KR100333185B1 - 정제형스트렙토그라민및그의제법 - Google Patents

Abstract

하기 구조식의 스트렙토그라민의 하나 이상의 B군 성분 ;

(상기식에서, A1은 하기 구조식:

의 라디칼이고, 이때 R'는 수소원자 또는 히드록시 라디칼이며, Y는 수소원자, 메틸아미노 라디칼 또는 디메틸아미노 라디칼이고,

R은 에틸 라디칼이거나, R'가 수소 원자인 경우 R은 또한 메틸 라디칼이고,

R1 및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는

A1은 하기 구조식;

의 라디칼이고,

R은 이소 부틸 라디칼이고,

R1은 히드록실 라디칼이며 R2는 메틸 라디칼임), 및 하기 구조식의 스트렙토그라민의 하나이상의 A군 부성분;

(상기식에서, R"는 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸 라디칼임)의 배합물로 구성된, 공결정물, 공침전물 또는 미세 분쇄 물리적 혼합물 형태의 정제형 스트렙토그라민은 유용한 항균성 활성을 갖는다.

Description

정제형 스트렙토그라민 및 그의 제법{Purified form of streptogramins and its preparation}

본 발명은 스트렙토그라민의 A군 성분과 배합된 B군 성분으로 구성되는 정제된 형태의 스트렙토그라민에 관한 것이다.

공지된 스트렙토그라민 중에서, 프리스티나마이신(RP 7293), 스트렙토마이세스 프리스티니스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis)에 의해 생성된 자연원의 항균제가 1955년에 처음 단리되었다. 상표 Pyostacine? 하에 판매되는 프리스티나마이신은 주로 프리스티나마이신 IA및 프리스티나마이신 IIA로 구성된다.

스트렙토그라민 류의 다른 항균제는 스트렙토마이세스 비리니{Streptomyces virginiae, ATCC 13161[항생제 및 화학 요법,5, 632(1955)]}로부터 제조되었다.

버지니아마이신(Staphylomycine?)은 주로 인자 S 및 인자 M₁로 구성된다.

미합중국 특허 US 3,325,359호에는, 항생제 899를 구성하는 항생물질들, 즉 인자 S 및 인자 M₁로 구성되는 제약학적 조성물이 기재되었다.

프랑스 공화국 특허 출원 FR 2,619,008에는, 여드름의 치료를 위한 A군 및 B군 성분들의 사용이 기재되었다.

자연원의 스트렙토그라민 류의 항생제는 2개 성분 군: 각각의 군이 고유의 항균 활성을 갖는 B군 성분 및 A군 성분의 혼합물로 구성된다. 2개 성분으로 구성된 배합물은 증가된 제균 및 살균 활성, 및 활성 스펙트럼의 확대를 결과시키는 상승 작용을 일으킴이 증명되었다.

Modelsysteme fur den Kationentrarsport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch - Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979, Antibiotics III의 스트렙토그라민에, 및 버지니아마이신 족의 항생제에, 상승작용 성분을 함유하는 저해제, C. Cocito, Microbiological Reviews, 145-98 (1979), 스트렙토그라민의 A군 및 B군 성분이 기재되었다. J. Preud Homme, P. Tarridec 및 A. Belloc, Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968)는 또한 자연 프리스티나마이신 뿐 아니라 이를 구성하는 서로 다른 성분들을 기재하였다.

스트렙토그라민의 정제된 배합물을 제조하려는 모든 시도는 활성 및 상승 작용에 중요한 것으로 여겨지는 A군 주성분[즉 프리스티나마이신 IIA(PIIA)]을 일정하게 포함한다. 더욱이, 몇몇 연구로부터의 결론은 보다 나은 상승 작용을 생성하는 이 성분의 중요성을 지적하였다: 유럽 특허 명세서 EP 506, 561(페이지 2) 참조.

그러나, 이러한 시도는 부분적으로는 산업적 제조의 어려움 때문에, 주로 정제된 프리스티나마이신 IIA가 약품의 활성 성분이 되기에는 그 생물학적 유용성이너무 낮은 것으로 나타난 결정 생성물이기 때문에 성공을 거두지 못했다.

상기 생성물의 산업적 제조의 견지에서, 이용할 수 있는 기술은 이제까지 규제를 염려하는 몇몇 국가들의 합법적 요건을 충족시키기 충분하게 정제된 형태, 및 충분히 일정하고 재생산 가능한 품질의 뱃치 생성을 제조 규모로 얻을 수 있게 하지는 못했다.

예를 들어, 자연 프리스티나마이신의 산업적 뱃치는 정제 후 20%에 달할 수 있는 양의 불순물을 함유한다. 이들은 많은 작업이 고리 구조물의 개방 또는 A군 성분의 탈수소화를 결과시키는 불안정 생성물이기 때문에 이제껏 실행된 정제에서의 시도는 변함없이 실패로 끝나고 매우 종종 성분들 중 한 군의 붕괴로 끝나고 말았다. 결과적으로, 다년간 순도의 개선은 이루어질 수 없는 것으로 인식되었다. 1988년에도, 정제가 여전히 문제점으로 인식되었다: J. of Liq. Chromatography,11(11), 2367 (1988) 참조. 또한 1988년에, N.K. SHARMA 및 M.J.O. ANTEUNIS 등 은 버지니아 마이신의 성분의 분리 및 정제가 분석 목적을 위해 가능하나, 당면한 문제점들 때문에 생성물의 산업적 생산에 고려될 수 없었음을 주장했다: Bull. Soc. Chim. Belg.,97(3) 193 (1988).

이러한 상황에서, 프리스티나마이신(Pyostacine?)의 판매는 프랑스 공화국 및 벨기에 왕국과 같은 특정 국가들에만 제한되어 왔다. 사람에 대한 약품으로는 제한된 수의 국가들에서만 판매되는 버지니아마이신(Staphylomycine?) 뿐 아니라 그 판매(일본국에서만 제한됨)가 현재 중지된 미카마이신도 마찬가지이다. 따라서, 몇몇 국가들은 그람-양성 구균에 의해 유발된 심한 감염 (특히 메티실린-저항성 포도상구균에 의해 유발된 감염)에, 또는 성병에 잠재적으로 유용한 치료를 제공받지 못하였다.

항균제 분야에서, 몇몇 항생제 류의 투여 후 알레르기 또는 저항성이 진전될 수 있음이 실행자에 의해 두루 공지되어 있다. [The New England Journal of Medicine,324, (9), 601 (1991)]. 병원 환경에서는, 특히 다수의 스타필로코커스 아우레우스(Straphylococcus aureus) 저항성 균주가 공지되어 있다. 이 이유로, 의사가 치료받을 특별한 경우의 환자에게 치료를 맞출 수 있도록 처방 시 광범위하게 화학적으로 서로 다른 부류의 항생제를 사용하는 것이 매우 유용하다. 판매되는 특별한 항균제류의 실패는, 이것이 치료할 수 없는 다른 항생제 류를 견디지 못하는 환자를 결과시킬 수 있기 때문에 매우 심각할 수 있거나 심지어 치명적이다.

따라서, 정제에서 이루어진 시도는 항상 비-필수 성분으로서 그리고 대체로 불순물로 여겨지는 스트렙토그라민의 부성분의 제거를 향한 것이었다.

자연 스트렙토그라민의 A군 성분 중에서, 프리스티나마이신 IIB(PIIB)는 그 중량비가 자연 프리스티나마이신에서 10% 미만이고, 대개 종종 버지니아마이신에서 8% 정도 또는 6% 정도인 부성분이다.

하기 구조식의 하나 이상의 B군 성분:

(상기 식에서, A₁은 하기 구조식:

(Ia) (Ia')

의 라디칼이고, 이때 R'은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼이며,

Y는 수소 원자, 메틸아미노 라디칼 또는 디메틸아미노 라디칼이고,

R은 에틸 라디칼이거나, R'이 수소 원자인 경우

R은 또한 메틸 라디칼이고,

R₁및 R₂는 각각 수소 원자를 나타내며, 또는

대안으로 A₁은 하기 구조식 :

의 라디칼이고,

R은 이소부틸 라디칼이고,

R₁은 히드록실 라디칼이며, R2는 메틸 라디칼임), 및

하기 구조식의 하나 이상의 A군 "부" 성분:

(식에서 R"은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼임)으로 구성되는 공결정 형태의 배합물이 현재 발견되었고 이것이 본 발명의 목적을 이루며, 특히 공침전 또는 미세분쇄된 물리적 혼합물이 생체 내 생물학적(즉, 항균) 활성면에서 유리하다.

본 발명에 따른 배합물은 해당 자연 생성물(예를 들어 자연 버지니아마이신 또는 자연 프리스티나마이신)보다 그리고 A군 주성분을 포함하는 배합물보다 현저하게 큰 생체 내 생물학적 작용을 나타낸다. 더욱이, 신규한 배합물은 만족스러운 생물학적 유용성이 부여되며, 대규모로 제조될 수 있다.

따라서, 양호한 활성 수준을 갖고 자연적으로 6% 이하의 불순물을 함유하는 정제되고 생물학적으로 유용한 형태의 최종 생성물에 접근하는 것이 가능하다.

프리스티나마이신 IIF(PIIF)로 이하 언급되는, R"이 에틸 라디칼인 구조식 (II)의 생성물, 및 프리스티나마이신 IIG(PIIG)로 이하 언급되는, R"이 수소 원자인 구조식(II)의 생성물은 매우 적은 양의 스트렙토그라민 성분인 신규한 생성물이며, 이의 중량비는 자연 생성물 뱃치에서 0.5% 이하이다.

본 발명에 다른 배합물은 유리하게 10:90 내지 90:10(중량에 의한)의 비, 또는 바람직하게 20:80 내지 80:20의 비로 제조된다. 아마도 분말의 물리적 혼합물; 또는 본 발명의 한 면에 따라 공침전의 형태; 또는 본 발명의 부가적 면에 따라 공결정의 형태인 이들은 하기에 더욱 상세히 기재된다.

본 발명은 또한 구조식 (I)의 적어도 하나의 B군 성분과 구조식 (II)의 적어도 하나의 A군 성분의 공결정화된 배합물로 구성되는 정제된 형태를 제공한다.

공결정화는 1몰의 구조식 (I) 성분(들) 대 2몰의 구조식 (II) 성분(들)의 일정한 화학양론적으로 일어난다[이 화학양론은 성분 A가 A₁이 구조 (Ia)인 구조식(I)의 생성물인 경우 대략 43-44 : 57-56의 상대적 중량 비에 해당한다].

본 발명의 공결정화된 배합물은 또한 개선된 생체내 활성 뿐 아니라 양호한 생물학적 유용성을 갖는 정제되고 안정한 살균제로서, 또는 구조식 (II)의 스트렙토그라민의 부성분의 정제 수단으로서 사용될 수 있다.

이제까지 공결정화에 의해 구조식 (II)의 A군 성분을 정제하는 것은 가능하지 않았었다. 결과적으로 이제껏 정제된 구조식 (II)의 A군 생성물을 제조하기 위해 크로마토그래피 방법만 알려졌으며, 이들 생성물을 다량으로 단리하기 위한 다른 정제 수단은 알려져 있지 않았다.

구조식 (II)의 A군 성분은 상기 정의된 공결정화된 배합물을 통해 진행시킴으로써 순수 형태로 얻어질 수 있음이 현재 밝혀졌다. 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 염소화된 용매(예를 들어, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄), 또는 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)과 같은 유기 용매에 용해되고, 구조식 (I)에 의해 정의된 B군 성분이 첨가되는 적어도 30%의 구조식 (II)에 해당하는 A군 부성분을 함유하는 조혼합물은 상기 정의된 비의 공결정화된 화합물을 생성한다. 도입된 구조식 (I)의 화합물의 양은 이 생성물의 잔류 농도(공결정화 후)가 매질 내 이의 용해도보다 낮도록 적당하게 선택된다. 또한 구조식 (II)의 생성물에 대한 그리고 구조식 (I)의 생성물에 대한 초기 매질의 각각의 함량의 변화는 얻어진 공결정화된 화합물의 변화를 야기시키지 않음은 물론이다. 이리하여 얻어지고 예를 들어 메틸 이소부틸 케톤 또는 디클로로에탄과 같은 용매에 용해되고 산 매질(예를 들어 황산, 염산)내에서 처리된 공결정화된 배합물은 예를 들어 헥산과 같은 용매로 유기상이 처리된 후에 정제되고 B군 성분과 유리된 A군 부성분을 얻을 수 있게 한다.

더욱이, 이 공결정화된 배합물은 크게 증가된 안정성, 고순도, 및 가장 특별하게 손쉬운 산업화의 이점을 부여한다.

이 방법은 스트렙토그라민의 자연 B군 성분의 개질된 유도체를 갖는 공결정의 제조에 적용될 수 있다. 이들 공결정은 또한 본 발명의 범주내에 있다. 유사하게, 상기 공결정으로부터 정제된 형태의 구조식 (II)의 부성분의 제조가 본 발명의 범주내에 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 프리스티나마이신 IB[상기 정의된 바와 같이 A₁은 Y가 메틸아미노 라디칼이고 R' 이 수소 원자이며 R이 에틸 라디칼인 구조식(Ia)의 라디칼을 나타낼 때] 또는 버지니아마이신 S₁[상기 정의된 바와 같이 A₁은 Y 및 R'이 수소 원자이며 R이 에틸 라디칼인 구조식(Ia)의 라디칼을 나타낼 때] 또는 버지니아마이신 S₁및 버지니아마이신 S₄의 혼합물[상기 정의된 바와 같이 A₁은 버지니아마이신 S₁에 대해서와 같이 정의되고 R은 메틸 라디칼일 때]과 프리스티나마이신 IIB[상기 정의된 바와 같이 R"이 메틸인 구조식(II)에 의함]의 배합물이며, 6% 이하의 불순물, 및 바람직하게 3% 이하의 불순물을 함유한다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구조식(I)에 의해 정의된 스트렙토그라민의 B군 성분과 구조식(II)의 A군 성분의 배합물로 구성되며, B군 및 A군 성분의 상대적 비를 1:2 정도의 일정 몰비로 함유한다.

본 발명의 특징에 따라서, 구조식 (I)의 스트렙토그라민의 적어도 하나의 B군 성분과 구조식 (II)의 적어도 하나의 A군 성분의 신규한 배합물은 예를 들어 상기 정의된 바와 같이 공결정화된 화합물의 제조에 의해 얻을 수 있다. 서로 다른비의 배합물을 얻기 원하면, 이리하여 제조된 공결정화된 화합물은 구조식 (I)의 적어도 한 성분 또는 구조식 (II)의 적어도 하나의 A군 성분(이들 성분은 먼저 정제되어 있음)을 원하는 비로 얻기에 적당한 양으로 배합할 수 있거나, 그렇지 않으면 구조식 (II)의 A군 성분(또는 상기 성분들의 혼합물)이 공결정으로부터 정제된 후 원하는 비로 구조식 (I)의 적어도 하나의 B군 성분과 혼합할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 배합물은 해당 자연 스트렙토그라민으로부터 B군 성분(들)의 및 구조식 (II)의 A군 성분들의 단리 후 이들 성분 각각을 정제하고 나서 정제된 성분들을 상기 정의된 바와 같이 원하는 비로 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 배합물은 또한 메틸 이소부틸 케톤 내 또는 아세톤 또는 염화메틸렌 내 구조식 (I) 및 (II)의 성분들의 용액[또는 대안으로 공결정의 용액, 및 구조식(I) 또는 (II) 성분들 중 하나의 용액으로부터]으로부터 원하는 비로 공침전할 수 있으며, 이때 용액을 예컨대 헥산 또는 시클로헥산에 또는 물에 붓는다.

A 및 B군 성분들의 제조 및 분리는 J. Preud' homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr., Vol. 2, 585 (1968), Antibiot. & Chemother.,5, 632 (1955)에서 또는7, 606 (1957), Chromatog. Sym., 2°Brussels, 181 (1962)에서, Antibiot. Ann., 728 784 (1954-55)에서, 특허 US 3,299,047에서 또는 스트렙토그라민 및 Modelsysteme fur den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979에서 또는 하기 실시예에 서술된 바와 같은 방법에 따른, 또는 그와의 유사한 방법에 의해 발효 및 발효 배지로부터 구성분의 단리에 의해 수행된다. 구체적으로, 프리스티나마이신의 경우에, A 및 B군 성분의 단리는 아세테이트(예컨대 에틸 아세테이트)같은 유기 용매내에 미정제 스트렙토그라민을 현탁시킨 후, 미정제 A군 성분을 여과 또는 원심 분리하고 산성 수성 매질에서 B군 성분을 추출하고 이어서 염화메틸렌 매질에서 재 추출하여 수행할 수 있다. 또한 A 및 B군 성분들의 분리는 메틸 이소부틸 케톤 내 미정제 스트렙토그라민 용액의 산 추출, 이어서 수성상으로부터 B군 성분의 추출에 의한 단리 및 유기상으로부터 침전에 의한 A군 성분의 단리에 의해 수행할 수 있다.

분리 후에, 스트렙토그라민의 B군 성분의 정제는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서, 아세테이트에서(예컨대 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트), 케톤에서(예컨대 메틸 에틸 케톤) 또는 아세토니트릴에서 결정화에 의해, 또는 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 구조식 (II)의 A군 성분의 정제는 아세토니트릴/물 혼합물로써 용출시키는 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.

대안적으로, 각각 구조식 (II) 및 (I)의 A 및 B군 성분의 제조는 프랑스 특허 출원 2,689,518에 서술된 바대로 하기 단계들에 따른 분리된 발효에 의해 수행한다 :

- 제 1 단계(임의적임), 스트렙토그라민을 생산하는 비-선택적 미생물에 대한 돌연변이 유발, 및

- 제 2 단계, 선택된 미생물의 선택.

비-선택적 미생물은 일반적으로 악티노마이세테스 및 진균이다.

상기 방법에서 사용될 수 있는 출발 미생물은 구체적으로 프리스티나마이신, 버지니아마이신, 미카마이신, 오스트레오그리신, 비리도그리세린, 베르나마이신 및 에타마이신으로 구성된 군으로부터 선택된 스트렙토그라민의 비-선택적 생산자인 미생물들이다. 실례로서, 사용될 수 있는 몇몇 비-선택적 미생물은 하기 표에 지시된다.

보다 특별히, 제조는 스트렙토마이세스 알보렉터스, 스트렙토마이세스 미카엔시스, 스트렙토마이세스 프리스티나에스피라리스, 스트렙토마이세스 오스트레오그라세우스 및 스트렙토마이세스 버지니에로부터 선택된 미생물로써 수행된다.

제조의 제 1 단계는 미생물의 전체 항생물질 생산 능력을 증가시키기 위해 및/또는 그것이 스트렙토그라민의 두 성분중 단지 하나를 합성하도록 비-선택적 미생물을 변형시키는 것으로 구성된다. 이는 유전적 변형(생합성의 경로에서 수반된 효소에 대한 구조 유전자에서, 또는 상기 구조 유전자의 발현을 허용하는 서열에서의 돌연변이) 또는 생화학적 변형(차후-해독 메카니즘의 변형, 피드백-억제 메카니즘의 손상등)에 의해 성취될수 있다. 다양한 돌연변이 유발 수단이 사용된다:

- 물리적 인자: X-선, 자외선; 또는

- 화학적 인자: 알킬화제, 예컨대 에틸 메탄설포네이트(EMS),

N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(Delic et al. Mutation Res. 9 (1970) (67-182) 또는 4-니트로퀴놀린 1-옥사이드(NQO); 비알킬화제; 삽입 약제; 또는

- DNA, 및 특히 트랜스포손, 합성 플라스미드, 파지 또는 프로파지 내로 돌연변이 삽입의 임의 시스템; 또는 대안적으로

- 프로토플라스트 융합(Cohen, Nature268(1977) 171-174).

상기 수단들을(단독 또는 조합으로) 포자의 또는 발아된 또는 발아중인 포자의 형태인 비-선택적 미생물에, 또는 균사에 적용할 수 있다. 또한 제조는 비-선택적 미생물로부터 스트렙토그라민의 한 성분을 선택적으로 생산할 수 있는 미생물을 얻을 수 있게 하는 조작을 (무작위로 또는 직접) 사용할 수 있다.

제조의 제 2 단계는 선택적 미생물의 동정 및 단리에 관한 것이다. 특히 상기 단계는 미생물에 대한 감수성 시험에 의해 수행된다. 스트렙토그라민의 A군 성분에 대해 또는 B군 성분의 것들에 대해 특히 감수성인 다양한 미생물이 존재한다:

예컨대, 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis)(ATTCC6633), 바실러스 서쿨란스 (Bacillus circulans), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)(Watanabe, J. Antibio. Ser.AXIII(1)(1960) 62) 또는 시이. 제로시스(C. xerosis)(Watahabe,loc.cit), 이들은 특히 B군 성분에 대해 감수성이다; 스트렙토코커스 아가락티에(Streptococcus agalactiae) B96(Antimicrob. Agents Chemother. 10(5)(1976) 765), 미크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus)(Prikrylova,loc. cit.) 또는 사르키나 루테아(Sarcina lutea)(ATCC9341), 이들은 A군 성분들에 대해 특히 감수성이다. 또한 그들 둘다에 대해 감수성인 미생물내로 스트렙토그라민의 두성분중 하나에 대해 저항성인 유전자를 삽입하여 스트렙토그라민의 한 성분에 대해 특히 감수성인 미생물을 인위적으로 제조할 수 있다. 몇몇의 상기 유전자들은 클로닝되었고(Le Goffic et al., J. Antibio.XXX(8), 664(1977); Le Goffic et al., Ann. Microbiol. Inst. Pasteur128B, 471 (1977); Solh et al., Path. Biol.32(5), 362, (1984); 상기 유전자들은 분자 생물학으로 표준 기술에 의해 상이한 미생물 내로 도입된다. 또한 선택 단계는 성분 A 또는 B에 대해 특이적 항체를 사용하는 ELISA 시험에 의해, 또는 대안적으로 크로마토그래피(액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등)와 같은 분석 기술에 의해 수행할 수 있다. 미생물에 대한 감수성 실험의 경우에, 그에 더하여 크로마토그래피 검정에 의해 선택을 확인하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명에 따라, 이제 불순물의 함량, 조성물의 명확성 및 항상성이 등록을 위한 법적 요구사항에 따르고, 더욱이 개선된 생체내 활성 및 생유용성 뿐만 아니라 낮은 독성을 갖는 스트렙토그라민의 새로운 정제 형태를 산업 규모적으로 얻을 수 있다. 따라서 새로운 조성물은 많은 국가에서 상기 부류의 항세균성에 의한 허용가능한 치료의 결핍을 보완할 수 있다.

구조식 (I)의 스트렙토그라민의 B군 성분 및 구조식 (II)의 스트렙토그라민의 A군 성분의 새로운 배합물은 특히 그람-양성균에 대해 특히 이로운 생체내 활성을 나타낸다. 생체내에서, 생쥐에서, 구강으로 투여된 30 내지 50 mg/kg의 투여량에서 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) IP 8203에 대해 활성임을 발견했다.

실례로서, 생쥐의 실험적인 스타필로커커스 아우레우스 IP 8203 감염에서 구조식 (I) 및 (II)의 성분들의 몇가지 배합물의 구강 CD₅₀이 하기에 제공된다.

하기 표 1에서, 연구된 배합물은 메틸 이소부틸케톤내 또는 아세톤내구조식(I) 및 (II)의 성분들의 용액으로부터 헥산 내에서 공침전에 의해 제조한다:

하기 표II에서, 예시된 배합물은 실시예에 서술된 바대로 제조된 공결정화된 생성물이다.

표 II

하기 표 III에서, 서술된 배합물은 분말들의 물리적 혼합물의 형태로 제조된다.

더욱이, 새로운 배합물은 독성을 나타내지 않으며; 구강으로 투여된 150 mg/kg의 투여량에서(2번 투여) 생쥐에서 그 자체로 독성의 징후가 없음이 명백하다.

본 발명의 또 다른 특징에 따라, 공결정화된 배합물을 구조식 (II)의 성분의 정제 수단으로 사용할 때, 후자는 케톤(예컨대 메틸 이소부틸 케톤) 내 공결정화된 배합물의 용액의 산 추출, 이어서 유기 상으로부터 침전에 의한 A군 성분의 추출에 의해 얻을 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예에서, 검정은 중량%로 제공된다.

B군 성분의 분리 및 정제:

실시예 1

미정제 프리스티나마이신 30 kg[프리스티나마이신 IA (PIA) : 20.7%, 프리스티나마이신 IB (PIB) : 3.9%, 프리스티나마이신 IC (PIC) : 0.6%, 프리스티나마이신 ID (PID) : 0.3%, 프리스티나마이신 IIB (PIIB) : 8%, 프리스티나마이신 IIA(PIIA) : 45%, 프리스티나마이신 IIF(PIIF) : 〈0.5%, (분석 안됨), 프리스티나마이신 IIG, (PIIG) : 0.5% (분석 안됨)]을 에틸 아세테이트 210 리터에 현탁시키고 실온에서 15 시간동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 에틸아세테이트 여액을 수집하고, IN 황산 20리터로 2회 추출한 다음, 증류수 20 리터로 추출한다. 합친 수성사을 에틸아세테이트 15 리터로 6회 세척한 다음, 10% 중탄산 나트륨 용액 30 리터를 첨가하여 pH 7로 조정하고 염화메틸렌 30 리터로 3회 추출한다. 염화 메틸렌상을 합치고 증류수 10 리터로 세척한다. 그리고 나서 염화메틸렌을 증류시키고 에탄올 50 리터로 대체한다. 그리고 나서 혼합물을 환류하에 30 분동안 L3S 목탄 0.8 kg으로 처리한다. 여과하고 에탄올 5 리터로 2회 세척한 후, 혼합물을 15 시간동안 10℃로 냉각시킨다. 10℃에서 1 시간동안 유지시킨 후, 현탁액을 여과하고 에탄올 7 리터로 3회 세척한다. 감압하에 40℃에서 고체를 건조시킨 후, 정제된 프리스티나마이신 I 5.7kg (이후 PI 로 함)을 얻는다.

분석: 96.8% (PIA : 81.1%, PIB : 12%, PIC : 2.6%, PID : 1.1%); PIA 에 대한 수득율: 74%.

정제된 PI 1500 g을 1,2-디클로로에탄 9 리터에 용해시킨 다음, 숙신산 무수물 1.5 당량 및 디메틸아미노피리딘 0.015 당량을 첨가한다. 용액을 20℃에서 1주 동안 방치시킨 다음, 실리카(20-45 ㎛) 10 kg을 함유한 컬럼상에 도입한다[컬럼 높이: 1 m; 직경 20 cm]. 용리는 6 시간동안 18 리터/시의 유속에서 1,2-디클로에탄/메탄올 혼합물의 침출에 의해 수행하며; 크로마토그래피 작업동안 메탄올(물 함량 5%)의 백분율은 0에서 4%로 증가한다. 472.4 리터 분획을 회수한다.

분획 5 내지 15를 모으고, 1,2-디클로로에탄을 증발시키고, 에탄올 5 리터로 대체한다. 결정화 후, 99.8%로 분석된 PIA 365 g을 얻는다.

실시예 2

실시예 1에서 서술된 크로마토그래피 작업으로 부터의 분획 36 내지 39를 모으고, 1,2-디클로로에탄을 증류시키고; 고체 210 g을 얻는다. 상기 고체 40 g을 물 8 리터에 용해시키며, 상기에 10N 염산 8㎤을 첨가한다. 90℃에서 3시간 후, 탄산수소나트륨으로 용액을 pH 6.5로 중화시킨다. 용액을 에틸아세테이트 1 리터로 3회 추출하고, 추출물을 물 0.2 리터로 2회 세척한다. 목탄 처리후, 에틸아세테이트를 증발시키고 에탄올 600 ㎤로 대체한다. 재결정화 후, 97% 로 분석된 PIB 20 g을 얻는다.

실시예 3

실시예 1에서 서술된 크로마토그래피 작업으로부터의 분획 22 내지 26을 모으고, 1,2-디클로로에탄을 증류시키고; 고체 139 g을 얻는다. 상기 고체를 1,2-디클로로에탄 최소량에 용해시키고 실리카 컬럼상에 도입한다. 용리는 6 시간동안 18 리터/시의 유속에서 1,2-디클로로에탄/메탄올 혼합물의 침출에 의해 수행하며; 메탄올 (물 함량 5%)의 백분율은 크로마토그래피 작업동안 0에서 5%로 증가한다. 482.4-리터 분획을 회수한다. 분획 38 내지 43을 증발시키고 고체를 에탄올 300 ㎤에 용해시킨다. 재결정화 후 PIC 40%를 함유한 PI 22g을 얻는다. 염화 메틸렌/메탄올 (98:2 부피비) 용리액을 사용하는 침출로써 실리카 (20-45 ㎛)상 크로마토그래피 작업하여 고체 5 g을 얻을 수 있는데, 상기 고체는, 메틸 이소부틸 케톤과 함께 격렬히 교반하고 그리고 에탄올에서 재결정화 후 PIC 에 대하여 95%로 분석된다.

실시예 4

상기 실시예 1에서 서술된 대로 얻어진, PI 1000 g을 클로로포름 최소량에 용해시키고 실리카(20-45 ㎛) 컬럼상 연속 분획으로 정제한다. 메탄올 2 내지 5%를 함유한 클로로포름으로 용리 후, 생성물을 얻고, 건조될 때 까지 농축시킨다.

그리고나서 아세토니트릴/물(60:40 부피비) 혼합물로 침출하는 Diaion? 수지 컬럼상 2회 연속 작업으로 상기 고체를 정제한다. 분획을 크로마토그래피를 모니터한다. PID를 함유한 분획을 모으고, 건조될때까지 농축시킨다. PID에 대해 60%로 분석된 생성물 대략 3 g을 얻는다. 메틸 이소부틸 케톤/아노/포름산(40:2:40 부피비) 용매 혼합물을 사용하는 역류 크로마토그래피에 의해 부가의 정제를 수행한다. PID를 함유한 분획을 건조될 때까지 농축시켜 PID 에 대해 95% 로 분석된 고체 1 g을 얻을 수 있다.

실시예 5

스타필로마이신?(staphylomycine?) 400 g(정제 형-초기 조성물: 버지니아마이신 S₁(S₁): 3.4% 버지니아마이신 S₄(S₄): 0.9%)을 물 4 리터에 도입한다.

정제를 20℃에서 15 분동안 교반하고 분해한다. 염화 메틸렌 1 리터를 첨가하고 교반을 1 시간동안 계속한다. 다음, 용액을 안정화시킨 후, 염화메틸렌 상을 분리하고 여과한 다음, 교반된 헥산 5 리터 부피에 30 분에 걸쳐 가한다. 1 시간 교반 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하고, 헥산 250 ㎤ 로 3회 세척한다. 건조시킨후, 고체 52 g을 회수하고 에틸 아세테이트 370 ㎤에 현탁시킨다. 현탁액을 20℃에서 및 18 시간동안 2회 연속적으로 격렬히 교반한다. 각 교반 처리에 해당하는 여액을 건조시킨 다음 환류하에 메탄올 850 ㎤에 용해시킨다. 16 시간동안 온도를 -20℃로 서서히 내린 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄을 소량으로 세척한다. 감압하에 35℃에서 고체를 건조시킨 후, S 인자(버어지니아마이신 S) 9g을 얻는다.

분석: 96%(S₁: 75.4%, S₄: 20.6%)

S₁인자(버어지니아 마이신 S₁)에 대한 수득율: 50%

실시예 6

상기 실시예 5에서 서술된 대로 얻어지고, 125 mg/㎤ 비율로 아세토니트릴에 용해시킨 S 인자 1 g을 2 ㎤ 부피를 주입하고, 7.5 ㎤/분의 유속에서 물/아세토니트릴(60:40 부피비) 혼합물로 용리하는 Nucleosil 5C8? 컬럼(높이 25 cm, 외부 직경 2.54 cm)상 크로마토그래피에 의해 4 회조작으로 정제한다. 각 경우에, S₁인자를 함유한 120 ㎤ 부피를 수집하는데, 전제적으로 480 ㎤이다. S 인자 1 g 전부를 처리하기 위하여 크로마토그래피 처리를 4회 반복한다. S₁인자를 함유한 대략 500 ㎤ 부피를 수집한다. 아세토니트릴을 회전식 증발기를 사용하여 제거한다. 수성상을 디클로로메탄 50 ㎤로 3회 추출한다. 염화메틸렌 상을 모으고, 증류수 50 ㎤로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 디클로로메탄올 감압하(5 mmHg)에 회전식 증발기를 사용하여 제거하고, 99.6%로 분석된 S₁인자 0.67 g을 얻는다.

미정제 A군 성분의 제조

실시예 7

미정제 프리스티나마이신 500 g[프리스티나마이신 IA (PIA): 20.7%, 프리스티나마이신 IB(PIB): 3.9%, 프리스티나마이신 IC(PIC): 0.6%, 프리스티나마이신 ID(PID): 0.3%, 프리스티나마이신 IIB(PIIB):8%, 프리스티나마이신 IIA(PIIA): 45%]을 메틸 이소부틸 케톤 50 리터에 용해시킨다. 상기 용액을 물 2.5 리터 및 1N 황산 2.5 리터로 구성된 수성상으로 5회 추출한 다음, 물 10 리터로 3회 세척한다. 그리고 나서 메틸 이소부틸 케톤을 35 g/ℓ 을 함유한 수성 탄산수소 나트륨 7.5 리터로 처리한 다음, 물 4 리터로 세척한다. 각 경우에, 수성상을 유기상과 합치고 용액을 연장화시키고 수성상을 분리한다.

얻어진 유기상을 알루미나 750 g과 접촉시키고, 여과하고, 대략 4 리터 부피로 농축시키고 헥산 5 부피에 용해시킨다. 얻어진 침전물을 여과하고 건조시킨다. 생성물 300 g을 얻으며, 상기 생성물을 이소프로판올 1 리터에 현탁시킨다. 55℃에서 45 분동안 교반한 후, 현탁액을 4℃에서 여과한다. 여과모액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 메틸 이소부틸 케톤 500 ㎤에 용해시키고 상기에 헥산 5 부피를 붓는다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 감압하에 40℃에서 건조시킨다. PIIB 36% 및 PIIA 6%를 함유하고 PIA를 더 이상 함유하지 않는, 미정제 PIIP 69 g을 얻는다.

실시예 8

상기 실시예 7에서와 같이 얻어진 미정제 PIIB 60 g을 60:40 물/아세토니트릴 용리액으로 침출시키는 Nucleoscl 5C8? 컬럼(컬럼 직경 5 cm, 높이 3 cm)상 크로마토그래피에 의해 수회 조작으로 정제한다. 프리스티나마이신 IIF(FIIF) 250mg을 얻는다.

공 결정화된 생성물의 제조

하기 실시예에서, 공 결정화 생성물의 X-선 회절 스펙트럼은 B군 성분이 존재하는 경우, 동일한 용매에서 단독으로 결정화된 B군 성분의 스펙트럼과 상이함이 증명되었다.

실시예 9

상기 실시예 7에서 얻어진, 미정제 PIIB를 아세톤 190 ㎤에 용해 시킨다. 정제된 PI 33 g(PIA: 81.1%, PIB; 12%, PIC: 2.6%, PID: 1.1%)을 첨가한다. 20℃에서 17 시간 교반한 후, 현탁액을 얻고, 4℃에서 상기를 여과한다. 생성물을 세척하고, 여과한다. 아세톤내 100 g/ℓ 농도에서 재 결정화한 후, 백색결정 10 g을 얻는데, 이는 PIIB+PIIF+PIIG 에 대하여 55%로 분석되고, 그리고 PIA+PIB+PIC+PID에 대하여 43%로 분석된다.

실시예 10

하기 실시예 18에서 서술된 대로 얻어진, 정제된 PIIB 250 mg을 에틸아세테이트 17 ㎤에 용해시킨다. 정제된 PI(PIA: 81.1%, PIB: 12%, PIC:2.6%, PID: 1.1%) 300 mg을 첨가한다. 20℃에서 20시간 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시킨 후, 백색 결정 125 mg을 얻는다.

PIIB+PIII+PIIG에 대한 분석 56%; 이들중 PIIB는 54%

PIA+PIB+PIC+PID 에 대한 분석: 43%

실시예 11

하기 실시예 18에서 서술된 대로 얻어진, 순수한 PIIB 560 mg을 아세톤 5㎤에 용해시킨다. PIA(분석 99.8%) 480 mg을 첨가한다. 20℃에서 20시간 교반한 후, 현탁액을 여과한다. 아세톤 1 ㎤로 세척하고 감압하에( 〈1 kpa) 40℃에서 30 시간동안 건조시킨 후, 백색 결정 590 mg을 얻는다.

PIIB+PIII+PIIG에 대한 분석: 56%; 이들 중 PIIB는 54%

PIA에 대한 분석; 43%

상기 결정화로 부터의 여과모액을 취하고 부가의 PIIB 560 mg 분량을 첨가한다. 그리고 나서 PIIB/PIA 질량비는 4의 범위이다. 20 시간 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시킨 후, 제 1 생성물로부터 유래한 결정과 동일한 순도 및 조성의 결정 195 mg을 얻는다.

실시예 12

PIA를 PIB(분석 97%) 480 mg으로 대체한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11에서 서술된 방법을 사용하여 백색 결정 820 mg을 얻는데, 이는 PIIB+PIIF+PIIG(이들 중 PIIB는 54%)에 대하여 56%로 분석되고 그리고 PIB에 대하여 43%로 분석된다.

실시예 13

아세톤 4 ㎤ 내 PIC(분석 95%) 580 mg 및 PIIB 680 mg을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11에서 서술된 방법을 사용하여, 백색 결정 315 mg을 얻는데, 이는 PIIB+PIIF+PIIG(이들 중 PIIB는 55%)에 대하여 57%로 분석되고 그리고 PI(이들중 PIC는 37%)에 대하여 42%로 분석된다.

실시예 14

PID(분석 95%) 480 mg으로 PIA를 대체 한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11에 서술된 방법을 사용하여, 백색 결정 475 mg을 얻는데, 이는 PIIB+PIIF+PIIG(이들 중 PIIB는 53%)에 대하여 55%로 분석되고 및 PID에 대하여 39%로 분석된다.

실시예 15

아세톤 4㎤ 내 S 인자(S₁. 75.4%, S₄. 20.6%) 380 mg 및 PIIB 450 mg을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11에서 서술된 방법을 사용하여, 백색 결정 550 mg을 얻으며 PIIB+PIIF+PIIG(이들중 PIIB는 55%)에 대하여 53%로 분석되고 및 S 인자(이들 중 S₁은 37%)에 대하여 41%로 분석된다.

실시예 16

PIA를 S₁인자 480 mg으로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 11에서 서술된 방법을 사용하여, 백색 결정 750 mg을 얻으며 PIIB+PIIF+PIIG(이들 중 PIIB는 54%)에 대하여 58%로 분석되고 및 인자 S₁에 대하여 41%로 분석된다.

실시예 17

아세톤 2 ㎤ 내 S 인자 192 mg 및 PIII 224 mg을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11에 서술된 방법을 사용하여, 백색 결정 220 mg을 얻는데, 이는 PIIF에 대하여 55%로 분석되고 S(이들중 S₁: 31%, S₄: 5%)에 대하여 39%로 분석된다.

실시예 9 내지 17의 생성물의 X-선 회절 도표

하기 표 IV는 주라인의 상대 강도를 나타낸다. X-선 회절 도표는 코발트 대 음극을 갖는 필립스 PW 1700 회절계를 사용하여 얻는다. 15.8Å 라인을 기준 값100으로 정한다. 계속되는 배경을 제한후 라인의 높이를 측정하여 상대값을 평가한다.

표 IV

X-선 회절도는 공결정화된 생성물에 관계없이 유사하다 (주라인의 평면간 간격은 유의하게 상이하지 않다).

군 A 성분의 정제

실시예 18

실시예 9에서 얻어진 생성물 9.3 g을 메틸 이소부틸 케톤 490 ㎤에 용해시킨다. 이 용액을 0.5 N 황산 수용액 370 ㎤으로써 2번 추출한 다음 물 150 ㎤으로써 두 번 세척한다. 그 다음 유성 상을 대략 80 ㎤의 부피로 농축시키고 5 부피의 헥산 내로 붓는다. 얻어진 침전물을 세척하고 여과하고 건조시킨다. 메틸 이소부틸 케톤을 제거하기 위해, 그 다음 침전물을 아세톤 내에 100 g/l의 농도로 용해시키고 10 부피의 헥산 내로 붓고, 세척하고 건조시킨다. 정제된 PIIB를 함유하고 더 이상 PI를 함유하지 않는 생성물 3.5 g을 얻었다.

분석 PIIB+PIIF+PIIG: 대략 95%, 이들 중 PIIB는 92%.

또한 본 발명은 사람 또는 수의학 약제로서 사용할 수 있고, 순수한 형태의 또는 하나 이상의 양립가능하고 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 보조약의 존재하에, 구조식 (II)의 A군 성분과 배합된 스트렙토그라민의 적어도 하나의 B군 성분으로 구성되는, 새로운 정제된 스트렙토그라민 배합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물들은 구강으로 또는 국소적으로 사용될 수 있다. 캔에 공침전물의 또는 공결정물의 분말들의 물리적 혼합물의 형태로 본 발명에 따른 배합물을 담는다.

구강 투여를 위한 조성물로서, 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 동결물 또는 과립을 사용할 수 있다. 상기 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 생성물을 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조약, 예컨대 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합할 수 있다. 또한 상기 조성물들은 희석제 외의 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 같은 유제를 포함한다.

국소 투여를 위한 조성물은 예컨대 크림, 연고 또는 로션일 수 있다.

사람 또는 수의학 치료에서, 본 발명에 따른 조성물은 세균 기원의 감염, 특히 그람-음성 구균에 의해 야기된 심한 감염: 스타필로코커스 감염(특히 메티실린-저항성 스타필로코커스에 의해 야기된 감염), 스트렙토코커스 감염(특히 페니실린-및 매크로리드-저항성 뉴모코커스에 대한)의 치료에 특히 유용하고; 그들은 또한 헤모필루스(Haemophilus) 모라젤라 카타르하리스(Morafxella catarrhalis), 네이세리아 고노르호이(Neisseria gonorrhoeae), 클라미디아 트라초마티스(Chlamydia trachomatis), 미코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 미코플라스마 뉴모니에(Mycophasma pneumoniae) 및 우레아플라스마 우레아리티큠(Vreaplasma urealyticum)에 의해 야기된 감염의 치료에 특히 유용하다.

본 발명에 따른 조성물은 구체적으로 상부 및 하부 호흡 감염의 치료에(예컨대 폐 감염의 치료에), 피부 감염의 치료에, 뼈 또는 관절 감염의 장기 치료에, 치아 및 비뇨기 외과수술에서 심내막염의 치료 또는 예방에, 성 전염 질병의 치료에 및 또한 AIDS에서 발생하는 기회적 세균 및 기생충 감염의 치료에 및 면역억제된 환자의 스타필로코커스의 위험의 예방으로 사용할 수 있다.

일반적으로 말하면, 의사가 치료하고자하는 대상에 대해 독특한 연령, 체중, 감염 정도 및 기타 요인들에 따라 그가 가장 적합하다고 생각하는 투여량을 결정할 것이다. 일반적으로, 투여량은 성인의 경우에 구강 경로를 통해 매일 2 또는 3회 투여로 취해진 활성 성분 0.4 내지 3.5 g이다.

하기 실시예는 본 발명에 의한 조성물을 예시한다:

실시예 A

공결정화된 PIB/PIIB 배합물의 250 mg 투여량을 함유하는 불투명의 경질 젤라틴 캡슐을 일반 기술에 따라 제조한다.

실시예 B

공결정화된 요인 S/PIIB 배합물의 250 mg 투여량을 함유하는 불투명의 경질 젤라틴 캡슐을 일반 기술에 따라 제조한다.

실시예 C

활성 생성물 384 mg 투여량을 함유하고 하기 조성을 갖는 정제를 일반 기술에 따라 제조한다.

- PIB/PIIB (45% / 55%) ......................................384mg

- 히드록시크로필메틸셀룰로즈 ............................... 25 mg

- 마그네슘 스테아레이트 .................................... 35 mg

- 콜로이드 실리카 .......................................... 14 mg

- 전분 ............................................. 충분량 700 mg

실시예 D

활성 생성물 384 mg 투여량을 함유하고 하기 조성을 갖는 정제를 일반 기술에 따라 제조한다.

- 인자 S/PIIB(45% / 55%) .................................... 384mg

- 히드록시프로필메틸셀룰로즈 ................................ 25 mg

- 마그네슘 스테아레이트 ..................................... 35 mg

- 콜로이드 실리카 ........................................... 14 mg

-전분 ............................................... 충분량 700 mg

Claims (10)

1. 하기 구조식의 스트렙토그라민의 하나 이상의 B군성분 ;

   (상기식에서, A₁은 하기 구조식:

   의 라디칼이고, 이때 R'는 수소원자 또는 히드록시 라디칼이며, Y는 수소원자, 메틸아미노 라디칼 또는 디메틸아미노 라디칼이고,

   R은 에틸 라디칼이거나, R'가 수소 원자인 경우 R은 또한 메틸 라디칼이고,

   R₁및 R₂는 각각 수소원자이거나, 또는

   A₁은 하기 구조식:

   의 라디칼이고,

   R은 이소 부틸 라디칼이고,

   R₁은 히드록실 라디칼이며 R₂는 메틸 라디칼임), 및 하기 구조식의 스트렙토그라민의 하나이상의 A군 부성분;

   (상기식에서, R"는 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸 라디칼임)의 배합물로 구성된, 공결정물, 공침전물 또는 미세 분쇄 물리적 혼합물 형태의 정제형 스트렙토그라민.
2. 제 1 항에 있어서, 6% 이하의 불순물을 함유하는 정제형 스트렙토그라민.
3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 스트렙토그라민의 상기 B군 성분 및 스트렙토그라민의 상기 A군 부성분의 상대비가 10:90 내지 90:10 중량비인 정제형 스트렙토그라민.
4. 제 3 항에 있어서, 스트렙토그라민의 상기 B군 성분 및 스트렙토그라민의 상기 A군 부성분의 상대비가 20:80 내지 80:20 중량비인, 공침전 또는 미세 분쇄 물리적 혼합물 형태의 정제형 스트렙토그라민.
5. 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 약 1:2 몰비로, 스트렙토그라민의 하나 이상의 상기 B군 성분 및 스트렙토그라민의 하나 이상의 상기 A군 부성분의 공결정 화합물 형태의 정제형 스트렙토그라민.
6. 스트렙토그라민의 상기 B군 성분(들)과 스트렙토그라민의 상기 A군 성분(들)을 공결정화하고, 만일 필요하다면 얻어진 공결정 화합물을 적당한 A군 또는 B군 성분(들)과 배합하여 배합물을 원하는 비율로 얻는 것으로 구성된, 제 1항에 따른 정제형 스트렙토그라민의 제조 방법.
7. 스트렙토그라민의 하나 이상의 B군 성분과 스트렙토그라민의 A군 부성분의 공결정 화합물을 제조하고 산 매질내에서 처리하므로써 B군 성분(들)을 제거하는 것으로 구성된, 제 1항에서 청구된 바의 스트렙토그라민의 A군 부성분의 정제방법.
8. 정제형의, 하기 구조식의 스트렙토그라민의 A군 성분 :

   상기 식에서, R"는 수소원자 또는 에틸 라디칼이다.
9. 제 1항에서 청구된 바의, 스트렙토그라민 또는 이들의 유도체의 하나이상의 B군 성분 및 스트렙토그라민의 하나이상의 A군 부성분으로 구성된 공결정화 화합물.
10. 제 1항 또는 제 2 항에 따른 정제형 스트렙토그라민으로 구성된 항균성 제약학적 조성물.