ボにおけるそれの生物学的（即ち抗菌）活性を考慮する
と特に有利であることをここに見い出し、これが本発明
の主題を形成している。
【００２５】本発明に従う組み合わせはインビボで生物
学的作用を示し、この作用は、相当する天然産物（例え
ば天然のバージニアマイシンまたは天然のプリスチナマ
イシン）のそれよりもそしてグループＡ主要成分を伴う
組み合わせのそれよりも際だって大きい。更に、満足さ
れる生物学的利用能を示す新規な組み合わせを提供し、
これらは大規模に製造される。
学的作用を示し、この作用は、相当する天然産物（例え
ば天然のバージニアマイシンまたは天然のプリスチナマ
イシン）のそれよりもそしてグループＡ主要成分を伴う
組み合わせのそれよりも際だって大きい。更に、満足さ
れる生物学的利用能を示す新規な組み合わせを提供し、
これらは大規模に製造される。
【００２６】従って、良好なレベルの活性を示すことで
自然と含まれている不純物が６％未満である、精製され
た、生物学的利用能を示す形態の最終製品を利用するこ
とが可能になる。
自然と含まれている不純物が６％未満である、精製され
た、生物学的利用能を示す形態の最終製品を利用するこ
とが可能になる。
【００２７】Ｒ”がエチル基である一般式（ＩＩ）で表
される生成物［以後プリスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩ
Ｆ）と呼ぶ］、およびＲ”が水素原子である一般式（Ｉ
Ｉ）で表される生成物［以後プリスチナマイシンＩＩＧ
（ＰＩＩＧ）と呼ぶ］は、新規な生成物であり、これら
は、非常に少ないストレプトグラミン成分であり、天然
産物バッチにおけるこれの割合は０．５重量％未満であ
る。
される生成物［以後プリスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩ
Ｆ）と呼ぶ］、およびＲ”が水素原子である一般式（Ｉ
Ｉ）で表される生成物［以後プリスチナマイシンＩＩＧ
（ＰＩＩＧ）と呼ぶ］は、新規な生成物であり、これら
は、非常に少ないストレプトグラミン成分であり、天然
産物バッチにおけるこれの割合は０．５重量％未満であ
る。
【００２８】本発明に従う組み合わせは、有利に、これ
らの成分を１０：９０から９０：１０（重量）の比率、
好適には２０：８０から８０：２０の比率で用いて調製
される。これらは、粉末の物理的混合物の形態であって
もよいか、或は本発明の１つの面に従い、共沈形態であ
るか、或は本発明のさらなる面に従い、以下に詳述する
如き共結晶形態であってもよい。
らの成分を１０：９０から９０：１０（重量）の比率、
好適には２０：８０から８０：２０の比率で用いて調製
される。これらは、粉末の物理的混合物の形態であって
もよいか、或は本発明の１つの面に従い、共沈形態であ
るか、或は本発明のさらなる面に従い、以下に詳述する
如き共結晶形態であってもよい。
【００２９】本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される少
なくとも１種のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表さ
れる少なくとも１種のグループＡ成分とを共結晶化させ
た組み合わせから成る精製された形態を提供する。
なくとも１種のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表さ
れる少なくとも１種のグループＡ成分とを共結晶化させ
た組み合わせから成る精製された形態を提供する。
【００３０】この共結晶化は、１モルの一般式（Ｉ）で
表される成分（類）と２モルの一般式（ＩＩ）で表され
るグループＡ成分（類）とから成る一定した化学量論で
生じる［この化学量論は、成分Ａが一般式（Ｉ）（ここ
で、Ａ1は構造（Ｉａ）で表される）で表される生成物
である場合、約４３−４４：５７−５６の相対的重量比
に相当している］。
表される成分（類）と２モルの一般式（ＩＩ）で表され
るグループＡ成分（類）とから成る一定した化学量論で
生じる［この化学量論は、成分Ａが一般式（Ｉ）（ここ
で、Ａ1は構造（Ｉａ）で表される）で表される生成物
である場合、約４３−４４：５７−５６の相対的重量比
に相当している］。
【００３１】本発明の共結晶化させた組み合わせは、改
良されたインビボ活性と共に良好な生物学的利用能も示
す精製された安定な抗菌剤としてか、或は一般式（Ｉ
Ｉ）で表される少量成分のストレプトグラミン類を精製
する手段として用いられ得る。一般式（ＩＩ）で表され
るグループＡ成分を結晶化で精製するのは今まで不可能
であった。その結果として、今までは、精製された一般
式（ＩＩ）で表されるグループＡ生成物の製造方法で知
られていたのはクロマトグラフィーのみであり、これら
の生成物を多量に単離するに適した他の精製手段は全く
知られていなかった。
良されたインビボ活性と共に良好な生物学的利用能も示
す精製された安定な抗菌剤としてか、或は一般式（Ｉ
Ｉ）で表される少量成分のストレプトグラミン類を精製
する手段として用いられ得る。一般式（ＩＩ）で表され
るグループＡ成分を結晶化で精製するのは今まで不可能
であった。その結果として、今までは、精製された一般
式（ＩＩ）で表されるグループＡ生成物の製造方法で知
られていたのはクロマトグラフィーのみであり、これら
の生成物を多量に単離するに適した他の精製手段は全く
知られていなかった。
【００３２】上に定義した共結晶化組み合わせを通して
処理することにより、一般式（ＩＩ）で表されるグルー
プＡ成分が純粋な形態で入手可能であることをここに見
い出した。ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（例えば
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ
ブチルなど）、塩化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、またはニトリ
ル（例えばアセトニトリルなど）などの有機溶媒の中に
溶解させた、一般式（ＩＩ）に相当するグループＡ少量
成分が少なくとも３０％入っている粗混合物に、一般式
（Ｉ）で定義されるグループＢ成分を添加することで、
上に定義した比率で共結晶化する化合物が得られる。導
入する一般式（Ｉ）で表される化合物の量は、この生成
物の残存濃度（共結晶化後）がその媒体内でそれが示す
溶解度未満であるように適当に選択される。また、一般
式（ＩＩ）で表される生成物および一般式（Ｉ）で表さ
れる生成物に関する、その初期媒体が有する個々の含有
量における変動は、その得られる共結晶化化合物の修飾
をもたらすものではないと理解される。例えばメチルイ
ソブチルケトンまたはジクロロエタンなどの溶媒に溶解
させそして酸媒体（例えば硫酸、塩酸など）内で処理し
た、このようにして得られる共結晶化組み合わせを、例
えばヘキサンの如き溶媒でその有機相を処理することに
より、グループＢ成分が入っていない精製されたグルー
プＡ少量成分を得ることができる。
処理することにより、一般式（ＩＩ）で表されるグルー
プＡ成分が純粋な形態で入手可能であることをここに見
い出した。ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなど）、エステル（例えば
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ
ブチルなど）、塩化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、またはニトリ
ル（例えばアセトニトリルなど）などの有機溶媒の中に
溶解させた、一般式（ＩＩ）に相当するグループＡ少量
成分が少なくとも３０％入っている粗混合物に、一般式
（Ｉ）で定義されるグループＢ成分を添加することで、
上に定義した比率で共結晶化する化合物が得られる。導
入する一般式（Ｉ）で表される化合物の量は、この生成
物の残存濃度（共結晶化後）がその媒体内でそれが示す
溶解度未満であるように適当に選択される。また、一般
式（ＩＩ）で表される生成物および一般式（Ｉ）で表さ
れる生成物に関する、その初期媒体が有する個々の含有
量における変動は、その得られる共結晶化化合物の修飾
をもたらすものではないと理解される。例えばメチルイ
ソブチルケトンまたはジクロロエタンなどの溶媒に溶解
させそして酸媒体（例えば硫酸、塩酸など）内で処理し
た、このようにして得られる共結晶化組み合わせを、例
えばヘキサンの如き溶媒でその有機相を処理することに
より、グループＢ成分が入っていない精製されたグルー
プＡ少量成分を得ることができる。
【００３３】更に、この共結晶化組み合わせは、安定性
が大きく増強されることと純度が高くなることの利点を
与え、最も詳細には、産業化が容易であると言った利点
を与える。
が大きく増強されることと純度が高くなることの利点を
与え、最も詳細には、産業化が容易であると言った利点
を与える。
【００３４】この方法はまた、ストレプトグラミン類の
天然グループＢ成分の修飾された誘導体との共結晶物の
製造にも適合し得る。これらの共結晶物もまた本発明の
範囲内である。同様に、上記共結晶物から精製形態の一
般式（ＩＩ）で表される少量成分を製造することも本発
明の範囲内である。
天然グループＢ成分の修飾された誘導体との共結晶物の
製造にも適合し得る。これらの共結晶物もまた本発明の
範囲内である。同様に、上記共結晶物から精製形態の一
般式（ＩＩ）で表される少量成分を製造することも本発
明の範囲内である。
【００３５】本発明の好適な態様は、含まれている不純
物が６％未満、好適には３％未満である、プリスチナマ
イシンＩＢ［上に定義するように、Ａ1が、Ｙがメチル
アミノ基でありそしてＲ’が水素原子である一般式（Ｉ
ａ）で表される基を表し、そしてＲがエチル基である
時］か、バージニアマイシンＳ1［上に定義するよう
に、Ａ1が、ＹとＲ’が水素原子である一般式（Ｉａ）
で表される基を表し、そしてＲがエチル基である時］
か、或はバージニアマイシンＳ1とバージニアマイシン
Ｓ4の混合物［上に定義するように、Ａ1が、バージニア
マイシンＳ1と同様に定義され、そしてＲがメチル基で
ある時］と、プリスチナマイシンＩＩＢ［上に定義する
ように、Ｒ”がメチルである一般式（ＩＩ）で表され
る］との組み合わせである。
物が６％未満、好適には３％未満である、プリスチナマ
イシンＩＢ［上に定義するように、Ａ1が、Ｙがメチル
アミノ基でありそしてＲ’が水素原子である一般式（Ｉ
ａ）で表される基を表し、そしてＲがエチル基である
時］か、バージニアマイシンＳ1［上に定義するよう
に、Ａ1が、ＹとＲ’が水素原子である一般式（Ｉａ）
で表される基を表し、そしてＲがエチル基である時］
か、或はバージニアマイシンＳ1とバージニアマイシン
Ｓ4の混合物［上に定義するように、Ａ1が、バージニア
マイシンＳ1と同様に定義され、そしてＲがメチル基で
ある時］と、プリスチナマイシンＩＩＢ［上に定義する
ように、Ｒ”がメチルである一般式（ＩＩ）で表され
る］との組み合わせである。
【００３６】本発明の別の好適な態様は、約１：２の一
定したモル比の相対的比率でグループＢ成分とＡ成分を
含んでいる、一般式（Ｉ）で定義されるストレプトグラ
ミン類のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表されるグ
ループＡ成分との組み合わせを含んでいる。
定したモル比の相対的比率でグループＢ成分とＡ成分を
含んでいる、一般式（Ｉ）で定義されるストレプトグラ
ミン類のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表されるグ
ループＡ成分との組み合わせを含んでいる。
【００３７】本発明の特徴に従い、例えば上に定義した
如き共結晶化させた化合物を製造することにより、一般
式（Ｉ）で表されるストレプトグラミン類の少なくとも
１種のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表される少な
くとも１種のグループＡ成分との新規な組み合わせが入
手可能である。異なる比率の組み合わせを得ることが望
まれている場合、このようにして共結晶化させた化合物
と、一般式（Ｉ）で表される成分の少なくとも１種と
か、或は一般式（ＩＩ）で表される少なくとも１種のグ
ループＡ成分とを（これらの成分は予め精製されてい
る）、所望の比率を得るに適当な量で一緒にするか、或
は一般式（ＩＩ）で表されるグループＡ成分（或は上記
成分の混合物）を該共結晶物から精製した後、一般式
（Ｉ）で表される１種以上のグループＢ成分と所望比率
で混合してもよい。また、本発明に従う組み合わせは、
グループＢ成分（類）および一般式（ＩＩ）で表される
グループＡ成分をその相当する天然ストレプトグラミン
からこれらの成分の各々を精製することで単離した後、
上に定義した如き所望比率でその精製した成分を混合す
ることによって製造され得る。
如き共結晶化させた化合物を製造することにより、一般
式（Ｉ）で表されるストレプトグラミン類の少なくとも
１種のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表される少な
くとも１種のグループＡ成分との新規な組み合わせが入
手可能である。異なる比率の組み合わせを得ることが望
まれている場合、このようにして共結晶化させた化合物
と、一般式（Ｉ）で表される成分の少なくとも１種と
か、或は一般式（ＩＩ）で表される少なくとも１種のグ
ループＡ成分とを（これらの成分は予め精製されてい
る）、所望の比率を得るに適当な量で一緒にするか、或
は一般式（ＩＩ）で表されるグループＡ成分（或は上記
成分の混合物）を該共結晶物から精製した後、一般式
（Ｉ）で表される１種以上のグループＢ成分と所望比率
で混合してもよい。また、本発明に従う組み合わせは、
グループＢ成分（類）および一般式（ＩＩ）で表される
グループＡ成分をその相当する天然ストレプトグラミン
からこれらの成分の各々を精製することで単離した後、
上に定義した如き所望比率でその精製した成分を混合す
ることによって製造され得る。
【００３８】また、メチルイソブチルケトンの中か或は
アセトンまたは塩化メチレンの中に入っている一般式
（Ｉ）で表される成分と一般式（ＩＩ）で表される成分
の溶液［或はまた、共結晶物と、一般式（Ｉ）で表され
る成分か或は一般式（ＩＩ）で表される成分の１種とが
入っている溶液］を用い、この溶液を、例えばヘキサン
またはシクロヘキサンの中か或は水の中に注ぎ込んで、
本発明に従う組み合わせを所望比率で共沈させてもよ
い。
アセトンまたは塩化メチレンの中に入っている一般式
（Ｉ）で表される成分と一般式（ＩＩ）で表される成分
の溶液［或はまた、共結晶物と、一般式（Ｉ）で表され
る成分か或は一般式（ＩＩ）で表される成分の１種とが
入っている溶液］を用い、この溶液を、例えばヘキサン
またはシクロヘキサンの中か或は水の中に注ぎ込んで、
本発明に従う組み合わせを所望比率で共沈させてもよ
い。
【００３９】グループＡ成分とＢ成分の製造および分離
は、J. Preud'homme他、 Bull. Soc.Chim. Fr.、 2巻、 58
5 (1968）、Antibiot. & Chemother.、 5、 632 (1955）
または7、 606 (1957）、Chromatog. Sym.、 2° Brussel
s、 181 (1962）、Antibiot.Ann.、 728 784 (1954-5
5）、米国特許第3,299,047号または「Streptogramine a
ls Modelsysteme fuer den Kationentransport durch M
embranen、 Dissertationzur Erlangung des Doktorgrad
es der Mathematisch-NaturwissenschaftlichenFaccult
aet der Georg-August Universitaet zu Goettingen、 G
oettingen 1979」に記述されている方法かまたはそれの
類似法に従うか、或は以下の実施例の中に記述するよう
に、発酵させた後、この発酵媒体からその構成成分を単
離することによって行われる。特に、プリスチナマイシ
ンの場合、グループＡ成分とＢ成分の分離は、酢酸塩
（例えば酢酸エチルなど）の如き有機溶媒の中に粗スト
レプトグラミンを懸濁させた後、この粗グループＡ成分
を濾過もしくは遠心分離し、そして酸性の水系媒体中で
グループＢ成分を抽出し、続いて塩化エチレン媒体中で
再抽出することによって行われ得る。グループＡ成分と
Ｂ成分の分離はまた、メチルイソブチルケトンの中に入
っている粗ストレプトグラミンの溶液を酸抽出した後、
この水相からグループＢ成分を抽出することでこれを単
離し、そしてその有機相から沈澱させることでグループ
Ａ成分の単離を行うことによっても行われ得る。
は、J. Preud'homme他、 Bull. Soc.Chim. Fr.、 2巻、 58
5 (1968）、Antibiot. & Chemother.、 5、 632 (1955）
または7、 606 (1957）、Chromatog. Sym.、 2° Brussel
s、 181 (1962）、Antibiot.Ann.、 728 784 (1954-5
5）、米国特許第3,299,047号または「Streptogramine a
ls Modelsysteme fuer den Kationentransport durch M
embranen、 Dissertationzur Erlangung des Doktorgrad
es der Mathematisch-NaturwissenschaftlichenFaccult
aet der Georg-August Universitaet zu Goettingen、 G
oettingen 1979」に記述されている方法かまたはそれの
類似法に従うか、或は以下の実施例の中に記述するよう
に、発酵させた後、この発酵媒体からその構成成分を単
離することによって行われる。特に、プリスチナマイシ
ンの場合、グループＡ成分とＢ成分の分離は、酢酸塩
（例えば酢酸エチルなど）の如き有機溶媒の中に粗スト
レプトグラミンを懸濁させた後、この粗グループＡ成分
を濾過もしくは遠心分離し、そして酸性の水系媒体中で
グループＢ成分を抽出し、続いて塩化エチレン媒体中で
再抽出することによって行われ得る。グループＡ成分と
Ｂ成分の分離はまた、メチルイソブチルケトンの中に入
っている粗ストレプトグラミンの溶液を酸抽出した後、
この水相からグループＢ成分を抽出することでこれを単
離し、そしてその有機相から沈澱させることでグループ
Ａ成分の単離を行うことによっても行われ得る。
【００４０】分離を行った後の、ストレプトグラミン類
のグループＢ成分の精製は、エタノール、メタノールま
たはイソプロパノールの如きアルコール中か、酢酸エス
テル（例えば酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなど）
中か、ケトン（例えばメチルエチルケトンなど）中か、
或はアセトニトリル中で結晶化させるか、或はクロマト
グラフィーにかけることによって行われ得る。一般式
（ＩＩ）で表されるグループＡ成分の精製は、クロマト
グラフィーを用い、アセトニトリル／水混合物で溶離さ
せることによって行われ得る。
のグループＢ成分の精製は、エタノール、メタノールま
たはイソプロパノールの如きアルコール中か、酢酸エス
テル（例えば酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなど）
中か、ケトン（例えばメチルエチルケトンなど）中か、
或はアセトニトリル中で結晶化させるか、或はクロマト
グラフィーにかけることによって行われ得る。一般式
（ＩＩ）で表されるグループＡ成分の精製は、クロマト
グラフィーを用い、アセトニトリル／水混合物で溶離さ
せることによって行われ得る。
【００４１】また、それぞれ一般式（ＩＩ）および
（Ｉ）で表されるグループＡ成分およびＢ成分の製造
は、フランス特許出願公開第2,689,518号に記述されて
いる如く、下記の段階： − 第一段階（任意）、即ちストレプトグラミン類を産
生する非選択的微生物に対する変異誘発、および − 第二段階、即ち選択的微生物の選択、に従う個々の
発酵によって行われる。
（Ｉ）で表されるグループＡ成分およびＢ成分の製造
は、フランス特許出願公開第2,689,518号に記述されて
いる如く、下記の段階： − 第一段階（任意）、即ちストレプトグラミン類を産
生する非選択的微生物に対する変異誘発、および − 第二段階、即ち選択的微生物の選択、に従う個々の
発酵によって行われる。
【００４２】これらの非選択的微生物は一般に放線菌属
および菌・カビである。本方法で用いられ得る出発微生
物は、特に、プリスチナマイシン、バージニアマイシ
ン、マイカマイシン、オストレオグリシン（ostreogryc
in）、ビリドグリセイン（viridogrisein）、ベルナマ
イシン（vernamycin）およびエタマイシン（etamycin）
を含む群から選択されるストレプトグラミンの非選択産
生体である微生物である。例として、用いられ得るいく
つかの非選択的微生物を以下の表に挙げる。
および菌・カビである。本方法で用いられ得る出発微生
物は、特に、プリスチナマイシン、バージニアマイシ
ン、マイカマイシン、オストレオグリシン（ostreogryc
in）、ビリドグリセイン（viridogrisein）、ベルナマ
イシン（vernamycin）およびエタマイシン（etamycin）
を含む群から選択されるストレプトグラミンの非選択産
生体である微生物である。例として、用いられ得るいく
つかの非選択的微生物を以下の表に挙げる。
【００４３】 微生物 抗生物質 菌・カビ ミクロモノスポラ種（Micromonospora sp.） ベルナマイシン ストレプトミセス属 Ｓ．アルボレクツス（S. alborectus） バージニアマイシン Ｓ．グリセウス（S. griseus)(NRRL2426） ビリドグリセイン Ｓ．ラヴェンジュラエ（S. ravendulae） エタマイシン Ｓ．ロイデンシス（S. loidensis)(ATCC11415） ベルナマイシン Ｓ．ミタカエンシス(S. mitakaensis)(ATCC15297) マイカマイシン Ｓ．オストレオグリセウス（S. ostreogriseus） （ATCC27455) オストレオグリシン Ｓ．プリスチナエスピラリス （S. pristinaespiralis）（ATCC25486） プリスチナマイシン Ｓ．バージニア（ATCC13161） バージニアマイシン 放線菌属（ACTINOMYCES） Ａ．ダグヘスタニクス（A. daghestanicus） エタマイシン より特別には、この製造は、ストレプトミセス・アルボ
レクツス、ストレプトミセス・ミタカエンシス、ストレ
プトミセス・プリスチナエスピラリス、ストレプトミセ
ス・オストレオグリセウスおよびストレプトミセス・バ
ージニアから選択される微生物を用いて実施される。
レクツス、ストレプトミセス・ミタカエンシス、ストレ
プトミセス・プリスチナエスピラリス、ストレプトミセ
ス・オストレオグリセウスおよびストレプトミセス・バ
ージニアから選択される微生物を用いて実施される。
【００４４】この製造の第一段階は、これらの非選択的
微生物を修飾して、それが示す抗生物質産生能力を上昇
させ、そして／またはストレプトグラミン類の２つの成
分の一方のみを合成させるようにする。これは、遺伝子
修飾（生合成経路に関与している酵素のための構造遺伝
子の変異か、或は例えば上記構造遺伝子の発現を可能に
する配列の変異）によるか、或は生化学的修飾（翻訳後
機構の修飾、フィードバック阻害機構の損傷など）によ
って入手可能である。下記の如き種々の変異誘発手段が
用いられる： − 物理剤：Ｘ線、紫外線などか；或は − 化学剤：アルキル化剤、例えばメタンスルホン酸エ
チル（ＥＭＳ）、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジン（Delic他、 Mutation Res. 9 (1970）16
7-182）または４−ニトロキノリンの１−オキサイド
（ＮＱＯ）など；二アルキル化剤；挿入剤などか、或は − ＤＮＡ、特にトランスポゾン、組み込みプラスミ
ド、ファージまたはプロファージの中に変異挿入する何
らかのシステムか、或はまた − プロトプラスト融合（Cohen、 Nature 268 (1977）1
71-174）。
微生物を修飾して、それが示す抗生物質産生能力を上昇
させ、そして／またはストレプトグラミン類の２つの成
分の一方のみを合成させるようにする。これは、遺伝子
修飾（生合成経路に関与している酵素のための構造遺伝
子の変異か、或は例えば上記構造遺伝子の発現を可能に
する配列の変異）によるか、或は生化学的修飾（翻訳後
機構の修飾、フィードバック阻害機構の損傷など）によ
って入手可能である。下記の如き種々の変異誘発手段が
用いられる： − 物理剤：Ｘ線、紫外線などか；或は − 化学剤：アルキル化剤、例えばメタンスルホン酸エ
チル（ＥＭＳ）、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジン（Delic他、 Mutation Res. 9 (1970）16
7-182）または４−ニトロキノリンの１−オキサイド
（ＮＱＯ）など；二アルキル化剤；挿入剤などか、或は − ＤＮＡ、特にトランスポゾン、組み込みプラスミ
ド、ファージまたはプロファージの中に変異挿入する何
らかのシステムか、或はまた − プロトプラスト融合（Cohen、 Nature 268 (1977）1
71-174）。
【００４５】これらの手段（単独もしくは組み合わせ）
は、胞子または発芽後もしくは発芽中の胞子形態の非選
択的微生物に適用され得るか、或は菌糸に適用され得
る。この製造では、ストレプトグラミン類の１成分を選
択的に産生し得る微生物を非選択的微生物から得ること
を可能にする操作（ランダムにか或は直接に）が用いら
れ得る。
は、胞子または発芽後もしくは発芽中の胞子形態の非選
択的微生物に適用され得るか、或は菌糸に適用され得
る。この製造では、ストレプトグラミン類の１成分を選
択的に産生し得る微生物を非選択的微生物から得ること
を可能にする操作（ランダムにか或は直接に）が用いら
れ得る。
【００４６】この製造の第二段階は、選択的微生物の同
定および単離に関するものである。この段階は、特に微
生物に関する選択性を試験する手段を用いて実施され得
る。ストレプトグラミン類のグループＡ成分またはグル
ープＢ成分に特異的感受性を示す種々の微生物が存在し
ており、例えば特にグループＢ成分に感受性を示す、枯
草菌（Bacillus subtilis）（ATCC6633）、バチルス・
サーキュランス（Bacillus circulans）、バチルス・セ
レウス（Bacillus cereus）（Watanabe, J. Antibio. S
er. A XIII（1) (1960）62）またはＣ．キセロシス（C.
xerosis）（Watanabe、上記引用文献）など、そして特
にグループＡ成分に感受性示す、ストレプトコッカス・
アガラクチアエ（Streptococcus agalactiae）Ｂ９６
（Antimicrob. Agents Chemother. 10(5) (1976) 79
5）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteu
s）（Prikrylova、 上記引用文献）またはサルシナ・ル
テア（Sarcina lutea）（ATCC9341）が存在している。
ストレプトグラミン類の両成分に感受性を示す微生物の
中に、これらの２つの成分に一方に耐性を示すに適した
遺伝子を挿入することによって、ストレプトグラミン類
の１つの成分に特異的に感受性を示す人工微生物を調製
することも可能である。これらの遺伝子のいくつかがク
ローン化されており（Le Goffic他、 J. Antibio. XXX
(8)、 665 (1977)；Le Goffic他、 Ann. Microbiol. Ins
t. Pasteur 128B、 471 (1977)；Solh他、 Path. Biol. 3
2(5)、 362 (1984））、標準的な分子生物学技術を用い
て上記遺伝子を異なる微生物の中に導入する。この選択
段階はまた、成分ＡまたはＢに特異的な抗体を用いたＥ
ＬＩＳＡ試験を用いるか、或はまた分析技術、例えばク
ロマトグラフィー（液クロ、薄層クロマトグラフィーな
ど）を用いて行われ得る。微生物に関する選択性を試験
する場合、更に、クロマトグラフィーアッセイを用いて
その選択率を確認するのが好適である。
定および単離に関するものである。この段階は、特に微
生物に関する選択性を試験する手段を用いて実施され得
る。ストレプトグラミン類のグループＡ成分またはグル
ープＢ成分に特異的感受性を示す種々の微生物が存在し
ており、例えば特にグループＢ成分に感受性を示す、枯
草菌（Bacillus subtilis）（ATCC6633）、バチルス・
サーキュランス（Bacillus circulans）、バチルス・セ
レウス（Bacillus cereus）（Watanabe, J. Antibio. S
er. A XIII（1) (1960）62）またはＣ．キセロシス（C.
xerosis）（Watanabe、上記引用文献）など、そして特
にグループＡ成分に感受性示す、ストレプトコッカス・
アガラクチアエ（Streptococcus agalactiae）Ｂ９６
（Antimicrob. Agents Chemother. 10(5) (1976) 79
5）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteu
s）（Prikrylova、 上記引用文献）またはサルシナ・ル
テア（Sarcina lutea）（ATCC9341）が存在している。
ストレプトグラミン類の両成分に感受性を示す微生物の
中に、これらの２つの成分に一方に耐性を示すに適した
遺伝子を挿入することによって、ストレプトグラミン類
の１つの成分に特異的に感受性を示す人工微生物を調製
することも可能である。これらの遺伝子のいくつかがク
ローン化されており（Le Goffic他、 J. Antibio. XXX
(8)、 665 (1977)；Le Goffic他、 Ann. Microbiol. Ins
t. Pasteur 128B、 471 (1977)；Solh他、 Path. Biol. 3
2(5)、 362 (1984））、標準的な分子生物学技術を用い
て上記遺伝子を異なる微生物の中に導入する。この選択
段階はまた、成分ＡまたはＢに特異的な抗体を用いたＥ
ＬＩＳＡ試験を用いるか、或はまた分析技術、例えばク
ロマトグラフィー（液クロ、薄層クロマトグラフィーな
ど）を用いて行われ得る。微生物に関する選択性を試験
する場合、更に、クロマトグラフィーアッセイを用いて
その選択率を確認するのが好適である。
【００４７】従って、本発明に従い、新規な精製形態の
ストレプトグラミンを産業規模で得ることがここに可能
になり、ここで、この組成物の不純物レベル、明確さお
よび一定性は登録に関する法的必要条件に従っており、
そして更に、これは改良されたインビボ活性と生物学的
利用能を示すと共にその毒性はより低い。従って、この
新規な組み合わせは、数多くの国におけるこの種類の抗
菌剤を用いた許容される治療の不足を補い得るものであ
る。
ストレプトグラミンを産業規模で得ることがここに可能
になり、ここで、この組成物の不純物レベル、明確さお
よび一定性は登録に関する法的必要条件に従っており、
そして更に、これは改良されたインビボ活性と生物学的
利用能を示すと共にその毒性はより低い。従って、この
新規な組み合わせは、数多くの国におけるこの種類の抗
菌剤を用いた許容される治療の不足を補い得るものであ
る。
【００４８】一般式（Ｉ）で表されるストレプトグラミ
ン類のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表されるスト
レプトグラミン類のグループＡ成分との新規な組み合わ
せは、特にグラム陽性微生物に対して特に有利なインビ
ボ活性を示す。インビボにおいて、マウスに３０から５
０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与するとスタフィロコッカス
・アウレウス IP 8203に対して活性を示すことが示され
た。
ン類のグループＢ成分と一般式（ＩＩ）で表されるスト
レプトグラミン類のグループＡ成分との新規な組み合わ
せは、特にグラム陽性微生物に対して特に有利なインビ
ボ活性を示す。インビボにおいて、マウスに３０から５
０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与するとスタフィロコッカス
・アウレウス IP 8203に対して活性を示すことが示され
た。
【００４９】例として、マウスの実験的スタフィロコッ
カス・アウレウスIP 8203感染における一般式（Ｉ）と
（ＩＩ）で表される成分のいくつかの組み合わせが示す
経口ＣＤ50を以下に示す。
カス・アウレウスIP 8203感染における一般式（Ｉ）と
（ＩＩ）で表される成分のいくつかの組み合わせが示す
経口ＣＤ50を以下に示す。
【００５０】メチルイソブチルケトンまたはアセトンの
中に入っている一般式（Ｉ）と（ＩＩ）で表される成分
の溶液を用い、ヘキサン中で共沈させることによって、
以下の表Ｉ中の試験組み合わせを調製する。
中に入っている一般式（Ｉ）と（ＩＩ）で表される成分
の溶液を用い、ヘキサン中で共沈させることによって、
以下の表Ｉ中の試験組み合わせを調製する。
【００５１】 表Ｉ 生成物（Ｉ）／生成物（ＩＩ）組み合わせ ＣＤ50（ｍｇ／ｋｇ）p.o. ＰＩ（実施例１）ＰＩＩＢ（実施例１８） １０：９０ ４４ ２０：８０ ３２ ３０：７０ ３０ ７０：３０ ３０ ８０：２０ ３０ ９０：１０ ５０ 以下の表ＩＩに示す組み合わせは、実施例の中に記述す
るように調製した共結晶化生成物である。
るように調製した共結晶化生成物である。
【００５２】 表ＩＩ 共結晶化生成物（Ｉ）／生成物（ＩＩ） ＣＤ50（ｍｇ／ｋｇ）p.o. 組み合わせ ＰＩ／ＰＩＩＢ（実施例９） ３８ ＰＩＡ／ＰＩＩＢ（実施例１１） ２８ ＰＩＢ／ＰＩＩＢ（実施例１２） ３２ ＰＩＣ／ＰＩＩＢ（実施例１３） ３６ ＰＩＤ／ＰＩＩＢ（実施例１４） ５０ ファクターＳ／ＰＩＩＢ（実施例１５） ３２ ファクターＳ1／ＰＩＩＢ（実施例１６） ５０ ファクターＳ／ＰＩＩＦ（実施例１７） ５０ 以下の表ＩＩＩに記述する組み合わせを、粉末の物理的
混合物の形態で調製する。
混合物の形態で調製する。
【００５３】 表ＩＩＩ 生成物（Ｉ）／生成物（ＩＩ）組み合わせ ＣＤ50（ｍｇ／ｋｇ）p.o. ＰＩＡ（実施例１）／ＰＩＩＢ（実施例１８） ３０：７０ ３６ ＰＩＡ（実施例１）／ＰＩＩＢ（実施例１８） ５０：５０ ４０ ファクターＳ（実施例５）／ＰＩＩＢ（実施例１８） ３０：７０ ４４ 更に、この新規な組み合わせは毒性を示さない、即ちマ
ウスに１５０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した時（２回投
与）、毒性の兆候それ自身が現れない。
ウスに１５０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した時（２回投
与）、毒性の兆候それ自身が現れない。
【００５４】本発明の別の特徴に従い、一般式（ＩＩ）
で表される成分を精製する手段としてその共結晶化組み
合わせを用い、ケトン（例えばメチルイソブチルケトン
など）の中に入っているこの共結晶化化合物の溶液を酸
抽出した後、この有機相から沈澱させることでグループ
Ａ成分を抽出して単離することによって、一般式（Ｉ
Ｉ）で表される成分を精製することができる。
で表される成分を精製する手段としてその共結晶化組み
合わせを用い、ケトン（例えばメチルイソブチルケトン
など）の中に入っているこの共結晶化化合物の溶液を酸
抽出した後、この有機相から沈澱させることでグループ
Ａ成分を抽出して単離することによって、一般式（Ｉ
Ｉ）で表される成分を精製することができる。
【００５５】以下に示す実施例は本発明を説明するもの
である。これらの実施例におけるアッセイ値を重量％で
示す。
である。これらの実施例におけるアッセイ値を重量％で
示す。
【００５６】
【実施例】グループＢ成分の分離および精製 実施例１ ２１０リットルの酢酸エチルの中に、３０ｋｇの粗プリ
スチナマイシン［プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）：
２０．７％、プリスチナマイシンＩＢ（ＰＩＢ）：３．
９％、プリスチナマイシンＩＣ（ＰＩＣ）：０．６％、
プリスチナマイシンＩＤ（ＰＩＤ）：０．３％、プリス
チナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）：８％、プリスチナマ
イシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）：４５％、プリスチナマイシ
ンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）：＜０．５％（分析されず）、プ
リスチナマイシンＩＩＧ（ＰＩＩＧ）：０．５％（分析
されず）］を懸濁させた後、室温で１５時間撹拌する。
この懸濁液を濾過し、この酢酸エチル濾液を集めて、２
０リットルの１Ｎ硫酸で抽出した後、２０リットルの蒸
留水で抽出する。これらの水相を一緒にして、１５リッ
トルの酢酸エチルで６回洗浄した後、１０％の重炭酸ナ
トリウム溶液を３０リットル添加することでｐＨを７に
調整し、そして３０リットルの塩化メチレンで３回抽出
する。これらの塩化メチレン相を一緒にした後、１０リ
ットルの蒸留水で洗浄する。次に、この塩化メチレンを
蒸留除去して、５０リットルのエタノールで置き換え
る。次に、この混合物を０．８ｋｇのＬ３Ｓ炭と一緒に
還流下で３０分間処理する。濾過し、５リットルのエタ
ノールで２回洗浄した後、この混合物を１５時間かけて
１０℃にまで冷却する。１０℃で１時間保持した後、こ
の懸濁液を濾過し、そして７リットルのエタノールで３
回洗浄する。この固体を減圧下４０℃で乾燥させた後、
精製されたプリスチナマイシンＩ（以後ＰＩと呼ぶ）が
５．７ｋｇ得られる。
スチナマイシン［プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）：
２０．７％、プリスチナマイシンＩＢ（ＰＩＢ）：３．
９％、プリスチナマイシンＩＣ（ＰＩＣ）：０．６％、
プリスチナマイシンＩＤ（ＰＩＤ）：０．３％、プリス
チナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）：８％、プリスチナマ
イシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）：４５％、プリスチナマイシ
ンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）：＜０．５％（分析されず）、プ
リスチナマイシンＩＩＧ（ＰＩＩＧ）：０．５％（分析
されず）］を懸濁させた後、室温で１５時間撹拌する。
この懸濁液を濾過し、この酢酸エチル濾液を集めて、２
０リットルの１Ｎ硫酸で抽出した後、２０リットルの蒸
留水で抽出する。これらの水相を一緒にして、１５リッ
トルの酢酸エチルで６回洗浄した後、１０％の重炭酸ナ
トリウム溶液を３０リットル添加することでｐＨを７に
調整し、そして３０リットルの塩化メチレンで３回抽出
する。これらの塩化メチレン相を一緒にした後、１０リ
ットルの蒸留水で洗浄する。次に、この塩化メチレンを
蒸留除去して、５０リットルのエタノールで置き換え
る。次に、この混合物を０．８ｋｇのＬ３Ｓ炭と一緒に
還流下で３０分間処理する。濾過し、５リットルのエタ
ノールで２回洗浄した後、この混合物を１５時間かけて
１０℃にまで冷却する。１０℃で１時間保持した後、こ
の懸濁液を濾過し、そして７リットルのエタノールで３
回洗浄する。この固体を減圧下４０℃で乾燥させた後、
精製されたプリスチナマイシンＩ（以後ＰＩと呼ぶ）が
５．７ｋｇ得られる。
【００５７】アッセイ値：９６．８％（ＰＩＡ：８１．
１％、ＰＩＢ：１２％、ＰＩＣ：２．６％、ＰＩＤ：
１．１％）； ＰＩＡに関する収率：７４％。
１％、ＰＩＢ：１２％、ＰＩＣ：２．６％、ＰＩＤ：
１．１％）； ＰＩＡに関する収率：７４％。
【００５８】精製したＰＩの１５００ｇを９リットルの
１，２−ジクロロエタンで取り上げた後、１．５当量の
無水こはく酸と０．０１５当量のジメチルアミノピリジ
ンを加える。この溶液を２０℃で１週間保持した後、シ
リカ（２０−４５μｍ）が１０ｋｇ入っているカラム
［カラム高さ：１ｍ；直径：２０ｃｍ］の上に入れる。
１，２−ジクロロエタン／メタノールの混合物を１８リ
ットル／時の流量で６時間貫流させることで溶離を行
い、このクロマトグラフィーにかけている間、このメタ
ノール（水含有量５％）のパーセントを０から４％に上
昇させる。２．４リットルの画分が４７個回収された。
１，２−ジクロロエタンで取り上げた後、１．５当量の
無水こはく酸と０．０１５当量のジメチルアミノピリジ
ンを加える。この溶液を２０℃で１週間保持した後、シ
リカ（２０−４５μｍ）が１０ｋｇ入っているカラム
［カラム高さ：１ｍ；直径：２０ｃｍ］の上に入れる。
１，２−ジクロロエタン／メタノールの混合物を１８リ
ットル／時の流量で６時間貫流させることで溶離を行
い、このクロマトグラフィーにかけている間、このメタ
ノール（水含有量５％）のパーセントを０から４％に上
昇させる。２．４リットルの画分が４７個回収された。
【００５９】画分５から１５をプールし、その１，２−
ジクロロエタンを蒸発除去して、５リットルのエタノー
ルで置き換える。結晶化後、９９．８％のアッセイ値で
ＰＩＡが３６５ｇ得られる。
ジクロロエタンを蒸発除去して、５リットルのエタノー
ルで置き換える。結晶化後、９９．８％のアッセイ値で
ＰＩＡが３６５ｇ得られる。
【００６０】実施例２ 実施例１に記述したクロマトグラフィー実験で得られる
画分３６から３９をプールし、その１，２−ジクロロエ
タンを蒸発除去することで、固体が２１０ｇ得られる。
この固体の４０ｇを、１０Ｎの塩酸を８ｃｍ3加えた水
８リットルで取り上げる。９０℃で３時間後、この溶液
を炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．５に中和する。この溶
液を１リットルの酢酸エチルで３回抽出した後、この抽
出液を０．２リットルの水で２回洗浄する。炭で処理し
た後、この酢酸エチルを蒸発除去して、６００ｃｍ3の
エタノールで置き換える。再結晶後、９７％のアッセイ
値でＰＩＢが２０ｇ得られる。
画分３６から３９をプールし、その１，２−ジクロロエ
タンを蒸発除去することで、固体が２１０ｇ得られる。
この固体の４０ｇを、１０Ｎの塩酸を８ｃｍ3加えた水
８リットルで取り上げる。９０℃で３時間後、この溶液
を炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．５に中和する。この溶
液を１リットルの酢酸エチルで３回抽出した後、この抽
出液を０．２リットルの水で２回洗浄する。炭で処理し
た後、この酢酸エチルを蒸発除去して、６００ｃｍ3の
エタノールで置き換える。再結晶後、９７％のアッセイ
値でＰＩＢが２０ｇ得られる。
【００６１】実施例３ 実施例１に記述したクロマトグラフィー実験で得られる
画分２２から２６をプールし、その１，２−ジクロロエ
タンを蒸発除去することで、固体が１３９ｇ得られる。
この固体を、最小量の１，２−ジクロロエタンで取り上
げて、シリカカラムの上に入れる。１，２−ジクロロエ
タン／メタノールの混合物を１８リットル／時の流量で
６時間貫流させることで溶離を行い、このクロマトグラ
フィーにかけている間、このメタノール（水含有量５
％）のパーセントを０から５％に上昇させる。２．４リ
ットルの画分が４８個回収された。画分３８から４３を
蒸発させた後、その固体を３００ｃｍ3のエタノールで
取り上げる。再結晶化後、ＰＩＣを４０％含んでいるＰ
Ｉが２２ｇ得られる。連続してシリカ（２０−４５μ
ｍ）使用クロマトグラフィー実験で塩化メチレン／メタ
ノール（９８：２体積）溶離剤を用いて貫流させること
により、固体が５ｇ入手可能であり、この固体をメチル
イソブチルケトンと一緒に激しく撹拌しそしてエタノー
ル中で再結晶した後の、ＰＩＣに関するそれのアッセイ
値は９５％である。
画分２２から２６をプールし、その１，２−ジクロロエ
タンを蒸発除去することで、固体が１３９ｇ得られる。
この固体を、最小量の１，２−ジクロロエタンで取り上
げて、シリカカラムの上に入れる。１，２−ジクロロエ
タン／メタノールの混合物を１８リットル／時の流量で
６時間貫流させることで溶離を行い、このクロマトグラ
フィーにかけている間、このメタノール（水含有量５
％）のパーセントを０から５％に上昇させる。２．４リ
ットルの画分が４８個回収された。画分３８から４３を
蒸発させた後、その固体を３００ｃｍ3のエタノールで
取り上げる。再結晶化後、ＰＩＣを４０％含んでいるＰ
Ｉが２２ｇ得られる。連続してシリカ（２０−４５μ
ｍ）使用クロマトグラフィー実験で塩化メチレン／メタ
ノール（９８：２体積）溶離剤を用いて貫流させること
により、固体が５ｇ入手可能であり、この固体をメチル
イソブチルケトンと一緒に激しく撹拌しそしてエタノー
ル中で再結晶した後の、ＰＩＣに関するそれのアッセイ
値は９５％である。
【００６２】実施例４ 上の実施例１に記述したようにして得られるＰＩの１０
００ｇを最小量のクロロホルムの中に溶解させた後、シ
リカ（２０−４５μｍ）が入っているカラムを用いた連
続分別で精製する。メタノールを２から５％含有させた
クロロホルムで溶離させた後、１つの生成物が得られ、
これを濃縮乾固する。次に、Diaion（商標）樹脂が入っ
ているカラムに２回連続してアセトニトリル／水（６
０：４０体積）混合物を貫流させることによって、この
生成物の精製を行う。これらの画分をクロマトグラフィ
ーで監視する。ＰＩＤが入っている画分をプールして濃
縮乾固する。これによって、ＰＩＤに関するアッセイ値
が６０％の生成物が約３ｇ得られる。メチルイソブチル
ケトン／アセトン／蟻酸（４０：２：４０体積）の溶媒
混合物を用いた向流クロマトグラフィーによりさらなる
精製を行う。ＰＩＤが入っている画分を濃縮乾固するこ
とにより、ＰＩＤに関するアッセイ値が９５％の固体が
１ｇ入手可能である。
００ｇを最小量のクロロホルムの中に溶解させた後、シ
リカ（２０−４５μｍ）が入っているカラムを用いた連
続分別で精製する。メタノールを２から５％含有させた
クロロホルムで溶離させた後、１つの生成物が得られ、
これを濃縮乾固する。次に、Diaion（商標）樹脂が入っ
ているカラムに２回連続してアセトニトリル／水（６
０：４０体積）混合物を貫流させることによって、この
生成物の精製を行う。これらの画分をクロマトグラフィ
ーで監視する。ＰＩＤが入っている画分をプールして濃
縮乾固する。これによって、ＰＩＤに関するアッセイ値
が６０％の生成物が約３ｇ得られる。メチルイソブチル
ケトン／アセトン／蟻酸（４０：２：４０体積）の溶媒
混合物を用いた向流クロマトグラフィーによりさらなる
精製を行う。ＰＩＤが入っている画分を濃縮乾固するこ
とにより、ＰＩＤに関するアッセイ値が９５％の固体が
１ｇ入手可能である。
【００６３】実施例５ ４００ｇのStaphylomycine（商標）（錠剤形態−初期組
成：バージニアマイシンＳ1（Ｓ1）：３．４％、バージ
ニアマイシンＳ4（Ｓ4）：０．９％）を４リットルの水
の中に入れる。
成：バージニアマイシンＳ1（Ｓ1）：３．４％、バージ
ニアマイシンＳ4（Ｓ4）：０．９％）を４リットルの水
の中に入れる。
【００６４】これらの錠剤を２０℃で１５分間撹拌する
ことによって崩壊させる。１リットルの塩化メチレンを
加えた後、１時間撹拌を継続する。次に、沈降させた
後、この塩化メチレン相を分離し、濾過した後、体積が
５リットルの撹拌しているヘキサンの中に３０分間かけ
て流し込む。１時間撹拌した後、この懸濁液を濾過し、
そして固体を集めて、２５０ｃｍ3のヘキサンで３回洗
浄する。乾燥後、５２ｇの固体が回収され、これを３７
０ｃｍ3の酢酸エチルの中に懸濁させる。この懸濁液を
２０℃で１８時間、連続して２回激しく撹拌する。各撹
拌処理に相当する濾液を取り出して乾燥させた後、８５
０ｃｍ3のメタノールの中に還流下で溶解させる。この
温度を１６時間かけて徐々に−２０℃にまで降下させた
後、固体を濾過で集め、そして少量のメタノールで洗浄
する。この固体を減圧下３５℃で乾燥させた後、ファク
ターＳ（バージニアマイシンＳ）が９ｇ得られる。
ことによって崩壊させる。１リットルの塩化メチレンを
加えた後、１時間撹拌を継続する。次に、沈降させた
後、この塩化メチレン相を分離し、濾過した後、体積が
５リットルの撹拌しているヘキサンの中に３０分間かけ
て流し込む。１時間撹拌した後、この懸濁液を濾過し、
そして固体を集めて、２５０ｃｍ3のヘキサンで３回洗
浄する。乾燥後、５２ｇの固体が回収され、これを３７
０ｃｍ3の酢酸エチルの中に懸濁させる。この懸濁液を
２０℃で１８時間、連続して２回激しく撹拌する。各撹
拌処理に相当する濾液を取り出して乾燥させた後、８５
０ｃｍ3のメタノールの中に還流下で溶解させる。この
温度を１６時間かけて徐々に−２０℃にまで降下させた
後、固体を濾過で集め、そして少量のメタノールで洗浄
する。この固体を減圧下３５℃で乾燥させた後、ファク
ターＳ（バージニアマイシンＳ）が９ｇ得られる。
【００６５】アッセイ値：９６％（Ｓ1：７５．４％、
Ｓ4：２０．６％） ファクターＳ1（バージニアマイシンＳ1）に関する収
率：５０％。
Ｓ4：２０．６％） ファクターＳ1（バージニアマイシンＳ1）に関する収
率：５０％。
【００６６】実施例６ 上の実施例５に記述したようにして得られるファクター
Ｓの１ｇをアセトニトリルの中に１２５ｍｇ／ｃｍ3の
比率で溶解させ、その２ｃｍ3体積を、Nucleosil 5C8
（商標）カラム（高さ２５ｃｍ、外部直径２．５４ｃ
ｍ）使用クロマトグラフィーに注入し、そして水／アセ
トニトリル（６０：４０体積）混合物を７．５ｃｍ3／
分の流量で溶離させることを４回行うことにより精製を
行う。ファクターＳ1が入っているものを集め、その体
積は各場合共１２０ｃｍ3であり、これは全体で４８０
ｃｍ3に相当している。このクロマトグラフィー操作を
４回繰り返すことで、ファクターＳの１ｇ全体を処理す
る。このようにして、ファクターＳ1が入っているもの
を集め、その体積は約５００ｃｍ3である。ロータリー
エバポレーターを用いてアセトニトリルを除去する。こ
の水相を５０ｃｍ3のジクロロメタンで３回抽出する。
これらの塩化メチレン相を一緒にし、５０ｃｍ3の蒸留
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過す
る。ロータリーエバポレーターを用い減圧（５ｍｍの水
銀）下でジクロロメタンを除去する。このようにしてア
ッセイ値が９９．６％のファクターＳ1が０．６７ｇ得
られる。
Ｓの１ｇをアセトニトリルの中に１２５ｍｇ／ｃｍ3の
比率で溶解させ、その２ｃｍ3体積を、Nucleosil 5C8
（商標）カラム（高さ２５ｃｍ、外部直径２．５４ｃ
ｍ）使用クロマトグラフィーに注入し、そして水／アセ
トニトリル（６０：４０体積）混合物を７．５ｃｍ3／
分の流量で溶離させることを４回行うことにより精製を
行う。ファクターＳ1が入っているものを集め、その体
積は各場合共１２０ｃｍ3であり、これは全体で４８０
ｃｍ3に相当している。このクロマトグラフィー操作を
４回繰り返すことで、ファクターＳの１ｇ全体を処理す
る。このようにして、ファクターＳ1が入っているもの
を集め、その体積は約５００ｃｍ3である。ロータリー
エバポレーターを用いてアセトニトリルを除去する。こ
の水相を５０ｃｍ3のジクロロメタンで３回抽出する。
これらの塩化メチレン相を一緒にし、５０ｃｍ3の蒸留
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過す
る。ロータリーエバポレーターを用い減圧（５ｍｍの水
銀）下でジクロロメタンを除去する。このようにしてア
ッセイ値が９９．６％のファクターＳ1が０．６７ｇ得
られる。
【００６７】粗グループＡ成分の製造 実施例７ ５０リットルのメチルイソブチルケトンの中に、５００
ｇの粗プリスチナマイシン［プリスチナマイシンＩＡ
（ＰＩＡ）：２０．７％、プリスチナマイシンＩＢ（Ｐ
ＩＢ）：３．９％、プリスチナマイシンＩＣ（ＰＩ
Ｃ）：０．６％、プリスチナマイシンＩＤ（ＰＩＤ）：
０．３％、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）：８
％、プリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）：４５％］
を溶解させる。この溶液を、２．５リットルの水と２．
５リットルの１Ｎ硫酸で構成されている水相で５回抽出
した後、１０リットルの水で３回洗浄する。次に、この
メチルイソブチルケトンを、３５ｇ／リットル入ってい
る炭酸水素ナトリウム水溶液７．５リットルで処理した
後、５リットルの水で洗浄する。各場合共、この水相を
その有機相と混合し、沈降させた後、その水相を分離す
る。
ｇの粗プリスチナマイシン［プリスチナマイシンＩＡ
（ＰＩＡ）：２０．７％、プリスチナマイシンＩＢ（Ｐ
ＩＢ）：３．９％、プリスチナマイシンＩＣ（ＰＩ
Ｃ）：０．６％、プリスチナマイシンＩＤ（ＰＩＤ）：
０．３％、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）：８
％、プリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）：４５％］
を溶解させる。この溶液を、２．５リットルの水と２．
５リットルの１Ｎ硫酸で構成されている水相で５回抽出
した後、１０リットルの水で３回洗浄する。次に、この
メチルイソブチルケトンを、３５ｇ／リットル入ってい
る炭酸水素ナトリウム水溶液７．５リットルで処理した
後、５リットルの水で洗浄する。各場合共、この水相を
その有機相と混合し、沈降させた後、その水相を分離す
る。
【００６８】この得られる有機相を７５０ｇのアルミナ
に接触させ、濾過し、濃縮することで体積を約４リット
ルにした後、５倍体積のヘキサンで取り上げる。この得
られる沈澱物を濾別した後、乾燥させる。生成物が３０
０ｇ得られ、この生成物を１リットルのイソプロパノー
ルの中に懸濁させる。５５℃で４５分間撹拌した後、こ
の懸濁液を４℃で濾過する。これらの濾過母液を濃縮乾
固し、そしてこの残渣を５００ｃｍ3のメチルイソブチ
ルケトンで取り上げ、この中に５倍体積のヘキサンを注
ぎ込む。この沈澱物を濾別し、ヘキサンで洗浄した後、
減圧下４０℃で乾燥させる。ＰＩＩＢを３６％そしてＰ
ＩＩＡを６％含んでいるがＰＩＡはもはや含んでいない
粗ＰＩＩＢが６９ｇ得られる。
に接触させ、濾過し、濃縮することで体積を約４リット
ルにした後、５倍体積のヘキサンで取り上げる。この得
られる沈澱物を濾別した後、乾燥させる。生成物が３０
０ｇ得られ、この生成物を１リットルのイソプロパノー
ルの中に懸濁させる。５５℃で４５分間撹拌した後、こ
の懸濁液を４℃で濾過する。これらの濾過母液を濃縮乾
固し、そしてこの残渣を５００ｃｍ3のメチルイソブチ
ルケトンで取り上げ、この中に５倍体積のヘキサンを注
ぎ込む。この沈澱物を濾別し、ヘキサンで洗浄した後、
減圧下４０℃で乾燥させる。ＰＩＩＢを３６％そしてＰ
ＩＩＡを６％含んでいるがＰＩＡはもはや含んでいない
粗ＰＩＩＢが６９ｇ得られる。
【００６９】実施例８ 上の実施例７に記述したようにして得られる粗ＰＩＩＢ
の６０ｇを、Nucleosil 5C8（商標）カラム（カラム直
径５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）使用クロマトグラフィーにか
け、水／アセトニトリル（６０：４０体積）溶離剤を用
いた貫流を数回行うことで精製する。このようにしてプ
リスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）が２５０ｍｇ得ら
れる。
の６０ｇを、Nucleosil 5C8（商標）カラム（カラム直
径５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）使用クロマトグラフィーにか
け、水／アセトニトリル（６０：４０体積）溶離剤を用
いた貫流を数回行うことで精製する。このようにしてプ
リスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）が２５０ｍｇ得ら
れる。
【００７０】共結晶化させた生成物の製造 以下に示す実施例において、この共結晶化させた生成物
が示すＸ線回折スペクトルは、グループＢ成分が入って
いる同じ溶媒の中でこの成分を単独に結晶化させたもの
が示すスペクトルとは異なっていることが示された。
が示すＸ線回折スペクトルは、グループＢ成分が入って
いる同じ溶媒の中でこの成分を単独に結晶化させたもの
が示すスペクトルとは異なっていることが示された。
【００７１】実施例９ 上の実施例７で得られた粗ＰＩＩＢを１９０ｃｍ3のア
セトンの中に溶解させた。精製ＰＩ（ＰＩＡ：８１．１
％、ＰＩＢ：１２％、ＰＩＣ：２．６％、ＰＩＤ：１．
１％）の３３ｇを加える。２０℃で１７時間撹拌した
後、懸濁液が得られ、これを４℃で濾過する。この生成
物を洗浄した後、乾燥させる。アセトン１リットル中１
００ｇの濃度で再結晶させた後、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋
ＰＩＩＧに関するアッセイ値が５５％でありＰＩＡ＋Ｐ
ＩＢ＋ＰＩＣ＋ＰＩＤに関するアッセイ値が４３％であ
る白色結晶が１０ｇ得られる。
セトンの中に溶解させた。精製ＰＩ（ＰＩＡ：８１．１
％、ＰＩＢ：１２％、ＰＩＣ：２．６％、ＰＩＤ：１．
１％）の３３ｇを加える。２０℃で１７時間撹拌した
後、懸濁液が得られ、これを４℃で濾過する。この生成
物を洗浄した後、乾燥させる。アセトン１リットル中１
００ｇの濃度で再結晶させた後、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋
ＰＩＩＧに関するアッセイ値が５５％でありＰＩＡ＋Ｐ
ＩＢ＋ＰＩＣ＋ＰＩＤに関するアッセイ値が４３％であ
る白色結晶が１０ｇ得られる。
【００７２】実施例１０ 以下の実施例１８に記述する如く得られる精製ＰＩＩＢ
の２５０ｍｇを１７ｃｍ3の酢酸エチルの中に溶解させ
る。精製ＰＩ（ＰＩＡ：８１．１％、ＰＩＢ：１２％、
ＰＩＣ：２．６％、ＰＩＤ：１．１％）の３００ｍｇを
加える。２０℃で２０時間撹拌し、濾過し、洗浄し、乾
燥させた後、白色結晶が１２５ｍｇ得られる。
の２５０ｍｇを１７ｃｍ3の酢酸エチルの中に溶解させ
る。精製ＰＩ（ＰＩＡ：８１．１％、ＰＩＢ：１２％、
ＰＩＣ：２．６％、ＰＩＤ：１．１％）の３００ｍｇを
加える。２０℃で２０時間撹拌し、濾過し、洗浄し、乾
燥させた後、白色結晶が１２５ｍｇ得られる。
【００７３】ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するア
ッセイ値：５６％［これのＰＩＩＢは５４％］ ＰＩＡ＋ＰＩＢ＋ＰＩＣ＋ＰＩＤに関するアッセイ値：
４３％。
ッセイ値：５６％［これのＰＩＩＢは５４％］ ＰＩＡ＋ＰＩＢ＋ＰＩＣ＋ＰＩＤに関するアッセイ値：
４３％。
【００７４】実施例１１ 以下の実施例１８に記述する如く得られる純粋なＰＩＩ
Ｂの５６０ｍｇを５ｃｍ3のアセトンの中に溶解させ
る。ＰＩＡ（アッセイ値９９．８％）の４８０ｍｇを加
える。２０℃で２０時間撹拌した後、この懸濁液を濾過
する。１ｃｍ3のアセトンで洗浄し、減圧下（＜１ｋＰ
ａ）４０℃で３０時間乾燥させた後、白色結晶が５９０
ｍｇ得られる。
Ｂの５６０ｍｇを５ｃｍ3のアセトンの中に溶解させ
る。ＰＩＡ（アッセイ値９９．８％）の４８０ｍｇを加
える。２０℃で２０時間撹拌した後、この懸濁液を濾過
する。１ｃｍ3のアセトンで洗浄し、減圧下（＜１ｋＰ
ａ）４０℃で３０時間乾燥させた後、白色結晶が５９０
ｍｇ得られる。
【００７５】ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するア
ッセイ値：５６％［これのＰＩＩＢは５４％］ ＰＩＡに関するアッセイ値：４３％。
ッセイ値：５６％［これのＰＩＩＢは５４％］ ＰＩＡに関するアッセイ値：４３％。
【００７６】上記結晶化で得られる母液を採取し、更に
５６０ｍｇの量でＰＩＩＢを加える。この時点のＰＩＩ
Ｂ／ＰＩＡ質量比は約４である。２０時間撹拌し、濾過
し、洗浄し、乾燥した後、１回目の収穫で得られる結晶
が示すそれと同じ純度および組成を有する結晶が１９５
ｍｇ得られる。
５６０ｍｇの量でＰＩＩＢを加える。この時点のＰＩＩ
Ｂ／ＰＩＡ質量比は約４である。２０時間撹拌し、濾過
し、洗浄し、乾燥した後、１回目の収穫で得られる結晶
が示すそれと同じ純度および組成を有する結晶が１９５
ｍｇ得られる。
【００７７】実施例１２ ＰＩＡを４８０ｍｇのＰＩＢ（アッセイ値９７％）で置
き換える以外は上の実施例１１に記述した操作を用い
て、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値
が５６％（これのＰＩＩＢは５４％）でありＰＩＢに関
するアッセイ値が４３％である白色結晶が８２０ｍｇ得
られる。
き換える以外は上の実施例１１に記述した操作を用い
て、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値
が５６％（これのＰＩＩＢは５４％）でありＰＩＢに関
するアッセイ値が４３％である白色結晶が８２０ｍｇ得
られる。
【００７８】実施例１３ ４ｃｍ3のアセトンの中に入っている６８０ｍｇのＰＩ
ＩＢと５８０ｍｇのＰＩＣ（アッセイ値９５％）を用い
る以外は上の実施例１１に記述した操作を用いて、ＰＩ
ＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値が５７％
（これのＰＩＩＢは５５％）でありＰＩに関するアッセ
イ値が４２％（これの３７％はＰＩＣ）である白色結晶
が３１５ｍｇ得られる。
ＩＢと５８０ｍｇのＰＩＣ（アッセイ値９５％）を用い
る以外は上の実施例１１に記述した操作を用いて、ＰＩ
ＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値が５７％
（これのＰＩＩＢは５５％）でありＰＩに関するアッセ
イ値が４２％（これの３７％はＰＩＣ）である白色結晶
が３１５ｍｇ得られる。
【００７９】実施例１４ ＰＩＡを４８０ｍｇのＰＩＤ（アッセイ値９５％）で置
き換える以外は上の実施例１１に記述した操作を用い
て、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値
が５５％（これのＰＩＩＢは５３％）でありＰＩＤに関
するアッセイ値が３９％である白色結晶が４７５ｍｇ得
られる。
き換える以外は上の実施例１１に記述した操作を用い
て、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値
が５５％（これのＰＩＩＢは５３％）でありＰＩＤに関
するアッセイ値が３９％である白色結晶が４７５ｍｇ得
られる。
【００８０】実施例１５ ４ｃｍ3のアセトンの中に入っている４５０ｍｇのＰＩ
ＩＢと３８０ｍｇのファクターＳ（Ｓ1：７５．４％、
Ｓ4：２０．６％）を用いる以外は上の実施例１１に記
述した操作を用いて、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに
関するアッセイ値が５８％（これのＰＩＩＢは５６％）
でありファクターＳに関するアッセイ値が４１％（これ
の３７％はＳ1）である白色結晶が５５０ｍｇ得られ
る。
ＩＢと３８０ｍｇのファクターＳ（Ｓ1：７５．４％、
Ｓ4：２０．６％）を用いる以外は上の実施例１１に記
述した操作を用いて、ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに
関するアッセイ値が５８％（これのＰＩＩＢは５６％）
でありファクターＳに関するアッセイ値が４１％（これ
の３７％はＳ1）である白色結晶が５５０ｍｇ得られ
る。
【００８１】実施例１６ ＰＩＡを４８０ｍｇのファクターＳ1で置き換える以外
は上の実施例１１に記述した操作を用いて、ＰＩＩＢ＋
ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値が５８％（これ
のＰＩＩＢは５４％）でありファクターＳ1に関するア
ッセイ値が４１％である白色結晶が７５０ｍｇ得られ
る。
は上の実施例１１に記述した操作を用いて、ＰＩＩＢ＋
ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するアッセイ値が５８％（これ
のＰＩＩＢは５４％）でありファクターＳ1に関するア
ッセイ値が４１％である白色結晶が７５０ｍｇ得られ
る。
【００８２】実施例１７ ２ｃｍ3のアセトンの中に入っている２２４ｍｇのＰＩ
ＩＦと１９２ｍｇのファクターＳを用いる以外は上の実
施例１１に記述した操作を用いて、ＰＩＩＦに関するア
ッセイ値が５５％でありファクターＳに関するアッセイ
値が３９％（これのファクターＳ1：３１％、ファクタ
ーＳ4：５％）である白色結晶が２２０ｍｇ得られる。
ＩＦと１９２ｍｇのファクターＳを用いる以外は上の実
施例１１に記述した操作を用いて、ＰＩＩＦに関するア
ッセイ値が５５％でありファクターＳに関するアッセイ
値が３９％（これのファクターＳ1：３１％、ファクタ
ーＳ4：５％）である白色結晶が２２０ｍｇ得られる。
【００８３】実施例９から１７の生成物が示すＸ線回折図 以下の表ＩＶに、主要なラインの相対的強度を示す。コ
バルト対陰極が備わっているPhillips PW1700回折計を
用いてＸ線回折図を得る。１５．８Åラインに標準値１
００を割り当てる。連続背景を差し引いた後のライン高
を測定することによって相対的値を見積もる。
バルト対陰極が備わっているPhillips PW1700回折計を
用いてＸ線回折図を得る。１５．８Åラインに標準値１
００を割り当てる。連続背景を差し引いた後のライン高
を測定することによって相対的値を見積もる。
【００８４】
【表１】
【００８５】これらのＸ線回折図は、その共結晶化生成
物にかかわりなく同様である（主要ラインの平面間間隔
には有意な差がない）。
物にかかわりなく同様である（主要ラインの平面間間隔
には有意な差がない）。
【００８６】グループＡ成分の精製 実施例１８ 実施例９で得られる生成物の９．３ｇを４９０ｃｍ3の
メチルイソブチルケトンの中に溶解させる。この溶液を
３７０ｃｍ3の０．５Ｎ硫酸水溶液で２回抽出した後、
１５０ｃｍ3の水で２回洗浄する。この有機相を濃縮し
てその体積を約８０ｃｍ3にした後、５倍体積のヘキサ
ンの中に注ぎ込む。その得られる沈澱物を洗浄し、濾別
した後、乾燥させる。次に、このメチルイソブチルケト
ンを除去する目的で、アセトン１リットル当たり１００
ｇの濃度になるようにその沈澱物を取り上げ、１０倍体
積のヘキサンの中に注ぎ込み、洗浄した後、乾燥させ
る。精製されたＰＩＩＢが含まれているがもはやＰＩは
含まれていない生成物が３．５ｇ得られる。
メチルイソブチルケトンの中に溶解させる。この溶液を
３７０ｃｍ3の０．５Ｎ硫酸水溶液で２回抽出した後、
１５０ｃｍ3の水で２回洗浄する。この有機相を濃縮し
てその体積を約８０ｃｍ3にした後、５倍体積のヘキサ
ンの中に注ぎ込む。その得られる沈澱物を洗浄し、濾別
した後、乾燥させる。次に、このメチルイソブチルケト
ンを除去する目的で、アセトン１リットル当たり１００
ｇの濃度になるようにその沈澱物を取り上げ、１０倍体
積のヘキサンの中に注ぎ込み、洗浄した後、乾燥させ
る。精製されたＰＩＩＢが含まれているがもはやＰＩは
含まれていない生成物が３．５ｇ得られる。
【００８７】ＰＩＩＢ＋ＰＩＩＦ＋ＰＩＩＧに関するア
ッセイ値：約９５％（これの９２％はＰＩＩＢ）。
ッセイ値：約９５％（これの９２％はＰＩＩＢ）。
【００８８】本発明はまた、純粋な形態か、或は適合性
を示す薬学的に許容され得る１種以上の希釈剤またはア
ジュバントの存在下で、一般式（ＩＩ）で表されるグル
ープＡ成分との組み合わせでストレプトグラミン類の少
なくとも１種のグループＢ成分が含まれている新規な精
製ストレプトグラミン組み合わせを活性生成物として含
んでいる、人または獣医用薬剤として用いられ得る薬学
組成物も提供する。これらの組成物は経口もしくは局所
的に用いられ得る。これらは、粉末の物理的混合物か、
共沈物か、或は共結晶物の形態で本発明に従う組み合わ
せを含んでいてもよい。
を示す薬学的に許容され得る１種以上の希釈剤またはア
ジュバントの存在下で、一般式（ＩＩ）で表されるグル
ープＡ成分との組み合わせでストレプトグラミン類の少
なくとも１種のグループＢ成分が含まれている新規な精
製ストレプトグラミン組み合わせを活性生成物として含
んでいる、人または獣医用薬剤として用いられ得る薬学
組成物も提供する。これらの組成物は経口もしくは局所
的に用いられ得る。これらは、粉末の物理的混合物か、
共沈物か、或は共結晶物の形態で本発明に従う組み合わ
せを含んでいてもよい。
【００８９】経口投与用組成物としては、錠剤、硬質ゼ
ラチンカプセル、ピル、粉剤、凍結乾燥剤または粒剤が
用いられ得る。これらの組成物では、本発明に従う活性
生成物と、１種以上の不活性希釈剤もしくはアジュバン
ト、例えばスクロース、ラクトースまたは澱粉などとを
混合してもよい。これらの組成物はまた、希釈剤以外の
物質、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤な
どを含んでいてもよい。
ラチンカプセル、ピル、粉剤、凍結乾燥剤または粒剤が
用いられ得る。これらの組成物では、本発明に従う活性
生成物と、１種以上の不活性希釈剤もしくはアジュバン
ト、例えばスクロース、ラクトースまたは澱粉などとを
混合してもよい。これらの組成物はまた、希釈剤以外の
物質、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤な
どを含んでいてもよい。
【００９０】局所投与用組成物は例えばクリーム、軟膏
またはローションなどであってもよい。
またはローションなどであってもよい。
【００９１】人または獣医学的治療において、本発明に
従う組成物は特に細菌を源とする感染、特にグラム陽性
球菌が原因となるひどい感染：スタフィロコッカス感染
（特にメチリシン耐性スタフィロコッカスが原因となる
感染）、ストレプトコッカス感染（特にペニシリン耐性
およびマクロライド耐性肺炎球菌に対する）の治療で有
効性を示し、そしてこれらはまた、ヘモフィルス属（Ha
emophilus）、モラクセラ・カタルハリス（Moraxella c
atarrhalis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、トラ
コーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、マイコ
プラスマ・ホミニス（Mycoplasma hominis）、肺炎マイ
コプラスマ（Mycoplasma pneumoniae）およびウレアプ
ラスマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyticum）が
原因となる感染の治療で特に有効である。
従う組成物は特に細菌を源とする感染、特にグラム陽性
球菌が原因となるひどい感染：スタフィロコッカス感染
（特にメチリシン耐性スタフィロコッカスが原因となる
感染）、ストレプトコッカス感染（特にペニシリン耐性
およびマクロライド耐性肺炎球菌に対する）の治療で有
効性を示し、そしてこれらはまた、ヘモフィルス属（Ha
emophilus）、モラクセラ・カタルハリス（Moraxella c
atarrhalis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、トラ
コーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、マイコ
プラスマ・ホミニス（Mycoplasma hominis）、肺炎マイ
コプラスマ（Mycoplasma pneumoniae）およびウレアプ
ラスマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyticum）が
原因となる感染の治療で特に有効である。
【００９２】本発明に従う組成物は、上方および下方の
呼吸感染の治療（例えば肺感染の治療）、皮膚感染の治
療、骨または関節感染の長期治療、歯科および尿器外科
における心内膜炎の治療または予防、性伝染病の治療、
そしてまたエイズで生じる日和見的な細菌および寄生虫
感染の治療、並びに免疫抑制患者におけるスタフィロコ
ッカスの危険性の予防で用いられ得る。
呼吸感染の治療（例えば肺感染の治療）、皮膚感染の治
療、骨または関節感染の長期治療、歯科および尿器外科
における心内膜炎の治療または予防、性伝染病の治療、
そしてまたエイズで生じる日和見的な細菌および寄生虫
感染の治療、並びに免疫抑制患者におけるスタフィロコ
ッカスの危険性の予防で用いられ得る。
【００９３】一般的に言って、医者は、年令、体重、感
染度合、および治療すべき被験者に独特な他の因子に従
って、最も適切であると見なされる投薬量を決定するで
あろう。一般に、成人に経口投与する場合の用量は、日
に２から３回の服用で０．４から３．５ｇの活性生成物
である。
染度合、および治療すべき被験者に独特な他の因子に従
って、最も適切であると見なされる投薬量を決定するで
あろう。一般に、成人に経口投与する場合の用量は、日
に２から３回の服用で０．４から３．５ｇの活性生成物
である。
【００９４】以下に示す実施例は本発明に従う組成物を
説明するものである。
説明するものである。
【００９５】実施例Ａ 通常の技術に従って、本共結晶化ＰＩＢ／ＰＩＩＢ組み
合わせが２５０ｍｇ用量入っている不透明な硬質ゼラチ
ンカプセルを調製する。
合わせが２５０ｍｇ用量入っている不透明な硬質ゼラチ
ンカプセルを調製する。
【００９６】実施例Ｂ 通常の技術に従って、本共結晶化ファクターＳ／ＰＩＩ
Ｂ組み合わせが２５０ｍｇ用量入っている不透明な硬質
ゼラチンカプセルを調製する。
Ｂ組み合わせが２５０ｍｇ用量入っている不透明な硬質
ゼラチンカプセルを調製する。
【００９７】実施例Ｃ 通常の技術に従って、活性生成物が３８４ｍｇ用量入っ
ている下記の組成を有する錠剤を調製する。
ている下記の組成を有する錠剤を調製する。
【００９８】 − ＰＩＢ／ＰＩＩＢ（４５％／５５％） ３８４ｍｇ − ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム ３５ｍｇ − コロイド状シリカ １４ｍｇ − 澱粉 ｑｓ７００ｍｇ実施例Ｄ 通常の技術に従って、活性生成物が３８４ｍｇ用量入っ
ている下記の組成を有する錠剤を調製する。
ている下記の組成を有する錠剤を調製する。
【００９９】 − ファクターＳ／ＰＩＩＢ（４５％／５５％） ３８４ｍｇ − ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム ３５ｍｇ − コロイド状シリカ １４ｍｇ − 澱粉 ｑｓ７００ｍｇ 本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【０１００】１．共結晶物、共沈物または微粉砕された
物理的混合物の形態で、一般式：
物理的混合物の形態で、一般式：
【０１０１】
【化１０】
【０１０２】［式中、Ａ1が一般式：
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】（ここで、Ｒ’は、水素原子またはヒドロ
キシル基であり、そしてＹは、水素原子、メチルアミノ
基またはジメチルアミノ基である）で表される基であ
り、Ｒがエチル基であるか、或はＲ’が水素原子を表す
時Ｒがまたメチル基を表してもよく、そしてＲ1および
Ｒ2が各々水素原子を表すか、或はＡ1が式：
キシル基であり、そしてＹは、水素原子、メチルアミノ
基またはジメチルアミノ基である）で表される基であ
り、Ｒがエチル基であるか、或はＲ’が水素原子を表す
時Ｒがまたメチル基を表してもよく、そしてＲ1および
Ｒ2が各々水素原子を表すか、或はＡ1が式：
【０１０５】
【化１２】
【０１０６】で表される基であり、Ｒがイソブチル基で
あり、そしてＲ1がヒドロキシル基でありそしてＲ2がメ
チル基である］で表されるストレプトグラミン類の１種
以上のグループＢ成分と、一般式：
あり、そしてＲ1がヒドロキシル基でありそしてＲ2がメ
チル基である］で表されるストレプトグラミン類の１種
以上のグループＢ成分と、一般式：
【０１０７】
【化１３】
【０１０８】［式中、Ｒ”は、水素原子またはメチルも
しくはエチル基である］で表されるストレプトグラミン
類の１種以上のグループＡ少量成分と、の組み合わせを
含んでいる精製形態のストレプトグラミン類。
しくはエチル基である］で表されるストレプトグラミン
類の１種以上のグループＡ少量成分と、の組み合わせを
含んでいる精製形態のストレプトグラミン類。
【０１０９】２．含まれている不純物が６％未満である
第１項記載の精製形態のストレプトグラミン類。
第１項記載の精製形態のストレプトグラミン類。
【０１１０】３．ストレプトグラミン類の上記グループ
Ｂ成分とストレプトグラミン類の上記グループＡ少量成
分との相対的重量比が１０：９０から９０：１０である
第１項または２項記載の精製形態のストレプトグラミン
類。
Ｂ成分とストレプトグラミン類の上記グループＡ少量成
分との相対的重量比が１０：９０から９０：１０である
第１項または２項記載の精製形態のストレプトグラミン
類。
【０１１１】４．ストレプトグラミン類の上記グループ
Ｂ成分とストレプトグラミン類の上記グループＡ少量成
分との相対的重量比が２０：８０から８０：２０であ
る、共沈物の形態か或は微粉砕された物理的混合物の形
態である第３項記載の精製形態のストレプトグラミン
類。
Ｂ成分とストレプトグラミン類の上記グループＡ少量成
分との相対的重量比が２０：８０から８０：２０であ
る、共沈物の形態か或は微粉砕された物理的混合物の形
態である第３項記載の精製形態のストレプトグラミン
類。
【０１１２】５．ストレプトグラミン類の上記グループ
Ｂ成分の１種以上とストレプトグラミン類の上記グルー
プＡ少量成分の１種以上とを約１：２のモル比で含んで
いる共結晶化させた化合物の形態である第１または２項
記載の精製形態のストレプトグラミン類。
Ｂ成分の１種以上とストレプトグラミン類の上記グルー
プＡ少量成分の１種以上とを約１：２のモル比で含んで
いる共結晶化させた化合物の形態である第１または２項
記載の精製形態のストレプトグラミン類。
【０１１３】６．ストレプトグラミン類の上記グループ
Ｂ成分（類）と一緒にストレプトグラミン類の上記グル
ープＡ成分（類）を共結晶化させた後、必要に応じて、
適当なグループＡもしくはＢ成分（類）を用いて得られ
る共結晶化させた化合物と一緒にして、所望比率の組み
合わせを得ることを含む、第１項記載の精製形態ストレ
プトグラミン類の製造方法。
Ｂ成分（類）と一緒にストレプトグラミン類の上記グル
ープＡ成分（類）を共結晶化させた後、必要に応じて、
適当なグループＡもしくはＢ成分（類）を用いて得られ
る共結晶化させた化合物と一緒にして、所望比率の組み
合わせを得ることを含む、第１項記載の精製形態ストレ
プトグラミン類の製造方法。
【０１１４】７．ストレプトグラミン類の１種以上のグ
ループＢ成分と一緒にストレプトグラミン類の上記グル
ープＡ少量成分を共結晶化させた化合物を調製した後、
酸媒体中で処理して該グループＢ成分（類）を除去する
ことを含む、第１項記載ストレプトグラミン類のグルー
プＡ少量成分の精製方法。
ループＢ成分と一緒にストレプトグラミン類の上記グル
ープＡ少量成分を共結晶化させた化合物を調製した後、
酸媒体中で処理して該グループＢ成分（類）を除去する
ことを含む、第１項記載ストレプトグラミン類のグルー
プＡ少量成分の精製方法。
【０１１５】８．精製形態の式：
【０１１６】
【化１４】
【０１１７】［式中、Ｒ”は水素原子またはエチル基で
ある］で表されるグループＡ成分のストレプトグラミン
類。
ある］で表されるグループＡ成分のストレプトグラミン
類。
【０１１８】９．第１項記載のストレプトグラミン類の
１種以上のグループＢ成分またはそれらの誘導体とスト
レプトグラミン類の１種以上のグループＡ少量成分とを
含んでいる共結晶化させた化合物。
１種以上のグループＢ成分またはそれらの誘導体とスト
レプトグラミン類の１種以上のグループＡ少量成分とを
含んでいる共結晶化させた化合物。
【０１１９】１０．第１または２項記載の精製形態のス
トレプトグラミン類を含んでいる抗菌性を示す薬学組成
物。
トレプトグラミン類を含んでいる抗菌性を示す薬学組成
物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルトラン・ボナボー フランス・78220ビロフレ・ビーエイテイ １／322・“クロサン−ビゴー”（番地な し) (72)発明者 アラン・カレ フランス・94310オルリー・アベニユード ラレピユブリク１ (72)発明者 パトリク・ルフエブル フランス・94300バンセンヌ・リユフエ− フエリクス１
Claims (6)
- 【請求項１】 共結晶物、共沈物または微粉砕された物
理的混合物の形態で、一般式： 【化１】 ［式中、Ａ1が一般式： 【化２】 （ここで、Ｒ’は、水素原子またはヒドロキシル基であ
り、そしてＹは、水素原子、メチルアミノ基またはジメ
チルアミノ基である）で表される基であり、Ｒがエチル
基であるか、或はＲ’が水素原子を表す時Ｒがまたメチ
ル基を表してもよく、そしてＲ1およびＲ2が各々水素原
子を表すか、或はＡ1が式： 【化３】 で表される基であり、Ｒがイソブチル基であり、そして
Ｒ1がヒドロキシル基でありそしてＲ2がメチル基であ
る］で表されるストレプトグラミン類の１種以上のグル
ープＢ成分と、一般式： 【化４】 ［式中、Ｒ”は、水素原子またはメチルもしくはエチル
基である］で表されるストレプトグラミン類の１種以上
のグループＡ少量成分と、の組み合わせを含んでいる精
製形態のストレプトグラミン類。 - 【請求項２】 ストレプトグラミン類の上記グループＢ
成分（類）と一緒にストレプトグラミン類の上記グルー
プＡ成分（類）を共結晶化させた後、必要に応じて、適
当なグループＡもしくはＢ成分（類）を用いて得られる
共結晶化させた化合物と一緒にして、所望比率の組み合
わせを得ることを含む、請求項１記載の精製形態ストレ
プトグラミン類の製造方法。 - 【請求項３】 ストレプトグラミン類の１種以上のグル
ープＢ成分と一緒にストレプトグラミン類の上記グルー
プＡ少量成分を共結晶化させた化合物を調製した後、酸
媒体中で処理して該グループＢ成分（類）を除去するこ
とを含む、請求項１記載ストレプトグラミン類のグルー
プＡ少量成分の精製方法。 - 【請求項４】 精製形態の式： 【化５】 ［式中、Ｒ”は水素原子またはエチル基である］で表さ
れるグループＡ成分のストレプトグラミン類。 - 【請求項５】 請求項１記載のストレプトグラミン類の
１種以上のグループＢ成分またはそれらの誘導体とスト
レプトグラミン類の１種以上のグループＡ少量成分とを
含んでいる共結晶化させた化合物。 - 【請求項６】 請求項１記載の精製形態のストレプトグ
ラミン類を含んでいる抗菌性を示す薬学組成物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9301787A FR2701709B1 (fr) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | Forme purifiée de streptograminés, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. |
| FR9301787 | 1993-02-17 | ||
| APAP/P/1994/000660A AP520A (en) | 1993-02-17 | 1994-08-01 | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it. |
| PCT/FR1994/001006 WO1996005219A1 (fr) | 1993-02-17 | 1994-08-12 | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN94195158A CN1159197A (zh) | 1993-02-17 | 1994-08-12 | 链阳菌素的纯化形式、其制备和含有它的药物组合物 |
| OA60964A OA10400A (fr) | 1993-02-17 | 1997-02-07 | Forme purifiée de streptogramines sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005028045A Division JP3718521B2 (ja) | 1993-02-17 | 2005-02-03 | 精製形態のストレプトグラミン類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298664A true JPH06298664A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=33437085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6040579A Pending JPH06298664A (ja) | 1993-02-17 | 1994-02-16 | 精製形態のストレプトグラミン類、それの製造およびそれを含有している薬学組成物 |
Country Status (21)
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|---|---|
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| BR (1) | BR9408613A (ja) |
| CA (1) | CA2115807A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ285541B6 (ja) |
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| FI (1) | FI111009B (ja) |
| FR (1) | FR2701709B1 (ja) |
| GB (1) | GB2275269B (ja) |
| GR (1) | GR1002385B (ja) |
| HU (1) | HUT66821A (ja) |
| IL (1) | IL108641A (ja) |
| IT (1) | IT1269214B (ja) |
| LU (1) | LU88454A1 (ja) |
| NO (1) | NO940533D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ250884A (ja) |
| PL (1) | PL174835B1 (ja) |
| PT (1) | PT101460B (ja) |
| SK (1) | SK18494A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA941024B (ja) |
Cited By (2)
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