PL174835B1 - Asocjacje streptogramin i sposób wytwarzania asocjacji streptogramin - Google Patents
Asocjacje streptogramin i sposób wytwarzania asocjacji streptograminInfo
- Publication number
- PL174835B1 PL174835B1 PL94302250A PL30225094A PL174835B1 PL 174835 B1 PL174835 B1 PL 174835B1 PL 94302250 A PL94302250 A PL 94302250A PL 30225094 A PL30225094 A PL 30225094A PL 174835 B1 PL174835 B1 PL 174835B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- streptogramins
- components
- general formula
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical group CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 claims 4
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- -1 dimethylamino radical Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 53
- 108010015791 Streptogramin A Proteins 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 23
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 10
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 10
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 10
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N virginiamycin-S1 Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N pristinamycin IIA Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N 0.000 description 9
- DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N pristinamycin component IIA Natural products C1C(=O)CC(O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=CC(C)C(C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 108010026573 virginiamycin factor S1 Proteins 0.000 description 5
- FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N virginiamycin s1 Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@@H]2C(=O)N(C)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N 0.000 description 5
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 4
- BYRKDHSWMQLYJB-UHFFFAOYSA-N pristinamycin IC Chemical compound CN1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC=CN=2)O)C(C)OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 BYRKDHSWMQLYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 3-hydroxy-N-[(3R,6S,7R,10S,13S,16S,22R,24R)-24-hydroxy-7,11,13,17,20-pentamethyl-16-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-3-(2-methylpropyl)-2,5,9,12,15,18,21-heptaoxo-10-phenyl-8-oxa-1,4,11,14,17,20-hexazabicyclo[20.3.0]pentacosan-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]2C[C@@H](O)CN2C1=O)c1ccccc1 SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 0.000 description 3
- YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Component I A Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 3
- 241001518258 Streptomyces pristinaespiralis Species 0.000 description 3
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N efepristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(NC)=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N neoviridogrisein-II Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N vernamycin-Bbeta Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(NC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 2
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000187723 Micromonospora sp. Species 0.000 description 1
- 108010046774 Mikamycin Proteins 0.000 description 1
- 229930192051 Mikamycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000015473 Schizothorax griseus Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000936762 Streptomyces daghestanicus Species 0.000 description 1
- 241000187389 Streptomyces lavendulae Species 0.000 description 1
- 241000970910 Streptomyces ostreogriseus Species 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007764 mikamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Asocjacje streptogramin, znam ienne tym , ze stanowi je aso- cjacja jednej lub kilku skladowych grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1, gdzie A1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 1a lub wzorze 1a', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe metyloaminowa lub grupe dwume- tyloaminowa, R oznacza rodnik etylowy, lub gdy R' oznacza atom wodoru, R moze równiez oznaczac metyl a R1 oraz R 2 oznaczaja atom wodoru, lub tez A1 oznacza grupe o wzorze 1 b, R oznacza rodnik izobutylowy, R1 oznacza grupe hydroksylowa a R 2 oznacza rodnik metylowy oraz jednej lub kilku skladowych mniejszosciowych grupy A streptogramin o ogólnym wzorze 2, w którym R" oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy albo etylowy, w postaci kokrystalizatu, koprecypitatu lub ewentualnie fizycznej miesza- niny proszków, w stosunkach wagowych od 10/90 do 90/10. 7. Sposób wytwarzania asocjacji streptogramin, znamienny tym, ze jedna lub kilka skladowych grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1, gdzie A1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 1 a lub wzorze 1a', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy- lowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe metyloaminowa lub grupe dwumetyloaminowa, R oznacza rodnik etylowy, lub gdy R' oznacza atom wodoru. R moze równiez oznaczac grupe metylowa a R1 oraz R2 oznaczaja atom wodoru, lub tez A1 oznacza grupe o wzorze 1 b, R oznacza rodnik izobutylowy, R1 oznacza grupe hydroksylowa a R 2 oznacza rodnik metylowy, oraz jedna lub kilka skladowych mniejszosciowych grupy A streptogramin o ogólnym wzorze 2, w którym R'' oznacza atom wodom lub rodnik metylowy albo etylowy, kokrystalizuje sie, po czym w przypadku otrzymywania koprecypi- tatu lub fizycznej mieszaniny laczy sie otrzymane polaczenie kokry- staliczne z odpowiednia skladowa /skladowymi/ grupy A lub B, otrzymujac asocjacje w stosunkach wagowych od 10/90 do 90/10 jednej lub kilku skladowych grupy B streptogramin do jednej lub kilku skladowych mniejszosciowych grupy A streptogramin. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy asocjacji streptogramin, zawierających co najmniej jedną składową grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1, połączoną z co najmniej jedną składową mniejszościową grupy A określoną ogólnym wzorem 2.
174 835
Wśród znanych streptogramin pristinamycynę /RP 7293/, środek przeciwbakteryjny pochodzenia naturalnego wytwarzany przez Streptomyces pristinaespiralis, wyodrębniono po raz pierwszy w roku 1955. Pristinamycyna sprzedawana pod nazwą Pyostacine® składa się głównie z pristinamycyny IA i pristinamycyny IIA.
Inny środek przeciwbakteryjny z grupy streptogramin wirginiamycynę otrzymano ze Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632/1955]. Wirginiamycyna/Staphylomycine®/ składa się głównie z czynnika S i z czynnika M1.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3325 359 opisano środki farmaceutyczne, zawierające substancje antybiotyczne, stanowiące antybiotyk 899: czynnik S i czynnik M1.
We francuskim zgłoszeniu patentowym 2619 008 opisano zastosowanie składowych grupy A i grupy B do leczenia trądzika.
Środki przeciwbakteryjne pochodzenia naturalnego z grupy streptogramin stanowią mieszaninę 2 grup składników: składowych z grupy B i składowych z grupy A, przy czym każda grupa posiada własną aktywność przeciwbakteryjną. Wykazano, że połączenie utworzone z 2 grup składowych wywołuje synergizm działania, który daje wzrost aktywności bakteriostatycznej i bakteriobójczej i poszerzenie zakresu aktywności. W publikacjach: Streptogramine als Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membranen, Dissertation, zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch - Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Uniwersitat zu Gottingen, Gottingen 1979; Antibiotics III, 521/1975/; Antibiotics of the virginiamycin family, Inhibitors which contains synergistic components, C. Cocito, Microbiological Reviews, 145-98, /1979/ opisano składowe grup A i B streptogramin. J.Pred'Homme, P.Tarridec i A.Belloc, Bull. Soc.Chim.Fr.,2,585 /1968/ opisali także pristinamycynę naturalną jak również różne składowe, które ją tworzą.
Wszystkie próby uzyskania asocjacji streptogramin stale brały pod uwagę większościową składową grupy A [pristinamycynę IIA/PIIA/] traktowaną jako odpowiedzialną za aktywność i synergizm działania. Badania doprowadziły ponadto do wniosku o ważności tej składowej, która powoduje większy synergizm: EP 506 561 /str.2/.
Jednakże próby te nigdy nie zostały uwieńczone sukcesem ze względu na trudności z wytwarzaniem na skalę przemysłową, a zwłaszcza dlatego, że oczyszczona pristinamycyna IIA jest produktem krystalicznym o zbyt mało sprawdzonej dostępności biologicznej, aby można rozważać jej jako czynnego składnika leku.
Z punktu widzenia wytwarzania na skalę przemysłową takich produktów, dostępne metody nie pozwalały aż dotąd uzyskać w skali produkcyjnej postaci dostatecznie oczyszczonej i produkcji partii o jakości wystarczająco stałej i powtarzalnej, aby spełnić wymagania ustawodawstwa niektórych krajów odnośnie rejestracji.
Tytułem przykładu ilości przemysłowe pristinamycyny naturalnej po oczyszczeniu zawierają ilości zanieczyszczeń mogące sięgać 20%. Prowadzone dotąd próby oczyszczania stale kończyły się porażką i najczęściej rozpadem jednej z grup składników ze względu na to, że chodziło o produkty nietrwałe, u których liczne operacje prowadzą do otwarcia struktury pierścieniowej lub dehydratacji składowych z grupy A.
W związku z tym w ciągu wielu lat uważano, że nie można osiągnąć zwiększenia stopnia czystości. Jeszcze w roku 1988 oczyszczenie uważano za problem: J. of Chromatography, 11, /11; 2367/1988/. Także w roku 1988 N.K. Sharma i M.J.O. Anteunis oświadczyli też, że rozdzielenie i oczyszczenie składowych wirginamycyny było możliwe dla celów analitycznych, ale nie nadawało się do wytwarzania produktów, ze względu na napotkane trudności: Bull.Soc.Chim.Belg., 97/3/, 193 /1988/.
W tej sytuacji sprzedaż pristinamycyny /Pyostacine®/, ograniczono ostatecznie do niektórych krajów jak Francja, Belgia. Dotyczyło to również wirginiamycyny /Staphyłomycine®/, sprzedawanej tylko w ograniczonej liczbie krajów, jeśli chodzi o medycynę ludzką oraz mikamycyny, której sprzedaż ograniczona do Japonii jest obecnie wstrzymana. Doprowadziło to w pewnych społecznościach do braku możliwości leczenia w wypadku ciężkich zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi /zwłaszcza infekcj i gronkowcami opornymi na metycylinę/ lub w przypadku chorób przenoszonych drogą płciową.
174 835
W dziedzinie środków przeciwbakteryjnych praktycy dobrze wiedzą, że po podaniu niektórych grup antybiotyków mogą się rozwijać alergie lub oporność [The New England Journal of Medicine, 324 /9/, 601 /1991/7. W środowisku szpitalnym, poznano zwłaszcza liczne oporne szczepy gronkowca. Dlatego jest niezmiernie użyteczne dla lekarza dysponowanie szeroką gamą środków chemicznie różnych, aby móc dopasować leczenie do poszczególnych przypadków choroby. Skutki nieobecności w handlu określonych środków mogą okazać się bardzo niebezpieczne a nawet dramatyczne, gdyż ich wynikiem może być brak możliwości leczenia chorych, nie znoszących innych grup antybiotyków.
A więc, stosowane próby oczyszczania miały zawsze na celu usunięcie składowych mniejszościowych streptogramin, przy czym traktowano je jako niepożądane i czasem jako zanieczyszczenia.
Wśród składowych grupy A streptogramin naturalnych pristinamycyna IIB/PIIB/ jest składową mniejszościową, której zawartość jest niższa od 10% wagowych w pristinamycynie naturalnej, a najczęściej jest rzędu 8% lub nawet 6% w wirginiamycynie.
Znaleziono obecnie i to jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że asocjacja utworzona z jednej lub kilku składowych grupy B o ogólnym wzorze 1, gdzie A1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 1 a wzorce 1 a', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a Y oznacza atom wodoru, grupę metyloamino wąlub grupę dwumetyloaminową, R oznacza rodnik etylowy, lub gdy R' oznacza atom wodoru, R może również oznaczać rodnik metylowy, a R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru, lub też A1 oznacza grupę o wzorze 1b, R oznacza rodnik izobutylowy i R1 oznacza grupę hydroksylową, a R2 oznacza rodnik metylowy oraz jednej lub kilku składowych mniejszościowych grupy A o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy albo etylowy, jest szczególnie interesująca ze względu na swoją aktywność biologiczną w żywym ustroju.
Streptograminy, które stanowią asocjacje według wynalazku wykazują znacznie wyższą aktywność biologiczną w żywym ustroju niż aktywność produktu naturalnego /np. naturalnej wirginiamycyny lub naturalnej pristinamycyny/ lub asocjacji, zawierających większościową składową grupy A, i przede wszystkim są obdarzane całkowicie zadawalającą dostępnością biologiczną. Ponadto asocjacje te można wytwarzać na znaczną skalę. Tak samo możliwe jest doprowadzenie do postaci oczyszczonej i dostępnego biologicznie produktu końcowego o dobrym poziomie aktywności, zawierającej poniżej 6% zanieczyszczeń.
Produkt o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza rodnik etylowy, nazwany niżej pristinamycyną IIF /PnF/ i produkt o ogólnym wzorze 2, a którym R oznacza atom wodoru nazywany niżej pristinamycyną IIG /PIIG/ są produktami nowymi zawierającymi składowe streptogramin, występujące w nich w małych ilościach; ich zawartość w próbkach naturalnych wynosi poniżej 0,5% wagowych.
Asocjacje według wynalazku wytwarza się w stosunkach wagowych od 10/90 do 90/10 lub korzystnie w stosunkach od 20/80 do 80/20. Występują one w postaci fizycznej mieszaniny proszków albo też, co stanowi drugi aspekt niniejszego wynalazku w postaci koprecypitatu, lub również według trzeciego aspektu wynalazku w postaci kokrystalizatu, takiego jak określono poniżej.
Kokrystalizację prowadzi się w stałym stosunku stechiometrycznym 1 mola składowej /składowych/ o ogólnym wzorze 1 z 2 molami składowej /składowych/ grupy A o ogólnym wzorze 2 [stechiometria tajest zgodna z odpowiednim stosunkiem wagowym około 43-44/57-56 w przypadku, gdy składowa A jest produktem o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 1a].
Asocjację kokrystaliczną według wynalazku można stosować albo jako czynnik przeciwbakteryjny oczyszczony i trwały, posiadający również zwiększoną aktywność w żywym ustroju oraz dobrą dostępność biologiczną, lub też jako środek do czyszczenia składowej mniejszościowej streptogramin, odpowiadającej ogólnemu wzorowi 2.
Surowa mieszanina, zawierająca co najmniej 30% składowej mniejszościowej grupy A, odpowiadającej ogólnemu wzorowi 2, rozpuszczoną w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton /np. aceton, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon/, ester /np. octan etylu, octan izopropylu, octan butylu, octan izobutylu/, rozpuszczalnik chlorowany /np. dwuchlorometan, chloroform, 1,2-dwuchloroetan/ lub nitryl /np. acetonitryl/ i dodana do składowej grupy B, określonej
174 835 ogólnym wzorem 1 daje połączenie kokrystaliczne o proporcjach składu określonych poprzednio. Oczywiste jest, że wprowadzoną ilość związku o ogólnym wzorze 1 dobiera się odpowiednio, aby stężenie resztkowe tego produktu /po kokrystalizacji/ było niższe od jego rozpuszczalności w danym środowisku. Oczywiste jest też, że zmiany odpowiednich zawartości produktu o ogólnym wzorze 2 i produktu o ogólnym wzorze 1 w początkowym środowisku nie prowadzą do modyfikacji otrzymanego połączenia kokrystalicznego.
Z tak otrzymanej asocjacji kokrystalicznej rozpuszczonej w rozpuszczalniku np. metyloizobutyloketonie lub dwuchloroetanie i dodanej do kwaśnego środowiska/np. kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy/ można otrzymać po dodaniu do fazy organicznej rozpuszczalnika np. heksanu, składową mniejszościową grupy A, oczyszczoną i pozbawioną składowej grupy B.
Korzystną cechą takiej asocjacji kokrystalicznej jest ponadto duży wzrost trwałości, wysoka czystość a przede wszystkim możliwość łatwego wprowadzenia do przemysłu.
Oczywiste jest, że można również dostosować tę metodę do wytwarzania kokrystalizatów z modyfikowanymi pochodnymi składowych naturalnych grupy B streptogramin, i że te kokrystalizatory wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku.
Korzystnie, przedmiot wynalazku dotyczy asocjacji pristinamycyny IB [takiej jak określono powyżej, gdy Ai oznacza grupę o ogólnym wzorze 1a, w którym Y oznacza grupę metyloaminową, R' oznacza atom wodoru, R oznacza rodnik etylowy], lub wirginiamycyny S1 [takiej jak określono powyżej, gdy A1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 1a, w którym Y i R' oznaczają atomy wodoru, a R oznacza rodnik etylowy], lub mieszaniny wirginiamycyny S1 i wirginiamycyny S4 [takiej jak określono powyżej, gdy A1 jest określonajak dla wirginiamycyny S1 i R oznacza rodnik metylowy] z pristinamycyną IIB [taką jak określona powyżej ogólnym wzorem 2, w którym R'' oznacza metyl], zawierającej poniżej 6% zanieczyszczeń, a korzystnie poniżej 3% zanieczyszczeń.
Zalecany sposób realizacji wynalazku dotyczy również oczyszczonej postaci streptograminy, stanowiącej asocjację składowej grupy B streptogramin określonej ogólnym wzorem 1 i składowej z grupy A o ogólnym wzorze 2, zawierającą /odpowiednio/ ilości składowych grup B i A w stałym stosunku molowym rzędu 1/2.
Według wynalazku nowe asocjacje co najmniej jednej składowej grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1 i co najmniej jednej składowej grupy A o ogólnym wzorze 2 można otrzymać np. przez wytworzenie połączenia kokrystalicznego, takiego jak określono powyżej. Aby otrzymać asocjacje o różnych proporcjach, tak wytworzone połączenie kokrystaliczne można zmieszać z co najmniej jedną ze składowych o ogólnym wzorze 1 lub z co najmniej jedną składową grupy A o ogólnym wzorze 2, wstępnie oczyszczonymi i w ilościach odpowiednich do otrzymania pożądanej proporcji. W tym celu można też oczyścić składową grupy A o ogólnym wzorze 2 /lub ich mieszaninę/, wychodząc z kokrystalizatu, następnie zmieszać w żądanym stosunku z jedną lub kilkoma składowymi grupy B o ogólnym wzorze 1. Zamiennie asocjacje według wynalazku można wytworzyć po wydzieleniu składowej /składowych/ grupy B i składowej grupy A o ogólnym wzorze 2 z odpowiedniej streptograminy naturalnej przez oczyszczenie każdej z tych składowych, potem zmieszanie oczyszczonych składowych w żądanych stosunkach, takich jak określono poprzednio.
Asocjacje według wynalazku można również współstrącić w żądanych stosunkach z roztworu składowych o ogólnym wzorze 1 i 2 /lub zamiennie z roztworu kokrystalizatu i jednej ze składowych o ogólnym wzorze 1 lub 2/ w metyloizobutyloketonie, acetonie lub dwuchlorometanie, dodanego do heksanu, cykloheksanu lub wody.
Wytwarzanie i rozdział składowych grup A i B zachodzi drogą fermentacji i wydzielenia składników z zacieru fermentacyjnego zgodnie lub analogicznie z metodą opisaną przez J.Preud'homme i in., Bull.Soc.Chim.Fr.,vol.2, 585/1968/, w publikacjach: Antibiot.& Chemother.5 632/1955 lub 7 606/1957; Chromatog.Sym., 2° Bruxelles, 181/1962/; Antibiot.Ann., 728-784 /1954-55/; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 299047; Streptogramine als Modelsystem fur den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissen-schaftlichen Facultat der Georg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979, lub jak opisano poniżej w przykładach. Zwłaszcza w wypadku pristinamycyny, składowe grup A i B rozdziela się, zawieszając streptograminę surową
174 835 w rozpuszczalniku organicznym takim jak octan /np. octan etylu/, po czym następuje filtracja lub odwirowanie surowej składowej grupy A i ekstrakcja składowej grupy B w kwaśnym wodnym środowisku a potem powtórna ekstrakcja dwuchlorometanem. Rozdzielenia składowych grup A i B można również dokonać przez ekstrakcję kwaśną roztworu surowej streptograminy w metyloizobutyloketonie, potem wydzielenie przez ekstrakcję składowej grupy B z fazy wodnej i wydzielenie składowej grupy A przez wytrącenie z fazy organicznej.
Po wydzieleniu można oczyścić składowe grupy B streptogramin przez krystalizację z alkoholu, takiego jak etanol, metanol lub izopropanol, z octanu /np. octanu izopropylu lub octanu butylu/, ketonu /np. metyloetyloketonu/ lub z acetonitrylu albo przez chromatografię. Składowe grupy A o ogólnym wzorze 2 można oczyścić przez chromatografię, stosując jako eluent mieszaninę acetonitryl-woda.
Alternatywnie wytwarzanie składowych z grup A i B o odpowiednich ogólnych wzorach 2 i 1 można otrzymać według opisu francuskiego zgłoszenia patentowego 2 689 518 przez fermentację podzieloną na następujące etapy;
- pierwszy etap; działanie mutagenne wobec drobnoustroju nieselektywnego produkującego streptograminy,
- drugi etap; dobór drobnoustrojów selektywnych.
Drobnoustrojami nieselektywnymi są zwykle promieniowce oraz grzyby. Drobnoustrojami wyjściowymi, nadającymi się do użycia w sposobie, są zwłaszcza drobnoustroje nieselektywne produkujące streptograminę wybraną spośród grupy, obejmującej pristinamycynę, wirginiamycynę, mikamycynę, ostreogrycynę, wirydogryzeinę, wemamycynę i etamycynę. Tytułem przykładu wymieniono w tabeli 1 poniżej drobnoustroje nieselektywne, które można stosować.
Tabela 1
Drobnoustroje | Antybiotyki |
Grzyby | |
Micromonospora sp. | wemamycyna |
Streptomyces | |
S.alborectus | wirginiamycyna |
S.griseus/NRRL2426/ | wirydogryzeina |
S.lavendulae | etamycyna |
S. loidensis /ATCC11415/ | wemamycyna |
S.mitakaensis /ATCC 15297/ | mikamycyna |
S.ostreogriseus /ATCC27455/ | ostreogrycyna |
S.pristinaespiralis /ATCC25486/ | pristinamycyna |
S.virginiae /ATCC13161/ | wirginiamycyna |
Actinomyces | |
A.daghestanicus | etamycyna |
W szczególności do wytwarzania stosuje się drobnoustroje wybrane spośród Streptomyces alborectus, Streptomyces mitakaensis, Streptomyces pristinaespiralis, Streptomyces ostreogriseus i Streptomyces virginiae.
Pierwszy etap wytwarzania polega na zmodyfikowaniu drobnoustroju nieselektywnego tak, aby zwiększyć jego całkowitą zdolność produkowania antybiotyku i/lub aby syntetyzował tylko jedną z 2 składowych streptogramin. Można to uzyskać przez modyfikacje genetyczne /np. mutacja na poziomie genów struktury enzymów, uczestniczących w przebiegu biosyntezy albo na poziomie sekwencji, umożliwiająca ekspresję takich genów struktury enzymów uczestniczących w przebiegu biosyntezy albo na poziomie sekwencji, umożliwiającą ekspresję takich genów struktury/lub biochemiczne /modyfikacja
174 835 mechanizmu posttranslacyjnego, zmiana mechanizmu retro-inhibicji itd./. Stosuje się różne narzędzia działania mutagennego:
- czynniki fizyczne: promienie X, promienie UV;
- czynniki chemiczne: czynniki alkilujące, takie jak etylometanosufonian /EMS/, N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyna /Delic i in. Mutation Res., 9, /1979/, 167-182 lub 4-nitrochinolino-1-tlenek/NQO/; czynniki podwójnie alkilujące; czynniki interkalacji;
- każdy system insercji, prowadzącej do mutacji DNA, a w szczególności transposany, plazmidy integracyjne, fagi lub profagi,
- łączenie komórek [Cohen, Nature, 268,119771, 171-174. Narzędzia te /pojedynczo lub w połączeniu/ można stosować do drobnoustrojów nieselektywnych w postaci zarodników, zarodników zaczynających się rozwijać albo w trakcie rozwoju lub do grzybni. Do wytwarzania można również stosować zabiegi /nie ukierunkowane lub sterowane/, pozwalające uzyskać z drobnoustrojów nieselektywnych drobnoustroje zdolne do selektywnego produkowania składowej streptogramin.
Drugi etap wytwarzania obejmuje identyfikację i wydzielanie drobonoustrojów selektywnych. Etap ten można realizować, zwłaszcza przy pomocy próby na wrażliwość zarazka.Istnieją różne zarazki specyficznie wrażliwe na składowe grupy A lub grupy B streptogramin: np. Bacillus subtilis /ATCC 6633/, Bacillus circulans, Bacillus cereus /Watanabe, J.Antibio. Ser.A XIII/1//1960/ 62/ lub C.xerosis/Watanabe cytowany wyżej/, które są specyficznie wrażliwe na składowe grupy B; Streptococcus agalactiae B96/ Antimicrob. Agents Chemother. 10/5/ /1976/ 795/, Micrococcus luteus /Prikrylova cytowana wyżej? lub Sarcina lutea /ATCC9341/, które są specyficznie wrażliwe na składowe grupy A. Możliwe jest również sztuczne wytwarzanie zarazków specyficznie wrażliwych na jedną składową streptogramin, wprowadzając do zarazka wrażliwego na 2 składowe streptogramin gen oporny na jedną z nich. Niektóre z tych genów klonowano /Le Goffic i in., J. Antibio., XXX/8/, 665 /1977/; Le Goffic i in., Ann. Microbiol.Inst.Pasteur, 128B, 471 /1977/; Solh i in., Path. Biol, 32/5, 362, /1984// i takie geny wprowadzono do różnych zarazków przy pomocy klasycznych metod biologii molekularnej. Etap doboru można również przeprowadzić stosując test ELISA za pomocą przeciwciał specyficznych dla składowych A lub B albo też metodami analitycznymi, takimi jak chromatografia /chromatografia cieczowa, chromatografia cienkowarstwowa itd./. W przypadku próby na wrażliwość zarazka zaleca się ponadto potwierdzenie doboru przez oznaczenie chromatograficzne.
W ten sposób zatem według wynalazku można obecnie otrzymać na skalę przemysłową, nową oczyszczoną postać streptograminy, w której stopień zanieczyszczenia, określenie i stałość składu spełniają wymagania ustawodawstwa odnośnie rejestracji i która wykazuje zwiększenie aktywności w żywym ustroju oraz poprawę dostępności biologicznej, a także mniejszą toksyczność. Dzięki nowej asocjacji będzie można zwiększyć możliwości leczenia środkiem przeciwbakteryjnym tego rodzaju w wielu krajach.
Nowa asocjacja składowej grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1 i składowej grupy A streptogramin o ogólnym wzorze 2 wykazuje szczególnie godną uwagi aktywność w żywym ustroju, zwłaszcza wobec zarazków Gram-dodatnich. W ustroju żywym u myszy wykazuje aktywność wobec Staphylococcus aureus IP 8203 w dawkach od 30 do 50 mg/kg podawanych doustnie.
Tytułem przykładu podano poniżej DC50 kilku połączeń składowych o ogólnym wzorze 1 i 2, podanych doustnie przy doświadczalnym zakażeniu myszy zarazkiem Staphylococcus aureus IP 8203.
W tabeli 2 poniżej badane połączenie wytworzono przez koprecypitację heksanem z roztworu składowych o ogólnym wzorze 1 i 2 w metyloizobutyloketonie lub w acetonie:
Tabela 2
Asocjacja produkt o wzorze 1 /o wzorze 2 PI przykład I/PIIB przykład XVIII | DC50mg/kg doustnie |
1 | 2 |
10/90 | 44 |
20/80 | 32 |
174 835
cd tabeli 2 | |
1 | 2 |
30/70 | 30 |
70/30 | 30 |
80/20 | 30 |
90/10 | 50 |
W tabeli 3 poniżej objaśniane asocjacje są produktami kokrystalicznymi wytworzonymi według opisu w przykładach.
Tabela 3
Asocjacja produkt o wzorze 1/produkt o wzorze 2 kokrystaliczne | DC50 /mg/kg/ doustnie |
PI/PIIB przykład IX | 38 |
PIA/PIIB przykład XI | 28 |
PIB/PIIB przykład XII | 32 |
PIC/PIIB przykład XIII | 36 |
Asocjacja produkt o wzorze 1/produkt o wzorze 2 kokrystaliczne | DC50/mg/kg/ doustnie |
PID/PIIB przykład XIV | 50 |
Czynnik S/PIIB przykład XV | 32 |
Czynnik S1/PIIB przykład XVI | 50 |
Czynnik S/PIIF przykład XVII | 50 |
W tabeli 4 poniżej opisaną asocjację wytworzono w postaci fizycznej mieszaniny proszków.
Tabela 4
Asocjacja produkt o wzorze 1/produkt o wzorze 2 | DC50 /mg/kg /doustnie |
PLA przykład I/PIIB przykład XVIII 30/70 | 36 |
PIA przykład I/PIIB przykład XVIII 50/50 | 40 |
Czynnik S przykład V/PUB przykład XVIII 30/70 | 44 |
Poza tym nowa asocjacja nie wykazuje toksyczności: nie było żadnych oznak toksyczności i myszy przy dawce 150 mg/kg podanej doustnie /2 podania/.
Według wynalazku, gdy asocjację kokrystaliczną stosuje się jako środek do czyszczenia składowej o ogólnym wzorze 2, możnają otrzymać przez kwaśną ekstrakcję roztworu połączenia kokrystalicznego w ketonie /np. metyloizobutyloketonie/ i następnie wydzielenie składowej grupy A poprzez wytrącenie z fazy organicznej.
Następujące przykłady, podane jako nie ograniczające, objaśniają niniejszy wynalazek.
W przykładach, zawartości podano w % wagowych.
Wydzielenie i oczyszczenie składowych grupy B:
Przykład I. 30 kg pristinamycyny surowej [pristinamycyny IA /PIA/-20,7% pristinamycyny IB /PIB/-3,9%, pristinamycyny IC /PIC/-0,6%, pristinamycyny ID /PID/-0,3%,
174 835 pristinamycyny IIB /PIIB/-8%, pristinamycyny IIA /PIIA/-45%, pristinamycyny IIF /PIIF/-<0,5% /nie oznaczono/, pristinamycyny IIG/PiIG/- <0,5% /nie oznaczono/], zawieszono w 210 litrach octanu etylu i mieszano w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się i odebrany przesącz octanu etylu ekstrahuje się 2 razy litrami 1N kwasu siarkowego i następnie 20 litrami wody destylowanej. Połączone fazy wodne przemywa się 6 razy 15 litrami octanu etylu, a potem doprowadza się do pH 7, dodając 30 litrów 10% roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje się 3 razy 30 litrami dwuchlorometanu. Fazy dwuchlorometanowe łączy się i przemywa 10 litrami wody destylowanej. Następnie oddestylowuje się dwuchlorometan i wprowadza 50 litrów etanolu. Do mieszaniny dodaje się wtedy 0,8 kg sadzy L3S i utrzymuje we wrzeniu wobec powrotu skroplin w ciągu 30 minut. Po przesączeniu i przemyciu 2 razy 5 litrami etanolu mieszaninę ochładza się do temperatury 10°C w ciągu 15 godzin. Po utrzymaniu przez jedną godzinę w temperaturze 10°C zawiesinę sączy się i przemywa 3 razy 7 litrami etanolu. Po wysuszeniu ciała stałego w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 5,7 kg oczyszczonej pristinamycyny I /poniżej zwanej PI/.
Zawartość: 96,8% /PIA-81,1%, PIB-12%, PIC-2,6%, PID-1,1%;
Wydajność PIA-74%.
1500 g oczyszczonej PI wprowadza się do 9 litrów 1,2-dwuchloroetanu, po czym dodaje się 1,5 równoważnika bezwodnika bursztynowego i 0,015 równoważnika dwuetyloaminopiryny. Roztwór utrzymuje się przez 1 tydzień w temperaturze 20°C i następnie wprowadza na kolumnę, zawierająca 10 kg krzemionki /20-45gm/, wysokość kolumny: 1m; średnica: 20 cm/. Wymywanie prowadzi się przez perkolację mieszaniny 1,2-dwuchloroetan-metanol przy przepływie 18 litrów/godzinę w ciągu 6 godzin; zawartość procentowa metanolu /posiadającego 5% wody/ wzrasta od 0 do 4% podczas chromatografowania. Odbiera się 47 frakcji po 2,4 litra. Frakcje 5 do 15 łączy się, odparowuje 1,2-dwuchloroetan i dodaje 5 litrów etanolu. Po krystalizacji otrzymuje się 365 g o zawartości 99,8% PIA.
Przykład II. Frakcje 36 do 39 z chromatografowania opisanego w przykładzie I łączy się i oddestylowuje 1,2-dwuchloroetan, otrzymując w ten sposób 210 g ciała stałego. Do 40 g tego ciała stałego dodaje się 8 litrów wody, do której domieszano 8 cm 10N kwasu chlorowodorowego. Po 3 godzinach w temperaturze 90°C roztwór zobojętnia się pH 6,5 kwaśnym węglanem sodu. Roztwór ekstrahuje się 3 razy 1 litrem octanu etylu i przemywa ekstrakt 2 razy 0,2 litra wody. Po oczyszczeniu sadzą odparowuje się octan etylu i dodaje 600 cm3 etanolu. Po krystalizacji otrzymuje się 20 g PIB o zawartości 97%.
Przykład III. Frakcje 22 do 26 z chromatografowania opisanego w przykładzie I łączy się i oddestylowuje 1,2-dwuchloroetan, otrzymując 139 g ciała stałego. Do ciała stałego dodaje się minimalną ilość 1,2-dwuchloroetanu i wprowadza na kolumnę z krzemionką. Wymywanie prowadzi się przez perkolację mieszaniny 1,2-dwuchloroetan-metanol przy przepływie 18 litrów/godzinę w ciągu 6 godzin; zawartość procentowa metanolu /posiadającego 5% wody/ wzrasta od 0 do 5% podczas chromatografowania. Odbiera się 48 frakcji po 2,4 litra. Frakcje 38 do 43 odparowuje się i do ciała stałego dodaje się 300 cm3 etanolu. Po krystalizacji otrzymuje się 22 g PI, zawierającej 40% PIC. Kolejne chromatografie na krzemionce /20-45 gm/ z perkolacjąeluentem, który stanowi dwuchlorometan-metanol /98-2 objętościowo/, pozwalają na otrzymanie 5 g ciała stałego, które po rozmieszaniu w metyloizobutyloketonie i krystalizacji z etanolu, zawiera 95% PIC.
Przykład IV. 1000 g PI otrzymane tak, jak opisano poprzednio w przykładzie i rozpuszcza się w minimalnej ilości chloroformu i oczyszcza przez kolejne frakcje na kolumnie z krzemionką /20-40 gm/. Po wymyciu chloroformem, zawierającym 2 do 5% metanolu otrzymuje się produkt, który zatęża się do sucha. Produkt ten oczyszcza się następnie, przepuszczając go dwukrotnie przez kolumnę z żywicą Diaion®, stosując perkolację mieszaniną acetylonitryl-woda /60-40 objętościowo/. Frakcje kontroluje się chromatograficznie. Frakcje, zawierające PID, łączy się i odparowuje się do sucha. Otrzymuje się w ten sposób około 3 g produktu, zawierającego 60% PID. Uzupełniające oczyszczenie prowadzi się za pomocą chromatografii przeciwprądowej, stosując mieszaninę rozpuszczalników: metyloizobutyloketonaceton-kwas mrówkowy /40-2-40 objętościowo/. Po odparowaniu do sucha frakcji, zawierających PID, otrzymuje się 1 g ciała stałego o zawartości 95% PID.
174 835
Przykład V. 400 g Stapholomycine [w postaci tabletek o początkowym składzie: wirginiamycyny S1/S1/-3,4%, wirginiamycyny S4/S4/-0,9%] wprowadza się do 4 litrów wody. Tabletki rozpadają się pod wpływem mieszania w ciągu 15 minut w temperaturze 20°C. Dodaje 1 litr dwuchlorometanu i kontynuuje mieszanie przez 1 godzinę. Fazę dwuchlorometanową dekantuje się następnie i przesącza, po czym wlewa w ciągu 30 minut do 5 litrów mieszanego heksanu. Po mieszaniu przez 1 godzinę przesącza się zawiesinę, uzyskując osad, który przemywa się 3 razy 250 cm3 heksanu. Po wysuszeniu otrzymuje się 52 g ciała stałego, które zawiesza się w 370 cm3 octanu etylu. Wykonuje się 2 takie kolejne operacje w temperaturze 20°C i w czasie 18 godzin, przy czym przesącz z każdej operacji odparowuje się do sucha i następnie rozpuszcza w 850 cm3 metanolu we wrzeniu wobec powrotu skroplin. Po stopniowym obniżeniu temperatury do -20°C w ciągu 16 godzin i filtracji uzyskuje się ciało stałe, które przemywa się małą ilością metanolu i suszy w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9 g czynnika S /wirginiamycyna S/.
Zawartość: 96% /S1-75,4%i S4-20,6%/. Wydajność czynnika S1 /wirginiamycyny S1/-50%.
Przykład VI. 1g czynnika S otrzymanego tak jak opisano poprzednio w przykładzie V rozpuszcza się w acetonitrylu w stosunku 125 mg/cm3 i oczyszcza w 4 operacjach chromatografowania na kolumnie, zawierającej Nucleosil 5C8® /wysokość 25 cm, średnica zewnętrzna 2,54 cm/, wstrzykując objętość 2 cm3, i stosując jako eluent mieszaninę woda-acetonitryl /60-40 objętościowo/ przy przepływie 7,5 cm3/minutę. Za każdym razem odbiera się objętość 120 cm3, zawierająca czynnik S1 czyli w sumie 480 cm3. Chromatografowanie powtarza się 4 razy po to, aby przerobić cały 1 g czynnika S. Odbiera się zatem objętość około 500 cm, zawierającą czynnik S1. Acetonitryl usuwa się na wyparce obrotowej. Fazę wodną ekstrahuje się 3 razy 50 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarzczanem sodu i sączy. Dwuchlorometan usuwa się na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem 5 x 1,33 x 10'1 kPa i otrzymuje się 0,67 g czynnika S1 o zawartości 99,6%.
Wytwarzanie surowych składowych grupy A:
Przykład VII. 500 g surowej pristinamycyny [pristinamycyny IA /PIA/-20,7%, pristinamycyny IB /PIB/-3,9%, pristinamycyny IC /PIC/-0,6%, pristinamycyny ID /PID/-0,3%, pristinamycyny IIB /PIIB/-8%, pristinamycyny IIA /PIIA/-45%] rozpuszcza się w 50 litrach metyloizobutyloketonu. Roztwór ten ekstrahuje się 5 razy fazą wodną złożoną z 2,5 litrów wody i 2,15 liira 1 IN kwasu .siarkowego, po czym przemywa lię 3 r^y 10 Ilirami wody. Do metyloózobutyloketonu dodaje się następnie 7,5 litra wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, o stężeniu 35 g/litr, po czym przemywa 5 litrami wody. Za każdym razem fazę wodną miesza się z fazą organiczną, dekantuje i rozdziela. Otrzymaną fazę organiczną kontaktuje się z 750 g tlenku glinu, odsącza, zatęża do objętości około 4 litrów i dodaje 5 objętości heksanu. Uzyskany osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się 300 g produktu, który zawiesza się w 1 litrze izopropanolu. Po mieszaniu w ciągu 45 minut w temperaturze 55°C, sączy się w temperaturze 4°C.
Ługi macierzyste z filtracji zatęża się do sucha, dodaje 500 cm3 metyloizobutyloketonu i wlewa do tego 5 objętości heksanu. Osad odsącza się, przemywa heksanem i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 69 g surowej PUB, zawierającej 36% PIIB, 6% PIIA i pozbawionej PIA.
Przykład VIII. 60 g surowej PUB otrzymanej tak jak poprzednio w przykładzie VII oczyszcza się w kilku operacjach chromatografowania na kolumnie, zawierającej Nucleosil 5C8® /średnica kolumny 5 cm, wysokość 30 cm/ przy perkolacji eluentem woda-acetonitryl /60-40/. Otrzymuje się w ten sposób 250 mg pristinamycyny IIF /PIIF/.
Wytwarzanie produktu kokrystalicznego:
W przykładach, które następują wykazano, że widmo dyfrakcyjne X produktu kokrystalicznego różni się od widma składowej grupy B krystalizowanej pojedynczo w tym samym rozpuszczalniku, o ile taka istnieje.
Przykład IX. PIIB surową otrzymaną uprzednio w przykładzie VII rozpuszcza się w 190 cm3 acetonu i dodaje 33 g oczyszczonej PI/PIA-81,1% PIB-12%, PIC-2,6%, PID-1,1%. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze 20°C otrzymuje się zawiesinę, którą odsącza się w temperaturze 4°C, przemywa i suszy. Po krystalizacji z acetonu w stosunku 100 g/litr otrzymuje
174 835 się 10 g białych kryształów o zawartości PIIB + PIIF + PIIG, wynoszącej 55% i zawartości PIA + PIB + PID wynoszącej 43%
Przykład X. 250 mg oczyszczonej PIIB, ptrzymanej tak jak opisano w przykładzie XVIII rozpuszcza się w 17 cm3 octanu etylu i dodaje 300 mg oczyszczonej PI /PIA-81,1%, PIB-12%, PIC-2,6%, PID-1,1%. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, filtracji, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje się 125 mg białych kryształków. Zawartość PIIB + IIF + PIIG-56%, w tym PIIB-54%, zawartość PIA + PIB + PIC + PID-43%
Przykład XI. 560 mg czystej PIIB otrzymanej tak, jak opisano poniżej w przykładzie XVIII rozpuszcza się w 5 cm3 acetonu i dodaje 480 mg PIA /o zawartości 99,8/. Miesza się 20 godzin w temperaturze 20°C i sączy zawiesinę. Po przemyciu 1 cm3 acetonu i suszeniu w ciągu 30 godzin w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem /<1 kPa/ otrzymuje się 590 mg białych kryształków. Zawartość PIIB + PIIF + PIIG - 56%, w tym PIIB-54%; zawartość PIA-43%.
Ługi macierzyste z poprzedniej krystalizacji miesza się z nową porcją 560 mg PIIB. Stosunek mas PIB/PIA jest więc bliski 4. Po 20 godzinach mieszania, następnie filtracji, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje się 195 mg kryształów o czystości i składzie identycznych jak kryształy z pierwszego rzutu.
Przykład XII. Działając tak, jak opisano powyżej w przykładzie XI, ale zastępując PIA przez 480 mg PIB /o zawartości 97%/ otrzymuje się 820 mg białych kryształków o zawartości PUB + PIIF + PIIG, wynoszącej 56% /w tym PIIB-54%/ i zawartości PIB-43%.
Przykład XIII. Działając tak, jak opisano powyżej w przykładzie XI, ale wprowadzając 680 mg PIIB i 580 mg PIC /o zawartości 95%/ do 4 cm3 acetonu, otrzymuje się 315 mg białych kryształów o zawartości PIIB + PIIF + PIIG, wynoszącej 57% /w tym PIIB-55%/ i zawartości PI-42% /w tym 37% PIC/.
Przykład XIV. Działając tak, jak opisano powyżej w przykładzie XI, ale zastępując PIA przez 480 mg PID /o zawartości 95%/ otrzymuje się 475 mg białych kryształków o zawartości PIIB + PDF + PIIG, wynoszącej 55% /w tym PDB-53%/ i zawartości PID-39%.
Przykład XV. Działając tak, jak opisano w przykładzie XI, ale wprowadzając 450 mg PIB i 380 mg czynnika S /S1 -75,4%, S4-20,6%/ do 4 cm^acetonu, otrzymuje się 550 mg białych kryształków o zawartości PIIB + PIIF + PIIG, wynoszącej 58% /w tym PIIB-56% i zawartości czynnika S-41%/ w tym 37% S1/.
Przykład XVI. Działając tak, jak opisano powyżej w przykładzie XI, ale zastępując PIA przez 480 mg czynnika S1, otrzymuje się 750 mg białych kryształków o zawartości PIIB + PDF + PIIG, wynoszącej 58% /w tym PHB-54%/ i zawartości czynnika S1-41%.
Przykład XVII. Działając tak, jak opisano powyżej w przykładzie XI, ale wprowadzając 224 mg PIIF i 192 mg czynnika S do 2 cm3 acetonu, otrzymuje się 220 mg białych kryształków o zawartości PIIF, wynoszącej 55% i zawartości czynnika S-39% /w tym czynnik S1-31%; czynnik S4-5%/.
Dyfraktogramy X produktów z przykładów IX do XVII.
W tabeli 5 poniżej podano względne natężenia głównych linii. Dyfraktogramy X wykonano za pomocą dyfraktometru Phillips PW 1700 z antykatodą kobaltową. Odniesienie 100 podano dla linii przy 15,8 A. Wartości względne określono przez pomiar wysokości linii, uwzględniając tło widma ciągłego.
Tabela 5
Odległość między płaszczyznowa | Produkt z przykładu | |||||||
/A/ | Przykład IX | Przykład XI | Przykład XII | Przykład XIII | Przykład XIV | Przykład XV | Przykład XVI | Przykład XVII |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
915,8 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
11,8 | 40 | 34 | 35 | 32 | 43 | 28 | 36 | 21 |
174 835
cd tabeli 5 | ||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
10,3 | 69 | 52 | 63 | 65 | 50 | 70 | 80 | 87 |
9,7 | 38 | 45 | 47 | 44 | 43 | 40 | 49 | 45 |
6,4 | 44 | 41 | 51 | 41 | 37 | 40 | 51 | 39 |
6,1 | 38 | 41 | 40 | 38 | 43 | 30 | 40 | 35 |
5,9 | 75 | 64 | 70 | 63 | 67 | 74 | 89 | 71 |
5,8 | 38 | 39 | 47 | 49 | 50 | 44 | 54 | 35 |
5,2 | 92 | 75 | 79 | 71 | 70 | 70 | 91 | 81 |
5,0 | 67 | 59 | 60 | 60 | 57 | 54 | 69 | 52 |
4,7 | 50 | 43 | 53 | 49 | 47 | 50 | 40 | 42 |
Dyfroktogramy X są podobne dla każdego produktu kokrystalicznego /odległości międzypłaszczyznowe lini głównych nie różnią się znacznie/.
Przykład XVIII. 9,3 g produktu otrzymanego w przykładzie IX rozpuszcza się w 490 cm3 metyloizobutyloketonu. Roztwór ten ekstrahuje się dwa razy 370 cm3 0,5 N wodnego roztworu kwasu siarkowego i przemywa dwa razy 150 cm3 wody. Następnie fazę organiczną zatęża się do objętości około 80 cm3 i wlewa do 5 objętości heksanu. Otrzymany osad przemywa się, odsącza i suszy. W celu usunięcia metyloizobutyloketonu osad dodaje się do acetonu w stosunku 100 g/litr, wprowadza do 10 obj. heksanu, przemywa i suszy, Otrzymuje się 3,5 g produktu, zawierającego oczyszczoną PIIB i pozbawionego PI. Zawartość PIIB+PTIF+PIIG wynosi około 95%, w tym 92% PIIB.
Asocjacje według wynalazku znajdują zastosowanie w środkach farmaceutycznych i w weterynarii jako środki przeciwbakteryjne.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Asocjacje streptogramin, znamienne tym, że stanowi je asocjacja jednej lub kilku składowych grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1, gdzie A1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 1a lub wzorze 1a', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a Y oznacza atom wodoru, grupę metyloaminową lub grupę dwumetyloaminową, R oznacza rodnik etylowy, lub gdy R' oznacza atom wodoru, R może również oznaczać metyl a R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru, lub też A1 oznacza grupę o wzorze 1b, R oznacza rodnik izobutylowy, R1 oznacza grupę hydroksylową a R2 oznacza rodnik metylowy oraz jednej lub kilku składowych mniejszościowych grupy A streptogramin o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy albo etylowy, w postaci kokrystalizatu, koprecypitatu lub ewentualnie fizycznej mieszaniny proszków, w stosunkach wagowych od 10/90 do 90/10.
- 2. Asocjacje streptogramin według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają poniżej 6% zanieczyszczeń.
- 3. Asocjacje streptogramin według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowi ją asocjacje w stosunkach wagowych od 20/80 do 80/20 odpowiednio jednej lub kilku składowych grupy B streptogramin i jednej lub kilku składowych mniejszościowych grupy A streptogramin, w postaci koprecypitatu lub fizycznej mieszaniny proszków.
- 4. Asocjacje streptogramin według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią ją połączenia kokrystaliczne jednej lub kilku składowych grupy B streptogramin i jednej lub kilku składowych mniejszościowych grupy A streptogramin.
- 5. Asocjacje streptogramin według zastrz. 4, znamienne tym, że stanowią je połączenia kokrystaliczne jednej lub kilku składowych grupy B streptogramin i jednej lub kilku składowych mniejszościowych grupy A streptogramin, w stosunku molowym 1/2.
- 6. Asocjacje streptogramin według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że stanowią je asocjacje, w której składowa grupy A streptogramin o ogólnym wzorze 2, zawiera podstawnik R oznaczający atom wodoru lub rodnik etylowy.
- 7. Sposób wytwarzania asocjacji streptogramin, znamienny tym, że jedną lub kilka składowych grupy B streptogramin o ogólnym wzorze 1, gdzie A1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 1a lub wzorze 1a', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a Y oznacza atom wodoru, grupę metyloaminową lub grupę dwumetyloaminową, R oznacza rodnik etylowy, lub gdy R' oznacza atom wodoru, R może również oznaczać grupę metylową a R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru, lub też A1 oznacza grupę o wzorze 1 b, R oznacza rodnik izobutylowy, R1 oznacza grupę hydroksylową a R2 oznacza rodnik metylowy, oraz jedną lub kilka składowych mniejszościowych grupy A streptogramin o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy albo etylowy, kokrystalizuje się, po czym w przypadku otrzymywania koprecypitatu lub fizycznej mieszaniny łączy się otrzymane połączenie kokrystaliczne z odpowiednią składową/składowymi/ grupy A lub B, otrzymując asocjację w stosunkach wagowych od 10/90 do 90/10 jednej lub kilku składowych grupy B streptogramin do jednej lub kilku składowych mniejszościowych grupy A streptogramin.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9301787A FR2701709B1 (fr) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | Forme purifiée de streptograminés, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. |
APAP/P/1994/000660A AP520A (en) | 1993-02-17 | 1994-08-01 | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it. |
CN94195158A CN1159197A (zh) | 1993-02-17 | 1994-08-12 | 链阳菌素的纯化形式、其制备和含有它的药物组合物 |
PCT/FR1994/001006 WO1996005219A1 (fr) | 1993-02-17 | 1994-08-12 | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
OA60964A OA10400A (fr) | 1993-02-17 | 1997-02-07 | Forme purifiée de streptogramines sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL302250A1 PL302250A1 (en) | 1994-08-22 |
PL174835B1 true PL174835B1 (pl) | 1998-09-30 |
Family
ID=33437085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94302250A PL174835B1 (pl) | 1993-02-17 | 1994-02-16 | Asocjacje streptogramin i sposób wytwarzania asocjacji streptogramin |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06298664A (pl) |
AU (1) | AU678785B2 (pl) |
BE (1) | BE1006554A3 (pl) |
BR (1) | BR9408613A (pl) |
CA (1) | CA2115807A1 (pl) |
CZ (1) | CZ285541B6 (pl) |
ES (1) | ES2081763B1 (pl) |
FI (1) | FI111009B (pl) |
FR (1) | FR2701709B1 (pl) |
GB (1) | GB2275269B (pl) |
GR (1) | GR1002385B (pl) |
HU (1) | HUT66821A (pl) |
IL (1) | IL108641A (pl) |
IT (1) | IT1269214B (pl) |
LU (1) | LU88454A1 (pl) |
NO (1) | NO940533D0 (pl) |
NZ (1) | NZ250884A (pl) |
PL (1) | PL174835B1 (pl) |
PT (1) | PT101460B (pl) |
SK (1) | SK18494A3 (pl) |
ZA (1) | ZA941024B (pl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2723373B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-09-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2841563B1 (fr) * | 2002-06-28 | 2006-09-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux variants du polypeptide papm de bacteries du genre streptomyces |
ITUB20169994A1 (it) * | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2619008B1 (fr) * | 1987-08-03 | 1990-06-29 | Cird | Utilisation de synergistines dans des compositions pharmaceutiques ou cosmetiques anti-acneiques |
FR2674539B1 (fr) * | 1991-03-28 | 1993-05-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation enzymatique de macrolactone. |
FR2689518B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Microorganismes, procédé de préparation et utilisation. |
-
1993
- 1993-02-17 FR FR9301787A patent/FR2701709B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-20 LU LU88454A patent/LU88454A1/fr unknown
- 1994-02-03 IT ITMI940192A patent/IT1269214B/it active IP Right Grant
- 1994-02-14 PT PT101460A patent/PT101460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 IL IL10864194A patent/IL108641A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 AU AU55100/94A patent/AU678785B2/en not_active Ceased
- 1994-02-15 GR GR940100078A patent/GR1002385B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-02-15 ZA ZA941024A patent/ZA941024B/xx unknown
- 1994-02-15 CZ CZ94326A patent/CZ285541B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-15 SK SK184-94A patent/SK18494A3/sk unknown
- 1994-02-15 NZ NZ250884A patent/NZ250884A/en unknown
- 1994-02-16 CA CA002115807A patent/CA2115807A1/fr not_active Abandoned
- 1994-02-16 HU HU9400447A patent/HUT66821A/hu unknown
- 1994-02-16 ES ES09400294A patent/ES2081763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-16 PL PL94302250A patent/PL174835B1/pl unknown
- 1994-02-16 NO NO940533A patent/NO940533D0/no unknown
- 1994-02-16 FI FI940717A patent/FI111009B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-02-16 JP JP6040579A patent/JPH06298664A/ja active Pending
- 1994-02-16 BE BE9400182A patent/BE1006554A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-02-17 GB GB9403057A patent/GB2275269B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 BR BR9408613A patent/BR9408613A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5726151A (en) | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
JP2997510B2 (ja) | 抗生物質ge2270因子a▲下1▼、a▲下2▼、a▲下3▼およびh | |
CZ294843B6 (cs) | Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití | |
PL174835B1 (pl) | Asocjacje streptogramin i sposób wytwarzania asocjacji streptogramin | |
JPH04217988A (ja) | 抗生物質ge2270因子b1、b2、c1、c2、d1、d2、eおよびt | |
AP520A (en) | Purified form of streptogramins, its preparation and pharmaceutical compositions containing it. | |
KR100333185B1 (ko) | 정제형스트렙토그라민및그의제법 | |
US20080096856A1 (en) | Antibiotic Compound | |
JP2016501232A (ja) | 新規ランチビオティック誘導体およびその調製プロセス | |
EP3898610B1 (en) | Novel aza-hexaphene antibiotic compounds | |
WO2007113691A2 (en) | Peptide compound with biological activity, its preparation and its application | |
JPH0365944B2 (pl) |