CZ294843B6 - Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití - Google Patents
Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294843B6 CZ294843B6 CZ199928A CZ2899A CZ294843B6 CZ 294843 B6 CZ294843 B6 CZ 294843B6 CZ 199928 A CZ199928 A CZ 199928A CZ 2899 A CZ2899 A CZ 2899A CZ 294843 B6 CZ294843 B6 CZ 294843B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- compounds
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 99
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 241001404671 Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 2-methylpropanoyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 13
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 241001495431 Dactylosporangium aurantiacum Species 0.000 claims description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 14
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 13
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 13
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 12
- 229930187202 Tiacumicin Natural products 0.000 description 10
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 9
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- VYHICDMNVHVXOH-UHFFFAOYSA-N Tiacumicin F Natural products O=C1OC(C(C)O)CC=C(C)C=C(C)C(OC2C(C(OC(=O)C(C)C)C(O)C(C)(C)O2)O)C(CC)C=C(C)C(O)CC=CC=C1COC(C(C1O)OC)OC(C)C1OC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC VYHICDMNVHVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- JFUVEKVTRJCUMZ-HSFUDZDJSA-N [6-[[(3z,5e,9e,13e,15e)-12-[4,5-dihydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-methylpropanoyloxy)oxan-2-yl]oxy-11-ethyl-8-hydroxy-18-(1-hydroxyethyl)-9,13,15-trimethyl-2-oxo-1-oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-3-yl]methoxy]-4-hydroxy-5-methoxy-2-methyloxan-3-yl] 3,5-dic Chemical compound O=C\1OC(C(C)O)C\C=C(/C)\C=C(C)\C(OC2C(C(O)C(O)C(C)(C)O2)OC(=O)C(C)C)C(CC)\C=C(C)\C(O)C\C=C\C=C/1COC(C(C1O)OC)OC(C)C1OC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC JFUVEKVTRJCUMZ-HSFUDZDJSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000423333 Bacteroides fragilis NCTC 9343 Species 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000273265 Clostridioides difficile ATCC 9689 = DSM 1296 Species 0.000 description 1
- 241001470651 Clostridium perfringens ATCC 13124 Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- XUIZTHTZQXQZGN-UHFFFAOYSA-N Tiacumicin A Natural products CCC1C=C(C)C(O)CC=CC=C(C)C(=O)OC(CC)CC=C(C)C=C(C)C1OC1C(O)C(O)C(OC(C)=O)C(C)(C)O1 XUIZTHTZQXQZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWZJUQHOUTOLT-UHFFFAOYSA-N Tiacumicin D Natural products O=C1OC(C(C)O)CC=C(C)C=C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(C)(C)O2)OC(=O)C(C)C)C(CC)C=C(C)C(O)CC=CC=C1COC(C1OC)OC(C)C(O)C1OC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC GWWZJUQHOUTOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDCGWNHLLQECN-UHFFFAOYSA-N Tiacumicin E Natural products CCC1C=C(/C)C(O)CC=CC=C(/COC2OC(C)C(OC(=O)c3c(O)c(Cl)c(O)c(Cl)c3CC)C(O)C2OC)C(=O)OC(CC=C(/C)C=C(/C)C1OC4OC(C)(C)C(O)C(O)C4OC(=O)CC)C(C)O OXDCGWNHLLQECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- VYHICDMNVHVXOH-HSFUDZDJSA-N [6-[[(3z,5e,9e,13e,15e)-12-[3,5-dihydroxy-6,6-dimethyl-4-(2-methylpropanoyloxy)oxan-2-yl]oxy-11-ethyl-8-hydroxy-18-(1-hydroxyethyl)-9,13,15-trimethyl-2-oxo-1-oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-3-yl]methoxy]-4-hydroxy-5-methoxy-2-methyloxan-3-yl] 3,5-dic Chemical compound O=C\1OC(C(C)O)C\C=C(/C)\C=C(C)\C(OC2C(C(OC(=O)C(C)C)C(O)C(C)(C)O2)O)C(CC)\C=C(C)\C(O)C\C=C\C=C/1COC(C(C1O)OC)OC(C)C1OC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC VYHICDMNVHVXOH-HSFUDZDJSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VHQSXIONDJVXHP-UHFFFAOYSA-N chloroform methanol tetrachloromethane hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl VHQSXIONDJVXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Jsou popsány bromtiacumicinové sloučeniny vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a C.sub.1.n.-až-C.sub.4.n. alkanoyl; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou vybrány ze skupiny sestávající z (a) R.sup.3.n. je vodík a R.sup.4.n. je hydroxy, (b) R.sup.3 .n. je hydroxy a R.sup.4.n. je vodík, (c) R.sup.3.n. a R.sup.4.n. dohromady jsou =O; nebo vybrané ze skupiny sestávající z vodíku a hydroxy; a R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou vybrány ze skupiny skládající se z vodíku, bromu a chloru, s podmínkou, že alespoň jeden z R.sup.5.n. a R.sup.6.n. musí být brom. Také jsou popsány farmaceutické kompozice obsahující takové sloučeniny, a použití sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce. Způsob přípravy uvedených sloučenin zahrnuje kultivaci mikroorganismu náležejícího k druhu Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis v bromidem obohaceném živném médiu.ŕ
Description
Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových bromtiacumicinových antibiotik, farmaceutických kompozic obsahujících takové sloučeniny a jejich použití v léčbě bakteriálních infekcí a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
O jistých antibioticích, která jsou aktivní proti širokému spektru Gram-pozitivních a jiných bakterií je známo, že jsou produkovány druhy mikroorganizmů izolovanými ze vzorků půdy z celého světa. Existuje nicméně potřeba nových antimikrobiálních činidel, která by vykazovala lepší aktivitu, která by měla lepší nebo specifické spektrum účinnosti a/nebo která by vykazovala lepší farmakokinetické vlastnosti při podání pacientovi.
Existuje zejména potřeba antimikrobiálních činidel, která by byla použitelná v léčbě s antimikrobiálními činidly asociované nebo jiné nosokomiální kolitidy, která je často způsobena organizmem Clostridium diffícile, zejména takových činidel, která by umožňovala obnovení částečné nebo úplné normální flory.
Tiacumicinová antibiotika jsou popsána v patentu US 4 918 174 (uděleném 14. 4. 1990 a zde uvedeném jako odkaz) a zahrnují sloučeniny tiacumicin A, tiacumicinB, tiacumicin C, tiacumicin D, tiacumicin E a tiacumicin F. Příbuznými sloučeninami jsou lipiarmycinová antibiotika (cf., Arnone et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1987: 1353-1359 (1987) a Cavalleri et al., J. Antibiotics, 41: 308-315 (1988)) a clostomycinová antibiotika (cf., Omura et al., J. Antibiotics 39: 1407 - 1412 (1986)).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nová bromtiacumicinová antimikrobiální činidla mohou být získána modifikací procesu pro produkci tiacumicininových antibiotik, která jsou izolována z fermentačního bujónu a mycelií Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis subsp. nov. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou brómované deriváty výše uvedených tiacumicinů, mají in vitro aktivitu proti různým bakteriálním patogenům a zejména proti Clostridium, pokud je tato aktivita hodnocena v testu využívajícím Wilkins-Chalgrenův agar za anaerobních podmínek. Proto se očekává, že tyto sloučeniny budou užitečné v léčbě bakteriálních infekcí u savců.
-1 CZ 294843 B6
Jedním aspektem vynálezu jsou bromtiacumicinové sloučeniny vzorce I
(I) nebo jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva, kde
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a C4-až-C4 alkanoylu;
R3 a R4 jsou vybrány ze skupiny sestávající z (a) R3 je vodík a R4 je hydroxy, (b) R3 je hydroxy a R4 je vodík; a (c) R3 a R4 dohromady jsou =0; nebo nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku a hydroxy skupiny;
R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, bromu a chloru, s podmínkou, že alespoň jeden z R5 a R6 musí být brom.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu jsou popsány farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynálezem je tedy rovněž bromtiacumicinová sloučenina popsaná výše, pro použití jako léčivo, jakož i použití této bromtiacumicinové sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce u pacienta potřebujícího takové léčení. Bakteriální infekce je způsobena Gram-pozitivními bakteriemi, zejména infekce způsobené patogenem Clostridium diffícile, přičemž léčení spočívá v podání terapeuticky účinného množství bromtiacumicinové sloučeniny pacientovi.
V ještě jiném aspektu vynálezu je popsán způsob přípravy sloučenin, podle kterého se kultivuje mikroorganizmus náležící k druhu Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis mající schopnost produkovat bromtiacumicinovou sloučeninu v bromidem obohaceném živném médiu a akumuluje se bromtiacumicinová sloučenina na uvedeném médiu.
Podrobný popis vynálezu
Jedním výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde jeden z R1 a R2 je C]-až-C4 alkanoyl a druhý je vodík.
Jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R5 je brom a R6 je vodík.
Ještě jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R5 je chlor a R6 je brom.
Reprezentativními sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou následující:
Sloučenina podle vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy skupina, R5 je chlor a R6 je brom;
Sloučenina podle vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 a R4 dohromady jsou =0, R5 je chlor a R6 je brom;
Sloučenina podle vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy skupina, R5 je brom a R6 je vodík; a
Sloučenina podle vzorce I, kde R1 2-methylpropanoyl a R2 je vodík, R3 je vodík, R4 je hydroxy, R5 je brom a R6 je vodík; nebo jejich farmaceuticky přijatelné pro léčivo.
Nej výhodnějším provedením vynálezu je sloučenina podle vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy, R5 je chlor a R6 je brom.
Jak jsou použity v této přihlášce a v připojených nárocích, mají následující termíny tento význam:
Termín „alkyl“, jak je zde použit, označuje monovalentní uhlovodíkový radikál o 1 až 12 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, včetně, ale bez omezení, methyl, ethyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, sec. butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobně.
Termín „alkanoyl“, jak je zde použit, označuje monovalentní radikál vzorce -C(O)R, kde R” je vodík nebo alkylová skupina jak je definována výše, včetně, ale bez omezení, acetyl, propionyl, izobutyryl a podobně.
Termín „Ci-až-C4 alkanoyl“, jak je zde použit, označuje alkanoylový radikál jak je definován výše, kde R je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
Termín „nižší alkyl“ jak je zde použit, označuje alkylový radikál jak je definován výše mající od 1 do 6 atomů uhlíku.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je zde použit, označuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou, v rozsahu lékařských znalostí, vhodné pro použití ve tkáních lidských a ve tkáních nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, s přijatelným poměrem zisk/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlený účel, stejně jako obojetné
-3 CZ 294843 B6 formy, tam kde jsou možné, sloučenin podle předkládaného vynálezu. Termín „proléčivo“ označuje sloučeniny, které jsou rychle transformovány in vitro za zisku původní sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobná diskuze je uvedena v T. Higuchi andV. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14 A.C.S. Symposium Series, a v Edward, B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde oba uvedeny jako odkaz.
Pokud je to vhodné, mohou být deriváty sloučenin podle předkládaného vynálezu připraveny jakoukoliv vhodnou metodou. Pro ty sloučeniny, kde skupinou proléčiva je aminokyselinová nebo peptidová funkce, je provedena kondenzace amino skupiny s aminokyselinou a peptidy podle běžných metod kondenzace jako je azidová metoda, metoda se směsí kyseliny a anhydridu, DCC (dicyklohexyl-karbodiimid) metoda, metoda využívající aktivního esteru (/>-nitrofenyl esterová metoda, metoda využívající imidester kyseliny A-hydroxyjantarové, kyanomethyl esterová metoda a podobně), metoda využívající Woodeardova činidla K, DCC-HOBT (1-hydroxy-benzotriazol) metoda a podobně. Klasické metody pro kondenzační reakce jsou popsány v M. Bodansky, Y. S. Klausner and M. A. Ondetti, Peptide Synthesis, Second Edition, NY, 1976.
Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu mohou existovat asymetrická centra. Kromě výše uvedených sloučenin zahrnuje předkládaný vynález různé stereoizomery a jejich směsi. V souladu s tím, pokud je vazba uvedena nestereospecifícky, pak zahrnuje obě orientace.
Při výše uvedeném použití nebo v jiných způsobem léčby může být terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu použito v čisté formě nebo, pokud takové formy existují, ve formě farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo proléčiv. Alternativně, sloučenina může být podána jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelných přísad. „Terapeuticky účinným množstvím“ sloučeniny podle předkládaného vynálezuje míněno množství sloučeniny dostatečné pro léčbu onemocnění, s přijatelným poměrem zisk/riziko použitelným na jakoukoliv terapii. Mělo by být nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předkládaného vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle řádného lékařského postupu. Přesné terapeuticky účinné dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta budou záviset na mnoha faktorech jako je typ léčeného onemocnění a jeho závažnost; aktivita určité použité sloučeniny; typ použitého přípravku; věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a dietní zvyklosti pacienta; doba podání, způsob podání a iychlost vylučování konkrétní podané sloučeniny; trvání léčby; léky použité v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, které jsou v oboru známé. Například, v oboru je běžné začít léčbu s dávkami sloučeniny, které jsou nižší než jsou dávky nutné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně zvyšovat dávky, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu podaná lidem nebo nižším živočichům orálním způsobem podání může být v rozsahu od přibližně 0,01 do přibližně 100 mg/kg/den. Přesněji může být dávka v rozsahu od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg/den. Pokud je to žádoucí, může být účinná denní dávka rozdělena pro podání do několika dávek; v souladu s tím, přípravky jedné dávky mohou obsahovat taková množství nebo více menších množství tak, aby vytvářely denní dávku.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu, které mohou být podány orálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (ve formě prášků, mastí nebo kapek), bukálně nebo jako nasální spray. „Farmaceuticky přijatelným nosičem“ je míněno netoxické solidní, semisolidní nebo kapalné plnidlo, ředidlo, obalový materiál nebo pomocné formulační činidlo jakéhokoliv typu. Termín „parenterální“, jak je zde použit, označuje způsoby podání, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrasternální, subkutánní a intraartikulámí injekci a infuzi.
-4CZ 294843 B6
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu pro parenterální injekci zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní nevodné roztoky nebo vodné disperze, suspenze nebo emulze, stejně jako sterilní prášky pro rekonstituci v sterilních injikovatelných roztocích nebo disperzích těsně před použitím. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně), karboxymethylcelulózu a její vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injikovatelné organické estery jako je ethyloleát. Správná tekutost může být udržována, například, použitím potahových materiálů jako je lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.
Tyto přípravky mohou také obsahovat pomocná činidla jako jsou konzervační činidla, zvlhčovači činidla, emulzifíkační činidla a dispergační činidla. Zabránění působení mikroorganizmů může být provedeno obsažením různých antibakteriálních a antimykotických činidel, jako je například paraben, chlorbutanol, kyselina fenolsorbová a podobně. Také může být žádoucí, aby byla obsažena izotonická činidla jako jsou cukry, chlorid sodný a podobně. Prodloužená absorpce injikovatelných farmaceutických forem může být provedena tak, že jsou obsažena činidla oddalující absorpci, jako je monostearan hlinitý a želatina.
V některých případech, pro zajištění prodlouženého účinku léčiva, je žádoucí zpomalit absorpci léku ze subkutánní nebo intramuskulární injekce. Toto může být provedeno za použití kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léčiva potom závisí na jeho rychlosti rozpouštění, která, nakonec, může záviset na velikost krystalů a krystalické formě. Alternativně, oddálení absorpce parenterálně podané formy léčiva může být dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém vehikulu.
Injikovatelné depotní formy mohou být vytvořeny vyrobením mikroobalové matrice léčiva v biodegradovatelných polymerech jako je polyaktid-polyglykolid. Podle poměru léčiva k polymeru a podle charakteru použitého polymeruje kontrolována rychlost uvolňování léčiva. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné přípravky jsou také vyrobeny obalením léčiva do liposomů nebo mikroemulzí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.
Injikovatelné přípravky mohou být sterilizovány, například filtrací přes antibakteriální filtr, nebo obsažením sterilizačního činidla ve formě sterilního solidního přípravku, který může být rozpuštěn nebo dispergován ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injikovatelném médiu těsně před použitím.
Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule.
V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smísena s alespoň jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem, jako je citrát sodný nebo střední fosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovadly jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina křemičitá, b) pojivý jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akacie, c) zvlhčovacími činidly jako je glycerol, d) činidly podporujícími rozpadavost jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo topiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) roztokem retardačních činidel jako je parafin, f) urychlovačů absorpce jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny, g) smáčivými činidly jako je například cetyl alkohol nebo glycerol monostearát, h) absorbens jako je kaolin a bentonitová klovatina a i) kluznými činidly jako je talek, stearát vápenatý, stearan hořečnatý, solidní polyethylenglykoly a lauryl síran sodný, a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma také obsahovat pufrovací činidlo.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako plnidla v kapslích z tuhé nebo měkké želatiny za použití přísad jako je laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.
-5CZ 294843 B6
Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly jako jsou enterální potahy a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických přípravků. Tyto mohou volitelně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou to být také přípravky, které uvolňují aktivní složku pouze (nebo přednostně) v určitých částech gastrointestinálního traktu, volitelně oddáleným způsobem. Příklady potahových substancí, které mohou být použity, zahrnují polymerické substance a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou být také přítomny ve formě mikrokapslí, pokud je to vhodné, pak spolu s jednou nebo více z výše uvedených přísad.
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulzifikátory jako je ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména ze semen bavlníku, podzemnicový olej, kukuřičný olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin a jejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou také orální přípravky obsahovat pomocné látky jako jsou smáčivá činidla emulzifíkační a suspendační činidla, a sladidla, chuťová korigens a činidla upravující vůni.
Suspenze mohou, kromě aktivních sloučenin, obsahovat suspendační činidla jako jsou, například, ethoxylovaný izostearylalkohol, polyoxyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, a jejich směsi.
Lokální podání zahrnuje podání na kůži nebo na sliznici, včetně povrchu plic a oka. Přípravky pro lokální podání, zahrnující přípravky pro inhalaci, mohou být připraveny jako suché prášky, které mohou být tlakované nebo netlakované. V netlakovaných práškových přípravcích může být aktivní složka v jemně dělené formě použita ve směsi s větším farmaceuticky přijatelným inertním nosičem obsahujícím částice velikosti, například, více než 100 pm v průměru. Vhodné inertní nosiče zahrnují cukry jako je laktóza. Je žádoucí, aby alespoň 95 % hmotnosti částic aktivní složky mělo efektivní velikost částic v rozmezí od 0,01 do 10 pm.
Alternativně může být přípravek tlakovaný a může obsahovat stlačený plyn, jako je dusík, nebo zkapalněné plynné hnací médium. Kapalné hnací médium a celkový přípravek jsou výhodně takové, aby se v nich žádným významným způsobem nerozpouštěla aktivní složka. Tlakovaný přípravek může také obsahovat povrchově aktivní činidlo. Povrchově aktivní činidlo může být kapalné nebo solidní neiontové povrchově aktivní činidlo, nebo to může být solidní aniontové povrchově aktivní činidlo. Výhodné je použití solidního aniontového povrchově aktivního činidla ve formě sodné soli.
Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou v pevném stavu při pokojové teplotě, ale v kapalném stavu při tělesné teplotě a proto tají v rektu nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podány ve formě liposomů. Jak je v oboru známo, liposomyjsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multi-lamelárními hydratovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Mohou být použity jakékoliv netoxické, fyziologicky přijatelné a metabolizovatelné lipidy schopné tvorby liposomů. Předkládané přípravky ve formě
-6CZ 294843 B6 liposomů mohou kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahovat stabilizátory, konzervační činidla, přísady a podobně. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přirozené, tak syntetické. Způsoby pro tvorbu liposomů jsou v oboru známé. Viz, například, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, svazek XIV, Academie Press, New York, N. Y., 1876, str. 33 a dále.
Způsoby pro přípravu bromtiacumicinu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití jednoho nebo více z následujících procesů. Fermentační proces pro tiacumiciny je popsán ve výše uvedeném patentu US 4 918 174. Příprava bromtiacumicinu může být provedena modifikací výše uvedeného procesu náhradou chloridu sodného bromidem sodným ve fermentačním médiu. Koncentrace bromidu sodného v médiu může být v rozmezí od 0,25 do 1,0 %, nejlépe přibližně 0,48 %.
Bromtiacumiciny mohou být extrahovány z fermentační kapaliny za použití běžných organických rozpouštědel nemísitelných nebo pouze částečně mísitelných s vodou jako je ethylacetát, diethylether, methylenchlorid nebo chloroform. Výhodně je provedení lýzy mycelií přidáním středního množství rozpouštědla mísitelného s vodou jako je methanol nebo aceton před provedením extrakce. Tento krok zajistí extrakci antibiotika z intramyceliálního rezervoáru. Separace příbuzných tiacumicinových antibiotik může být provedena chromatografíckými metodami.
Pokusná část
Optické rotace byly měřeny na Perkin-Elmer Model 241 polarimetru v 10 cm kyvetě. Hmotnostní spektrum při ostřelování rychlými atomy bylo měřeno na Kratos MS-50 hmotnostním spektrometru. Ultrafialové spektrum bylo zaznamenáváno na Perkin-Elmer Lambda 3B UV-viditelné světlo spektrofotometru a infračervené spektrum na Nicolet model 60SX FT-IR připojeném na Nicolet počítač. NMR spektrum bylo získáno buď na Generál Electric GN500, nebo GN300 spektrometru. Data NMR spektra jsou uvedena v tabulce 1 (po příkladu 6, dále). Uvedené Rf hodnoty byly získány na Analtech TLC plotnách vyvíjených za použití chloroformrmethanol (9:1, obj.:obj.) a byly vizualizovány za použití síranu ceričitého postřikového činidla. Body tání byly určeny na Hoover Unimelt a jsou uvedeny bez korekce. Minimální inhibiční koncentrace byly určeny dvojnásobným agarovým ředěním, „brain-heart“ infůzní agar byl použit pro aeroby a Wilkins-Chalgren agar pro anaeroby.
Sloučeniny, způsoby a použití předkládaného vynálezu bude lépe pochopeno v souvislosti s následujícími příklady, které jsou míněny jako ilustrace a nikoliv jako omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba bromtiacumicinů fermentací
Brómované tiacumiciny byly produkovány submerzní fermentací ve 42 litrovém fermentačním tanku z nerez oceli (LH Fermetation) v médiu skládajícím se z monohydrátu glukózy 2 %, sojového oleje 0,1 %, sojové moučky 1 %, hovězího extraktu 0,3 %, K2HPO4 0,05 %, MgSO4.7H2O 0,05 %, KBr 0,48 % a CaCO3 0,3 %. Tato formulace je podobná formulaci použité pro přípravu tiacumicinů ve výše uvedeném patentu US 4 918 174, se substitucí KBr místo KC1. Fermentační tank byl naplněn 30 litry média. Sterilizace proběhla při 121 °C a 1,05 kg/cm2 po dobu 1 hodiny. Monohydrát glukózy byl sterilizován odděleně a byl přidán do fermentačního tanku před inokulaci. Produkující organizmus, Dactylosporangium aurantiacum subsp.
-7CZ 294843 B6 hamdenensis AB 7180-41, byl kultivován na šikmých agarech zATCC média 172 po dobu lOdní při 30 °C. Kultivace na šikmém agaru byla použita pro inokulaci nasazovacího média skládajícího se z glukosamonohydrátu 0,1 %, rozpustného škrobu 2,4 %, kvasinkového extraktu 0,5 %, tryptonu 0,5 %, hovězího extraktu 0,3 % a CaCO3 0,4 %. Inokulum bylo připraveno ve dvou fázích. První fáze, inokulace s kulturami na šikmém agaru, byla inkubována po dobu 96 hodin. Tato vegetativní kultura byla použita v koncentraci 5% pro inokulaci 2 litrových Erlenmeyerových zkumavek obsahujících 600 ml média pro násadu. Tyto zkumavky byly inkubovány po dobu 72 hodin. Obě fáze byly inkubovány při 30 °C na rotační třepačce při 225 ot/min (5,08 cm rázy). Druhá fáze růstu byla použita v koncentraci 5% pro inokulaci fermentačního tanku. Během fermentace byla teplota udržována na 30 °C, míchání bylo 250 ot/min, průtok vzduchu byl 0,7 vol/vol/minutu a tlak na víko byl udržován na 0,35 kg/cm2. Tvorba pěny byla kontrolována silikonovým protipěnivým činidlem, XFO 371 (Ivanhoe, Industries), které bylo přidáno nejprve v koncentraci 0,01% a potom podle potřeby. Fermentace byla sklízena po sedmi dnech. Při odběru bylo pH, které bylo 7,9, upraveno na 7,0.
Příklad 2
Izolace bromtiacumicinů
Při odběru bylo pH celého živného média (30 litrů) upraveno na pH 7 a byl přidán aceton (15 litrů). Po hodině míšení byla směs acetonu a fermentačního živného média extrahována ethylacetátem (3 x 15 litrů). Kombinované extrakty byly koncentrovány do sucha a zbytek byl rozdělen mezi chloroform-methanol-vodu (1200 ml každý). Nejnižší vrstva tohoto dělení byla koncentrována za zisku světle žluté amorfní solidní substance. Tato solidní substance byla zavedena do silikagelové kolony a byla eluována postupným gradientem od 1 % do 50 % methanolu v chloroformu. Aktivní frakce byly kombinovány podle TLC analýzy do tří souborů. První soubor byl zaveden na silikagelovou kolonu a byl eluován postupně gradienty 10 %, 20 % a 50 % methanolu v chloroformu. Aktivní frakce z této kolony byly kombinovány a koncentrovány za zisku bílé solidní substance. Tato solidní substance byla podrobena protiproudé chromatografií na Ito mnohovrstvé spirální planetové centrifuze v systému rozpouštědel chloroform-tetrachlormethan-methanol-voda (7:3:7:3), kde nejnižší fáze byla stacionární. Aktivní frakce z této kolony byly kombinovány a koncentrovány za zisku 2 mg čisté sloučeniny 3 (viz příklad 5, dále). Při podobné chromatografií druhého souboru byl získán čistý tiacumicin B (58 mg) a čistá sloučenina 2 (3 mg) (viz tabulka 4, dále). Třetí soubor byl podroben protiproudové chromatografií za stejných podmínek za zisku čisté sloučeniny 4 (45 mg) (viz příklad 6, dále) a surové sloučeniny 1, která byla dále přečištěna chromatografií na Sephadex LH-20 koloně a byla eluována dichlormethammethanol (1:1). Aktivní frakce z této LH-20 kolony byly kombinovány a koncentrovány za zisku 42 mg čisté sloučeniny 1 (viz příklad 3, dále).
Příklad 3
Charakterizace sloučeniny 1
Sloučenina podle vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy, R5 je chlor a R6 je brom
Pozitivní iontové hmotnostní spektrum s ostřelováním rychlými atomy (FAB) 1 mělo nejvyšší molekulovou hmotnost iontu při m/z = 1123. Tento nejvyšší pík mohl být posunut na m/z =1139 přidáním draslíku do vzorku a proto se předpokládá, že 1123 je sodná sůl původní sloučeniny, která má molekulovou hmotnost 1100 (Mass-Na). Charakter izotopové distribuce představovaný 1123 iontovým uspořádáním odpovídá vzorci, který obsahuje jeden atom bromu a jeden atom chloru. Protože molekulová hmotnost 1100 odpovídá rozdílu molekulové hmotnosti 44 hmotnostních jednotek od původních tiacumicinů (rozdíl atomové hmotnosti mezi bromem a
-8CZ 294843 B6 chlorem), je tento rozdíl interpretován jako substituce jednoho bromu ve sloučenině 1 zajeden atom chloru. Významný fragmentační pík pozorovaný v pozitivním iontovém hmotnostním spektru při m/z = 437 zobrazuje charakter distribuce odpovídající jednomu atomu bromu a jednomu atomu chloru. Tento je analogický s m/z = 393 pikem s dichloro izotopickým charakterem, který je pozorován v hmotnostním spektru tiacumicinů a který je přiřazen cukernému fragmentu spolu s připojeným aromatickým kruhem (a, b dále).
'H-NMR spektrum sloučeniny 1 spolu s pokusem korelační spektroskopie (COSY) naznačuje základní strukturu v podstatě ekvivalentní struktuře tiacumicinu B (viz tabulka 1). Jediný zaznamenání hodný rozdíl mezi PMR spektrem tiacumicinu B a sloučeniny 1 je v C-8' protonových signálech z dvou. U tiacumicinu B se tyto dva protonové signály jeví jako symetrický komplex 2H multipletů centrovaný na d 2,95. U sloučeniny 1 se odpovídající protonové signály jeví jako 1H pentety v d = 3,04 a d 2,97. Tato data naznačují, že sloučenina 1 obsahuje brom v C-6' na aromatickém kruhu (6'-dechloro-6'-bromtiacumicin B).
[a]D 25 = +3° (c = 0,33, MeOH), bílá amorfní solidní substance, Tt 145 až 151 °C, Rf = 0,34. Mw 1123 (sodná sůl). UV (MeOH): lmax 224 nm (e 9900), 232 (raménko) (9700), 266 (raménko) (5900), 314 (2400) v kyselém methanolu lmax 206 nm (raménko) (e 9400), 222 (11 000), 230 (raménko) (10 800), 266 (6500), v bazickém methanolu při lmax 206 nm (e 13 500), 226 (raménko) 10 300), 232 (10 800), 312 (10 100). IR umax (CDC13): 3690, 3605, 3665, 3497, 2976, 2935, 2876, 1733, 1684, 1601, 1575, 1468, 1456, 1411, 1385, 1371, 1322, 1312, 1244, 1196, 1159, 1143, 1113, 1087 a 1023 cm“1.
-9CZ 294843 B6
Příklad 4
Charakterizace sloučeniny 2
Sloučenina podle vzorce (1), kde R1 je vodík a R2 je C]-až-C4 alkanoyl, R3 a R4 dohromady jsou =0, R5 je chlor a R6 je brom
Pozitivní iontové hmotnostní spektrum s ostřelováním rychlými atomy (FAB) sloučeniny 2 mělo nejvyšší molekulovou hmotnost iontu při m/z= 1021. Tento nej vyšší pík mohl být posunut na m/z = 1037 přidáním draslíku do vzorku a proto byla molekulová hmotnost sloučeniny 2 určena jako 1098 nebo o dvě hmotnostní jednotky nižší než pro sloučeninu 1. Charakter izotopové distribuce sodných aduktů sloučeniny 2 naznačuje, že tato struktura obsahuje jeden atom bromu a jeden atom chloru.
Srovnání PMR a COSY spektra sloučenin 1 a 2 ukázalo, že tyto sloučeniny se liší v C-15 a C-19 regionu. Serie párových protonových signálů, které definují atomy C-15 až C-19 ve sloučenině 1 jsou ukončeny vC-17 ve sloučenině 2, kde d 5,13 protonový signál vykazuje párování pouze s methylenovými protony na C-16. Dále, doubletový methylový protonový signál pro C-19 ve sloučenině 1 při d 1,16 je nahrazen singletovým methylovým protonovým signálem při d 2,21. Tato data jsou interpretována jako oxidace na C-18 ve sloučenině 2 vůči sloučenině 1. Tato struktura může být proto popsána jako 6'-dechlor-6'-brom-18-ketotiacumicin B.
[a]D 25 = +13° (c = 0,21, MeOH), bílá amorfní solidní substance, Tt 139 až 144 °C, Rf = 0,35. Mw 1121 (sodná sůl). UV (MeOH): lmax 222 nm (e 10 300), 266 (6800), v kyselém methanolu lmax222nm (e 8800), 230 (raménko) (8500), 240 (raménko) (8200), 316 (raménko) (5500) v bazickém methanolu při lmax 206 nm (e 13 500), 238 (10 800), 270 (raménko) (6700), 316(4600). IR umax (CDC13): 3690, 3608,3665,2974, 2931,2874, 1705, 1601, 1457,1383, 1376, 1312, 1251,1196, 1162, 1147, 1136, 1111,1068 a 1022 cm“1.
Příklad 5
Charakterizace sloučeniny 3
Sloučenina podle vzorce (I), kde R1 je vodík a R2 je Ci-až-C4 alkanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy, R5 je brom a R6 je vodík, R4 je hydroxy, R5 je brom a R6 je vodík
Molekulová hmotnost sloučeniny 3 byla určena jako 1064. Charakter izotopové distribuce sodných aduktů hmotnostního spektra naznačuje, že sloučenina 3 obsahuje jeden atom bromu a žádný atom chloru. Významný fragmentační pík pozorovaný v pozitivním iontovém hmotnostním spektru při m/z = 403 zobrazuje charakter izotopové distribuce odpovídající jednomu bromu. Tento je analogický s m/z = 393 pikem s dichlor izotopickým charakterem, který je pozorován pro cukerný fragment (c, dále) v hmotnostním spektru tiacumicinů. Srovnání protonového a COSY spektra sloučenin 1 a 3 ukazuje, že tyto dvě sloučeniny se liší pouze v části aromatických struktur svých struktur. Konkrétně, sloučenina 3 obsahuje singletový methinový protonový signál při d 6,35, který ukazuje jednovazebné párování v HMQC pokusu na uhlíkový signál při d 11,5. Stejný protonový signál (d 6,35) ukazuje trojvazné párování v HMBC pokus na 8' methylen uhlíkový signál při d 27,7, stejně jako dva aromatické uhlíkové signály při d 98,0 (Q) a d 107,6 (Q). Tato data ukazují, že tento proton musí být na uhlíku 6' ve sloučenině 3 a určují strukturu jako 4',6'-didechlor-4'-bromtiacumicin B.
-10CZ 294843 B6
[a]D 25 = +3° (c = 0,16, MeOH), bílá amorfní solidní substance, T, 138 až 140 °C, Rf = 0,42. Mw 1087 (sodná sůl). UV (MeOH): lmax 226 nm (e 6000), 266 (3800), v kyselém methanolu při lmax 226 nm (e 6700), 266 (4200) v bazickém methanolu při lmax 206 nm (e 7700), 236 (6300), 278 (raménko) (3800), 304 (3600), 312 (raménko) (3500). IR umax (CDC13): 3690, 3606, 3501, 2987, 2935, 2875, 1731, 1692, 1653, 1603, 1570, 1469, 1456, 1423, 1386, 1323, 1312, 1295, 1256, 1233, 1187, 1162, 1116, 1069, 1022 a 789 cm1.
Příklad 6
Charakterizace sloučeniny 4
Sloučenina podle vzorce (I), kde R1 je Ci-až-C4 alkanoyl, R2 je vodík, R3 je vodík, R4 je hydroxy, R5 je brom a R6 je vodík
Molekulová hmotnost a charakter izotopové distribuce původního píku sloučeniny 4 byly shodné s pikem sloučeniny 3 s molekulovou hmotností 1064 a jedním bromem jako jediným halogenem. Stejný m/z = 403 (5c) fragmentační pík s izotopovým charakterem ukazujícím na jeden atom bromu je pozorován v hmotnostním spektru sloučenin 4. Srovnání protonového a COSY spektra sloučeniny 4 s tiacumicinem C ukázalo, že tyto dvě sloučeniny se liší pouze v části aromatického kruhu svých struktur. Srovnání protonového a COSY spektra sloučeniny 3 se sloučeninou 3 ukázalo, že tyto dvě se liší pouze v cukerných skupinách připojených na C-l 1 v těchto dvou sloučeninách. Sloučenina 4 obsahovala singletový methinový protonový signál při d 6,39, který ukazuje jednovazebné párování na uhlíkový signál při d 111,8. Stejný protonový signál (d 6,39) ukazuje trojvazné párování na 8' methylen uhlíkový signál při d 31,0. Tato data určují strukturu 4',6'-didechlor-4'-bromtiacumicin C pro sloučeninu 4.
[a]D 25 = -5° (c = 0,42, MeOH), bílá amorfní solidní substance, Tt 143 až 150 °C, Rf = 0,30. Mw 1087 (sodná sůl). UV (MeOH): lmax 226 nm (e 11 500), 266 (7600), 306 (raménko) (2300), v kyselém methanolu při lmax 226 (e 11 800), 266 (7800), 306 (raménko) (2000) v bazickém methanolu při lmax 204 nm (e 11 500), 226 (raménko) (10 400), 238 (11 800), 270 (6500), 306(7200). IR umax (CDC13): 3619, 2976, 2935, 2895, 1733, 1700, 1652, 1646, 1603, 1447, 1388, 1371, 1323, 1311, 125, 1188, 160, 1145, 1114, 1068 a 1047 cm’1.
-11 CZ 294843 B6
Tabulka 1 ’Η NMR hodnoty pro sloučeniny z příkladů 3 až 6
Chemické posuny jsou uvedeny jako díly na milion dílů od TMS. Kapling konstanty (J hodnoty) jsou uvedeny v Hz.
| H na C č. | Sloučenina př. 3 | Sloučenina př. 4 | Sloučenina př. 5 | Sloučenina př. 6 |
| 3 | 7,21 (d, J= 11,2) | 7,42 (d, J= 11,6) | 7,21 (d, J = 11,2) | 7,18 (d, J = 11,7) |
| 4 | 6,59 (dd, J= 14,8; 11,2) | 6,64 (dd, J = 15,2; 11,6) | 6,59 (dd, J = 14,3; 11,2) | 6,58 (dd, J = 14,8; 11,2) |
| 5 | 5,94 (ddd, J= 14,7; 9,8; 5,4) | 6,08 (ddd, J= 15,2; 7,6; 6,7) | 5,94 (ddd, J = 14,3; 9,4; 4,9) | 5,92 (ddd, J = 14,8; 9,8; 5,3) |
| 6 | 2,70 (mult) | 2,70 (mult) | 2,66 (mult) | 2,65 (mult) |
| 2,49 (mult) | 2,53 (mult) | 2,48 (mult) | 2,48 (mult) | |
| 7 | 4,21 (brmult), | 4,26 (br mult) | 4,21 (brmult) | 4,20 (br mult) |
| 9 | 5,13 (brd, J = 10,3) | 5,21 (brd, J= 10,7) | 5,13 (brd, J= 10,7) | 5,10 (dt, J = 11,2; 1,8) |
| 10 | 2,70 (mult) | 2,70 (mult) | 2,68 (mult) | 2,55 (ddd, J= 13,0; 8,4; 3,1) |
| 11 | 3,69 (d, J = 10,3) | 3,73 (d,J= 10,2) | 3,70 (d, J = 10,3) | 3,65 (d, J = 9,8) |
| 13 | 5,82 (br s) | 5,89 (br s) | 5,82 (br s) | 5,84 (br s) |
| 15 | 5,57 (t, J = 8,0) | 5,34 (dd, J = 9,4; 7,2) | 5,57 (br t, J = 8,0) | 5,57 (brt, J = 8,0) |
| 16 | 2,70 (mult) | 2,80 (mult) | 2,70 (mult) | 2,74 (mult) |
| 2,42 (mult) | 2,70 (mult) | 2,41 (mult) | 2,42 (mult) | |
| 17 | 4,71 (mult) | 5,13 (dd, J = 9,8; 3,6) | 4,68 (mult) | 4,72 (ddd, 1 = 6,4; 4,8; 4,5) |
| 18 | 4,01 (pentet, J = 6,3) | 4,01 (pentet, J = 6,7) | 4,03 (pentet, J = 7,0) | |
| 19 | 1,16 (d, J = 6,7) | 2,21 (s) | 1,17 (d, J = 6,7) | 1,20 (d, J = 7,0) |
| 20 | 4,60 (d, J= 11,6) | 4,58 (d, J= 11,6) | 4,61 (d, J= 11,6) | 4,61 (d, J= 11,6) |
| 4,42 (d, J= 11,6) | 4,50 (d, J= 11,6) | 4,42 (d, J = 11,6) | 4,41 (d, J= 11,6) | |
| 21 | 1,64 (brs) | 1,62 (br s) | 1,64 (br s) | 1,63 (brs) |
| 22 | 2,00 (mult) | 2,02 (mult) | 1,99 (mult) | 1,82 (mult) |
| 1,25 (mult) | 1,29 (mult) | 1,27 (mult) | 1,14 (mult) | |
| 23 | 0,87 (t, J = 7,2) | 0,86 (t, J = 7,6) | 0,87 (t, J = 7,6) | 0,80 (t, J = 7,6) |
| 24 | 1,80 (br s) | 1,87 (br s) | 1,80 (br s) | 1,76 (brs) |
| 25 | 1,75 (br s) | 1,68 (br s) | 1,75 (br s) | 1,76 (brs) |
| 1' | 4,62 (s) | 4,62 (br s) | 3,56 (br s) | 4,65 (br s) |
| 2' | 3,54 (mult) | 3,58 (mult) | 3,56 (mult) | 3,56 (mult) |
| 2'-OCH3 | 3,54 (s) | 3,58 (s) | 3,56 (s) | 3,55 (s) |
| 3' | 3,72 (dd, J = 9,8; 3,4) | 3,80 (dd, J = 9,8; 3,6) | 3,76 (dd, J = 9,8; 3,6) | 3,76 (dd, J = 9,8; 3,2) |
| 4' | 5,11 (t, J = 9,8) | 5,13 (d, J = 9,8) | 5,13 (t, J = 9,8) | 5,14 (dt, J = 9,8; 3,1) |
| 5' | 3,52 (dq, J = 9,8; 6,3) | 3,56 (mult) | 3,58 (mult) | 3,56 (mult) |
| 6' | 1,30 (d, J = 6,3) | 1,29 (d, J = 6,2) | 1,27 (d, J = 6,3) | 1,22 (d, J = 6,3) |
| 1 | 4,71 (br s) | 4,72 (br s) | 4,70 (br s) | 4,77 (d, J= 1,4) |
| 2 | 3,91 (br d, J = 2,7) | 3,92 (brd, J = 3,2) | 3,91 (brd, J = 3,1) | 5,34 (dd, J = 3,6; 1,3) |
- 12CZ 294843 B6
Tabulka 1 - pokračování
| H na C č. | Sloučenina př. 3 | Sloučenina př. 4 | Sloučenina př. 5 | Sloučenina př. 6 |
| 3 | 3,69 (dd, J= 10,3; 2,7) | 3,73 (mult) | 3,70 (d, J= 10,3) | 3,74 (dd, J = 10,3; 4,2) |
| 4 | 5,01 (d,J= 10,3) | 5,02 (d, J= 10,3) | 5,00 (d, J= 10,3) | 3,45 (d, J= 10,3) |
| 6 | 1,15 (s) | 1,16 (s) | 1,17 (s) | 1,26 (s) |
| 7 | 1,12 (s) | 1,10 (s) | 1,13 (s) | 1,08 (s) |
| 6 | 6,35 (s) | 6,39 (s) | ||
| 8' | 3,04 (pentet, J = 7,2) | 3,15 (br mult) | 2,83 (mult, 2H) | 2,83 (mult, 2H) |
| 2,97 (pentet, J = 7,2) | 3,03 (pentet, J = 7,2) | |||
| 9' | 1,20 (t, J = 7,2) | 1,14 (t, J = 7,2) | 1,19 (mult) | 1,20 (t, J = 7,2) |
| 2 | 2,58 (hept, J = 6,7) | 2,61 (hept, J = 6,7) | 2,58 (hept, J = 7,2) | 2,68 (hept, J = 7,2) |
| 3ff,f | 1,18 (d, J = 6,7) | 1,18 (d, J = 6,7) | 1,18 (d, J = 7,2) | 1,20 (d, J = 7,2) |
| 4ff,f | 1,17 (d,J = 6,7) | 1,17 (d, J = 6,7) | 1,16 (d, J = 7,2) | 1,19 (d, J = 7,2) |
Příklad 7
In vitro test antibiotické aktivity proti aerobním a fakultativním bakteriím
Pro primární vyšetřování sloučenin podle předkládaného vynálezu proti vybraným aerobním mikroorganizmům byly určeny minimální inhibiční koncentrace (MIC) následující metodou ředění agaru: Serie dvojnásobných ředění testovaných sloučenin byla přidána do „brain hearth“ infuzního agaru. Agarové plotny byly inkubovány přibližně 104 organizmů na skvrnu z každého testovaného organizmu. Tyto inokulované agarové plotny byly potom inkubovány při 37 °C po dobu přibližně 20 hodin. MIC byly určeny jako minimální koncentrace testované sloučeniny (v mg/ml), které inhibovaly viditelný růst.
Pro primární vyšetřování sloučenin podle předkládaného vynálezu proti anaerobním bakteriím jako je Clostridium byly minimální inhibiční koncentrace (MIC) určeny následující metodou ředění agaru: Serie dvounásobných ředění testovaných sloučenin byla přidána do Wilkins-Chalgren agaru. Agarové plotny byly inkubovány přibližně 105 organizmů na skvrnu z každého testovaného organizmu. Tyto inokulované agarové plotny byly potom inkubovány při 37 °C po dobu přibližně 48 hodin. MIC byly určeny jako minimální koncentrace testované sloučeniny (v mg/ml), které inhibovaly viditelný růst.
Data ukázaná v tabulce 2 ukazují, že brómované tiacumiciny si zachovávají vynikající aktivitu proti kmenům Clostridium, ale jsou méně aktivní proti Staphylococcus a Enterococcus než tiacumicin B. Sloučenina příkladu 3, 6'-dechlor-6'-bromtiacumicin B, je nejúčinnější sloučeninou podle předkládaného vynálezu a její účinnost je srovnatelná s tiacumicinem B.
- 13 CZ 294843 B6
Tabulka 2
MIC data (gg/ml) pro vybrané organizmy
| Organizmus | tiacumicin B MIC (mg/ml) | Slouč. př. 3 MIC (mg/ml) | Slouč. př. 4 MIC (mg/ml) | Slouč. př. 5 MIC (mg/ml) | Slouč. 6 MIC (mg/ml) |
| Staphylococcus aureus ATCC 6538P | 0,78 | 6,2 | 50 | 6,2 | 50 |
| Staphylococcus epidermidis 3519 | 1,56 | 6,2 | 100 | 12,5 | 50 |
| Enterococcus faecium ATCC 8043 | 1,56 | 6,2 | 50 | 12,5 | 25 |
| Streptococcus pyogenes EES61 | 6,2 | 6,2 | 50 | 25 | 50 |
| Escherichia coli JUHL | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| Clostridium perfringens ATCC 13124 | 0,06 | 0,03 | 0,015 | <=0,06 | 0,06 |
| Clostridium diffícile ATCC 9689 | 0,06 | 0,06 | 0,25 | 0,12 | 0,5 |
| Clostridium diffícile ATCC 17857 | 0,12 | 0,06 | 0,25 | 0,25 | 1 |
| Clostridium | 0,12 | 0,06 | 1 | 0,5 | 2 |
diffícile ATCC 2532
Mělo by být jasné, že výše uvedený podrobný popis a připojené příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou omezením rozsahu vynálezu, který je definován pouze připojenými patentovými nároky a jejich ekvivalenty. Různé změny a modifikace popsaných provedení budou odborníkům v obo10 ru zřejmé a mohou být vytvořeny bez odchýlení se od rozsahu a duchu vynálezu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bromtiacumicinová sloučenina mající vzorec I nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, kdeR? a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z vodíku a Ci-až-C4 alkanoylu;R3 a R4 jsou vybrány ze skupiny sestávající z (a) R3 je vodík a R4 je hydroxy skupina, (b) R3 je hydroxy skupina a R4 je vodík; a (c) R3 a R4 dohromady jsou =0; nebo nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku a hydroxy skupiny; aR5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, bromu a chloru, s podmínkou, že alespoň jeden z R5 a R6 musí být brom.
- 2. Bromtiacumicinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jeden z R1 a R2 je Ci~až-C4 alkanoyl a druhý je vodík.
- 3. Bromtiacumicinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R5 je brom a R6 je vodík.-15 CZ 294843 B6
- 4. Bromtiacumicinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R5 je chlor a R6 je brom.
- 5. Bromtiacumicinová sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sloučenin majících obecný vzorec I, kde (a) R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy skupina, R5 je chlor a R6 je brom;(b) R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 a R4 dohromady jsou =0, R5 je chlor a R6 je brom;(c) R1 je vodík a R2 je 2-methylpropanoyl, R3 je vodík, R4 je hydroxy skupina, R5 je brom a R6 je vodík; a (d) R1 2-methylpropanoyl a R2 je vodík, R3 je vodík, R4 je hydroxy skupina, R5 je brom a R6 je vodík;nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 5 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 8. Bromtiacumicinová sloučenina podle jednoho z nároků 1 a 5 pro použití jako léčivo.
- 9. Použití bromtiacumicinové sloučeniny podle jednoho z nároků 1 a 5 pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce u pacienta potřebujícího takové léčení.
- 10. Způsob výroby bromtiacumicinové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zahrnuje kultivaci mikroorganizmu náležícího k druhu Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis mající schopnost produkovat bromtiacumicinovou sloučeninu v bromidem obohaceném živném médiu a akumulovat bromotiacumicinovou sloučeninu na uvedeném médiu.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedeným mikroorganizmem je Dactylosporangium aurantiacum NRRL 18085.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedený bromotiacumicin se izoluje z uvedeného kultivačního média.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedený mikroorganizmus se kultivuje při teplotě 25 °C až 35 °C a při pH 6 až 9, s koncentrací bromidové soli od 0,25 do 1,0 % hmotnostních.
- 14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že uvedená koncentrace bromidové soli je 0,48 % hmotnostních.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/678,906 US5767096A (en) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | Bromotiacumicin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2899A3 CZ2899A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ294843B6 true CZ294843B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=24724791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199928A CZ294843B6 (cs) | 1996-07-12 | 1997-06-24 | Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5767096A (cs) |
| EP (1) | EP0923594B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000515512A (cs) |
| KR (1) | KR100476799B1 (cs) |
| CN (1) | CN1149220C (cs) |
| AR (1) | AR007854A1 (cs) |
| AT (1) | ATE225364T1 (cs) |
| AU (1) | AU730839B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710250A (cs) |
| CA (1) | CA2257984A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294843B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716094T2 (cs) |
| DK (1) | DK0923594T3 (cs) |
| ES (1) | ES2186900T3 (cs) |
| HU (1) | HU224966B1 (cs) |
| IL (1) | IL127540A (cs) |
| NZ (1) | NZ333258A (cs) |
| PT (1) | PT923594E (cs) |
| WO (1) | WO1998002447A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975861B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100519757C (zh) * | 2002-07-29 | 2009-07-29 | 浩鼎生技公司 | 台勾霉素的制备 |
| US20070105791A1 (en) * | 2002-07-29 | 2007-05-10 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating clostridium difficile-associated diarrhea |
| US7906489B2 (en) * | 2004-05-14 | 2011-03-15 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | 18-membered macrocycles and analogs thereof |
| HUE031581T2 (en) * | 2004-05-14 | 2017-07-28 | Merck Sharp & Dohme | Treatment of diseases associated with the use of antibiotics |
| US7378508B2 (en) * | 2007-01-22 | 2008-05-27 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic crystalline forms of tiacumicin B |
| MX2007009196A (es) * | 2005-01-31 | 2009-02-25 | Optimer Pharmaceuticals Inc | Compuestos macrocilicos de 18 miembros y analogos de los mismos. |
| TWI523654B (zh) * | 2007-11-27 | 2016-03-01 | 默沙東藥廠 | 抗生素巨環化合物以及其製造及使用之方法 |
| CN102115757B (zh) * | 2010-12-14 | 2015-10-28 | 中国科学院南海海洋研究所 | 台勾霉素的生物合成基因簇及其应用 |
| JO3464B1 (ar) | 2013-01-15 | 2020-07-05 | Astellas Pharma Europe Ltd | التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين |
| RU2015140498A (ru) * | 2013-03-08 | 2017-04-13 | Сипла Лимитед | Фармацевтические композиции для ректального введения |
| DK3139932T3 (en) | 2014-05-09 | 2018-11-12 | Astellas Pharma Europe Ltd | The treatment regimen for thiacumicin compound |
| MA42309A (fr) | 2015-07-03 | 2021-03-24 | Astellas Pharma Europe Ltd | Nouveau composé de tiacumicine pour régime posologique |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4918174A (en) * | 1986-09-26 | 1990-04-17 | Abbott Laboratories | Tiacumicin compounds |
-
1996
- 1996-07-12 US US08/678,906 patent/US5767096A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-24 PT PT97931411T patent/PT923594E/pt unknown
- 1997-06-24 EP EP97931411A patent/EP0923594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 DE DE69716094T patent/DE69716094T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 DK DK97931411T patent/DK0923594T3/da active
- 1997-06-24 WO PCT/US1997/011064 patent/WO1998002447A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-24 NZ NZ333258A patent/NZ333258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 KR KR10-1999-7000117A patent/KR100476799B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 CZ CZ199928A patent/CZ294843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 CA CA002257984A patent/CA2257984A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-24 CN CNB971962537A patent/CN1149220C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 AT AT97931411T patent/ATE225364T1/de active
- 1997-06-24 HU HU9903902A patent/HU224966B1/hu unknown
- 1997-06-24 IL IL12754097A patent/IL127540A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 BR BR9710250A patent/BR9710250A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 AU AU35046/97A patent/AU730839B2/en not_active Expired
- 1997-06-24 JP JP10506036A patent/JP2000515512A/ja active Pending
- 1997-06-24 ES ES97931411T patent/ES2186900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 ZA ZA9705861A patent/ZA975861B/xx unknown
- 1997-07-11 AR ARP970103100A patent/AR007854A1/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9903902A3 (en) | 2001-06-28 |
| AR007854A1 (es) | 1999-11-24 |
| PT923594E (pt) | 2003-02-28 |
| AU3504697A (en) | 1998-02-09 |
| US5767096A (en) | 1998-06-16 |
| DE69716094T2 (de) | 2003-06-05 |
| EP0923594B1 (en) | 2002-10-02 |
| HU224966B1 (en) | 2006-04-28 |
| ATE225364T1 (de) | 2002-10-15 |
| DE69716094D1 (de) | 2002-11-07 |
| AU730839B2 (en) | 2001-03-15 |
| KR100476799B1 (ko) | 2005-03-16 |
| NZ333258A (en) | 2000-07-28 |
| CN1225096A (zh) | 1999-08-04 |
| ZA975861B (en) | 1998-01-30 |
| EP0923594A1 (en) | 1999-06-23 |
| BR9710250A (pt) | 1999-08-10 |
| CZ2899A3 (cs) | 1999-03-17 |
| ES2186900T3 (es) | 2003-05-16 |
| IL127540A0 (en) | 1999-10-28 |
| DK0923594T3 (da) | 2003-02-10 |
| KR20000023662A (ko) | 2000-04-25 |
| IL127540A (en) | 2004-05-12 |
| CN1149220C (zh) | 2004-05-12 |
| CA2257984A1 (en) | 1998-01-22 |
| WO1998002447A1 (en) | 1998-01-22 |
| JP2000515512A (ja) | 2000-11-21 |
| HUP9903902A2 (hu) | 2001-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6777543B2 (en) | 13-methyl erythromycin derivatives | |
| CA2309963C (en) | 6-o-alkyl erythromycin b oxime | |
| CZ294843B6 (cs) | Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití | |
| US5583115A (en) | Dialkyltiacumicin compounds | |
| AU623764B2 (en) | Erythromycin derivatives | |
| MXPA97008611A (en) | Compounds of dialquiltiacumic | |
| EP1651628B1 (en) | Antibiotic compound | |
| CN101563353A (zh) | 氨基噻唑大环类、它们作为抗菌化合物的用途以及制备它们的方法 | |
| EP0245012B1 (en) | Method for the preparation of 14-hydroxy-6-0-methyl-erythromycin a | |
| CZ285281B6 (cs) | Minoritní složky skupiny A streptograminů | |
| CN113396214B (zh) | 从链霉菌属sp.mcc 0151生产尼日利亚菌素的方法 | |
| US20080096828A1 (en) | 7-Quinolyl ketolide antibacterial agents | |
| CZ32694A3 (en) | Purified form of streptogramins, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which it is comprised | |
| JPH0365944B2 (cs) | ||
| JP4730879B2 (ja) | キガマイシノン類及びその製造方法、並びに、該キガマイシノン類を含む薬用組成物 | |
| JPS62270527A (ja) | ４１８１−２物質及びその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| MXPA01010529A (es) | Agentes anti-infecciosos de macrolidos. | |
| GB1591933A (en) | Cyclosporin derivatives | |
| IL106806A (en) | History of amino and N-alkyl of the antibiotic compounds from the complex of UB-8063 and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170624 |