CA2115807A1 - Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent - Google Patents
Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennentInfo
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Abstract
BREVET D'INVENTION FORME PURIFIEE DE STREPTOGRAMINES, SA PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT RHONE-POULENC RORER S.A. Forme purifiée de streptogramines constituée d'une association d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines, de formule générale : <IMG> dans laquelle A1 est un radical de formule générale : <IMG> ou <IMG> pour lequel R' est H ou OH et Y est H, un radical méthylamino ou un radical diméthylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' est H, R peut également représenter -CH3, et R1 et R2 sont H, ou bien, A1 est un radical de formule : <IMG> R est un radical isobutyle, et R1 est OH et R2 est -CH3, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines, de formule générale : <IMG> dans laquelle R" est H ou un radical méthyle ou éthyle, à l'état de cocristallisat, de coprécipitat ou de mélange physique des poudres.
Description
2 1 ~ 7~
F~Y~ ~P~IFIE~ D~ S~REP~OGRAMINES S~pR~p~RA~ToN ~ LES COMpQSIIIQ~
La présente lnventlon concerne une forme purlflée de streptogramlnes comprenant au molns une composante du groupe B des streptogramlnes associée à au molns une composante "mlnorltalre" du groupe A déflnle cl-après par la formule générale ~II).
Parmi les streptogramines connues, la prlstlnamyclne (RP 7293), antl-bactérlen d'orlglne naturelle prodult par Streptomyces prlstinaes-piralis a été lsolée pour la premlère fols en 1955. La pristinamycine commercialisée sous le nom de Pyostacine ~ est constituée prin-cipalement de pristinamycine IA et de pristinamyclne IIA.
Un autre antibactérien de la classe des streptogramines : la virgi-nlamyclne, a été préparé à partir de Streptomyces virgtniae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamycine (Staphylomycine ~ ) est constituée principalement de facteur S et de facteur M1.
Dans le brevet US 3 325 359 ont été décrites des compositions pharmaceutiques comprenant des substances antibiotiques constituant l'antiblotique 899 : facteur S et facteur M1.
Dans la demande de brevet FR 2 619 008 a été décrlte l'utlllsatlon de composantes du groupe A et du groupe B pour le traitement de l'acnee.
Les antibactériens d'origlne naturelle, de la classe des strepto-gramines sont constitués du melange de 2 groupes de composants :
composantes du groupe B et composantes du groupe A, chaque groupe ayant une activité antibactérienne propre. Il a été démontré que l'assoclatlon formée par les 2 groupes des composantes provoque une synergie d'action qui resulte dans une activite bacteriostatique et bactérlclde accrue et dans 1'81arglssement du spectre d'activité.
Dans Streptogramine als Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membranen, Dlssertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathema-tisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Unlversitat 21 ~ 3 ~ ~ l zu Gottingen, Gottingen 1979, dans Antibiotlcs Ill, 521 (1975) et dans Antibiotics of the virginiamycln family, Inhlbitors which contaln synergistic components, C. Cocito, Microbiological ~eviews, 145-98 (1979) ont été décrltes des compo~antes des groupes A et B des streptogramlnes. J. Preud'Homme, P. Tarrldec, et A. Pelloc, Bull.
Soc. Chlm. Fr., 2, 585 (1968) ont également décrlt la prlstlnamyclne naturelle alnsi que les différentes composantes qui la constituent.
Toutes les tentatives d'associations puriflées de streptogramlnes font systématiquement intervenir la composante ma~oritaire du groupe A [pristinamycine IIA (PIIA)] considérée comme responsable de l'acti-vlté et de la synergle d'action. Des études ont d'allleurs conclu à
l'importance de cette composante qui provoque une meilleure syner-gie : EP 506 561 (page 2).
Cependant, ces tentatives n'ont jamais été couronnées de succès, d'une part à cause des difficultés de préparation industrielle et surtout parce que la pristinamycine IIA purifiée est un produit cristallisé dont la biodisponibilité s'est avérée trop faible pour pouvoir envisager d'en faire le principe actlf d'un médicament.
Du point de vue de la préparation industrielle de tels produits, ~usqu'à présent, les techniques à disposltion n'avaient pas permis d'obtenir, à une échelle préparative, une forme suffisamment purifiée et la productlon de lots de qualité suffis = ent constante et repro-ductible pour répondre aux exigences des législations de certains pays en matière d'enregistrement.
A titre d'exemple, les lots industriels de pristinamycine naturelle contlennent apras purification, une quantité d'impuretés pouvant at-teindre 20 %. Les tentatives de purification mises en oeuvre jusqu'à
présent ont systématiquement abouti à des échecs et bien souvent à la dégradation de l'un des groupes de composants du fait qu'il s'agit de produits fragiles pour lesquels de nombreuses opérations aboutissent à l'ouverture de la structure cyclisée ou à la deshydratation des composantes du groupe A. De ce fait, pendant de nombreuses années il a été considéré qu'une amélioration du degré de pureté ne pouvait pas 2 1 ~ 7 être atteinte. En 1988, la purificatlon étalt encore consldérée comme un problème : J. of Llq. Chromatography, 11~11), 2367 ~1988), Egalement en 1988, N.K. SHARMA et M.J.O. ANT~UNIS déclaralent aussl que la séparatlon et la purl1catlon des composantes de la vlrglnia-mycine étalt posslble a des flns analytlque~ mals pas envlsageablepour la productlon des prodults, compte tenu de~ dlfflcultés rencon-trées : Bull. Soc. Chim. Belg., 97~3) 193 ~1988).
En conséquence de cette situation, la commerclalisatlon de la prlstl-namycine (Pyostacine ~ ) a été déflnitlvement llmltée à certains pays comme la France et la Belgique. Il en a été de même pour la virginia-mycine (Staphylomycine ~ ) commercialisée seulement dans un nombre limité de pays en ce qui concerne la médecine humaine, ainsi que pour la mikamycine dont la commercialisation (limitée au Japon) est main-tenant arrêtée. Ceci a donc abouti pour certaines populatlons, à la privation d'un traitement dans le cas d'infections graves à cocci gram positif (notamment les infections à staphylococci réslstant à la méthicilline) ou d'un traitement dans le cas de maladies sexuellement transmissibles.
Dans le domaine des antibactériens, il est bien connu des praticiens que des allergies ou des résistances peuvent se développer après ad-ministration de certaines classes d'antibiotiques [The New England Journal of Medicine, 324 ~9), 601 (1991)]. En milieu hospitalier on connait notamment de nombreuses souches résistantes de Staphylococcus aureus. C'est pourquoi il est extrêmement utile pour le médecin d'avoir à sa disposition un large éventail de classes chimiquement différentes de manière à pouvoir adapter le traitement au cas parti~
culier du malade à traiter. La conséquence de l'absence de commercia-lisation d'une classe déterminée peut être très grave, voire drama-tique puisqu'elle peut résulter dans la privation de traitement chez des malades ne tolérant pas les autres classes d'antibiotiques.
Ainsi, les essais de purification mis en oeuvre avaient toujours eu pour but d'éliminer les composantes minoritaires des streptogramines, celles-ci étant considérées comme non indispensables et plutôt comme des impuretés.
, ~
2 1 ~ 7 4 0 . . ~ ~ , Parmi les composantes du groupe A des streptogramines naturelles, la pristinamycine IIB (PIIB) est une composante minorltaire dont la proportion en poids est inférleure a 10 % dans la pristinamycine naturelle, et le plus souvent de l'ordre de 8 % ou m8me de l'ordre de 6 % dans la vlrglnlamyclne.
Il a été trouvé maintenant, et c'est ce qul falt l'ob~et de la présente lnventlon, que l'assoclatlon constltuée d'une ou plusleurs composantes du groupe B, de formule générale ICH3 '~
~ R
HN CH3 A1 (I) 0~0~ /
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou ~ N(CH3)2 N ~ R' O NH OH
o (Ia) ~ (Ia') O o pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogene, un radical méthylamino ou un radical di-méthylamlno, ~,*~,,,",,," ,,,;,~,",, ~ ' 2 1 1 ~ 7 ~ - -s R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogene R peut également représenter un radlcal méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ou bien A1 est un radlcal de formule :
,',.
~ CH~NH ~ (Ib) R est un radlcal isobutyle, et --R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes "minoritaires" du groupe A, de formule générale :
O :~
NH--//\~OH
N3C~ ~ O 3 ~
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, est particulièrement intéressante du fait de son activité
b$ologique in vivo.
-~.
En effet les associations selon l'invention manifestent une action ~ ;-15 blologique in vlvo nettement supérieure à celle du produit naturel - ;-(par exemple la virginiamycine naturelle ou la pristinamycine naturelle) ou à celle des associations faisant intervenir la composante majoritaire du groupe A et surtout sont doués d'une biodisponibilité tout à fait satisfaisante. De plus ces associations peuvent être préparées à une échelle importante.
,~"
2 1 ~ 5~ ~ 7 Il est ainsi posslble d'accéder a une forme puriiée et blodi~ponible d'un prodult final de bon niveau d'activité, contenant par exemple, moins de 6~ d'impuretés.
Le prodult de formule générale (II) pour lequel R" est un radical éthyle cl-après appelé prlstinamyclne IIF (PIIF) et le produit de formule générale (II) pour lequel R" est un atome d'hydrogene cl-après appelé prlstinamyclne IIG (PIIG) sont des produit~ nouveaux qul constituent des composantes très mlnoritaires des streptogramlnes dont la proportion en poids est inférieure à 0,5 % dans les lots de prodult naturel.
Les associatlons selon l'invention sont avantageusement préparées dans des proportions de 10/90 à 90/10 (en poids) ou de préférence dans les proportions de 20/80 à 80/20. Elles se présentent à l'état de mélange physique des poudres, mais aussi, ce qul constltue un autre aspect de la présente lnvention, à l'état de copréciplté ; ou encore selon un troisième aspect de l'invent~on, à l'état de cocristallisat tel que défini cl-après.
La présente invention concerne aussi les formes purifiées constituées par l'association cocristallisée d'au moins une composante du groupe B de formule générale (I) avec au moins une composante du groupe A
définle par la formule générale (II).
La cocristallisation s'effectue dans la stoechiométrie constante de 1 mole de composante(s) de formule générale (I) avec 2 moles de composante(s) du groupe A de formule générale (II) ~cette stoechiométrie correspondant à la proportion relative d'environ 43-44/57-56 en poids dans le cas où la composante A est un produit de formule générale (I) pour lequel A1 est de structure (Ia)].
L'association cocristallisée selon l'invention peut être utilisée al-ternativement comme agent antimicrobien purifié et stable, et possé-dant aussi une activité in vivo améliorée ainsi qu'une bonne biodis-ponibilité, ou bien comme moyen de purification d'une composante mi-noritaire des streptogramines répondant à la formule générale (II).
2 1 ~
,. . , i En effet, il n'a jamais été posslble de purifier une compo~ante du groupe A de formule générale ~II) par crlstalllsation ; de ae fait, ~usqu'à présent, seules des méthodes chromatographlques ~taient connues pour préparer un prodult puriflé du groupe A de ormule générale ~II), et aucun autre moyen de purlflcatlon n'étalt connu pour permettre d'lsoler ces prodults en quantltés lmportantes.
Il a maintenant été montré que la composante du groupe A de formule générale (II) peut être obtenue à l'état pur en passant par l'lnter-médiaire de l'association cocrlstallisée définle ci-dessus. Un mé-lange brut contenant au moins 30 ~ d'une composante minoritaire dugroupe A répondant à la formule générale ~II) mls en solutlon dans un solvant organique tel qu'une cétone (acétone, méthyléthylcétone, méthylisobutylcétone par exemple), un ester (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de butyle, acétate d'lsobutyle par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme, dichloro-1,2 ~thane par exemple), ou un nitrlle (acétonitrlle par exemple), et additionné d'une composante du groupe B déflnie par la formule générale (I) donne un composé cocristallisé dans les proportions définies ci-avant. Il est entendu que la quantité de composé de formule générale (I) lntroduite est choisie convenablement pour que la concentration résiduelle de ce produit (après la cocristallisation) soit inférieure à sa solubilité dans le milieu. Il est également entendu que des variatlons dans les teneurs respectlves du milieu inltial en produit de formule générale (II) et en prodult de formule générale (I) n'entralnent pas de modificatlon du composé
cocristallisé obtenu. L'association cocristallisée ainsi obtenue, mise en solution dans un solvant comme par exemple la méthylisobutylcétone ou le dichloroéthane et traitée en milieu acide (acide sulfurique, acide chlorhydrique par exemple) permet d'obtenir après traitement de la phase organique par un solvant comme par exemple l'hexane, la composante minoritaire du groupe A, purifiée et exempte de composante du groupe B.
Cette association cocristallisée présente par ailleurs l'avantage d'une stabilité fortement accrue, d'une pureté élevée et surtout de permettre une industrialisation aisée.
F.-~r'~
2 1 ~ 0 ~
Il est bien entendu que cette méthode peut etre aussi adaptée a la préparatlon de cocristalllsats avec des dérivés modiflés de~ compo-santes naturelles du groupe B des streptogramlne~ et que ce~ cocrl~-tallisats entrent aussi dans le cadre de la présente lnventlon ; de même la préparation des formes purifiées de composantes minorltalres de formule générale (II) à partir de tels cocristalllsat~ entre éga-lement dans le cadre de la présente inventlon.
Un mode préféré de réalisation de l'invention concerne une associa-tion de pristinamycine IB [telle que définie ci-dessus lorsque A1 représente un radical de formule générale (Ia) pour lequel Y est un radical méthylamino et R' est un atome d'hydrogene, et R est un radi-cal éthylel ou de virginiamycine S1 ltelle que définie ci-dessus lorsque A1 représente un radical de formule générale (la) pour lequel Y et R' sont des atomes d'hydrogane, et R est un radical éthyle] ou -d'un mélange de virginiamycine S1 et de virginlamycine S4 [telle que définie ci-dessus lorsque A1 est défini comme pour la virginiamycine S1 et R est un radical méthyle] avec la pristinamycine IIB ltelle que définie ci-dessus par la formule générale (II) dans laquelle R" est méthyle] et contenant moins de 6 % d'impuretés et de préférence moins de 3 % d'impuretés.
Un mode préféré de réalisation de l'invention concerne également une streptogramine purifiée constituée de l'association d'une composante du groupe B des streptogramines définie par la formule générale (I) et d'une composante du groupe A de formule générale (II) contenant une proportion relative des composantes des groupes B et A dans un rapport molaire constant de l'ordre de 1/2.
Selon l'invention, les nouvelles associations d'au moins une compo-sante du groupe B des streptogramines de formule générale (I) et d'au moins une composante du groupe A de formule générale (II) peuvent 30 être obtenues par exemple par préparation du composé cocristallisé -~
tel que défini ci-dessus. Lorsque l'on veut obtenir une association dans des proportions différentes, le composé cocristallisé ainsi `~:"
préparé peut être associé avec au moins une des composantes de :
formule générale (I) ou avec au moins une composante du groupe A de 211~7 , formule générale ~II) préalablement purlfiées et en quantlté
convenable pour obtenlr les proportlons souhaltées, ou bie~ la composante du groupe A de formule générale (II) ~ou leur mélange) peut être puri1ée à partlr du cocrlstalllsat pul~ mélangée dans les proportlons souhaltées avec une ou plusleurs composantes du groupe B
de formule générale (I). Alternatlvement les associatlons selon l'lnventlon peuvent être préparées après lsolement de latdes) composante(s~ du groupe B et de la composante du groupe A de formule générale (II) à partir de la streptogramine naturelle correspondante, par purification de chacune de ces composantes, puis mélange des composantes purlfiées, dans les proportions souhaitées telles que définies précédemment.
Les associations selon l'invention peuvent également être coprécipi-tées dans les proportions souhaitées, ~ partir d'une solution des composantes de formule g~nérale (I) et (II) [ou alternativement d'une solution du cocristallisat et de l'une des composantes de formule générale (I) ou (II)] dans la méthylisobutylcétone, dans l'acétone ou le chlorure de méthylène, versée dans l'hexane, le cyclohexane ou dans l'eau.
La préparation et la séparation des composantes des groupes A et B
est effectuée par fermentation et isolement des constituants à partir du m&t de fermentation selon ou par analogie avec la méthode décrite par J. Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., vol.2, 585 (1968), dans Antibiot. & Chemother., ~, 632 (1955) ou l, 606 (1957), dans Chromatog. Sym., 2 Bruxelles, 181 (1962), dans Antibiot. Ann., 728 784 (1954-55), dans le brevet US 3 299 047 ou dans Streptogramine als Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaft-lichen Pacultat der Georg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979 ou comme décrit ci-après dans les exemples. Notamment dans le cas des pristinamycines, la séparation des composantes des groupes A
et B est effectuée par mise en suspension de la streptogramine brute dans un solvant organique comme un acétate (acétate d'éthyle par exemple) suivie de la filtration ou de la centrifugation de la composante brute du groupe A, et de l'extraction de la composante du : '-,~
~ , ." ~ - , ; ,, , 2 1 ~ 7 , ~ , groupe B en mllleu aclde aqueux sulvle d'une réextractlon en milleu chlorométhylenlque. La séparatlon des composantes des groupes A et B
peut également être effectuée par extractlon aclde d'une solutlon de streptogramlne brute dans la méthyllsobutylcétone, puls lsolement par S extractlon de la composante du groupe B à partlr de la phase aqueuse et lsolement de la composante du groupe A par préclpltatlon a partlr de la phase organlque.
Après séparatlon, la purlflcation des composantes du groupe B des streptogramines peut être mlse en oeuvre par crlstallisation dans un alcool tel que l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol, dans un acé-tate (acétate d'isopropyle ou acétate de butyle par exemple), dans une cétone Sméthyléthylcétone par exemple) ou dans l'acétonltrile ou par chromatographie. La puriflcatlon des composantes du groupe A de formule générale (II) peut être effectuée par chromatographle en éluant par un mélange acétonltrlle-eau.
Alternatlvement la préparatlon des composantes des groupes A et B
respectlvement de formule générale (II) et (I) est effectuée comme décrit dans la demande de brevet français 2 689 518, par fermentation séparée selon les étapes sulvantes :
- première étape (facultatlve), mutagénèse sur un microorganisme producteur de streptogramlnes non-sélectlf, et, - deuxleme étape, sélectlon des microorganlsmes sélectifs.
Les microorganismes non-sélectifs sont généralement des Actinomycètes et des champlgnons. Les mlcroorganlsmes de départ utilisables dans le procédé sont notamment des microorganismes producteurs non-sélectifs d'une streptogramlne cholsle parml le groupe comprenant la pristi-namycine, la virginiamycine, la mlkamycine, l'ostréogrycine, la vlridogrisélne, la vernamycine et l'étamycine. A titre d'exemple, des mlcroorganismes non-sélectifs pouvant être employés sont cités ci-après dans le tableau.
; r~, , ;, . , ' : ~
r,;~j,r,.
211~7 ~ -_ .
MICROORGANISMES ANTIBIOTIQUE~
. ..
CHAM~IGNONS
Mlcromonospora sp. vernamyclne Sl~BPTOMYC13S
S.alborectus vlrglnlamyclne S.griseus (NRRL2426) vlrldogrlsélne S.lavendulae étamyclne S.loïdensls (ATCC11415) vernamyclne S.mltakaensis (ATCC15297) mikamycine S.ostreogriseus (ATCC27455) ostréogrycine S.pristlnaesplralis (ATCC25486) pristlnamyclne S.vlrglnlae (ATCC13161) vlrginiamycine ACTINOMYCES
A.daghestanicus etamycine Plus particulièrement, la préparation est mise en oeuvre à partlr de microorganismes choisis parmi Streptomyces alborectus, Streptomyces mitakaensis, Streptomyces pristinaespiralis, Streptomyces ostreogri-séus et Streptomyces virginiae.
La première étape de la préparation consiste à modifier le mlcroorga-nisme non-sélectlf, de manière à augmenter ses capacités globales de production d'antibiotique, et/ou à ce qu'il ne synthétise qu'une seule des 2 composantes des streptogramines. Ceci peut être obtenu par modifications génétiques (mutation au niveau de gènes de struc-ture d'enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse, ou au niveaudes séquences permettant l'expression de tels gènes de structure par exemple) ou biochimiques (modification d'un mécanisme post-traduc-tionnel, altératlon d'un mécanisme de rétroinhibition etc..). Diffé-rents outlls de mutagénèse sont utllisés :
15 - des agents physiques : rayons X, rayons Ultra Violet ; ou, ~ -- des agents chimiques : des agents alkylants tels que l'éthylmétha-nesulfonate (EMS), la N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosogUanidine (Delic et al. Mutation Res. 9 (1970) 167-182), ou la 4-nitroquinoléine-1-oxyde (NQO) ; des agents bialkylants ; des agents intercalants ; ou, ~";~-" - "~ ,;"~
,'": ., ~ ,, : ' ':' : , ,:~,- : : - -~,~ ,' i,. 1. ; '~ . . - ; ' ' ' ' ' "' ' ' ' ' ' ' 2 ~
- tout systame d'insertlon mutatlonnel sur l'ADN, et en partlculler les transposons, les plasmides intégratlfs, les phages ou les pro-phages ; ou encore, - la fuslon de protoplastes (Cohen, Nature 2fi~ (1977) 171-174).
Ces outlls ~seuls ou en comblnalson) peuvent être appliqués sur les mlcroorganlsmes non-sélectlfs à l'état de spores, de spores germées ou en cours de germlnation ou sur mycéllum. La préparatlon peut aussi faire appel a des manipulations (au hasard ou dlrlgées) permettant d'obtenlr des microorganismes capables de produire ~électlvement une composante des streptogramlnes à partir de mlcroorganlsmes non-sélec-tifs, La seconde étape de la préparation concerne l'identification et l'isolement des microorganismes sélectifs. Cette étape peut etre réa-lisée notamment au moyen d'un test de sensibilité vis-à-vis d'un germe. Différents germes sensibles spécifiquement aux composantes du groupe A ou à celles du groupe B des streptogramines existent : par exemple Bacillus subtilis (ATCC6633), Bacillus circulans, Bacillus cereus (Watanabe, J. Antibio. Ser. A XIII(1) (1960) 62), ou C.xerosis (Watanabe précitée) qui sont sensibles spécifiquement aux composantes du groupe B; Streptococcus agalactiae B96 (Antimicrob. Agents Chemo-ther. 10(5) (1976) 795), Micrococcus luteus (Prikrylova précitée) ou Sarcina lutea (ATCC9341) qui sont senslbles spéclflquement aux compo-santes du groupe A. Il est aussi possible de préparer artlflcielle-ment des germes sensibles spécifiquement à une composante des strep-togramines en lnsérant, dans un germe sensible aux 2 composantes desstreptogramines, un gène de résistance à l'une d'entre-elles. Cer-tains de ces gènes ont été clonés (Le Goffic et al., J. Antibio.
XXX(8~, 665 (1977) ; Le Goffic et al., Ann. Microbiol. Inst. Pasteur 128B, 471 (1977) ; Solh et al., Path. Biol. 32(5), 362, (1984), de tels gènes sont introduits dans différents germes par des techniques classlques de blologie moléculaire. L'étape de sélection peut égale-ment être effectuée par test ELISA au moyen d'anticorps specifiques des composantes A ou B, ou encore par des techniques analytiques telles que la chromatographie (chromatographie liquide, chromatogra-phie sur couche mince, etc..). Dans le cas d'un test de sensibilité
21~5807 . .. .
vis-à-vis d'un germz, il est en outre préférable de valider la sélec-tion par dosage chromatographlque.
Alnsl, selon l'lnventlon il est maintenant possible d'obtenir en quantité industrielle, un nouvelle forme purlflée de streptogramlne dont le taux d'lmpuretés, la déflnition et la constance de la composltlon est conforme aux exlgences des léglslatlons sur l'enreglstrement et qui possède de surcro~t une activlté ln vivo et une blodisponiblllté amélloréçs alnsl qu'une molndre toxlclté, La nouvelle associatlon pourra alnsi palller à l'absence de traltement par un antibactérien de cette classe dans de nombreux pays.
La nouvelle assoclation d'une composante du groupe B des streptogra-mines de formule générale ~I) et d'une composante du groupe A des streptogramines de formule générale (II) présente une activité in vivo particulièrement intéressante notamment sur les germes à Gram-positif. In vivo, chez la souris elle s'est montrée active sur Sta-phylococcus aureus IP 8203 à des doses de 30 à 50 mg/kg par voie orale.
A titre d'exemple la DC50 par voie orale de plusieurs associations des composantes de formule générale (I) et (II), dans l'infection expérimentale de la souris à Staphylococcus aureus IP 8203, sont don-nées ci-après.
Dans le tableau I ci-après, les associations étudiées sont préparées par coprécipitation dans l'hexane, à partir d'une solution des compo-santes de formule générale (I) et (II) dans la méthylisobutylcétone ou dans l'acétone :
` 2~3~
.. :; `, ~ .;, Ass;clatlon prodult ~I) / produit ~ DCso (mg/ky) p,O.
PI ~exemple 1)/PIIB ~exemple 18) ._ ._ :
20/80 .- 32 70/30 30 .
.~
80/20 30 : .-.
90/10 ._ -. :.
-'::
~ableau I ~ -Dans le tableau II ci-après les associations illustrées sont des pro- ~.:
duits cocrlstallisés préparés comme décrlts dans les exemples. :
Association .:::
produit ~I) / prodult ~II) cocristalllsés DCso ~mg/kg) p.o.
_ PI/PIIB ~exemple 9) 38 ' ::
PIA/PIIB ~exemple 11) 28 : ~
: .
PIB/PIIB ~exemple 12) 32 ~ 7 - 2 1 ~ 7 ~ ~ ~
~ .. . ~ , _ PIC/PIIB ~exemple 13) 36 Assoclatlon prodult (I) / prodult tII) cocristalllsésDC50 (mg/kg) p.o.
_ _ PID/PIIB ~exemple 14) 50 Facteur S/PIIB (exemple 15) 32 :
Facteur S1/PIIB texemple 16) 50 _ _ Facteur S/PIIF (exemple 17) 50 Tableau II
Dans le tableau III ci-après l'association décrite est préparée sous forme d'un mélange physique des poudres.
_ Association produit (I) / produit (II)DC50 (mg/kg) p.o.
PIA (exemple 1)/PIIB (exemple 18) 30/70 36 PIA (exemple 1)/PIIB (exemple 18) 50/50 40 Facteur S (exemple 5)/PIIB (exemple 18) 44 Tableau III
De plus la nouvelle association ne présente pas de toxicité : aucun signe de toxicite ne se manifeste che~ la souris à la dose de 150 -mg/kg par voie orale (2 administrations).
Selon l'invention, lorsque l'association cocristallisée est utilisée comme moyen de purification de la composante de formule générale (II), celle-ci peut être obtenue par extraction acide d'une solution ~ ^ ~>
du composé cocristalllsé dans une cétone (méthyllsobutylcétone par exemple), puis isolement par extractlon de la composante du groupe A
par précipltation à partir de la phase organlque.
Les exemples sulvants donnés à titre non llmltatif illustrent la pr~-sente lnventlon.
Dans les exemples qul suivent il est entendu que les tltres sont don-nés en % en poids.
,SVD~RaT~ON F~r V~lllTrT~l~'rTON nY CoMpn~ s nn a7~nDR R_ EK~m~ 1 30 kg de pristinamycine brute [pristinamycine IA (PIA) : 20,7 %, pristinamycine IB (PIs) : 3,9 %~ pristinamycine IC (PIC) : 0,6 %, pristinamycine ID (PID) : 0,3 %, prlstinamycine IIB (PIIB) : 8 %, pristinamycine IIA (PIIA): 45 %, pristlnamyclne IIF (PIIF) : < 0,5 %
~non dosé), pristlnamycine IIG (PIIG) : < 0,5 % (non dosé)] sont mls en suspension dans 210 litres d'acétate d'éthyle et agltés pendant 15 heures à température ambiante. La suspension est filtrée et le fll-trat acétate d'éthyle recueilli est extrait par 2 fois 20 litres d'aclde sulfurique 1N puis 20 lltres d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont lavées par 6 fols 15 litres d'acétate d'éthyle, puls ajustées ~ pH 7 par addition de 30 lltres d'une solutlon à 10 %
de bicarbonate de sodium et extraltes par 3 fois 30 litres de chlo-rure de méthylène. Les phases chlorométhylèniques sont réunies et lavées par 10 litres d'eau dlstlllée. Le chlorure de méthylène est ensuite distlllé et remplacé par 50 lltres d'éthanol. Le mélange est alors traité au reflux par 0,8 kg de nolr L3S pendant 30 minutes.
Après filtration et lavage par 2 fois 5 lltres d'éthanol, le mélange est refroldl jusqu'à 10C en 15 heures. Après malntien une heure à
10C, la suspension est filtrée et lavée par 3 fois 7 litres d'étha-nol. Après séchage du solide à 40C sous pression réduite, on obtient 5,7 kg de pristinamycine I purifiée (ci-après appelée PI).
Titre: 96,8 % (PIA: 81,1 ~, PIB: 12 %, PIC: 2,6 %, PID: 1,1 %);
Rendement en PIA: 74 %.
~ ~ ~ , V ~ ~'" ~
2 ~ 1 3 ~ ~ r7 ~ ;
1500 g de PI purlfiée sont reprls par 9 lltres de dlchloro-1,2 éthane puls addltionn~s de 1,5 équlvalent d'anhydrlde succlnlque et de 0,015 équlvalent de diméthylamlnopyrldlne. La solutlon est malntenue 1 se-malne ~ 20C, puls lntrodulte sur une colonne contenant 10 kg de sllice (20-45 ~m) [hauteur de la colonne : 1 m ; dlamètre : 20 cml.
L'élution est effectuée par percolatlon d'un mélange dichloro-1,2 éthane/méthanol à un débit de 18 lltres/heure pendant 6 heures;
le pourcentage de méthanol (a 5 % de teneur en eau) est augmenté de 0 à 4 % au cours de la chromatographie. 47 fractlons de 2,4 lltres sont récupérées.
Les fractions 5 à 15 sont réunles, le dlchloro-1,2 éthane est évaporé
et remplacé par 5 litres d'éthanol. Après crlstalllsation, on obtlent 365 g de PIA titrant 99,8 %.
E~mDl~ 2 15 Les fractions 36 à 39 de la chromatographie décrite à l'exemple 1 sont réunies, et le dichloro-1,2 éthane est dlstillé; 210 g de sollde sont alnsi obtenus. 40 g de ce solide est reprls par 8 lltres d'eau auquel sont ajouté 8 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. Après 3 heures à
90C, on neutralise la solution à pH 6,5 avec de l'hydrogéno-car-bonate de sodium. La solution est extraite par 3 fois 1 litre d'acé-tate d'éthyle, et l'extrait lavé par 2 fois 0,2 lltre d'eau. Après traitement au noir, l'acétate d'éthyle est évaporé, et remplacé par 600 cm3 d'éthanol. Après recristallisation, on obtient 20 g de PIB
titrant 97 %.
Exem~ 3 . .
Les fractions 22 à 26 de la chromatographie décrite à l'exemple 1 sont réunies, et le dichloro-1,2 éthane est distillé; 139 g de solide sont ainsi obtenus. Ce solide est repris par un minimum de dichloro-1,2 éthane, et introduit sur une colonne de silice. L'élution est effectuée par percolation d'un mélange dichloro-1,2 éthane/méthanol à
un débit de 18 litres/heure pendant 6 heures; le pourcentage de mé-thanol (à 5 ~ de teneur en eau) est augmenté de 0 à 5 % au cours de la chromatographie. 48 fractions de 2,4 litres sont récupérées. Les S~ ~ . . , .,, t ~ , , , . ;. , ,,, .7, 21 ~ O ~
18 ' ' ' fractlons 38 a 43 sont évaporées et le solide reprls par 300 cm3 d'éthanol. Après recrlstallisatlon, on obtlent 22 g de PI ~ 40 4 de PIC. Des chromatographles successlves sur slllce ~20-45 ~m~ avec per-colatlon par un éluant chlorure de méthylene/méthanol ~98/2 en vo lumes) permettent d'obtenlr 5 g d'un sollde qul, après battage à la méthyl-lsobutylcétone et recrlstalllsatlon dans l'éthanol, tltre 95 %
en PIC.
~xe,m~l~ 4 1000 g de PI obtenus comme decrlt précédemment à l'exemple 1, sont mis en solution dans le minlmum de chloroforme et purlflés par frac-tions successlves sur colonne de slllce (20-45 ~m). Après élutlon par du chloroforme contenant 2 à 5 % de méthanol, on obtient un prodult qul est concentré à sec. Ce produit est ensulte purifié par 2 pas-sages successlfs sur colonne de résine Dlaion ~ percolée avec un mélange acétonitrile/eau (60/40 en volumes). Les fractlons sont contrôlées par chromatographie. Les fractlons contenant la PID sont réunles et concentrées à sec. On obtlent alnsi, envlron 3 g de prodult tltrant 60 % en PID. Une puriflcatlon complémentalre est effectuée par chromatographle à contre-courant en utillsant le melange de solvants méthyllsobutylcetone/acétone/aclde formlque (40/2/40 en volumes). La concentratlon à sec des fractlons contenant la PID permet d'obtenlr 1 g d'un sollde titrant 95 ~ de PID.
E"~ S
400 g de Staphylomycine ~ (sous forme de comprlmés - compositlon ini-25 tiale: virglnlamyclne S1 (S1) : 3,4 %, virglniamycine S4 (S4): 0,9 %) - -~-~
sont introduits dans 4 litres d'eau.
Les comprimés sont desagrégés par agitatlon pendant 15 minutes à , 20C. On ajoute 1 litre de chlorure de méthylène et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. La phase chlorométhylènique est ensuite décantée et filtrée, puis versée en 30 minutes dans un volume de 5 litres d'hexane agité. Après 1 heures d'agltatlon, on filtre la sus- -pension et on recueille un solide qui est lavé par 3 fols 250 cm3 d'hexane. Après séchage, on récupère 52 g de solide qui est mis en 211 7 ~ ~ r7 suspension dans 370 cm3 d'acétate d'~thyle. 2 battages #ucaessis à
20C et d'une durée de 18 heures sont réalisés, Le filtrat correspondant à chaque battage est porté à sec, puis dlssous dan~
850 cm3 de méthanol au reflux. Après descente progressive de la température ~usqu'à -20C en 16 heures, on recueille par filtration un solide qui est lavé par une petlte quantlté de méthanol. Après séchage du sollde à 35C sous pression rédulte, on obtient 9 g de facteur S ~vlrglniamyclne S).
Titre: 96 % (S1 : 75,4 %, S4 : 20,6 %).
Rendement en facteur S1 (vlrginyamycine S1) : 50 %.
Exempl~ 6 1 g de facteur S obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 5, mis en solution dans l'acétonitrile à raison de 125 mg/cm3, est purifié
en 4 opérations par chromatographie sur colonne de Nucléosil5C8 ~
15 (hauteur 25 cm, diamètre extérieur 2,54 cm) en injectant un volume de 2 cm3 et en éluant par un mélange eau/acétonitrile 60/40 en volumes, sous un débit de 7,5 cm3/minute. On recueille à chaque fois un volume de 120 cm3 contenant le facteur S1, soit 480 cm3 en tout. La chromatographie est répétée 4 fois afin de traiter la totalité des 20 1 g de facteur S. On recuellle alnsl un volume d'envlron 500 cm3 contenant le facteur S1. L'acétonitrlle est éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases chlorométhyléniques sont rassemblées, lavées par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le dichlorométhane est éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif, sous pression réduite (5 mm de mercure). On obtient ainsi 0,67 g de facteur S1 titrant 99,6 %.
pRl7paRArTnn m~ ~nMpn~A~rv~ nn G~r~np~
E~nsle 7 30 500 g de pristinamycine brute [pristinamycine IA (PIA) : 20,7 %~
pristinamycine IB (PIB) : 3,9 %, pristinamycine IC (PIC) : 0,6 %, pristinamycine ID (PID) : 0,3 %, pristinamycine IIB (PIIB) : 8 %, 21~ 07 ~ f J ' ' -pristinamycine IIA (PIIA): 45 4] sont mls en solutlon dans 50 lltres de méthylisobutylcétone. Cette solutlon est extraite 5 ols par une phase aqueuse composée de 2,5 lltres d'eau et 2,5 lltres d'aclde sul-furlque 1 N, puls lavée par 3 fols 10 lltres d'eau. La méthyllsobu-tylcétone est ensulte traltée par 7,5 lltres d'une solutlon aqueused'hydrogénocarbonate de sodlum à 35 g/lltre, puls lavée par 5 lltres d'eau. A chaque fols, la phase aqueuse est mélangée avec la phase organlque, décantée et séparée.
La phase organlque obtenue est mise en contact avec 750 g d'alumine, filtrée, concentrée ~usqu'à un volume de 4 litres environ et reprise par 5 volumes d'hexane. Le précipité obtenu est filtré et séché. On obtient 300 g de produit que l'on met en suspension dans 1 litre d'isopropanol. Après agitation ~ 55C pendant 45 minutes, on filtre à
4C. Les eaux-mères de filtration sont concentrées à sec, reprises 15 par 500 cm3 de méthylisobutylcétone sur lesquels on verse 5 volumes d'hexane. Le précipité est filtré, lavé à l'hexane et séché à 40C
sous pression réduite. On obtient 69 g de PIIB brute contenant 36 %
de PIIB, 6 % de PIIA et ne contenant plus de PIA.
~m~l~ 8 60 g de PIIB brute obtenue comme précédemment à l'exemple 7 sont purifl~s en plusieurs operatlons, par chromatographie sur colonne de Nucléosil5C8 ~ (diamètre de la colonne 5 cm, hauteur 30 cm) percolée par un éluant eau/acétonitrile 60/40. On obtient ainsi 250 mg de pristinamycine IIF (PIIF).
25 PRl~AR~ nN n ON V~noTr ~ RTs~rATr~
: -Dans les exemples qui suivent, il a été démontré que le spectre dediffraction X du produit cocristallise est dlfferent du spectre de la composante du groupe B cristallisée seule dans le même solvant, lors-qu'elle existe.
~' ~ r ~
21~.~8~
21 , ~, ~,Ye~ ~
La PIIB brute obtenue précédemment à l'exemple 7 est mlse en solution dans 190 cm3 d'acétone. On a~oute 33 g de PI purlflée ~PIA : 81,1 %, PIB : 12 4, PIC : 2,6 %, PID : 1,1 %). Apres 17 heures d'aqltation a 20C, on obtlent une suspension qui est flltrée à 4C. Le prodult e~t lavé et séché. Après une recristallisation a 100 g/l dans l'acétone, on obtient 10 g de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG
est 55 % et le titre en PIA+PIB+PIC+PID est 43 %.
Exe~ 10 250 mg de PIIB purifiée, obtenue comme décrlt ci-après ~ l'exemple 18, sont mls en solution dans 17 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 300 mg de PI purifiée (PIA : 81,1 4, PIB : 12 %, PIC : 2,6 %, PID :
1,1 %). Après 20 heures d'agitation à 20C, filtration, lavage et séchage, on obtient 125 mg de de cristaux blancs.
15 Tltre en PIIB+PIIF+PIIG : 56 % ; dont PIIB 54 %. -- -Tltre en PIA+PIB+PIC+PID : 43 %.
~Exem~ 11 .', .
560 mg de PIIB pure obtenus comme décrit ci-après à l'exemple 18, sont mis en solution dans 5 cm3 d'acétone. On ajoute 480 mg de PIA
(tltre 99,8 %). On agite 20 heures à 20C et filtre la suspension.
Après lavage par 1 cm3 d'acétone et séchage pendant 30 heures à 40C
sous pression réduite (<1 kPa), on obtient 590 mg de cristaux blancs.
: ~ . . ..
Tltre en PIIB+PIIF+PIIG : 56 % ; dont PIIB 54 %.
Tltre en PIA: 43 %.
Les eaux mères de la cristallisation précédente sont reprises et ad-ditlonnées d'une nouvelle charge de 560 mg de PIIB. Le rapport massique PIIB/PIA est alors voisin de 4. Après 20 heures d'agitation, filtratlon, lavage et séchage, on obtient 195 mg de cristaux de pureté et de composition identiques à celles des cristaux issus du 1er jet.
' 7 2 1 1 ~ 7 FX~I1~ 12 En opérant comme décrlt ci-dessus à l'exemple 11 mais en remplaçant la PIA par 480 mg de PIB (tltre 97 %) on obtient 820 mg de crlstaux blancs dont le tltre en PIIB+PIIF+PIIG est 56 % tdont PIIB 54 4) et le titre en PIB est 43 %.
m~21~ 13 En opérant comme décrlt ci-dessus à l'exemple 11 mais en engageant 680 mg de PIIB et 580 mg de PIC (titre 95 %) dans 4 cm3 d'acétone on obtient 315 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG est 57 % (dont PI B 55 %) et le titre en PI est 42 % (dont 37 % de PIC).
xem~l~ 14 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en remplaçant la PIA par 480 mg de PID (titre 95 %) on obtient 475 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG est 55 % (dont PIIB 53 %) et le titre en PID est 39 %.
ExemDle 15 ~ .. , En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en engageant 450 mg de PIIB et 380 mg de facteur S tS1 : 75,4 %, S4 : 20,6 %) dans : :-4 cm3 d'acétone on obtient 550 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG est 58 % (dont PIIB 56 %) et le titre en facteur S est 41 % (dont 37 % de S1). .
Exemple 16 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en remplaçant la PIA par 480 mg de facteur S1, on obtient 750 mg de cristaux blancs dont le titre en pIIs+pIIF+pIIG est 58 % (dont PIIB 54 %) et le titre en facteur S1 est 41 %.
Fyemple 17 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en engageant 224 mg de PIIF et 192 mg de Facteur S dans 2 cm3 d'acétone, on ~ - 2 ~ 3 ~ 7 23 '' obtient 220 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIF est 55 ~ et le titre en facteur S est 39 ~ (dont acteur S1 : 31 4, acteur S4 : 5 Dla~ra mes de dtffract1O~ X_,de$, ~rodutts des exe~l,e,~ 9 ~ 1Z_~
Dans le tableau IV ci-après sont données les intensités relatives des raies principales. Les diagrammes de diffraction X sont effectués sur diffractomètre Phillips PW1700 a anticathode de cobalt. La référence 100 est donnée pour la raie à 15,8 A, Les valeurs relatives sont estimées par la mesure de la hauteur de la raie, fond contlnu déduit.
distance Produit de l'exemple "-nterréticulaire (A)~, 9 E~. 11 )x. 12 KY. 1: ~x. 14 Ex. 15 Ex. 16 Ex, 17 15,8 100 100 100 100 100 100 100 100 ,.
11,8 40 34 35 32 43 28 36 21 10,3 69 52 63 65 S0 70 80 87 9,7 38 45 47 44 43 40 49 45 6,4 44 41 51 41 37 40 51 39 6,1 38 41 40 38 43 30 40 35 5,9 75 64 70 63 67 74 89 71 5,8 38 39 47 49 50 44 54 35 5,2 92 75 79 71 70 70 91 81 5,0 67 59 60 60 57 54 69 52 4,7 S0 43 53 49 47 S0 40 42 Tableau IV
I ~ r ~ M ,0 '~ ,o' ~
2 1 1 ,~ ~3 g r~ , Les diagrammes de diffraction X sont slmllalres quel que soit le produit cocristalllsé (les dlstances lnterréticulaires des rales prlncipales ne sont pas slgnlflcatlvement dlfférentes).
P~ ToN n'~ C~c~ nn ~IlP~ A :
EYem~L~ 18 9,3 g du produit obtenu ~ l'exemple 9 sont dlssous dans 490 cm3 de méthyllsobutylcétone. Cette solutlon est extraite deux fois par 370 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 0,5 N puis lavée par deux fois 150 cm3 d'eau. La phase organique est ensulte concen-trée jusqu'à un volume de 80 cm3 environ que l'on verse sur 5 volumesd'hexane. Le précipité obtenu est lavé, filtré et séché. Pour élimi-ner la méthylisobutylcétone, il est ensuite repris à 100 g/l dans l'acétone, versé sur 10 volumes d'hexane, lavé et séché. On obtient
F~Y~ ~P~IFIE~ D~ S~REP~OGRAMINES S~pR~p~RA~ToN ~ LES COMpQSIIIQ~
La présente lnventlon concerne une forme purlflée de streptogramlnes comprenant au molns une composante du groupe B des streptogramlnes associée à au molns une composante "mlnorltalre" du groupe A déflnle cl-après par la formule générale ~II).
Parmi les streptogramines connues, la prlstlnamyclne (RP 7293), antl-bactérlen d'orlglne naturelle prodult par Streptomyces prlstinaes-piralis a été lsolée pour la premlère fols en 1955. La pristinamycine commercialisée sous le nom de Pyostacine ~ est constituée prin-cipalement de pristinamycine IA et de pristinamyclne IIA.
Un autre antibactérien de la classe des streptogramines : la virgi-nlamyclne, a été préparé à partir de Streptomyces virgtniae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamycine (Staphylomycine ~ ) est constituée principalement de facteur S et de facteur M1.
Dans le brevet US 3 325 359 ont été décrites des compositions pharmaceutiques comprenant des substances antibiotiques constituant l'antiblotique 899 : facteur S et facteur M1.
Dans la demande de brevet FR 2 619 008 a été décrlte l'utlllsatlon de composantes du groupe A et du groupe B pour le traitement de l'acnee.
Les antibactériens d'origlne naturelle, de la classe des strepto-gramines sont constitués du melange de 2 groupes de composants :
composantes du groupe B et composantes du groupe A, chaque groupe ayant une activité antibactérienne propre. Il a été démontré que l'assoclatlon formée par les 2 groupes des composantes provoque une synergie d'action qui resulte dans une activite bacteriostatique et bactérlclde accrue et dans 1'81arglssement du spectre d'activité.
Dans Streptogramine als Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membranen, Dlssertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathema-tisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Unlversitat 21 ~ 3 ~ ~ l zu Gottingen, Gottingen 1979, dans Antibiotlcs Ill, 521 (1975) et dans Antibiotics of the virginiamycln family, Inhlbitors which contaln synergistic components, C. Cocito, Microbiological ~eviews, 145-98 (1979) ont été décrltes des compo~antes des groupes A et B des streptogramlnes. J. Preud'Homme, P. Tarrldec, et A. Pelloc, Bull.
Soc. Chlm. Fr., 2, 585 (1968) ont également décrlt la prlstlnamyclne naturelle alnsi que les différentes composantes qui la constituent.
Toutes les tentatives d'associations puriflées de streptogramlnes font systématiquement intervenir la composante ma~oritaire du groupe A [pristinamycine IIA (PIIA)] considérée comme responsable de l'acti-vlté et de la synergle d'action. Des études ont d'allleurs conclu à
l'importance de cette composante qui provoque une meilleure syner-gie : EP 506 561 (page 2).
Cependant, ces tentatives n'ont jamais été couronnées de succès, d'une part à cause des difficultés de préparation industrielle et surtout parce que la pristinamycine IIA purifiée est un produit cristallisé dont la biodisponibilité s'est avérée trop faible pour pouvoir envisager d'en faire le principe actlf d'un médicament.
Du point de vue de la préparation industrielle de tels produits, ~usqu'à présent, les techniques à disposltion n'avaient pas permis d'obtenir, à une échelle préparative, une forme suffisamment purifiée et la productlon de lots de qualité suffis = ent constante et repro-ductible pour répondre aux exigences des législations de certains pays en matière d'enregistrement.
A titre d'exemple, les lots industriels de pristinamycine naturelle contlennent apras purification, une quantité d'impuretés pouvant at-teindre 20 %. Les tentatives de purification mises en oeuvre jusqu'à
présent ont systématiquement abouti à des échecs et bien souvent à la dégradation de l'un des groupes de composants du fait qu'il s'agit de produits fragiles pour lesquels de nombreuses opérations aboutissent à l'ouverture de la structure cyclisée ou à la deshydratation des composantes du groupe A. De ce fait, pendant de nombreuses années il a été considéré qu'une amélioration du degré de pureté ne pouvait pas 2 1 ~ 7 être atteinte. En 1988, la purificatlon étalt encore consldérée comme un problème : J. of Llq. Chromatography, 11~11), 2367 ~1988), Egalement en 1988, N.K. SHARMA et M.J.O. ANT~UNIS déclaralent aussl que la séparatlon et la purl1catlon des composantes de la vlrglnia-mycine étalt posslble a des flns analytlque~ mals pas envlsageablepour la productlon des prodults, compte tenu de~ dlfflcultés rencon-trées : Bull. Soc. Chim. Belg., 97~3) 193 ~1988).
En conséquence de cette situation, la commerclalisatlon de la prlstl-namycine (Pyostacine ~ ) a été déflnitlvement llmltée à certains pays comme la France et la Belgique. Il en a été de même pour la virginia-mycine (Staphylomycine ~ ) commercialisée seulement dans un nombre limité de pays en ce qui concerne la médecine humaine, ainsi que pour la mikamycine dont la commercialisation (limitée au Japon) est main-tenant arrêtée. Ceci a donc abouti pour certaines populatlons, à la privation d'un traitement dans le cas d'infections graves à cocci gram positif (notamment les infections à staphylococci réslstant à la méthicilline) ou d'un traitement dans le cas de maladies sexuellement transmissibles.
Dans le domaine des antibactériens, il est bien connu des praticiens que des allergies ou des résistances peuvent se développer après ad-ministration de certaines classes d'antibiotiques [The New England Journal of Medicine, 324 ~9), 601 (1991)]. En milieu hospitalier on connait notamment de nombreuses souches résistantes de Staphylococcus aureus. C'est pourquoi il est extrêmement utile pour le médecin d'avoir à sa disposition un large éventail de classes chimiquement différentes de manière à pouvoir adapter le traitement au cas parti~
culier du malade à traiter. La conséquence de l'absence de commercia-lisation d'une classe déterminée peut être très grave, voire drama-tique puisqu'elle peut résulter dans la privation de traitement chez des malades ne tolérant pas les autres classes d'antibiotiques.
Ainsi, les essais de purification mis en oeuvre avaient toujours eu pour but d'éliminer les composantes minoritaires des streptogramines, celles-ci étant considérées comme non indispensables et plutôt comme des impuretés.
, ~
2 1 ~ 7 4 0 . . ~ ~ , Parmi les composantes du groupe A des streptogramines naturelles, la pristinamycine IIB (PIIB) est une composante minorltaire dont la proportion en poids est inférleure a 10 % dans la pristinamycine naturelle, et le plus souvent de l'ordre de 8 % ou m8me de l'ordre de 6 % dans la vlrglnlamyclne.
Il a été trouvé maintenant, et c'est ce qul falt l'ob~et de la présente lnventlon, que l'assoclatlon constltuée d'une ou plusleurs composantes du groupe B, de formule générale ICH3 '~
~ R
HN CH3 A1 (I) 0~0~ /
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou ~ N(CH3)2 N ~ R' O NH OH
o (Ia) ~ (Ia') O o pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogene, un radical méthylamino ou un radical di-méthylamlno, ~,*~,,,",,," ,,,;,~,",, ~ ' 2 1 1 ~ 7 ~ - -s R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogene R peut également représenter un radlcal méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ou bien A1 est un radlcal de formule :
,',.
~ CH~NH ~ (Ib) R est un radlcal isobutyle, et --R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes "minoritaires" du groupe A, de formule générale :
O :~
NH--//\~OH
N3C~ ~ O 3 ~
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, est particulièrement intéressante du fait de son activité
b$ologique in vivo.
-~.
En effet les associations selon l'invention manifestent une action ~ ;-15 blologique in vlvo nettement supérieure à celle du produit naturel - ;-(par exemple la virginiamycine naturelle ou la pristinamycine naturelle) ou à celle des associations faisant intervenir la composante majoritaire du groupe A et surtout sont doués d'une biodisponibilité tout à fait satisfaisante. De plus ces associations peuvent être préparées à une échelle importante.
,~"
2 1 ~ 5~ ~ 7 Il est ainsi posslble d'accéder a une forme puriiée et blodi~ponible d'un prodult final de bon niveau d'activité, contenant par exemple, moins de 6~ d'impuretés.
Le prodult de formule générale (II) pour lequel R" est un radical éthyle cl-après appelé prlstinamyclne IIF (PIIF) et le produit de formule générale (II) pour lequel R" est un atome d'hydrogene cl-après appelé prlstinamyclne IIG (PIIG) sont des produit~ nouveaux qul constituent des composantes très mlnoritaires des streptogramlnes dont la proportion en poids est inférieure à 0,5 % dans les lots de prodult naturel.
Les associatlons selon l'invention sont avantageusement préparées dans des proportions de 10/90 à 90/10 (en poids) ou de préférence dans les proportions de 20/80 à 80/20. Elles se présentent à l'état de mélange physique des poudres, mais aussi, ce qul constltue un autre aspect de la présente lnvention, à l'état de copréciplté ; ou encore selon un troisième aspect de l'invent~on, à l'état de cocristallisat tel que défini cl-après.
La présente invention concerne aussi les formes purifiées constituées par l'association cocristallisée d'au moins une composante du groupe B de formule générale (I) avec au moins une composante du groupe A
définle par la formule générale (II).
La cocristallisation s'effectue dans la stoechiométrie constante de 1 mole de composante(s) de formule générale (I) avec 2 moles de composante(s) du groupe A de formule générale (II) ~cette stoechiométrie correspondant à la proportion relative d'environ 43-44/57-56 en poids dans le cas où la composante A est un produit de formule générale (I) pour lequel A1 est de structure (Ia)].
L'association cocristallisée selon l'invention peut être utilisée al-ternativement comme agent antimicrobien purifié et stable, et possé-dant aussi une activité in vivo améliorée ainsi qu'une bonne biodis-ponibilité, ou bien comme moyen de purification d'une composante mi-noritaire des streptogramines répondant à la formule générale (II).
2 1 ~
,. . , i En effet, il n'a jamais été posslble de purifier une compo~ante du groupe A de formule générale ~II) par crlstalllsation ; de ae fait, ~usqu'à présent, seules des méthodes chromatographlques ~taient connues pour préparer un prodult puriflé du groupe A de ormule générale ~II), et aucun autre moyen de purlflcatlon n'étalt connu pour permettre d'lsoler ces prodults en quantltés lmportantes.
Il a maintenant été montré que la composante du groupe A de formule générale (II) peut être obtenue à l'état pur en passant par l'lnter-médiaire de l'association cocrlstallisée définle ci-dessus. Un mé-lange brut contenant au moins 30 ~ d'une composante minoritaire dugroupe A répondant à la formule générale ~II) mls en solutlon dans un solvant organique tel qu'une cétone (acétone, méthyléthylcétone, méthylisobutylcétone par exemple), un ester (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de butyle, acétate d'lsobutyle par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme, dichloro-1,2 ~thane par exemple), ou un nitrlle (acétonitrlle par exemple), et additionné d'une composante du groupe B déflnie par la formule générale (I) donne un composé cocristallisé dans les proportions définies ci-avant. Il est entendu que la quantité de composé de formule générale (I) lntroduite est choisie convenablement pour que la concentration résiduelle de ce produit (après la cocristallisation) soit inférieure à sa solubilité dans le milieu. Il est également entendu que des variatlons dans les teneurs respectlves du milieu inltial en produit de formule générale (II) et en prodult de formule générale (I) n'entralnent pas de modificatlon du composé
cocristallisé obtenu. L'association cocristallisée ainsi obtenue, mise en solution dans un solvant comme par exemple la méthylisobutylcétone ou le dichloroéthane et traitée en milieu acide (acide sulfurique, acide chlorhydrique par exemple) permet d'obtenir après traitement de la phase organique par un solvant comme par exemple l'hexane, la composante minoritaire du groupe A, purifiée et exempte de composante du groupe B.
Cette association cocristallisée présente par ailleurs l'avantage d'une stabilité fortement accrue, d'une pureté élevée et surtout de permettre une industrialisation aisée.
F.-~r'~
2 1 ~ 0 ~
Il est bien entendu que cette méthode peut etre aussi adaptée a la préparatlon de cocristalllsats avec des dérivés modiflés de~ compo-santes naturelles du groupe B des streptogramlne~ et que ce~ cocrl~-tallisats entrent aussi dans le cadre de la présente lnventlon ; de même la préparation des formes purifiées de composantes minorltalres de formule générale (II) à partir de tels cocristalllsat~ entre éga-lement dans le cadre de la présente inventlon.
Un mode préféré de réalisation de l'invention concerne une associa-tion de pristinamycine IB [telle que définie ci-dessus lorsque A1 représente un radical de formule générale (Ia) pour lequel Y est un radical méthylamino et R' est un atome d'hydrogene, et R est un radi-cal éthylel ou de virginiamycine S1 ltelle que définie ci-dessus lorsque A1 représente un radical de formule générale (la) pour lequel Y et R' sont des atomes d'hydrogane, et R est un radical éthyle] ou -d'un mélange de virginiamycine S1 et de virginlamycine S4 [telle que définie ci-dessus lorsque A1 est défini comme pour la virginiamycine S1 et R est un radical méthyle] avec la pristinamycine IIB ltelle que définie ci-dessus par la formule générale (II) dans laquelle R" est méthyle] et contenant moins de 6 % d'impuretés et de préférence moins de 3 % d'impuretés.
Un mode préféré de réalisation de l'invention concerne également une streptogramine purifiée constituée de l'association d'une composante du groupe B des streptogramines définie par la formule générale (I) et d'une composante du groupe A de formule générale (II) contenant une proportion relative des composantes des groupes B et A dans un rapport molaire constant de l'ordre de 1/2.
Selon l'invention, les nouvelles associations d'au moins une compo-sante du groupe B des streptogramines de formule générale (I) et d'au moins une composante du groupe A de formule générale (II) peuvent 30 être obtenues par exemple par préparation du composé cocristallisé -~
tel que défini ci-dessus. Lorsque l'on veut obtenir une association dans des proportions différentes, le composé cocristallisé ainsi `~:"
préparé peut être associé avec au moins une des composantes de :
formule générale (I) ou avec au moins une composante du groupe A de 211~7 , formule générale ~II) préalablement purlfiées et en quantlté
convenable pour obtenlr les proportlons souhaltées, ou bie~ la composante du groupe A de formule générale (II) ~ou leur mélange) peut être puri1ée à partlr du cocrlstalllsat pul~ mélangée dans les proportlons souhaltées avec une ou plusleurs composantes du groupe B
de formule générale (I). Alternatlvement les associatlons selon l'lnventlon peuvent être préparées après lsolement de latdes) composante(s~ du groupe B et de la composante du groupe A de formule générale (II) à partir de la streptogramine naturelle correspondante, par purification de chacune de ces composantes, puis mélange des composantes purlfiées, dans les proportions souhaitées telles que définies précédemment.
Les associations selon l'invention peuvent également être coprécipi-tées dans les proportions souhaitées, ~ partir d'une solution des composantes de formule g~nérale (I) et (II) [ou alternativement d'une solution du cocristallisat et de l'une des composantes de formule générale (I) ou (II)] dans la méthylisobutylcétone, dans l'acétone ou le chlorure de méthylène, versée dans l'hexane, le cyclohexane ou dans l'eau.
La préparation et la séparation des composantes des groupes A et B
est effectuée par fermentation et isolement des constituants à partir du m&t de fermentation selon ou par analogie avec la méthode décrite par J. Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., vol.2, 585 (1968), dans Antibiot. & Chemother., ~, 632 (1955) ou l, 606 (1957), dans Chromatog. Sym., 2 Bruxelles, 181 (1962), dans Antibiot. Ann., 728 784 (1954-55), dans le brevet US 3 299 047 ou dans Streptogramine als Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaft-lichen Pacultat der Georg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979 ou comme décrit ci-après dans les exemples. Notamment dans le cas des pristinamycines, la séparation des composantes des groupes A
et B est effectuée par mise en suspension de la streptogramine brute dans un solvant organique comme un acétate (acétate d'éthyle par exemple) suivie de la filtration ou de la centrifugation de la composante brute du groupe A, et de l'extraction de la composante du : '-,~
~ , ." ~ - , ; ,, , 2 1 ~ 7 , ~ , groupe B en mllleu aclde aqueux sulvle d'une réextractlon en milleu chlorométhylenlque. La séparatlon des composantes des groupes A et B
peut également être effectuée par extractlon aclde d'une solutlon de streptogramlne brute dans la méthyllsobutylcétone, puls lsolement par S extractlon de la composante du groupe B à partlr de la phase aqueuse et lsolement de la composante du groupe A par préclpltatlon a partlr de la phase organlque.
Après séparatlon, la purlflcation des composantes du groupe B des streptogramines peut être mlse en oeuvre par crlstallisation dans un alcool tel que l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol, dans un acé-tate (acétate d'isopropyle ou acétate de butyle par exemple), dans une cétone Sméthyléthylcétone par exemple) ou dans l'acétonltrile ou par chromatographie. La puriflcatlon des composantes du groupe A de formule générale (II) peut être effectuée par chromatographle en éluant par un mélange acétonltrlle-eau.
Alternatlvement la préparatlon des composantes des groupes A et B
respectlvement de formule générale (II) et (I) est effectuée comme décrit dans la demande de brevet français 2 689 518, par fermentation séparée selon les étapes sulvantes :
- première étape (facultatlve), mutagénèse sur un microorganisme producteur de streptogramlnes non-sélectlf, et, - deuxleme étape, sélectlon des microorganlsmes sélectifs.
Les microorganismes non-sélectifs sont généralement des Actinomycètes et des champlgnons. Les mlcroorganlsmes de départ utilisables dans le procédé sont notamment des microorganismes producteurs non-sélectifs d'une streptogramlne cholsle parml le groupe comprenant la pristi-namycine, la virginiamycine, la mlkamycine, l'ostréogrycine, la vlridogrisélne, la vernamycine et l'étamycine. A titre d'exemple, des mlcroorganismes non-sélectifs pouvant être employés sont cités ci-après dans le tableau.
; r~, , ;, . , ' : ~
r,;~j,r,.
211~7 ~ -_ .
MICROORGANISMES ANTIBIOTIQUE~
. ..
CHAM~IGNONS
Mlcromonospora sp. vernamyclne Sl~BPTOMYC13S
S.alborectus vlrglnlamyclne S.griseus (NRRL2426) vlrldogrlsélne S.lavendulae étamyclne S.loïdensls (ATCC11415) vernamyclne S.mltakaensis (ATCC15297) mikamycine S.ostreogriseus (ATCC27455) ostréogrycine S.pristlnaesplralis (ATCC25486) pristlnamyclne S.vlrglnlae (ATCC13161) vlrginiamycine ACTINOMYCES
A.daghestanicus etamycine Plus particulièrement, la préparation est mise en oeuvre à partlr de microorganismes choisis parmi Streptomyces alborectus, Streptomyces mitakaensis, Streptomyces pristinaespiralis, Streptomyces ostreogri-séus et Streptomyces virginiae.
La première étape de la préparation consiste à modifier le mlcroorga-nisme non-sélectlf, de manière à augmenter ses capacités globales de production d'antibiotique, et/ou à ce qu'il ne synthétise qu'une seule des 2 composantes des streptogramines. Ceci peut être obtenu par modifications génétiques (mutation au niveau de gènes de struc-ture d'enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse, ou au niveaudes séquences permettant l'expression de tels gènes de structure par exemple) ou biochimiques (modification d'un mécanisme post-traduc-tionnel, altératlon d'un mécanisme de rétroinhibition etc..). Diffé-rents outlls de mutagénèse sont utllisés :
15 - des agents physiques : rayons X, rayons Ultra Violet ; ou, ~ -- des agents chimiques : des agents alkylants tels que l'éthylmétha-nesulfonate (EMS), la N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosogUanidine (Delic et al. Mutation Res. 9 (1970) 167-182), ou la 4-nitroquinoléine-1-oxyde (NQO) ; des agents bialkylants ; des agents intercalants ; ou, ~";~-" - "~ ,;"~
,'": ., ~ ,, : ' ':' : , ,:~,- : : - -~,~ ,' i,. 1. ; '~ . . - ; ' ' ' ' ' "' ' ' ' ' ' ' 2 ~
- tout systame d'insertlon mutatlonnel sur l'ADN, et en partlculler les transposons, les plasmides intégratlfs, les phages ou les pro-phages ; ou encore, - la fuslon de protoplastes (Cohen, Nature 2fi~ (1977) 171-174).
Ces outlls ~seuls ou en comblnalson) peuvent être appliqués sur les mlcroorganlsmes non-sélectlfs à l'état de spores, de spores germées ou en cours de germlnation ou sur mycéllum. La préparatlon peut aussi faire appel a des manipulations (au hasard ou dlrlgées) permettant d'obtenlr des microorganismes capables de produire ~électlvement une composante des streptogramlnes à partir de mlcroorganlsmes non-sélec-tifs, La seconde étape de la préparation concerne l'identification et l'isolement des microorganismes sélectifs. Cette étape peut etre réa-lisée notamment au moyen d'un test de sensibilité vis-à-vis d'un germe. Différents germes sensibles spécifiquement aux composantes du groupe A ou à celles du groupe B des streptogramines existent : par exemple Bacillus subtilis (ATCC6633), Bacillus circulans, Bacillus cereus (Watanabe, J. Antibio. Ser. A XIII(1) (1960) 62), ou C.xerosis (Watanabe précitée) qui sont sensibles spécifiquement aux composantes du groupe B; Streptococcus agalactiae B96 (Antimicrob. Agents Chemo-ther. 10(5) (1976) 795), Micrococcus luteus (Prikrylova précitée) ou Sarcina lutea (ATCC9341) qui sont senslbles spéclflquement aux compo-santes du groupe A. Il est aussi possible de préparer artlflcielle-ment des germes sensibles spécifiquement à une composante des strep-togramines en lnsérant, dans un germe sensible aux 2 composantes desstreptogramines, un gène de résistance à l'une d'entre-elles. Cer-tains de ces gènes ont été clonés (Le Goffic et al., J. Antibio.
XXX(8~, 665 (1977) ; Le Goffic et al., Ann. Microbiol. Inst. Pasteur 128B, 471 (1977) ; Solh et al., Path. Biol. 32(5), 362, (1984), de tels gènes sont introduits dans différents germes par des techniques classlques de blologie moléculaire. L'étape de sélection peut égale-ment être effectuée par test ELISA au moyen d'anticorps specifiques des composantes A ou B, ou encore par des techniques analytiques telles que la chromatographie (chromatographie liquide, chromatogra-phie sur couche mince, etc..). Dans le cas d'un test de sensibilité
21~5807 . .. .
vis-à-vis d'un germz, il est en outre préférable de valider la sélec-tion par dosage chromatographlque.
Alnsl, selon l'lnventlon il est maintenant possible d'obtenir en quantité industrielle, un nouvelle forme purlflée de streptogramlne dont le taux d'lmpuretés, la déflnition et la constance de la composltlon est conforme aux exlgences des léglslatlons sur l'enreglstrement et qui possède de surcro~t une activlté ln vivo et une blodisponiblllté amélloréçs alnsl qu'une molndre toxlclté, La nouvelle associatlon pourra alnsi palller à l'absence de traltement par un antibactérien de cette classe dans de nombreux pays.
La nouvelle assoclation d'une composante du groupe B des streptogra-mines de formule générale ~I) et d'une composante du groupe A des streptogramines de formule générale (II) présente une activité in vivo particulièrement intéressante notamment sur les germes à Gram-positif. In vivo, chez la souris elle s'est montrée active sur Sta-phylococcus aureus IP 8203 à des doses de 30 à 50 mg/kg par voie orale.
A titre d'exemple la DC50 par voie orale de plusieurs associations des composantes de formule générale (I) et (II), dans l'infection expérimentale de la souris à Staphylococcus aureus IP 8203, sont don-nées ci-après.
Dans le tableau I ci-après, les associations étudiées sont préparées par coprécipitation dans l'hexane, à partir d'une solution des compo-santes de formule générale (I) et (II) dans la méthylisobutylcétone ou dans l'acétone :
` 2~3~
.. :; `, ~ .;, Ass;clatlon prodult ~I) / produit ~ DCso (mg/ky) p,O.
PI ~exemple 1)/PIIB ~exemple 18) ._ ._ :
20/80 .- 32 70/30 30 .
.~
80/20 30 : .-.
90/10 ._ -. :.
-'::
~ableau I ~ -Dans le tableau II ci-après les associations illustrées sont des pro- ~.:
duits cocrlstallisés préparés comme décrlts dans les exemples. :
Association .:::
produit ~I) / prodult ~II) cocristalllsés DCso ~mg/kg) p.o.
_ PI/PIIB ~exemple 9) 38 ' ::
PIA/PIIB ~exemple 11) 28 : ~
: .
PIB/PIIB ~exemple 12) 32 ~ 7 - 2 1 ~ 7 ~ ~ ~
~ .. . ~ , _ PIC/PIIB ~exemple 13) 36 Assoclatlon prodult (I) / prodult tII) cocristalllsésDC50 (mg/kg) p.o.
_ _ PID/PIIB ~exemple 14) 50 Facteur S/PIIB (exemple 15) 32 :
Facteur S1/PIIB texemple 16) 50 _ _ Facteur S/PIIF (exemple 17) 50 Tableau II
Dans le tableau III ci-après l'association décrite est préparée sous forme d'un mélange physique des poudres.
_ Association produit (I) / produit (II)DC50 (mg/kg) p.o.
PIA (exemple 1)/PIIB (exemple 18) 30/70 36 PIA (exemple 1)/PIIB (exemple 18) 50/50 40 Facteur S (exemple 5)/PIIB (exemple 18) 44 Tableau III
De plus la nouvelle association ne présente pas de toxicité : aucun signe de toxicite ne se manifeste che~ la souris à la dose de 150 -mg/kg par voie orale (2 administrations).
Selon l'invention, lorsque l'association cocristallisée est utilisée comme moyen de purification de la composante de formule générale (II), celle-ci peut être obtenue par extraction acide d'une solution ~ ^ ~>
du composé cocristalllsé dans une cétone (méthyllsobutylcétone par exemple), puis isolement par extractlon de la composante du groupe A
par précipltation à partir de la phase organlque.
Les exemples sulvants donnés à titre non llmltatif illustrent la pr~-sente lnventlon.
Dans les exemples qul suivent il est entendu que les tltres sont don-nés en % en poids.
,SVD~RaT~ON F~r V~lllTrT~l~'rTON nY CoMpn~ s nn a7~nDR R_ EK~m~ 1 30 kg de pristinamycine brute [pristinamycine IA (PIA) : 20,7 %, pristinamycine IB (PIs) : 3,9 %~ pristinamycine IC (PIC) : 0,6 %, pristinamycine ID (PID) : 0,3 %, prlstinamycine IIB (PIIB) : 8 %, pristinamycine IIA (PIIA): 45 %, pristlnamyclne IIF (PIIF) : < 0,5 %
~non dosé), pristlnamycine IIG (PIIG) : < 0,5 % (non dosé)] sont mls en suspension dans 210 litres d'acétate d'éthyle et agltés pendant 15 heures à température ambiante. La suspension est filtrée et le fll-trat acétate d'éthyle recueilli est extrait par 2 fois 20 litres d'aclde sulfurique 1N puis 20 lltres d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont lavées par 6 fols 15 litres d'acétate d'éthyle, puls ajustées ~ pH 7 par addition de 30 lltres d'une solutlon à 10 %
de bicarbonate de sodium et extraltes par 3 fois 30 litres de chlo-rure de méthylène. Les phases chlorométhylèniques sont réunies et lavées par 10 litres d'eau dlstlllée. Le chlorure de méthylène est ensuite distlllé et remplacé par 50 lltres d'éthanol. Le mélange est alors traité au reflux par 0,8 kg de nolr L3S pendant 30 minutes.
Après filtration et lavage par 2 fois 5 lltres d'éthanol, le mélange est refroldl jusqu'à 10C en 15 heures. Après malntien une heure à
10C, la suspension est filtrée et lavée par 3 fois 7 litres d'étha-nol. Après séchage du solide à 40C sous pression réduite, on obtient 5,7 kg de pristinamycine I purifiée (ci-après appelée PI).
Titre: 96,8 % (PIA: 81,1 ~, PIB: 12 %, PIC: 2,6 %, PID: 1,1 %);
Rendement en PIA: 74 %.
~ ~ ~ , V ~ ~'" ~
2 ~ 1 3 ~ ~ r7 ~ ;
1500 g de PI purlfiée sont reprls par 9 lltres de dlchloro-1,2 éthane puls addltionn~s de 1,5 équlvalent d'anhydrlde succlnlque et de 0,015 équlvalent de diméthylamlnopyrldlne. La solutlon est malntenue 1 se-malne ~ 20C, puls lntrodulte sur une colonne contenant 10 kg de sllice (20-45 ~m) [hauteur de la colonne : 1 m ; dlamètre : 20 cml.
L'élution est effectuée par percolatlon d'un mélange dichloro-1,2 éthane/méthanol à un débit de 18 lltres/heure pendant 6 heures;
le pourcentage de méthanol (a 5 % de teneur en eau) est augmenté de 0 à 4 % au cours de la chromatographie. 47 fractlons de 2,4 lltres sont récupérées.
Les fractions 5 à 15 sont réunles, le dlchloro-1,2 éthane est évaporé
et remplacé par 5 litres d'éthanol. Après crlstalllsation, on obtlent 365 g de PIA titrant 99,8 %.
E~mDl~ 2 15 Les fractions 36 à 39 de la chromatographie décrite à l'exemple 1 sont réunies, et le dichloro-1,2 éthane est dlstillé; 210 g de sollde sont alnsi obtenus. 40 g de ce solide est reprls par 8 lltres d'eau auquel sont ajouté 8 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. Après 3 heures à
90C, on neutralise la solution à pH 6,5 avec de l'hydrogéno-car-bonate de sodium. La solution est extraite par 3 fois 1 litre d'acé-tate d'éthyle, et l'extrait lavé par 2 fois 0,2 lltre d'eau. Après traitement au noir, l'acétate d'éthyle est évaporé, et remplacé par 600 cm3 d'éthanol. Après recristallisation, on obtient 20 g de PIB
titrant 97 %.
Exem~ 3 . .
Les fractions 22 à 26 de la chromatographie décrite à l'exemple 1 sont réunies, et le dichloro-1,2 éthane est distillé; 139 g de solide sont ainsi obtenus. Ce solide est repris par un minimum de dichloro-1,2 éthane, et introduit sur une colonne de silice. L'élution est effectuée par percolation d'un mélange dichloro-1,2 éthane/méthanol à
un débit de 18 litres/heure pendant 6 heures; le pourcentage de mé-thanol (à 5 ~ de teneur en eau) est augmenté de 0 à 5 % au cours de la chromatographie. 48 fractions de 2,4 litres sont récupérées. Les S~ ~ . . , .,, t ~ , , , . ;. , ,,, .7, 21 ~ O ~
18 ' ' ' fractlons 38 a 43 sont évaporées et le solide reprls par 300 cm3 d'éthanol. Après recrlstallisatlon, on obtlent 22 g de PI ~ 40 4 de PIC. Des chromatographles successlves sur slllce ~20-45 ~m~ avec per-colatlon par un éluant chlorure de méthylene/méthanol ~98/2 en vo lumes) permettent d'obtenlr 5 g d'un sollde qul, après battage à la méthyl-lsobutylcétone et recrlstalllsatlon dans l'éthanol, tltre 95 %
en PIC.
~xe,m~l~ 4 1000 g de PI obtenus comme decrlt précédemment à l'exemple 1, sont mis en solution dans le minlmum de chloroforme et purlflés par frac-tions successlves sur colonne de slllce (20-45 ~m). Après élutlon par du chloroforme contenant 2 à 5 % de méthanol, on obtient un prodult qul est concentré à sec. Ce produit est ensulte purifié par 2 pas-sages successlfs sur colonne de résine Dlaion ~ percolée avec un mélange acétonitrile/eau (60/40 en volumes). Les fractlons sont contrôlées par chromatographie. Les fractlons contenant la PID sont réunles et concentrées à sec. On obtlent alnsi, envlron 3 g de prodult tltrant 60 % en PID. Une puriflcatlon complémentalre est effectuée par chromatographle à contre-courant en utillsant le melange de solvants méthyllsobutylcetone/acétone/aclde formlque (40/2/40 en volumes). La concentratlon à sec des fractlons contenant la PID permet d'obtenlr 1 g d'un sollde titrant 95 ~ de PID.
E"~ S
400 g de Staphylomycine ~ (sous forme de comprlmés - compositlon ini-25 tiale: virglnlamyclne S1 (S1) : 3,4 %, virglniamycine S4 (S4): 0,9 %) - -~-~
sont introduits dans 4 litres d'eau.
Les comprimés sont desagrégés par agitatlon pendant 15 minutes à , 20C. On ajoute 1 litre de chlorure de méthylène et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. La phase chlorométhylènique est ensuite décantée et filtrée, puis versée en 30 minutes dans un volume de 5 litres d'hexane agité. Après 1 heures d'agltatlon, on filtre la sus- -pension et on recueille un solide qui est lavé par 3 fols 250 cm3 d'hexane. Après séchage, on récupère 52 g de solide qui est mis en 211 7 ~ ~ r7 suspension dans 370 cm3 d'acétate d'~thyle. 2 battages #ucaessis à
20C et d'une durée de 18 heures sont réalisés, Le filtrat correspondant à chaque battage est porté à sec, puis dlssous dan~
850 cm3 de méthanol au reflux. Après descente progressive de la température ~usqu'à -20C en 16 heures, on recueille par filtration un solide qui est lavé par une petlte quantlté de méthanol. Après séchage du sollde à 35C sous pression rédulte, on obtient 9 g de facteur S ~vlrglniamyclne S).
Titre: 96 % (S1 : 75,4 %, S4 : 20,6 %).
Rendement en facteur S1 (vlrginyamycine S1) : 50 %.
Exempl~ 6 1 g de facteur S obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 5, mis en solution dans l'acétonitrile à raison de 125 mg/cm3, est purifié
en 4 opérations par chromatographie sur colonne de Nucléosil5C8 ~
15 (hauteur 25 cm, diamètre extérieur 2,54 cm) en injectant un volume de 2 cm3 et en éluant par un mélange eau/acétonitrile 60/40 en volumes, sous un débit de 7,5 cm3/minute. On recueille à chaque fois un volume de 120 cm3 contenant le facteur S1, soit 480 cm3 en tout. La chromatographie est répétée 4 fois afin de traiter la totalité des 20 1 g de facteur S. On recuellle alnsl un volume d'envlron 500 cm3 contenant le facteur S1. L'acétonitrlle est éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases chlorométhyléniques sont rassemblées, lavées par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le dichlorométhane est éliminé au moyen d'un évaporateur rotatif, sous pression réduite (5 mm de mercure). On obtient ainsi 0,67 g de facteur S1 titrant 99,6 %.
pRl7paRArTnn m~ ~nMpn~A~rv~ nn G~r~np~
E~nsle 7 30 500 g de pristinamycine brute [pristinamycine IA (PIA) : 20,7 %~
pristinamycine IB (PIB) : 3,9 %, pristinamycine IC (PIC) : 0,6 %, pristinamycine ID (PID) : 0,3 %, pristinamycine IIB (PIIB) : 8 %, 21~ 07 ~ f J ' ' -pristinamycine IIA (PIIA): 45 4] sont mls en solutlon dans 50 lltres de méthylisobutylcétone. Cette solutlon est extraite 5 ols par une phase aqueuse composée de 2,5 lltres d'eau et 2,5 lltres d'aclde sul-furlque 1 N, puls lavée par 3 fols 10 lltres d'eau. La méthyllsobu-tylcétone est ensulte traltée par 7,5 lltres d'une solutlon aqueused'hydrogénocarbonate de sodlum à 35 g/lltre, puls lavée par 5 lltres d'eau. A chaque fols, la phase aqueuse est mélangée avec la phase organlque, décantée et séparée.
La phase organlque obtenue est mise en contact avec 750 g d'alumine, filtrée, concentrée ~usqu'à un volume de 4 litres environ et reprise par 5 volumes d'hexane. Le précipité obtenu est filtré et séché. On obtient 300 g de produit que l'on met en suspension dans 1 litre d'isopropanol. Après agitation ~ 55C pendant 45 minutes, on filtre à
4C. Les eaux-mères de filtration sont concentrées à sec, reprises 15 par 500 cm3 de méthylisobutylcétone sur lesquels on verse 5 volumes d'hexane. Le précipité est filtré, lavé à l'hexane et séché à 40C
sous pression réduite. On obtient 69 g de PIIB brute contenant 36 %
de PIIB, 6 % de PIIA et ne contenant plus de PIA.
~m~l~ 8 60 g de PIIB brute obtenue comme précédemment à l'exemple 7 sont purifl~s en plusieurs operatlons, par chromatographie sur colonne de Nucléosil5C8 ~ (diamètre de la colonne 5 cm, hauteur 30 cm) percolée par un éluant eau/acétonitrile 60/40. On obtient ainsi 250 mg de pristinamycine IIF (PIIF).
25 PRl~AR~ nN n ON V~noTr ~ RTs~rATr~
: -Dans les exemples qui suivent, il a été démontré que le spectre dediffraction X du produit cocristallise est dlfferent du spectre de la composante du groupe B cristallisée seule dans le même solvant, lors-qu'elle existe.
~' ~ r ~
21~.~8~
21 , ~, ~,Ye~ ~
La PIIB brute obtenue précédemment à l'exemple 7 est mlse en solution dans 190 cm3 d'acétone. On a~oute 33 g de PI purlflée ~PIA : 81,1 %, PIB : 12 4, PIC : 2,6 %, PID : 1,1 %). Apres 17 heures d'aqltation a 20C, on obtlent une suspension qui est flltrée à 4C. Le prodult e~t lavé et séché. Après une recristallisation a 100 g/l dans l'acétone, on obtient 10 g de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG
est 55 % et le titre en PIA+PIB+PIC+PID est 43 %.
Exe~ 10 250 mg de PIIB purifiée, obtenue comme décrlt ci-après ~ l'exemple 18, sont mls en solution dans 17 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 300 mg de PI purifiée (PIA : 81,1 4, PIB : 12 %, PIC : 2,6 %, PID :
1,1 %). Après 20 heures d'agitation à 20C, filtration, lavage et séchage, on obtient 125 mg de de cristaux blancs.
15 Tltre en PIIB+PIIF+PIIG : 56 % ; dont PIIB 54 %. -- -Tltre en PIA+PIB+PIC+PID : 43 %.
~Exem~ 11 .', .
560 mg de PIIB pure obtenus comme décrit ci-après à l'exemple 18, sont mis en solution dans 5 cm3 d'acétone. On ajoute 480 mg de PIA
(tltre 99,8 %). On agite 20 heures à 20C et filtre la suspension.
Après lavage par 1 cm3 d'acétone et séchage pendant 30 heures à 40C
sous pression réduite (<1 kPa), on obtient 590 mg de cristaux blancs.
: ~ . . ..
Tltre en PIIB+PIIF+PIIG : 56 % ; dont PIIB 54 %.
Tltre en PIA: 43 %.
Les eaux mères de la cristallisation précédente sont reprises et ad-ditlonnées d'une nouvelle charge de 560 mg de PIIB. Le rapport massique PIIB/PIA est alors voisin de 4. Après 20 heures d'agitation, filtratlon, lavage et séchage, on obtient 195 mg de cristaux de pureté et de composition identiques à celles des cristaux issus du 1er jet.
' 7 2 1 1 ~ 7 FX~I1~ 12 En opérant comme décrlt ci-dessus à l'exemple 11 mais en remplaçant la PIA par 480 mg de PIB (tltre 97 %) on obtient 820 mg de crlstaux blancs dont le tltre en PIIB+PIIF+PIIG est 56 % tdont PIIB 54 4) et le titre en PIB est 43 %.
m~21~ 13 En opérant comme décrlt ci-dessus à l'exemple 11 mais en engageant 680 mg de PIIB et 580 mg de PIC (titre 95 %) dans 4 cm3 d'acétone on obtient 315 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG est 57 % (dont PI B 55 %) et le titre en PI est 42 % (dont 37 % de PIC).
xem~l~ 14 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en remplaçant la PIA par 480 mg de PID (titre 95 %) on obtient 475 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG est 55 % (dont PIIB 53 %) et le titre en PID est 39 %.
ExemDle 15 ~ .. , En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en engageant 450 mg de PIIB et 380 mg de facteur S tS1 : 75,4 %, S4 : 20,6 %) dans : :-4 cm3 d'acétone on obtient 550 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIB+PIIF+PIIG est 58 % (dont PIIB 56 %) et le titre en facteur S est 41 % (dont 37 % de S1). .
Exemple 16 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en remplaçant la PIA par 480 mg de facteur S1, on obtient 750 mg de cristaux blancs dont le titre en pIIs+pIIF+pIIG est 58 % (dont PIIB 54 %) et le titre en facteur S1 est 41 %.
Fyemple 17 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 11 mais en engageant 224 mg de PIIF et 192 mg de Facteur S dans 2 cm3 d'acétone, on ~ - 2 ~ 3 ~ 7 23 '' obtient 220 mg de cristaux blancs dont le titre en PIIF est 55 ~ et le titre en facteur S est 39 ~ (dont acteur S1 : 31 4, acteur S4 : 5 Dla~ra mes de dtffract1O~ X_,de$, ~rodutts des exe~l,e,~ 9 ~ 1Z_~
Dans le tableau IV ci-après sont données les intensités relatives des raies principales. Les diagrammes de diffraction X sont effectués sur diffractomètre Phillips PW1700 a anticathode de cobalt. La référence 100 est donnée pour la raie à 15,8 A, Les valeurs relatives sont estimées par la mesure de la hauteur de la raie, fond contlnu déduit.
distance Produit de l'exemple "-nterréticulaire (A)~, 9 E~. 11 )x. 12 KY. 1: ~x. 14 Ex. 15 Ex. 16 Ex, 17 15,8 100 100 100 100 100 100 100 100 ,.
11,8 40 34 35 32 43 28 36 21 10,3 69 52 63 65 S0 70 80 87 9,7 38 45 47 44 43 40 49 45 6,4 44 41 51 41 37 40 51 39 6,1 38 41 40 38 43 30 40 35 5,9 75 64 70 63 67 74 89 71 5,8 38 39 47 49 50 44 54 35 5,2 92 75 79 71 70 70 91 81 5,0 67 59 60 60 57 54 69 52 4,7 S0 43 53 49 47 S0 40 42 Tableau IV
I ~ r ~ M ,0 '~ ,o' ~
2 1 1 ,~ ~3 g r~ , Les diagrammes de diffraction X sont slmllalres quel que soit le produit cocristalllsé (les dlstances lnterréticulaires des rales prlncipales ne sont pas slgnlflcatlvement dlfférentes).
P~ ToN n'~ C~c~ nn ~IlP~ A :
EYem~L~ 18 9,3 g du produit obtenu ~ l'exemple 9 sont dlssous dans 490 cm3 de méthyllsobutylcétone. Cette solutlon est extraite deux fois par 370 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 0,5 N puis lavée par deux fois 150 cm3 d'eau. La phase organique est ensulte concen-trée jusqu'à un volume de 80 cm3 environ que l'on verse sur 5 volumesd'hexane. Le précipité obtenu est lavé, filtré et séché. Pour élimi-ner la méthylisobutylcétone, il est ensuite repris à 100 g/l dans l'acétone, versé sur 10 volumes d'hexane, lavé et séché. On obtient
3,5 g d'un produit contenant la PIIB purifiée et ne contenant plus de Pl.
Titre PIIB+PIIF+PIIG: environ 95 % dont 92 % de PIIB.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceu-tiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif la nouvelle association purifiée de streptogra-mine comprenant au moins une composante du groupe B des streptogra-mines associée à la composante du groupe A de formule générale (II), à l'état pur ou en présence d'un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peu-vent être utilisées par voie orale ou topique. Elles peuvent contenir les associations selon l'invention à l'état de mélange physique des poudres, de coprécipitat ou de cocristallisat Comme compositions pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres des lyophilisats ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'in-vention peut être mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvantsinertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions 2~3~7 peuvent également comprendre des substances autres que les diluant~, par exemple un lubrlflant tel que le stéarate de magnéslum.
Les compositions pour admlnlstration toplque peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotlons.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composltions selon l'in-ventlon sont partlcullèrement utlles dans le traltement des lnfec-tlons d'orlglne bactérlenne notamment les lnfectlons graves à cocci Gram-posltif : infections à staphylocoques (notamment les infections à staphylocoque résistant à la méthicilline), infections à strepto-coques (notamment sur les pneumocoques résistants à la pénicilline etaux macrolides) ; ils sont aussi particulièrement utiles dans le traitement des infections à Hemophilus, Moraxella catarrhalis, Neis-seria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominls, Myco-plasma pneumoniae, Ureaplasma urealytlcum.
Les compositlons selon l'lnvention peuvent être employées notamment dans le traitement des lnfectlons resplratolres hautes et basses (par exemple traitement des lnfections pulmonaires), dans le traltement des lnfections cutanées, dans le traitement à long terme des lnfec-tions osseuses ou articulaires, dans le traitement ou la prophylaxie de l'endocardite en chirurgie dentalre et urinaire, dans le traite-ment des maladies sexuellement transmislbles, ainsi que dans le trai-tement des infections opportunlstes bactériennes et parasltaires sur-venant dans le SIDA et en prophylaxle du rlsque staphylococcique chez l'immunodéprimé.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il es-time la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Géné-ralement, les doses sont comprises entre 0,4 et 3,5 g de produit ac-tif en 2 ou 3 prises par jour, par voie orale pour un adulte.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention :
~x~mLl~ A
On prépare selon les technlques habltuelle~ des gélules opa~ues do-sées à 250 mg de l'assoclatlon PIB/PIIB cocrlstalli~ée.
E~m~l~ B
On prépare selon les techniques habituelles des gélules opaques do-sées à 250 mg de l'associatlon Facteur S/PIIB cocristalllsé.
Exempl~ C
on prépare selon les technlques habituelles des comprlmés dosés ~a 384 mg de prodult actlf, ayant la composltlon sulvante ~
- PIB/PIIB (45%/55%) ......................................................... 384 mg - Hydroxypropylméthylcellulose ................................................ 25 mg -- Stéarate de magnésium ....................................................... 35 mg ~ -- Silice colloïdale ........................................................... 14 mg -- Amidon ................................................ qsp 700 mg Exem~le n On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à
384 mg de produit actif, ayant la composltion suivante :
- Facteur S/PIIB (45%/55%) ................................................... 384 mg - Hydroxypropylméthylcellulose ................................................ 25 mg 20 - Stéarate de magnésium ......................................................... 35 mg - Silice colloïdale ........................................................... 14 mg -- Amidon ....... .............................................................. qsp 700 mg - -
Titre PIIB+PIIF+PIIG: environ 95 % dont 92 % de PIIB.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceu-tiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif la nouvelle association purifiée de streptogra-mine comprenant au moins une composante du groupe B des streptogra-mines associée à la composante du groupe A de formule générale (II), à l'état pur ou en présence d'un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peu-vent être utilisées par voie orale ou topique. Elles peuvent contenir les associations selon l'invention à l'état de mélange physique des poudres, de coprécipitat ou de cocristallisat Comme compositions pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres des lyophilisats ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'in-vention peut être mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvantsinertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions 2~3~7 peuvent également comprendre des substances autres que les diluant~, par exemple un lubrlflant tel que le stéarate de magnéslum.
Les compositions pour admlnlstration toplque peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotlons.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composltions selon l'in-ventlon sont partlcullèrement utlles dans le traltement des lnfec-tlons d'orlglne bactérlenne notamment les lnfectlons graves à cocci Gram-posltif : infections à staphylocoques (notamment les infections à staphylocoque résistant à la méthicilline), infections à strepto-coques (notamment sur les pneumocoques résistants à la pénicilline etaux macrolides) ; ils sont aussi particulièrement utiles dans le traitement des infections à Hemophilus, Moraxella catarrhalis, Neis-seria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominls, Myco-plasma pneumoniae, Ureaplasma urealytlcum.
Les compositlons selon l'lnvention peuvent être employées notamment dans le traitement des lnfectlons resplratolres hautes et basses (par exemple traitement des lnfections pulmonaires), dans le traltement des lnfections cutanées, dans le traitement à long terme des lnfec-tions osseuses ou articulaires, dans le traitement ou la prophylaxie de l'endocardite en chirurgie dentalre et urinaire, dans le traite-ment des maladies sexuellement transmislbles, ainsi que dans le trai-tement des infections opportunlstes bactériennes et parasltaires sur-venant dans le SIDA et en prophylaxle du rlsque staphylococcique chez l'immunodéprimé.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il es-time la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Géné-ralement, les doses sont comprises entre 0,4 et 3,5 g de produit ac-tif en 2 ou 3 prises par jour, par voie orale pour un adulte.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention :
~x~mLl~ A
On prépare selon les technlques habltuelle~ des gélules opa~ues do-sées à 250 mg de l'assoclatlon PIB/PIIB cocrlstalli~ée.
E~m~l~ B
On prépare selon les techniques habituelles des gélules opaques do-sées à 250 mg de l'associatlon Facteur S/PIIB cocristalllsé.
Exempl~ C
on prépare selon les technlques habituelles des comprlmés dosés ~a 384 mg de prodult actlf, ayant la composltlon sulvante ~
- PIB/PIIB (45%/55%) ......................................................... 384 mg - Hydroxypropylméthylcellulose ................................................ 25 mg -- Stéarate de magnésium ....................................................... 35 mg ~ -- Silice colloïdale ........................................................... 14 mg -- Amidon ................................................ qsp 700 mg Exem~le n On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à
384 mg de produit actif, ayant la composltion suivante :
- Facteur S/PIIB (45%/55%) ................................................... 384 mg - Hydroxypropylméthylcellulose ................................................ 25 mg 20 - Stéarate de magnésium ......................................................... 35 mg - Silice colloïdale ........................................................... 14 mg -- Amidon ....... .............................................................. qsp 700 mg - -
Claims (16)
1. Forme purifiée de streptogramines, caracté-risée en ce qu'elle est constituée de l'association d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, à l'état de cocristallisat, de coprécipitat ou de mélange physique des poudres.
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, à l'état de cocristallisat, de coprécipitat ou de mélange physique des poudres.
2. Forme purifiée de streptogramines selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 6% d'impuretés.
3. Forme purifiée de streptogramines selon la revendication 1, constituée d'une association dans des proportions de 10/90 à 90/10 (en poids), respectivement d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogra-mines et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines telles que définies dans la revendication 1, à l'état de coprécipitat ou de mélange physique des poudres.
4. Forme purifiée de streptogramines selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 6% d'impuretés.
5. Forme purifiée de streptogramines selon la revendication 1, constituée d'une association de 20/80 à
80/20 (en poids) respectivement d'une ou plusieurs compo-santes du groupe B des streptogramines et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines telles que définies dans la revendication 1, à l'état de coprécipitat ou de mélange physique des poudres.
80/20 (en poids) respectivement d'une ou plusieurs compo-santes du groupe B des streptogramines et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines telles que définies dans la revendication 1, à l'état de coprécipitat ou de mélange physique des poudres.
6. Forme purifiée de streptogramines selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un composé cocristallisé d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines telles que définies dans la revendication 1, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2.
7. Forme purifiée de streptogramines selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 6% d'impuretés.
8. Utilisation d'un composé cocristallisé d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2; pour la préparation d'une composition purifiée de streptogramines telle que définie à la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5.
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2; pour la préparation d'une composition purifiée de streptogramines telle que définie à la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5.
9. Utilisation d'un composé cocristallisé d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2; pour la purification d'une composante du groupe A des streptogramines telle que définie à la revendication 1.
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2; pour la purification d'une composante du groupe A des streptogramines telle que définie à la revendication 1.
10. Un procédé pour la préparation d'une composition purifiée de streptogramines telle que définie à
la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on cocristallise une ou plusieurs composantes du groupe A des streptogramine de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle avec une ou plusieurs composante du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, puis le cas échéant associe le composé cocristallisé obtenu avec la (ou les) composante(s) convenable(s) du groupe A ou B
pour obtenir une association dans les proportions souhaitées.
la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on cocristallise une ou plusieurs composantes du groupe A des streptogramine de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle avec une ou plusieurs composante du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, puis le cas échéant associe le composé cocristallisé obtenu avec la (ou les) composante(s) convenable(s) du groupe A ou B
pour obtenir une association dans les proportions souhaitées.
11. Un procédé pour la purification d'une composante minoritaire du groupe A des streptogramines de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on prépare un composé cocristallisé de cette composante avec une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, puis élimine la (les) composantes du groupe B par traitement en milieu acide.
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on prépare un composé cocristallisé de cette composante avec une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, puis élimine la (les) composantes du groupe B par traitement en milieu acide.
12. Composante purifiée du groupe A des streptogramines de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, lorsqu'elle est obtenue par l'intermé-diaire d'une utilisation d'un composé cocristallisé d'une ou plusieur composantes du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2.
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, lorsqu'elle est obtenue par l'intermé-diaire d'une utilisation d'un composé cocristallisé d'une ou plusieur composantes du groupe B des streptogramines, de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des strep-togramines, de formule générale :
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, dans un rapport molaire de l'ordre de 1/2.
13. Une composante du groupe A des streptogra-mines de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
14. Utilisation d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, pour la préparation de cocristallisats avec une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, ou leurs dérivés.
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, pour la préparation de cocristallisats avec une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale:
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, ou leurs dérivés.
15. Composés cocristallisés constitués d'une ou plusieurs composantes du groupe B des streptogramines de formule générale:
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, ou leurs dérivés, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
dans laquelle A1 est un radical de formule générale :
ou pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et Y
est un atome d'hydrogène, un radical méthylamino ou un radical dimé-thylamino, R est un radical éthyle ou lorsque R' représente un atome d'hydrogène R peut également représenter méthyle, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou bien, A1 est un radical de formule :
R est un radical isobutyle, et R1 est un radical hydroxy et R2 est un radical méthyle, ou leurs dérivés, et d'une ou plusieurs composantes minoritaires du groupe A des streptogramines de formule générale:
dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.
16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une composition purifiée de streptogramines telle que définie à la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, en présence de tout diluant ou adjuvant compatible et phar-maceutiquement acceptable.
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