HU224966B1 - Bromotiacumicin compounds, process for producing them and medicaments containing the same - Google Patents
Bromotiacumicin compounds, process for producing them and medicaments containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU224966B1 HU224966B1 HU9903902A HUP9903902A HU224966B1 HU 224966 B1 HU224966 B1 HU 224966B1 HU 9903902 A HU9903902 A HU 9903902A HU P9903902 A HUP9903902 A HU P9903902A HU 224966 B1 HU224966 B1 HU 224966B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- compounds
- bromo
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 2-methylpropanoyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241001495431 Dactylosporangium aurantiacum Species 0.000 claims 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001404671 Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010849 ion bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 966 Β1 (c) R3 és R4 együtt =0 csoportot alkot, vagy külön-külön hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, azzal a megkötéssel, hogy R5 és R6 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése brómatom.
A találmány a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket, a vegyületek előállítására szolgáló eljárást és a vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazását is felöleli.
A találmány új bróm-tiakumicin antibiotikumokra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a vegyületek baktériumos fertőzések kezelésére történő alkalmazására, valamint előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Ismert, hogy bizonyos különböző helyekről származó földmintákból izolált mikroorganizmusok olyan antibiotikumokat termelnek, amelyek széles spektrumúak, Gram-pozitív és egyéb baktériumok ellen is hatnak. Folyamatos az igény azonban olyan új mikrobaellenes szerek iránt, amelyek az ismerteknél szélesebb spektrummal vagy speciálisabb hatással rendelkeznek, és/vagy amelyek a betegnek történő adagoláskor előnyösebb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Különösen nagy igény van olyan mikrobaellenes szerek iránt, amelyek a baktériumellenes szerekkel kapcsolatos vagy egyéb kórházi kolitiszek kezelésénél használhatók, amely kolitiszt gyakran a Clostridium difficile szervezet okoz, különösen olyan szerre van igény, amely a normálflóra visszaállítását teljesen vagy részben lehetővé teszi.
A tiakumicin antibiotikumok ismertek a 4 918 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, ilyen vegyületek a tiakumicin A, tiakumicin B, tiakumicin C, tiakumicin D, tiakumicin E, valamint tiakumicin F. Ezekkel rokon vegyületek a lipiarmicin antibiotikumok [lásd Arnone és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1353-1359 (1987) és Cavalleri és munkatársai, J. Antibiotics, 41, 308-315 (1988)], valamint a klosztomicin antibiotikumok [lásd Omura és munkatársai, J. Antibiotics, 39, 1407-1412 (1986)].
Megállapítottuk, hogy új bróm-tiakumicin mikrobaellenes szerek állíthatók elő, ha a tiakumicin antibiotikumok előállítására szolgáló eljárást módosítjuk. Ezeket a Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis subsp. nov. fermentációs táptalajából és micéliumából lehet izolálni. (A mi törzsünk jele: AB718-C-41, az NRRL szám: 18 085.) Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek, amelyek a fent említett tiakumicinek brómszármazékai, in vitro hatással rendelkeznek különféle patogén baktériumokkal szemben, különösen a Clostridiummal szemben a Wilkins-Chalgren-agar felhasználásával anaerob körülmények között végzett vizsgálat szerint. Ezért várható, hogy a vegyületek emlősöknél baktériumos fertőzések kezelésére használhatók.
A találmány tárgya egyrészt (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható elővegyületeik, a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;
R3 és R4 jelentése (a) R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hid15 roxilcsoport;
(b) R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom; vagy (c) R3 és R4 együtt =0 csoportot alkot, vagy külön-külön hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, azzal a megkötéssel, hogy R5 és R6 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése brómatom.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmé25 nyék, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségű találmány szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív baktériumos fertőzés, különösen a Clostridium difficile nevű patogén szervezet által okozott fertőzések kezelésére használhatók az ilyen kezelést igénylő betegeknél. A kezelés abból áll, hogy a betegnek hatékony mennyiségű találmány szerinti vegyületet adagolunk.
A találmány tehát a vegyületek alkalmazására is vonatkozik baktériumos fertőzések kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárást is magában foglalja, az eljárás abból áll, hogy (a) egy brómban dúsított fermentációs közegből bróm-tiakumicint izolálunk, majd (b) a brómtiakumicint csapadékképzéssel vagy más eljárással megtisztítjuk.
A találmány szerint előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 közül az egyik szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és a másik szubsztituens jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése bróm50 atom és R6 jelentése hidrogénatom.
Szintén előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom.
A találmány szerinti vegyületek közül reprezentatív vegyületek a következők:
az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése bróm60 atom;
HU 224 966 Β1 az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 és R4 együtt =O csoportot alkot, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom;
az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése brómatom és R6 jelentése hidrogénatom, valamint az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 2-metil-propanoil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése brómatom és R6 jelentése hidrogénatom.
Ezek a vegyületek, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható elővegyületeik a találmány szempontjából előnyösek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott bizonyos kifejezések magyarázatát a következőkben adjuk meg.
„Alkilcsoport”-on egyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil- és hasonló csoportot.
Az „alkanoilcsoport”-on -C(O)R” általános képletű egyértékű csoportot értünk, a képletben R” jelentése hidrogénatom vagy egy fentiekben definiált alkilcsoport, például acetil-, propionil-, izobutirilcsoport.
Az „1-4 szénatomos alkanoilcsoport” kifejezésen olyan alkanoilcsoportot értünk, ahol R” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
„Rövid szénláncú alkilcsoport”-on olyan alkilcsoportot értünk, amely 1-6 szénatomot tartalmaz.
A gyógyszerészetileg alkalmazható elővegyület (prodrug) kifejezésen a találmány szerinti vegyületek olyan elővegyületeit értjük, amelyek az orvosi megítélés és gyakorlat szerint alkalmasak arra, hogy emberi vagy alsóbbrendű állati szövetekkel érintkezzenek nem kívánt toxicitás, irritáció, allergiás reakciók és hasonlók előfordulása nélkül, amelynek elfogadható a haszon/kockázat aránya, és a kívánt alkalmazáshoz hatékony. Idetartoznak, ahol lehetséges, a találmány szerinti vegyületek ikerionos alakjai is. Az „elővegyület” kifejezés olyan vegyületekre értendő, amelyek in vivő gyorsan átalakulnak a találmány szerinti alapvegyületekké, például azáltal, hogy a vérben hidrolizálnak. A témáról részletes ismertetés található a T. Higuchi és V. Stella, Prodrugs as Növel Delivery Systems, 14. kötet, A. C. S. Symposium Series és Edward B. Roche kiadó, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987) irodalmi helyen.
Amikor az lehetséges, a találmány szerinti vegyületek elővegyületei és származékai bármely alkalmas eljárással előállíthatók. Az olyan vegyületek esetén, ahol az elővegyület egy aminosav vagy peptidcsoportot tartalmazó vegyület, az aminocsoport aminosavakkal és peptidekkel történő kondenzáltatását bármely szokásos kondenzálóeljárással végezhetjük, ilyen például az azideljárás, a vegyesanhidrid-eljárás, a DCC (diciklohexil-karbodiimid)-eljárás, az aktiváltészter-eljárás (para-nitro-fenil-észteres eljárás, N-hidroxi-borostyánkősav-imid-észter-eljárás, ciano-metil-észter-eljárás és hasonlók), a Woodward-reagens K eljárás, a DCC-HOBT (1-hidroxibenzotriazol)-eljárás és a hasonló eljárások. Az aminosav kondenzációs reakciókra alkalmazott klasszikus eljárások ismertetése megtalálható a következő irodalmi helyen: M. Bodansky, Y. S. Klausner és M. A. Ondetti, Peptide Synthesis, második kiadás, NY, (1976).
A találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat is tartalmazhatnak. Ha másként nem jelöljük, a különböző sztereoizomerek és ezek keverékei a találmány körébe tartoznak. Tehát amikor egy vegyértékkötést nem sztereospecifikusan ábrázolunk, akkor az mindkét orientációt magában foglalja.
Amikor a fenti vagy egyéb célú kezelésre használjuk a találmány szerinti vegyületeket, akkor az egy vagy több ilyen vegyületet gyógyászatilag hatékony mennyiségben alkalmazhatjuk tiszta vegyület formájában, vagy amikor ilyen formák léteznek, gyógyszerészetileg alkalmazható só, észter vagy elővegyület formában. Úgy is eljárhatunk, hogy a vegyületet gyógyszerkészítményként adagoljuk, amely készítmény a szóban forgó vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal együtt tartalmazza. A találmány szerinti vegyületből a gyógyászatilag hatékony mennyiségen olyan mennyiséget értünk, amely elegendő a vegyületből a megcélzott betegséget a gyógyászati kezeléseknél elfogadható ésszerű eredmény/kockázat aránnyal kezelni. Magától értetődik azonban, hogy a találmány szerinti vegyületekből vagy készítményekből a napi dózist a kezelőorvos határozza meg. Egy adott betegnél a meghatározott gyógyászatilag hatékony dózis számos tényezőtől függ, ilyen például a kezelendő betegség, a betegség súlyossága, az alkalmazott vegyület hatékonysága, az alkalmazott készítmény, a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és táplálkozása; az adagolás időtartama, az adagolás módja, az alkalmazott adott vegyület kiválasztásának sebessége; a kezelés időtartama, az alkalmazott vegyülettel kombinációban vagy véletlenszerűen együtt alkalmazott hatóanyagok és a hasonló, az orvostudományban jól ismert tényezők. Például a szakember tudásához tartozik, hogy a vegyületből kezdetben alacsonyabb dózist alkalmaz, mint amennyi a kívánt gyógyhatáshoz szükséges, majd a dózist fokozatosan növeli a kívánt hatás eléréséig.
A találmány szerinti vegyületekből az összes napi dózis ember vagy alacsonyabb rendű állat számára orálisan adagolva körülbelül 0,01 és körülbelül 100 mg/kg/nap. Előnyösen a dózis körülbelül 0,1 és körülbelül 10 mg/kg/nap. Kívánt esetben a hatékony napi dózist az adagolás céljára több részre el lehet osztani. Következésképpen a dózisegységet tartalmazó készít3
HU 224 966 Β1 mények tartalmazhatják a fenti mennyiséget vagy ennek törtrészét.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy találmány szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivő- vagy hordozóanyagot tartalmaznak, és adagolhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan, intraciszternálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, helyileg (például por, kenőcs vagy csepp formában), szájon át vagy orális vagy nazális spray formájában. A leírásban „gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyag”-on valamennyi nem toxikus, szilárd, félszilárd vagy folyékony töltőanyagot, hígítóanyagot, kapszulázóanyagot vagy formálási segédanyagot értjük. A leírásban „parenterális”-an olyan adagolási formákat értünk, amelyek közé tartoznak az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, intrasternális, szubkután és intraartikuláris injekció kés infúziók.
Parenterális injekció céljára alkalmazható találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmaznak gyógyszerészetileg alkalmazható steril, nemvizes oldatokat vagy vizes diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, továbbá steril porok is lehetnek, amelyekből közvetlenül felhasználás előtt készítenek steril injektálható oldatot vagy diszperziót. A megfelelő vizes vagy nemvizes hígítószerek, vivőanyagok, oldószerek vagy hordozóanyagok közül megemlítjük a vizet, etanolt, a poliolokat (például a glicerint, a propilénglikolt, a polietilénglikolt és a hasonló oldószereket), a karboxi-metil-cellulózt és ezek megfelelő keverékeit, idetartoznak még a növényi olajok, például az olívaolaj, valamint az injektálható szerves észterek, például az etil-oleát. A megfelelő fluiditást például bevonóanyagokkal, például lecitinnel vagy diszperzió esetében a kívánt részecskeméret megtartásával vagy felületaktív anyagok felhasználásával érhetjük el.
A vegyületek tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerválószert, nedvesítőszert, emulgeálószert vagy diszpergálószert is. A mikroorganizmusok hatását különböző baktériumellenes és gombaellenes szerek, például paraben, klór-butanol, fenol-szorbinsav és hasonló anyagok alkalmazásával érhetjük el. Kívánatos lehet izotóniát elősegítő szerek, például cukrok, nátrium-klorid vagy hasonlók alkalmazása is. Az injektálható gyógyszerészeti készítmények nyújtott hatóanyag-leadását úgy érhetjük el, hogy olyan anyagokat adagolunk, amelyek késleltetik a felszívódást. Ilyen például az alumínium-monosztearát vagy a zselatin.
Bizonyos esetekben a hatóanyag hatásának megnyújtására kívánatos a hatóanyag szubkután vagy intramuszkuláris injekcióból történő felszívódását lassítani. Ezt rosszul vfzoldható kristályos vagy amorf anyagok folyadékban készített szuszpenziójának alkalmazásával érhetjük el. A hatóanyag felszívódásának sebessége ilyenkor az oldódási sebességétől függ, amely pedig a kristály méretétől és a kristályalaktól függ. A parenterálisan adagolt hatóanyag-készítmények késleltetett felszívódását úgy is elérhetjük, hogy a hatóanyagot olajos vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk.
Injektálható depókészítményeket állíthatunk elő, ha a hatóanyagból biodegradálható polimerben, például polilaktid-poliglikolid polimerben mikrokapszulázott mátrixszá alakítjuk. A hatóanyag és polimer aránytól, valamint az adott felhasznált polimertől függően szabályozhatjuk a hatóanyag-leadás sebességét. Az egyéb biodegradálható polimerek közül példaként a poliortoésztereket és a polianhidrideket említjük. Depó injektálható készítményeket úgy is előállíthatunk, hogy a hatóanyagot a testszövetekkel kompatibilis liposzómákban vagy mikroemulziókban formáljuk.
Az injektálható készítményeket például úgy sterilizálhatjuk, hogy a készítményeket baktérium-visszatartó szűrőn leszűrjük, vagy steril szilárd készítmény formájában sterilizálószereket adagolunk hozzá, ezeket steril vízben vagy más steril, injektálható közegben közvetlenül felhasználás előtt lehet oldani vagy diszpergálni.
Orális adagolás céljára a szilárd készítményformák közül megemlítjük a kapszulákat, tablettákat, pirulákat, porokat és szemcséket. Az ilyen szilárd adagolásra alkalmas készítmény formákban a hatóanyagot legalább egy inért, gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal, például nátrium-citráttal vagy dikalcium-foszfáttal és/vagy a) töltőanyaggal vagy térfogatnövelő szerrel, például keményítővel, laktózzal, szacharózzal, glükózzal, mannittal vagy kovasavval, b) kötőanyaggal, például karboxi-metil-cellulózzal, algináttal, zselatinnal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, szacharózzal vagy akáciagumival, c) nedvesítőszerrel, például glicerinnel, d) szétesést elősegítő szerrel, például agaragarral, kalcium-karbonáttal, burgonya- vagy tápiókakeményítővel, alginsavval, bizonyos szilikátokkal vagy nátrium-karbonáttal, e) oldódást késleltető szerrel, például paraffinnal, f) felszívódást gyorsító anyaggal, például kvaterner ammóniumvegyülettel, g) nedvesítőszerrel, például cetil-alkohollal vagy glicerin-monoszteráttal, h) abszorbenssel, például kaolinnal vagy bentonitagyaggal és i) síkosítószerrel, például talkummal, kalcium-sztearáttal, magnézium-sztearáttal, szilárd polietilénglikolokkal vagy nátrium-lauril-szulfáttal vagy ezek keverékével összekeverjük. Kapszula, tabletta és pirula esetében a készítmény puffért is tartalmazhat.
Hasonló típusú szilárd készítményeket töltőanyagként is alkalmazhatunk lágy- vagy keményzselatin-kapszulában, ilyenkor vivőanyagként laktózt vagy tejcukrot, továbbá nagy molekulatömegű polietilénglikolt vagy hasonló anyagot használhatunk.
A tabletta, drazsé, kapszula, pirula vagy szemcse alakú szilárd készítményeket bevonattal és héjjal is elláthatjuk, ilyenek például a bélben oldódó bevonatok és egyéb, a gyógyszerformálásnál jól ismert bevonatok. Ezek adott esetben opálosítószereket is tartalmazhatnak, és lehetnek olyan összetételűek, hogy a hatóanyagot csak vagy előnyösen a bélcsatorna bizonyos részében adott esetben késleltetve adják le. Az ilyen beágyazásra alkalmas készítmények közül a polimer anyagokat és viaszokat említjük.
A hatóanyagok lehetnek mikrokapszulázott alakban is, adott esetben egy vagy több fent említett vivőanyaggal együtt.
Az orális adagolásra alkalmazható folyékony készítményformák közé tartoznak a gyógyszerészetileg
HU 224 966 Β1 elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. A hatóanyagon kívül a folyékony készítményformák tartalmazhatnak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hígítószereket, például vizet vagy egyéb oldószereket, oldódást elősegítő szereket, emulgeátorokat, például etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetil-formamidot, olajokat (például gyapotmagolajat, földimogyoró-olajat, kukoricaolajat, csíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat vagy szezámolajat), a glicerint, a tetrahidrofurfuril-alkoholt, a polietilénglikoiokat és a szorbitánzsírsav-észtereket, valamint ezek keverékeit.
Az orális készítmények az inért hígítószereken kívül segédanyagokat is tartalmazhatnak, ezek közül a nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, valamint az édesítő-, ízesítő- és illatosítószereket említjük meg.
A szuszpenziók a hatóanyagon kívül szuszpendálószereket, például etoxilezett ízosztearil-alkoholt, polietoxi-szorbitot vagy szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agaragart és tragantmézgát vagy ezek keverékét is tartalmazhatják.
A helyi adagolás lehet például a bőrre vagy a nyálkahártyára történő adagolás, beleértve a tüdő és a szem felületét is. A helyi adagolásra alkalmas készítményeket, beleértve az inhalálásra alkalmas készítményeket is, előállíthatjuk például száraz por formájában, amelyet kiszerelhetünk nyomás alatti vagy nem nyomás alatti tartályban. A nem nyomás alatt alkalmazott porkészítmények esetén a hatóanyagot finom eloszlású formában, nagyméretű, gyógyszerészetileg alkalmazható inért vivőanyaggal összekeverve használhatjuk, ezek részecskemérete lehet például átmérőben kifejezve legfeljebb 100 pm. Az alkalmas inért hordozóanyagok közül a cukrokat, például a laktózt említjük meg. Előnyösen a hatóanyag részecskemérete legalább 95 tömeg%-ban ténylegesen 0,01 és 10 pm közötti.
A készítményt nyomás alatti edényben is kiszerelhetjük, amely komprimált gázt, például nitrogént vagy cseppfolyósított gáz hajtóanyagot tartalmaz. A cseppfolyósított hajtógáz és tulajdonképpen a teljes készítmény olyan, hogy a hatóanyag nem oldódik benne lényeges mértékben. A nyomás alatt kiszerelt készítmény felületaktív anyagot is tartalmazhat. A felületaktív anyag lehet folyékony vagy szilárd nemionos felületaktív anyag, vagy lehet szilárd anionos felületaktív anyag. Előnyösen szilárd anionos felületaktív anyagot alkalmazunk nátriumsója formájában.
A rektális vagy vaginális adagolásra való készítmények előnyösen kúpok, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket megfelelő, nem irritáló vivőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal, például kakaóvajjal, polietilénglikollal vagy kúpminőségű viasszal összekeverjük, ezek szobahőmérsékleten szilárdak, de a test hőmérsékletén folyékonyak, ezért a rektumban vagy a vaginális üregben megolvadnak és leadják a hatóanyagot.
A találmány szerinti vegyületeket liposzóma formában is adagolhatjuk. Amint az a szakirodalomból ismert, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy egyén lipidekből származnak. A liposzómákat a monovagy multilamelláris hidratált folyadékkristályok alkotják, amelyek vizes közegben vannak diszpergálva. Bármely olyan nem toxikus, fiziológiailag alkalmazható és metabolizálható lipidet használhatunk, amely liposzómát képes alkotni. A találmány szerinti liposzóma alakú készítmények a találmány szerinti vegyületen kívül stabilizálószereket, konzerválószereket, vivőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. A lipidek közül előnyösek a foszfolipidek és a foszfatidil-kolinok (lecitinek) mind természetes, mind szintetikus formában. A liposzómák kialakítására szolgáló eljárások a szakirodalomból jól ismertek, lásd például Prescott, Ed., Methods in Cell. Biology. XIV. kötet, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p. 33 et seq.
A következőkben a bróm-tiakumicin előállítását ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületeket egy vagy több alábbi eljárással állíthatjuk elő. A tiakumicinek előállítására szolgáló fermentációs eljárások a fentebb már említett 4 918 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A bróm-tiakumicin előállítását úgy végezhetjük, hogy a fent említett eljárást módosítjuk oly módon, hogy a fermentációs közegben nátrium-klorid helyett nátrium-bromidot használunk. A közegben a nátrium-bromid-koncentráció 0,25-1,0%, előnyösen körülbelül 0,48%.
A bróm-tiakumicineket a fermentléből szokásos, vízzel nem elegyedő vagy csak részlegesen elegyedő szerves oldószerekkel, például etil-acetáttal, dietil-éterrel, metilén-kloriddal vagy kloroformmal extrahálhatjuk. Az extrakció elvégzése előtt előnyösen a micéliumot elbontjuk kevés, vízzel elegyedő oldószer, például metanol vagy aceton hozzáadásával. Ezzel a lépéssel biztosíthatjuk az antibiotikum extrakcióját a micéliumok közötti tartályokból. Az egy családba tartozó tiakumicin antibiotikumokat kromatográfiás eljárásokkal választhatjuk el.
A találmány szerinti vegyületeket, eljárásokat és alkalmazásokat a következőkben példákkal illusztráljuk, ezekkel azonban nem kívánjuk a találmány oltalmi körét korlátozni.
A kísérletek során az optikai forgatóképességet Perkin-Elmer 241-es típusú polariméterrel végeztük 10 cm-es cellában. A gyors-atombombázásos tömegspektrumokat Kratos MS-50 típusú tömegspektrométerrel vettük fel. Az ultraibolya spektrumot Perkin-Elmer Lambda 3B UV látható spektrofotométerrel, az infravörös spektrumokat Nicolet 60SX FT-IR típusú, Nicolet számítógéphez kapcsolt készülékkel vettük fel. Az NMR-spektrumokat vagy General Electric GN500, vagy GN300 típusú spektrométerrel vettük fel. Az NMRspektrum-adatokat a 6. példa utáni 1. táblázatban foglaljuk össze. A megadott Rrértékeket Analtech vékonyréteg-kromatogáfiás lemezeken kaptuk, eluensként kloroform/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk, és az előhívást cérium-szulfát-spray reagenssel végez5
HU 224 966 Β1 tűk. Az olvadáspontot Hoover Unimelt készüléken határoztuk meg, és korrigálatlanul adjuk meg. A minimális gátlókoncentrációkat kétszeres agarhígítással határoztuk meg. Az aerob baktériumok esetében agy-szív főzet infúziós agart, az anaerob baktériumok esetében pedig Wilkins-Chalgren-agart használtunk.
1. példa
Bróm-tiakumicinek fermentációs előállítása A brómozott tiakumicineket merített fermentációval állítjuk elő 42 l-es rozsdamentes acél fermentorral (LH fermentáció) olyan közegben, amelynek összetétele a következő: glükóz-monohidrát 2%, szójababolaj 0,1%, szójababliszt 1%, marhakivonat 0,3%, K2HPO4 0,05%, MgSO4-7H2O 0,05%, KBr 0,48% és CaCO3 0,3%. Ez az összetétel hasonló ahhoz, amelyet a fent említett 4 918 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a tiakumicinek előállításához használnak, azzal az eltéréssel, hogy kálium-klorid helyett kálium-bromidot alkalmazunk. A fermentorba 301 közeget töltünk. A sterilezést 121 °C-on 1,05 kg/cm2 nyomáson 1 órán keresztül végezzük. A glükóz-monohidrátot külön sterilizáljuk, és beoltás előtt adagoljuk a fermentorba. A gyártóorganizmust a Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis AB 718C-41 ferde agar ATCC 172-es közegen 10 napig 30 °C-on növesztjük. A közegen kapott növekményt alkalmazzuk az ojtóközeg beojtásához, a közeg 0,1% glükóz-monohidrátból, 2,4% oldható keményítőből, 0,5% keményítőkivonatból, 0,5% triptonból, 0,3% marhakivonatból és 0,4% kalcium-karbonátból áll. Az inokulumot két lépésben készítjük elő. Az első lépésben a ferde közegben kapott növekménnyel ojtunk, és azt 96 órán keresztül inkubáljuk. Ezt a vegetatív növekményt használjuk 5% koncentrációban 60 ml ojtóközeget tartalmazó 2 l-es Erlenmeyer-lombik beoltásához. A lombikokat 72 órán keresztül inkubáljuk. Mindkét lépésnél 30 °C-on inkubálunk rotációs shakerben 225 ford./perc (5,08 cm ütés) sebességgel. A második lépésben kapott növekményt 5%-os koncentrációban használjuk a fermentor beojtásához. A fermentáció alatt a hőmérsékletet 30 °C-ra állítjuk be, a keverés 250 ford./perc, a levegő áramlása 0,7 térfogatrész/perc, a fejnyomást 0,35 kg/cm2 értéken tartjuk. A habképződést egy szilikonos habzásgátlóval, az XFO 371 jelű (Ivanhoe Industries) gátoljuk, amelyet először 0,01% koncentrációban, később szükség szerint adagolunk. A fermentáció termékét 7 nap elteltével gyűjtjük össze, ekkor a pH-t, amely 7,9 volt, 7,0 értékre állítjuk be.
2. példa
Bróm-tiakumicinek izolálása A begyűjtéskor a teljes 30 l-es közeg pH-ját 7-re állítjuk be, és hozzáadunk 15 I acetont. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd az acetont és a fermentációs táptalaj keveréket 3*15 I etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot 1200 ml kloroformmal, 1200 ml metanollal és 1200 ml vízzel felvesszük. Az alsó fázist bepároljuk, és így világos színű, amorf, szilárd anyag marad vissza.
Ezt a szilárd anyagot szilikagél kolonnán kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 1-50% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, lépcsőzetes gradienseluálást végzünk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük (a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással három részre osztjuk). Az első részletet szilikagél kolonnára visszük, eluensként 10, 20, majd 50 térf.% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, fokozatos gradienseluálást végzünk. Erről a kolonnáról a hatóanyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Fehér, szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot ellenáramú kromatográfiás eljárással választjuk el lto többrétegű tekercses bolygócentrifugán kloroform/szén-tetraklorid/metanol/víz=7:3:7:3 térfogatarányú elegyét tartalmazó oldószerrendszerrel úgy, hogy az alsó fázis az állófázis. A kolonnáról a hatóanyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2 mg tiszta (3) képletű vegyületet kapunk (lásd az 5. példát). A 2. részt hasonlóan kromatográfiás eljárással választjuk el, és így 58 mg tiszta B tiakumicint és 3 mg tiszta (2) képletű vegyületet kapunk (lásd a 4. példát). A harmadik részt ellenáramú kromatográfiás eljárással választjuk szét azonos körülmények között, és így 45 mg tiszta (4) képletű vegyületet kapunk (lásd 6. példa). Ezenkívül nyers (1) képletű vegyületet is kapunk, amelyet Sephadex LH-20 kolonnán kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként metilén-klorid/metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Erről az LH-20 kolonnáról lejövő hatóanyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 42 mg tiszta (1) képletű vegyületet kapunk (lásd 3. példa).
3. példa (1) képletű vegyület jellemzése; ez olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom.
Az (1) képletű vegyület gyors-atombombázásos (FAB) pozitív iontömegspektrumának van egy legmagasabb molekulatömegű ionja m/z 1123-nál. Mivel ezt a legmagasabb csúcsot el lehet tolni m/z=1139-ig, ha a mintához káliumot adagolunk, feltételezzük, hogy az 1123 az alapvegyület nátriumsója, így az alapvegyület molekulatömege 1100 (tömeg-Na). Az 1123 ionnyalábban jellemzett izotópeloszlási sémát az olyan képletéhez tudtuk rendelni, amely egy bróm- és egy klóratomot tartalmaz. Mivel az 1100-as molekulatömeg 44 tömegegységgel tér el az eredeti tiakumicinek molekulatömegétől (ez a brómatom és klóratom atomtömegei közötti különbség), ebből arra következtetünk, hogy egy klóratomot az (1) képletű vegyületben brómatom helyettesít. Az m/z=437-nél a pozitív ion tömegspektrumban lényeges fragmentációs csúcsot lehet megfigyelni, és ez olyan izotópeloszlást mutat, amely egy bróm- és egy klóratomnak felel meg. Ez analóg azzal, hogy a diklórizotópnál a tiakumicinek tömegspektrumában egy m/z=393-as csúcs jelenik meg, ezt a cukorfragmenshez és az ahhoz kapcsolódó aromás gyűrűhöz rendeljük [lásd az (a) és (b) képletet].
HU 224 966 Β1
Az (1) képletű vegyület 1H-NMR-spektrumából és egy korrelációs spektroszkópiás (COSY) vizsgálatból olyan bázisos szerkezetre következtettünk, amely lényegében ekvivalens a B tiakumicin szerkezetével (lásd az 1. táblázatot). A tiakumicin B és az 1. számú vegyület PMR-spektruma között az egyetlen figyelemre méltó különbség a két spektrum C-8' protonjeleiben van. A B tiakumicin esetében ez a két protonjel d 2,95 központú szimmetrikus komplex 2H multiplettként jelenik meg. Az 1. jelű vegyületnél a megfelelő protonjelek 1H pentetként jelennek meg d 3,04-nál és d 2,97-nál. Ezekből az adatokból arra lehet következtetni, hogy az 1. jelű vegyület az aromás gyűrű C-6”’ helyén brómatomot tartalmaz=6”’-deklór-6”’-bróm-tiakumicin B.
[a]^5=+3 (c=0,33, MeOH), fehér, amorf szilárd anyag, olvadáspont: 145-151 °C, Rp0,34. MW 1123 (nátriumsó). UV-(MeOH): lmax 224 nm (e 9900), 232 (váll) (9700), 266 (váll), (5900), 314 (2400), savas metanolban lmax 206 m, (váll) (e 9400), 222 (11 000), 230 (váll), 10 800), 266 (6500), lúgos metanolban lmax 206 nm (e 13 500), 266 (váll) (10 300), 232 (10 800), 312 (10 100), IR Umax. (CDCI3): 3690, 3605, 3665, 3497, 2976, 2935, 2876, 1733, 1684, 1601, 1575, 1468, 1456, 1411, 1385, 1371, 1322, 1312, 1244, 1196, 1159, 1143, 1113, 1087 és 1023 cm-1.
4. példa
2. számú vegyület jellemzése; ez olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, R3 és R4 együtt =0 csoportot alkot, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom.
A 2. jelű vegyület gyors-atombombázásos (FAB) pozitív iontömegspektrumában a legnagyobb molekulatömegű ion m/z=1021. Ezt kálium hozzáadásával m/z=1037-re lehet eltolni, ezért a (2) képletű vegyület molekulatömegét 1098-nak feltételezzük, vagyis két tömegegységgel kevesebb, mint az (1) képletű vegyületé. A (2) képletű vegyület nátriumadduktjának izotópeloszlásos spektrumából arra lehet következtetni, hogy ez a szerkezet egy bróm- és egy klóratomot tartalmaz.
Az (1) és (2) képletű vegyület PMR- és COSYspektrumának összehasonlításából látható, hogy a két vegyület a C-15-től C-19 tartományban tér el egymástól. Az (1) képletű vegyületben a C-15-től C-19 atomot definiáló páros protonjelek sorozata befejeződik a C-17-nél a 2-es számú vegyület esetében, itt a d 5,13 protonjel azt mutatja, hogy a kapcsolódás csak a C-16-os metilénprotonokhoz történik. Ezenkívül az 1-es számú vegyületben d 1,16-nál lévő C-19-es dublett metil protonjel helyett d 2,21-nál egy szingulett metil protonjel található. Ezeket az adatokat úgy értelmezzük, hogy a 2-es számú vegyületben a C-18 helyen az 1-es számú vegyülethez képest oxidáció történt. Ezt a szerkezetet tehát 6”’-deklór-6”'-bróm-18-keto-tiakumicin B-nek nevezhetjük.
[a]^5=+13° (c=0,21, MeOH), fehér, amorf szilárd anyag, olvadáspont: 139-144 °C, Rf=0,35. MW 1121 (nátriumsó). UV-(MeOH): lmax 222 nm (e 10 300), 266 (6800), savas metanolban lmax 222 nm (e 8800), 230 (váll) (8500), 240 (váll) (8200), 316 (váll) (5500), lúgos metanolban lmax 206 nm (e 13 600), 238 (10 800), 270 (váll) (6700), 316 (4600). IR umax (CDCI3): 3690, 3608, 2974, 2931, 2874, 1705, 1601, 1457, 1383, 1376, 1312, 1251, 1196, 1162, 1147, 1136, 1111, 1068 és 1022 cm-1.
5. példa
3- as jelű vegyület jellemzése; ez olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése brómatom és Re jelentése hidrogénatom.
Megállapítottuk, hogy a 3-as jelű vegyület molekulatömege 1064. A tömegspektrumon a nátriumadduktnál megfigyelt izotópeloszlásból arra következtettünk, hogy a 3-as jelű vegyület egy brómatomot tartalmaz, klóratomot pedig nem tartalmaz. A pozitív iontömegspektrumban m/z=403-nál megfigyelt lényeges fragmentációs csúcs egy brómatomnak megfelelő izotópeloszlást mutat. Ez analóg az m/z=393-as csúccsal, amelyet a cukorfragmensnél a diklórizotóp esetében lehet megfigyelni tiakumicinek tömegspektrumában [lásd a (c) képletet]. Az 1-es és 3-as vegyület protonés COSY-spektrumának összehasonlításából látható, hogy a két vegyület csak a szerkezetének aromás gyűrűrészében tér el. Közelebbről a 3-as jelű vegyület egy szingulett metin protonjelet tartalmaz d 6,35-nál, ami egyszeres kötéssel történő kapcsolódást mutat HMQC-kísérletben szénhez d 111,5-nél. Ugyanez a protonjel (d 6,35) hármas kötést mutat HMBC-kísérletben a 8”’-metilén szénjelhez d 27,7-nél, valamint két aromás szénjelhez d 98,0-nél (Q) és d 107,6-nél (Q). Ezek az adatok azt mutatják, hogy ez a proton a 3-as jelű vegyületben a 6”'-helyzetű szénatomon van, a szerkezet pedig 4”’,6”’-dideklór-4’-bróm-tiakumicin B. [a]^5=+3° (c=0,16, MeOH), fehér, amorf szilárd anyag, olvadáspont: 138-140 °C, R,=0,42. MW 1087 (nátriumsó). UV-(MeOH): lmax 226 nm (e 6000), 266 (3800), savas metanolban lmax 226 nm-nél (e 6700), 266 (4200), lúgos metanolban lmax 206 nm-nél (e 7700), 236 (6300), 278 (váll) (3800), 304 (3600), 312 (váll) (3500). IR umax (CDCI3): 3690, 3606, 3501, 2987, 2935, 2875, 1731, 1692, 1653, 1603, 1570, 1469, 1456, 1423, 1386, 1323, 1312, 1295, 1256, 1233, 1187, 1162, 1116, 1069, 1022 és 789 cm-1.
6. példa
4- es jelű vegyület jellemzése; ez olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése brómatom és R6 jelentése hidrogénatom.
A 4-es számú vegyület fő szerkezetét jelző izotópeloszlásos spektrum és molekulatömeg azonos a 3-as
HU 224 966 Β1 vegyületével, molekulatömeg 1064, és a vegyület egy halogénatomot, egy brómatomot tartalmaz. A 4-es vegyület tömegspektrumában ugyanazt a fragmentációs csúcsot találtuk m/z=403-nál (5c), amelynek izotópeloszlása egyetlen brómatomot mutat. A 4-es vegyület 5 és a C tiakumicin proton- és COSY-spektrumának összehasonlításából az látható, hogy a két vegyület csak a szerkezetének aromás gyűrűrészén tér el egymástól. A 4-es vegyület és 3-as vegyület proton- és COSY-spektrumát összehasonlítva az látható, hogy ez 10 a két vegyület csak a C-11-es helyzethez kapcsolódó cukormolekulában különbözik. A 4-es vegyület d 6,39-nál szingulett metin protonjelet tartalmaz, amely egyszeres kapcsolódást mutat egy szénjelhez d
111,8-nél. Ugyanez a protonjel (d 6,39) hármas kötéses kapcsolódást mutat a 8”’-metilén szénjelhez d
31,0-nél. Ezekből az adatokból a 4-es számú vegyületre 4”'-6”’-dideklór-4’”-bróm-tiakumicin C szerkezet következtethető.
[a]^5=-5° (c=0,42, MeOH), fehér, amorf szilárd anyag, olvadáspont: 143-150 °C, Rf=0,30. MW 1087 (nátriumsó). UV-(MeOH): lmax 226 nm (e 11 800), 266 (7800), 306 (váll) (2000), savas metanolban lmax 204 nm-nél (e 11 500), 225 (váll) (10 400), 238 (11 800), 270 (6500), 306 (7200). IR umax. (CDCI3): 3619, 2976, 2935, 2895, 1733, 1700, 1652, 1646, 1603, 1447, 1388, 1371, 1323, 1311, 125, 1188, 1160, 1145, 1114, 1068 és 1047 cm-1.
1. táblázat
A 3-6. példák vegyületeinek 1H-NMR-adatai
A kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg a TMS-től lefelé. A kapcsolási állandók (J-értékek) Hz-ben vannak kifejezve.
| H-t hordozó C helyzete | 3. példa szerinti vegyület | 4. példa szerinti vegyület | 5. példa szerint vegyület | 6. példa szerinti vegyület |
| 3 | 7,21 (d, J=11,2) | 7,42 (d, J=11,6) | 7,21 (d, J=11,2) | 7,18 (d, J=11,7) |
| 4 | 6,59 (dd, J=14,8, 11,2) | 6,64 (dd, J=15,2, 11,6) | 6,59 (dd, J=14,3,11,2) | 6,58 (dd, J=14,8, 11,2) |
| 5 | 5,94 (ddd, J=14,7, 9,8, 5,4) | 6,08 (ddd, J=15,2, 7,6, 6,7) | 5,94 (ddd, J=14,3, 9,4, 4,9) | 5,92 (ddd, J=14,8, 9,8, 5,3) |
| 6 | 2,70 (múlt) | 2,70 (múlt) | 2,66 (múlt) | 2,65 (múlt) |
| 2,49 (múlt) | 2,53 (múlt) | 2,48 (múlt) | 2,47 (múlt) | |
| 7 | 4,21 (br múlt) | 4,26 (br múlt) | 4,21 (br múlt) | 4,20 (br múlt) |
| 9 | 5,13 (brd, J=10,3) | 5,21 (brd, J=10,7) | 5,13 (brd, J=10,7) | 5,10 (dt, J=11,2,1,8) |
| 10 | 2,70 (múlt) | 2,70 (múlt) | 2,68 (múlt) | 2,55 (ddd, J=13,0, 8,4, 3,D |
| 11 | 3,69 (d, J=10,3) | 3,73 (d, J=10,2) | 3,70 (d, J=10,3) | 3,65 (d, J=9,8) |
| 13 | 5,82 (brs) | 5,89 (brs) | 5,82 (brs) | 5,84 (br s) |
| 15 | 5,57 (t, J=8,0) | 5,34 (dd, J=9,4, 7,2) | 5,57 (br t, J=8,0) | 5,57 (brt, J=8,0) |
| 16 | 2,70 (múlt) | 2,80 (múlt) | 2,70 (múlt) | 2,74 (múlt) |
| 2,42 (múlt) | 2,70 (múlt) | 2,41 (múlt) | 2,42 (múlt) | |
| 17 | 4,71 (múlt) | 5,13 (dd, J=9,8, 3,6) | 4,68 (múlt) | 4,72 (ddd, J=6,4, 4,8, 4,5) |
| 18 | 4,01 (pentet, J=6,3) | 4,01 (pentet, J=6,7) | 4,03 (pentet, J=7,0) | |
| 19 | 1,16 (d, J=6,7) | 2,21 (s) | 1,17 (d, J=6,7) | 1,20 (d, J=7,0) |
| 20 | 4,60 (d, J=11,6) | 4,58 (d, J=11,6) | 4,61 (d, J=11,6) | 4,61 (d, J=11,6) |
| 4,42 (d, J=11,6) | 4,50 (d, J=11,6) | 4,42 (d, J=11,6) | 4,41 (d, J=11,6) | |
| 21 | 1,64 (brs) | 1,62 (brs) | 1,64 (brs) | 1,63 (brs) |
| 22 | 2,00 (múlt) | 2,02 (múlt) | 1,99 (múlt) | 1,82 (múlt) |
| 1,25 (múlt) | 1,29 (múlt) | 1,27 (múlt) | 1,14 (múlt) | |
| 23 | 0,87 (t, J=7,2) | 0,86 (t, J=7,6) | 0,87 (t, J=7,6) | 0,80 (t, J=7,6) |
| 24 | 1,80 (brs) | 1,87 (br s) | 1,80 (brs) | 1,76 (br s) |
| 25 | 1,75 (brs) | 1,68 (brs) | 1,75 (brs) | 1,76 (brs) |
| 1’ | 4,62 (s) | 4,62 (br s) | 4,65 (br s) | 4,65 (br s) |
| 2' | 3,54 (múlt) | 3,58 (múlt) | 3,56 (múlt) | 3,56 (múlt) |
| 2’-OCH3 | 3,54 (s) | 3,58 (s) | 3,56 (s) | 3,55 (s) |
HU 224 966 Β1
1. táblázat (folytatás)
| H-t hordozó C helyzete | 3. példa szerinti vegyület | 4. példa szerinti vegyület | 5. példa szerint vegyület | 6. példa szerinti vegyület |
| 3’ | 3,72 (dd, J=9,8, 3,4) | 3,80 (dd, J=9,8, 3,6) | 3,76 (dd, J=9,8, 3,6) | 3,76 (dd, J=9,8, 3,2) |
| 4’ | 5,11 (t, J=9,8) | 5,13 (d, J=9,8) | 5,13 (t, J=9,8) | 5,14 (dt, J=9,8, 3,1) |
| 5’ | 3,52 (dq, J=9,8, 6,3) | 3,56 (múlt) | 3,58 (múlt) | 3,56 (múlt) |
| 6’ | 1,30 (d, J=6,3) | 1,29 (d, J=6,2) | 1,27 (d, J=6,3) | 1,22 (d, J=6,3) |
| T | 4,71 (brs) | 4,72 (br s) | 4,70 (br s) | 4,77 (d, J=1,4) |
| 2 | 3,91 (brd, J=2,7) | 3,92 (brd, J=3,2) | 3,91 (brd, J=3,1) | 5,34 (dd, J=3,6, 1,3) |
| 3” | 3,69 (dd, J=10,3, 2,7) | 3,73 (múlt) | 3,70 (d, J=10,3) | 3,74 (dd, J=10,3, 4,2) |
| 4” | 5,01 (d, J=10,3) | 5,02 (d, J=10,3) | 5,00 (d, J=10,3) | 3,45 (d, J=10,3) |
| 6” | 1,15 (s) | 1,16 (s) | 1,17 (s) | 1,26 (s) |
| 7” | 1,12 (s) | 1,10 (s) | 1,13 (s) | 1,08 (s) |
| 6' | 6,35 (s) | 6,39 (s) | ||
| 8'” | 3,04 (pentet, J=7,2) | 3,15 (br múlt) | 2,83 (múlt, 2H) | 2,83 (múlt, 2H) |
| 2,97 (pentet, J=7,2) | 3,03 (pentet, J=7,2) | |||
| 9”’ | 1,20 (t, J=7,2) | 1,14 (t, J=7,2) | 1,19 (múlt) | 1,20 (t, J=7,2) |
| 2”” | 2,58 (hept, J=6,7) | 2,61 (hept, J=6,7) | 2,58 (hept, J=7,2) | 2,68 (hept, J=7,2) |
| 3 | 1,18 (d, J=6,7) | 1,18 (d, J=6,7) | 1,18 (d, J=7,2) | 1,20 (d, J=7,2) |
| 4”” | 1,17 (d, J=6,7) | 1,17 (d, J=6,7) | 1,16 (d, J=7,2) | 1,19 (d, J=7,2) |
1. példa 30
Antibiotikus hatás in vitro vizsgálata aerob és fakultatív baktériumokkal szemben A találmány szerinti vegyületek minimális gátlókoncentrációját (MIC) határoztuk meg először néhány kiválasztott aerob mikroorganizmussal szemben a követ- 35 kező agarhígításos eljárással: a vizsgálandó vegyületből kétszeres hígításokat agy-szív főzet agárhoz adunk. Az agarlemezeket körülbelül 104 organizmus/hely koncentrációban beojtjuk az egyes vizsgálandó organizmusokkal. A beojtott lemezeket 37 °C-on kö- 40 rülbelül 20 órán keresztül inkubáljuk. Meghatározzuk az MIC-értékeket, ez a vizsgált vegyületeknek azon minimális koncentrációja mg/ml-ben kifejezve, amely meggátolja a látható növekedést.
A találmány szerinti vegyületeket ezután előzete- 45 sen megvizsgáltuk anaerob baktériumokkal szemben, például Clostridiummal szemben. A minimális gátlókoncentrációt (MIC) a következő agarhígításos eljárással határoztuk meg: a vizsgált vegyületekből kétszeres hígításokat készítettünk, és ezeket Wilkins-Chalgren-agarhoz adtuk. Az agarlemezeket körülbelül 105 organizmus/hely koncentrációval beojtottuk minden egyes organizmus esetében. A beojtott lemezeket ezután 37 °C-on körülbelül 48 órán keresztül inkubáltuk. Ezután meghatároztuk az MIC-értékeket. Ez a vizsgált vegyület minimális koncentrációértéke mg/ml-ben, amely gátolja a látható növekedést.
Az adatokat a 2. táblázatban adjuk meg. Az eredményekből látható, hogy a brómozott tiakumicinszármazékoknak kiváló a hatásuk a Clostridium törzsekkel szemben, de kevésbé hatékonyak, mint a tiakumicin B a Staphylococcus és az Enterococcusszal szemben. A 3. példa szerinti vegyület a 7”’-deklór-6’”-bróm-tiakumicin B a találmány szerinti vegyületek közül a leghatékonyabb, ennek hatása összemérhető a tiakumicin B hatásával.
2. táblázat
MIC-adatok pg/ml-ben bizonyos organizmusokkal szemben
| Organizmus | Tiakumicin B MIC (mg/ml) | 3. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) | 4. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) | 5. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) | 6. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) |
| Staphylococcus aureus ATCC 6538P | 0,78 | 6,2 | 50 | 6,2 | 50 |
| Staphylococcus epidermidis 3519 | 1,56 | 6,2 | 100 | 12,5 | 50 |
HU 224 966 Β1
2. táblázat (folytatás)
| Organizmus | Tiakumicin B MIC (mg/ml) | 3. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) | 4. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) | 5. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) | 6. példa szerinti vegyület MIC (mg/ml) |
| Enterococcus faecium ATCC 8043 | 1,56 | 6,2 | 50 | 12,5 | 25 |
| Streptococcus pyogenes EES61 | 6,2 | 6,2 | 50 | 25 | 50 |
| Escherichia coli JUHL | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25 285 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| Bacteriodes thetaiotaonicron ATCC 29 741 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| Clostridium perfringens ATCC 13 124 | 0,06 | 0,03 | 0,015 | <=0,06 | 0,06 |
| Clostridium difticile ATCC 9689 | 0,06 | 0,06 | 0,25 | 0,12 | 0,5 |
| Clostridium difficile ATCC 17 857 | 0,12 | 0,06 | 0,25 | 0,25 | 1 |
| Clustridium difficile 2532 | 0,12 | 0,06 | 1 | 0,5 | 2 |
Magától értetődik, hogy a leírás és a példák csak illusztrációk, ezeket a találmány oltalmi körének korlátozására nem lehet felhasználni. Az oltalmi kört a szabadalmi igénypontok és ekvivalenseik határozzák meg. Az ismertetett megoldások különböző változatai és módosulatai szakember számára nyilvánvalók, ezek megvalósításával a találmány szellemén és oltalmi körén nem kerülünk kívül.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható elővegyületeik, a képletbenR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;R3 és R4 jelentése (a) R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidroxilcsoport;(b) R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom; vagy (c) R3 és R4 együtt =0 csoportot alkot, vagy külön-külön hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, azzal a megkötéssel, hogy R5 és R6 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése brómatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 ésR2 közül az egyik szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és a másik jelentése hidrogénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése brómatom és R6 jelentése hidrogénatom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a következő:(a) R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom;(b) R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 és R4 együtt =0 csoportot alkot, R5 jelentése klóratom és R6 jelentése brómatom', (c) R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2-metil-propanoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése brómatom és R6 jelentése hidrogénatom; és (d) R1 jelentése 2-metil-propanoil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése brómatom és R6 jelentése hidrogénatom, és gyógyszerészetileg alkalmazható elővegyületeik.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
- 7. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű 5. igénypont szerinti vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
- 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása baktériumos fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 9. Egy 5. igénypont szerinti vegyület alkalmazása baktériumos fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 10. Eljárás bróm-tiakumicin-vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy bróm-tiakumicin-vegyület termelésére képes Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis fajtához tartozó mikroorganiz10HU 224 966 Β1 must brómmal dúsított tápközegben tenyésztünk, és a közegen a bróm-tiakumicin-vegyületet felhalmozzuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Dactylosporangium aurantiacum NRRL 18 085-öt alkalmazunk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bróm-tiakumicint izoláljuk a tápközegből.
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy a mikroorganizmust 25-30 °C közötti hőmér sékleten 6-9 közötti pH-értékkel 0,25-1,0% bróm só-koncentrációval tenyésztjük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/678,906 US5767096A (en) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | Bromotiacumicin compounds |
| PCT/US1997/011064 WO1998002447A1 (en) | 1996-07-12 | 1997-06-24 | Bromotiacumicin compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903902A2 HUP9903902A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP9903902A3 HUP9903902A3 (en) | 2001-06-28 |
| HU224966B1 true HU224966B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=24724791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903902A HU224966B1 (en) | 1996-07-12 | 1997-06-24 | Bromotiacumicin compounds, process for producing them and medicaments containing the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5767096A (hu) |
| EP (1) | EP0923594B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000515512A (hu) |
| KR (1) | KR100476799B1 (hu) |
| CN (1) | CN1149220C (hu) |
| AR (1) | AR007854A1 (hu) |
| AT (1) | ATE225364T1 (hu) |
| AU (1) | AU730839B2 (hu) |
| BR (1) | BR9710250A (hu) |
| CA (1) | CA2257984A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ294843B6 (hu) |
| DE (1) | DE69716094T2 (hu) |
| DK (1) | DK0923594T3 (hu) |
| ES (1) | ES2186900T3 (hu) |
| HU (1) | HU224966B1 (hu) |
| IL (1) | IL127540A (hu) |
| NZ (1) | NZ333258A (hu) |
| PT (1) | PT923594E (hu) |
| WO (1) | WO1998002447A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA975861B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070105791A1 (en) * | 2002-07-29 | 2007-05-10 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating clostridium difficile-associated diarrhea |
| ES2527052T3 (es) * | 2002-07-29 | 2015-01-20 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Producción de tiacumicina |
| MX344601B (es) * | 2004-05-14 | 2016-12-20 | Merck Sharp & Dohme | Tratamiento de enfermedades asociadas con el uso de antibioticos. |
| US7906489B2 (en) * | 2004-05-14 | 2011-03-15 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | 18-membered macrocycles and analogs thereof |
| MX2007009196A (es) * | 2005-01-31 | 2009-02-25 | Optimer Pharmaceuticals Inc | Compuestos macrocilicos de 18 miembros y analogos de los mismos. |
| US7378508B2 (en) * | 2007-01-22 | 2008-05-27 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic crystalline forms of tiacumicin B |
| TWI523654B (zh) * | 2007-11-27 | 2016-03-01 | 默沙東藥廠 | 抗生素巨環化合物以及其製造及使用之方法 |
| CN102115757B (zh) * | 2010-12-14 | 2015-10-28 | 中国科学院南海海洋研究所 | 台勾霉素的生物合成基因簇及其应用 |
| JO3464B1 (ar) | 2013-01-15 | 2020-07-05 | Astellas Pharma Europe Ltd | التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين |
| ZA201401683B (en) * | 2013-03-08 | 2017-06-28 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
| EP3139932B1 (en) | 2014-05-09 | 2018-08-01 | Astellas Pharma Europe Ltd. | Treatment regimen for tiacumicin compound |
| AU2016289307A1 (en) | 2015-07-03 | 2018-01-18 | Astellas Pharma Europe Ltd. | Novel dosage regimen tiacumicin compound |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4918174A (en) * | 1986-09-26 | 1990-04-17 | Abbott Laboratories | Tiacumicin compounds |
-
1996
- 1996-07-12 US US08/678,906 patent/US5767096A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-24 AT AT97931411T patent/ATE225364T1/de active
- 1997-06-24 WO PCT/US1997/011064 patent/WO1998002447A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-24 ES ES97931411T patent/ES2186900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 NZ NZ333258A patent/NZ333258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 CA CA002257984A patent/CA2257984A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-24 BR BR9710250A patent/BR9710250A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 IL IL12754097A patent/IL127540A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 CZ CZ199928A patent/CZ294843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 EP EP97931411A patent/EP0923594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 DK DK97931411T patent/DK0923594T3/da active
- 1997-06-24 HU HU9903902A patent/HU224966B1/hu unknown
- 1997-06-24 DE DE69716094T patent/DE69716094T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 PT PT97931411T patent/PT923594E/pt unknown
- 1997-06-24 CN CNB971962537A patent/CN1149220C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 JP JP10506036A patent/JP2000515512A/ja active Pending
- 1997-06-24 AU AU35046/97A patent/AU730839B2/en not_active Expired
- 1997-06-24 KR KR10-1999-7000117A patent/KR100476799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 ZA ZA9705861A patent/ZA975861B/xx unknown
- 1997-07-11 AR ARP970103100A patent/AR007854A1/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2899A3 (cs) | 1999-03-17 |
| AR007854A1 (es) | 1999-11-24 |
| PT923594E (pt) | 2003-02-28 |
| JP2000515512A (ja) | 2000-11-21 |
| EP0923594B1 (en) | 2002-10-02 |
| IL127540A (en) | 2004-05-12 |
| CA2257984A1 (en) | 1998-01-22 |
| ES2186900T3 (es) | 2003-05-16 |
| CN1149220C (zh) | 2004-05-12 |
| CN1225096A (zh) | 1999-08-04 |
| WO1998002447A1 (en) | 1998-01-22 |
| HUP9903902A3 (en) | 2001-06-28 |
| AU730839B2 (en) | 2001-03-15 |
| DK0923594T3 (da) | 2003-02-10 |
| ZA975861B (en) | 1998-01-30 |
| ATE225364T1 (de) | 2002-10-15 |
| EP0923594A1 (en) | 1999-06-23 |
| IL127540A0 (en) | 1999-10-28 |
| CZ294843B6 (cs) | 2005-03-16 |
| US5767096A (en) | 1998-06-16 |
| BR9710250A (pt) | 1999-08-10 |
| NZ333258A (en) | 2000-07-28 |
| AU3504697A (en) | 1998-02-09 |
| KR100476799B1 (ko) | 2005-03-16 |
| HUP9903902A2 (hu) | 2001-05-28 |
| KR20000023662A (ko) | 2000-04-25 |
| DE69716094D1 (de) | 2002-11-07 |
| DE69716094T2 (de) | 2003-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224966B1 (en) | Bromotiacumicin compounds, process for producing them and medicaments containing the same | |
| US5583115A (en) | Dialkyltiacumicin compounds | |
| MXPA97008611A (en) | Compounds of dialquiltiacumic | |
| EP1651628B1 (en) | Antibiotic compound | |
| KR20090036544A (ko) | 신규한 항균성 화합물 | |
| US5863773A (en) | Antifungal corynecandin | |
| EP0245012B1 (en) | Method for the preparation of 14-hydroxy-6-0-methyl-erythromycin a | |
| US20080096856A1 (en) | Antibiotic Compound | |
| HU194268B (en) | Process for production of derivatives of o-mycaminosile tilonolid esther | |
| US5171740A (en) | Coumamidine compounds | |
| KR790001594B1 (ko) | 16원환(員環)마크로라이드계 항생물질의 아실화유도체의 제조방법 | |
| JP4730879B2 (ja) | キガマイシノン類及びその製造方法、並びに、該キガマイシノン類を含む薬用組成物 | |
| PT93070A (pt) | Processo de preparacao de altromicinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| EP0364862A2 (en) | Coumamidine compounds | |
| SK7872002A3 (en) | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| JPS62270527A (ja) | ４１８１−２物質及びその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT LABORATORIES, US |