RU2626954C2 - Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой - Google Patents
Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2626954C2 RU2626954C2 RU2015148495A RU2015148495A RU2626954C2 RU 2626954 C2 RU2626954 C2 RU 2626954C2 RU 2015148495 A RU2015148495 A RU 2015148495A RU 2015148495 A RU2015148495 A RU 2015148495A RU 2626954 C2 RU2626954 C2 RU 2626954C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lipoic acid
- germanium
- compound
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 75
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 title description 34
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 34
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N germanium dioxide Chemical compound O=[Ge]=O YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229940119177 germanium dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 24
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 amino acid salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000082 organogermanium group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036106 Polyneuropathy alcoholic Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRLJVHXTMYNGR-VWMHFEHESA-N NC(C(=O)O)(CCC)N.N[C@@H](CCCN)C(=O)O Chemical compound NC(C(=O)O)(CCC)N.N[C@@H](CCCN)C(=O)O YBRLJVHXTMYNGR-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002290 germanium Chemical class 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037377 skin turgor Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/30—Germanium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комплексным соединениям германия с аминокислотами и липоевой кислотой, представляющим собой Ge[Lys]2[Lip] или Ge[Arg]2[Lip], где Lip - α-липоевая кислота, которые обладают высокой растворимостью и могут найти применение в медицине, косметологии, ветеринарии и пищевой промышленности. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений, который включает смешивание диоксида германия, аминокислоты и воды, перемешивание полученной смеси при нагревании, охлаждение смеси до комнатной температуры, добавление к смеси α-липоевой кислоты, перемешивание полученной смеси при комнатной температуре и выделение полученного соединения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 10 пр.
Description
Область техники, к которой относится группа изобретений
Группа изобретений относится к органической и элементоорганической химии, в частности к химии германийорганических соединений, и касается новых комплексных соединений германия с аминокислотами и сераорганическими соединениями, в частности липоевой кислотой, способу их получения и композиций, содержащих данные соединения.
Более конкретно, изобретение касается получения комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой (тиоктовой) кислотой, общей формулы (I)
Полученные комплексные соединения германия и содержащие их композиции могут быть использованы в различных областях техники, преимущественно в медицине, косметологии, ветеринарии, пищевой промышленности.
Уровень техники
Липоевая кислота является тиопроизводным валериановой кислоты, веществом, способным к легким окислительно-восстановительным превращениям. Липоевая кислота является коферментом в некоторых мультиферментных комплексах митохондрий, обеспечивающих определенные этапы метаболизма глюкозы (гликолиз). В организме синтезируется и связывается с белком R-изомер альфа-липоевой кислоты.
Липоевая кислота может существовать в окисленной (-S-S-) и восстановленной (SH-) формах, благодаря чему реализуются ее коферментные и антиоксидантные свойства.
Липоевая кислота является эффективным антиоксидантом, защищающим организм от действия многих токсинов. Она блокирует свободные радикалы, образующиеся при окислении пирувата в митохондриях. Липоевая кислота способствует регенерации в организме других антиоксидантов, таких как витамин Е, витамин С, тиоредоксин, глутатион и др.
Также липоевая кислота является эффективным антигипоксантом, то есть веществом, повышающим резистентность организма или отдельных органов к кислородной недостаточности.
Противовоспалительные, обезболивающие свойства липоевой кислоты, наряду с антиоксидантным и антигипоксантным действием, делают ее незаменимым компонентом для фармацевтики, косметики, продуктов питания.
Липоевая кислота относится к группе метаболических средств, регулирующих липидный и углеводный обмен, обладает в том числе гиполипидемическим действием и имеет показание «диабетическая и алкогольная полиневропатия».
Кроме того, липоевая кислота тормозит деградацию инсулина, снижает уровень гликозирования белков. Все это является основанием для использования липоевой кислоты в терапевтических целях при лечении диабетических расстройств (патент DE 10045059, 2002). Проведены различные исследования на пациентах с сахарным диабетом, при которых введение липоевой кислоты показало положительный эффект (S. Jacob и др., Free Radical Biology & Medicine, 1999 г., т. 27, №3-4, с. 309-314).
Назначение антиоксидантов, в частности альфа-липоевой кислоты, уменьшает выраженность ототоксического воздействия аминогликозидов. Кроме того, липоевая кислота используется при септическом шоке, вирусном гепатите С в составе комбинированной терапии. Показано ее применение и при недостаточности мозгового кровообращения также в составе комбинированной терапии. Продемонстрирована гепатопротекторная активность липоевой кислоты.
С целью расширения показаний к применению липоевой кислоты были изучены ее ноотропные свойства. Показано, что прием альфа-липоевой кислоты в суточной дозе 225 мг улучшает память, концентрацию внимания, повышает умственную работоспособность и снижает утомляемость и тревожность (Фардиева P.M. и др., Фундаментальные исследования, №2, 2013 г., с. 186-188).
На моделях острого и хронического воспалений, химического болевого раздражения и лихорадки установлено наличие у липоевой кислоты противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов. Выявлено, что липоевая кислота имеет более высокий терапевтический индекс противовоспалительной активности и индекс безопасности, чем диклофенак натрия. Разработана технология изготовления 1% геля липоевой кислоты, который обладает противовоспалительной и анальгетической активностью, сопоставимой с эффективностью 1% геля диклофенака натрия (патент RU 2519330, 2014).
Олигомерные комплексы липоевой кислоты, в частности соли аминокислот с олигомерами липоевой кислоты, раскрываются в патенте US 8278358 (2012). Аминокислота может включать в себя орнитин, аргинин, лизин или их смеси. Полученные композиции могут быть использованы для приготовления фармацевтических препаратов или нутрицевтиков.
В то же время липоевая кислота практически нерастворима в воде, однако растворяется в растворах бензола, хлороформа, этанола. В значительной степени это затрудняет создание водных растворов липоевой кислоты, пригодных для инъекций.
Использование липоевой кислоты в качестве лекарства ограничено ее фармакокинетическими характеристиками. Период полураспада липоевой кислоты в плазме человека составляет 28 минут, а биодоступность после перорального введения, менее 30%. Легкость, с которой липоевая кислота метаболизируется при окислении (в первую очередь, бета-окисление), вероятно, влияет на фармакокинетические характеристики. Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение соединений, содержащих липоевую кислоту, которые хорошо растворимы в воде и обладают повышенной биологической активностью и биодоступностью.
Ранее мы сообщали о способе получения комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, отличающихся хорошей растворимостью в воде и обладающих высокой биологической активностью. Среди биологических свойств соединений германия можно отметить способность обеспечивать перенос кислорода в тканях организма, повышать его иммунный статус, являясь иммуномодулятором, т.е. проявлять иммуномодулирующие свойства, проявлять противоопухолевую активность (патент RU 2476436, 2013).
Раскрытие группы изобретений
Целью настоящей группы изобретений является предложение комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, которые имеют хорошую растворимость в воде.
Еще одной целью группы изобретений является предложение комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, обладающих высокой биодоступностью.
Еще одной целью группы изобретений является предложение комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, обладающих повышенной биологической активностью.
Другой целью группы изобретений является разработка простого способа получения комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, которые устойчивы в твердом состоянии и легко могут быть переведены в водный раствор.
Другой целью группы изобретений является разработка такого способа получения комплексных соединений германия с аминокислотами и альфа-липоевой кислотой, который позволяет регулировать соотношение германия, аминокислоты и альфа-липоевой кислоты в комплексном соединении и регулировать состав комплексного соединения.
Заявленные цели достигаются тем, что предложены новые германийорганические комплексные соединения, содержащие аминокислоты и альфа-липоевую кислоту, состав которых описывается следующей структурной формулой:
где Aa - аминокислота,
Lip - альфа-липоевая кислота,
x=1÷3, y=1÷2,
при этом все [А] в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.
В структурной формуле (I) x может принимать значения в пределах от 1 до 3, y может принимать значения в пределах от 1 до 2, то есть x, y являются целыми или рациональными числами.
Аминокислота может быть представлена такими соединениями, как аргинин, лизин, орнитин (диаминовалериановая кислота), гистидин, глицин, треонин, пролин, глутаминовая, аспарагиновая и γ-аминомасляная кислоты. Предпочтительно в качестве аминокислот используют аргинин, лизин или их комбинации с другими аминокислотами.
Липоевая кислота представляет синтетическую смесь изомеров (DL-рацемат).
Соединения структурной формулы (I) являются индивидуальными химическими соединениями, которые могут быть выделены в твердом состоянии в виде аморфного порошка.
Индивидуальные химические соединения формулы (I) представляют собой германийорганические соединения, содержащие в одной молекуле несколько биологически активных составляющих, таких как германий, аминокислота и липоевая кислота. Наличие в комплексном соединении аминокислоты обеспечивает соединениям хорошую растворимость в воде. Кроме того, сочетание аминокислоты и липоевой кислоты увеличивает биологическую активность комплексных соединений формулы (I). Для получения соединений формулы (I) предложен простой способ, содержащий минимальное количество стадий.
Способ по изобретению характеризуется тем, что диоксид германия смешивают с водой для получения водной суспензии. К перемешиваемой водной суспензии диоксида германия добавляют водный раствор аминокислоты. По способу может быть добавлена не одна, а несколько различных аминокислот. Смесь перемешивают при 40-100°С, предпочтительно 50°С, в течение 0.5-3 часов для получения раствора германийорганического комплексного соединения. Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют липоевую кислоту. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 часов, фильтруют, удаляют воду любым известным способом и получают целевой продукт в виде желтоватого аморфного порошка.
В качестве диоксида германия может быть использован диоксид германия как α-модификации, который нерастворим в воде, так и β-модификации, который растворяется в воде. Предпочтительно использовать диоксид германия α-модификации, который не растворяется в воде, и при смешивании с водой образует суспензию диоксида германия в воде.
Соотношение германия, аминокислоты и липоевой кислоты в комплексном соединении германия зависит от количества указанных компонентов, которые добавляют к водной суспензии диоксида германия. Регулируя соотношение между количеством диоксида германия и количеством аминокислоты и липоевой кислоты, можно получать комплексные соединения с различным соотношением германия, аминокислоты и липоевой кислоты. При добавлении аминокислоты к водному раствору диоксида германия в стехиометрическом соотношении, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между аминокислотой и германием составляет 1:1. При добавлении удвоенного или утроенного количества аминокислоты по отношению к стехиометрическому, образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между аминокислотой и германием составляет 2:1 или 3:1.
Аналогичным образом можно регулировать в комплексном соединении отношение германия к липоевой кислоте.
Более детально возможность получения по изобретению соединений структурной формулы (I) с различным соотношением германия, аминокислоты и липоевой кислоты продемонстрирована в примерах изобретения.
Температура, при которой проводят реакцию образования промежуточного комплексного соединения германия с аминокислотами, составляет 40-100°С. Предпочтительной является температура 50-80°С, более предпочтительной является температура 50-60°С.
Температура, при которой проводят реакцию образования целевого комплексного соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой, составляет 20-50°С. Предпочтительной является температура 20-40°С, более предпочтительной является температура 25-30°С.
Время проведения реакции составляет 1.5-8 часов. Предпочтительно время реакции составляет 4-6 часов, еще более предпочтительно 5-6 часов.
Образование германийорганического комплексного соединения контролируется по полному растворению диоксида германия (в случае использования нерастворимого диоксида германия) и образованию прозрачного раствора. Могут быть использованы любые другие методы контролирования образования продукта, например, основанные на отборе и анализе проб.
Для выделения германийорганического комплексного соединения раствор фильтруют, а затем из раствора удаляют воду любым известным методом. Для этого может быть использован любой из известных методов, например, выпаривание, вакуумная дистилляция при нагревании или лиофильная (сублимационная) сушка. Целевые соединения получают в виде аморфного порошка.
Аминокислоты и липоевая кислота могут быть добавлены к водной суспензии диоксида германия при последовательном введении указанных компонентов.
Полученные по изобретению комплексные соединения германия обладают хорошей растворимостью в воде.
Таким образом первым объектом настоящей группы изобретений является соединение германия общей формулы (I)
где Aa - аминокислота,
Lip - α-липоевая кислота,
x=1÷3, y=1÷2,
при этом при x≥2 [Aa] в соединении являются одинаковыми или разными;
или его соль, сольват или гидрат.
В частном случае выполнения соль соединения формулы I является физиологически приемлемой.
В частном случае выполнения соль соединения формулы I является косметически приемлемой или фармацевтически премлемой.
В частном случае выполнения аминокислота представляет собой α-аминокислоту.
В частном случае выполнения аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин, орнитин, гистидин, глицин, треонин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и γ-аминомасляную кислоту.
В частном случае выполнения α-липоевая кислота представляет собой смесь D- и L-изомеров.
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Lys]2[Lip].
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg]2[Lip].
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg]2[Lip]2.
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Lys][Lip]1.5.
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Lys][Lip]2.
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Thr]2[Lip].
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][Gly]2[Lip].
В частном случае выполнения соединение формулы I представляет собой Ge[Arg][GABA]2[Lip].
Вторым объектом настоящей группы изобретений является способ получения соединения формулы I, включающий
смешивание диоксида германия, по меньшей мере одной аминокислоты и воды,
перемешивание полученной смеси при нагревании,
охлаждение смеси до комнатной температуры,
добавление к смеси α-липоевой кислоты,
перемешивание полученной смеси при комнатной температуре и
выделение полученного соединения.
В частном случае выполнения диоксид германия в способе получения представляет собой α-диоксид германия.
В частном случае выполнения диоксид германия в способе получения представляет собой β-диоксид германия.
В частном случае выполнения нагревание в способе получения проводят при температуре 40-100°С.
В частном случае выполнения нагревание в способе получения проводят при температуре 50°С.
В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят в течение 0.5-3 часов.
В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят до образования прозрачного раствора.
В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в способе получения проводят в течение 1-5 часов.
В частном случае выполнения выделение полученного соединения в способе получения проводят фильтрованием и удалением воды.
В частном случае выполнения удаление воды в способе получения проводят путем выпаривания, вакуумной дистилляции при нагревании или лиофильной сушке.
В частном случае выполнения полученное соединение представляет собой желтоватый аморфный порошок.
Третьим объектом настоящей группы изобретений является композиция, обладающая антигипоксантной активностью, содержащая эффективное количество соединения германия формулы I и по меньшей мере один носитель, растворитель и/или наполнитель.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает антиоксидантной активностью.
В частном случае выполнения композиция предназначена для применения в качестве косметического средства.
В частном случае выполнения композиция предназначена для применения в качестве нутрицевтического средства.
В частном случае выполнения композиция предназначена для применения в качестве лекарственного средства,
Которое в свою очередь в частном случае выполнения представляет собой метаболическое средство,
Которое в свою очередь в частном случае выполнения обладает гиполипидемическим действием.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает противовоспалительной активностью.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает обезболивающей активностью.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает жаропонижающей активностью.
В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения диабета.
В частном случае выполнения композиция предназначена для уменьшения выраженности ототоксического воздействия аминогликозидов.
В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения септического шока в составе комбинированной терапии.
В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения гепатита С в составе комбинированной терапии.
В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения недостаточности мозгового кровообращения в составе комбинированной терапии.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает ноотропной активностью.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает противотревожной активностью.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает иммуномодулирующей активностью.
В частном случае выполнения композиция дополнительно обладает гепатопротекторной активностью.
В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения полиневропатии в составе комбинированной терапии.
В частном случае выполнения композиция предназначена для лечения диабетической или алкогольной полиневропатии.
Технические результаты, достигаемые группой изобретений:
получение новых германийорганических соединений, обладающих биологической активностью, присущей содержащимся в них биологически активным составляющим, таким как германий, аминокислота и липоевая кислота, взаимное усиление их биологических активностей;
сохранение и усиление биологической активности липоевой кислоты при существенном повышении ее растворимости, биодоступности и улучшении ее фармакокинетических свойств.
Термины и определения
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде соли или другого производного. Используемые здесь термины «физиологически приемлемая соль», «косметически приемлемая соль» и «фармацевтически приемлемая соль» относятся к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Физиологически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине, косметической и пищевой промышленности. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером физиологически, косметически и фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим физиологически, косметически и фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, физиологически, косметически и фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Изобретение также относится к композициям, которые содержат соединение по изобретению (или его соль, сольват или гидрат) и по меньшей мере один носитель, растворитель и/или наполнитель, такой, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющим суть данного изобретения, и которые не разрушают биологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки эффективного количества соединения.
Композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с физиологически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Вещества, которые могут служить физиологически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Композиции по изобретению содержат «эффективное количество» соединения германия формулы I. Под «эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого субъекту, при котором у субъекта с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на это введение или доставку. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания при его наличии, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Соединение по изобретению, или композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для заявленных целей, в том числе для лечения или профилактики заболевания. После смешения соединения по изобретению с конкретным подходящим физиологически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или животных перорально, парентерально, местно и т.п. Эффективная дозировка соединения лежит в диапазоне от 1 мг до 1 г. В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. 1Н ЯМР спектр в D2O комплексного соединения германия с лизином и липоевой кислотой, Ge[Lys]2[Lip].
Фиг. 2. ИК-спектр комплексного соединения германия с с лизином и липоевой кислотой, Ge[Lys]2[Lip].
Фиг. 3. 1Н ЯМР спектр в D2O комплексного соединения германия с аргинином и липоевой кислотой, Ge[Arg]2[Lip].
Фиг. 4. ИК-спектр комплексного соединения германия с аргинином и липоевой кислотой, Ge[Arg]2[Lip].
Осуществление группы изобретений
Ниже даны примеры получения комплексных соединений германия с аминокислотами и липоевой кислотой, содержащей их композиции, и их биологической активности. Приведенные ниже примеры служат лишь для иллюстрации настоящей группы изобретений и не предназначены для ограничения объема притязаний только этими примерами.
Пример 1. Получение соединения Ge[Lys]2[Lip].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 3,28 г (0,02 моль) лизина и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,2 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 9,05. На Фиг. 1 приведен 1Н ЯМР спектр в D2O синтезированного соединения. На Фиг. 2 приведен ИК-спектр синтезированного соединения.
Пример 2. Получение соединения Ge[Arg]2[Lip].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 3,48 г (0,02 моль) аргинина и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,3 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 9,1. На Фиг. 3 приведен 1Н ЯМР спектр в D2O синтезированного соединения. На Фиг. 4 приведен ИК-спектр синтезированного соединения.
Пример 3. Получение соединения Ge[Arg]2[Lip]2.
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 3,48 г (0,02 моль) аргинина и 150 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 4,12 г (0,02 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 8,4 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,4.
Пример 4. Получение соединения Ge[Arg][Lys][Lip]1.5.
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 1,64 г (0,01 моль) лизина и 150 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 3,09 г (0,015 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 7,3 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 8,3.
Пример 5. Получение соединения Ge[Arg][Lys][Lip]2.
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 1,64 г (0,01 моль) лизина и 150 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 4,12 г (0,02 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 8,3 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,5.
Пример 6. Получение соединения Ge[Arg][Thr]2[Lip].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 2,38 г треонина (0,02 моль) и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 7,1 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,2.
Пример 7. Получение соединения Ge[Arg][Gly]2[Lip].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 1,5 г глицина (0,02 моль) и 120 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,15 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,1.
Пример 8. Получение соединения Ge[Arg][GABA]2[Lip].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 1,045 г (0,01 моль) α-диоксида германия, 1,74 г (0,01 моль) аргинина, 2,06 г γ-аминомасляной кислоты (0,02 моль) и 130 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 25-30°С и добавляют 2,06 г (0,01 моль) α-липоевой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор фильтруют и удаляют воду на лиофильной сушилке. Получают 6,15 г желтоватого аморфного порошка. Водный 5% раствор имеет pH 6,2.
Соединения, полученные по представленным примерам, были проанализированы методами ЯМР и ИК-спектроскопии.
Пример 9. Растворимость соединения Ge[Arg]2[Lip]2.
Из литературных данных известно, что липоевая кислота обладает чрезвычайно низкой водной растворимостью (0,02% или 0,224 мг/мл (http://www.drugbank.ca/drugs/DB00166)).
Была измерена растворимость в воде при 20°С соединения, полученного по примеру 3 и имеющего структурную формулу Ge[Arg]2[Lip]2. Его растворимость составила не менее 30% при эквивалентном содержании липоевой кислоты в соединении не менее 50%. Таким образом, было достигнуто повышение водной растворимости непосредственно липоевой кислоты в более чем 750 раз.
Пример 10. Композиция, содержащая соединение по изобретению, биологическая активность соединений по изобретению.
Для подтверждения биологической активности полученных соединений были разработаны образцы косметических препаратов в форме геля и сыворотки с содержанием активного соединения Ge[Arg]2[Lip]2, полученного по примеру 3, до 2-5%. В качестве вспомогательных компонентов использовали нейтральные карбопол и пемулен TR-1.
Было продемонстрировано, что новое соединение является биологически активным и оказывает комплексное действие на кожу, в частности:
- восстанавливает энергетический потенциал клетки - кожа приобретает сияние, в ней улучшаются обменные процессы;
- борется со свободными радикалами - уменьшает появление возможной пигментации кожи, защищает от ультрафиолета;
- обладает противовоспалительным свойством - уменьшает раздражение и воспаление на коже;
- уменьшает процесс гликации коллагена - улучшается тургор кожи.
После трехнедельного применения добровольцы отметили, что:
- препараты экономично и равномерно распределяются по коже, быстро и полностью впитываются, не оставляя следов и разводов;
- уменьшилась глубина морщин (по данным контроля измерений на дерматоскопе) на 5,6%;
- новых пигментаций на коже, при отсутствии SPF-фактора, не образовалось;
- у пациентов с воспалительными элементами на коже отмечен эффект выравнивания кожного покрова и уменьшения проявлений акне;
- плотность кожи и ее эластичность увеличилась (по данным измерений на дерматоскопе) на 4,9%.
Claims (11)
1. Соединение, представляющее собой Ge[Lys]2[Lip] или Ge[Arg]2[Lip], где Lip - α-липоевая кислота.
2. Способ получения соединения по п.1, включающий смешивание диоксида германия, по меньшей мере, одной аминокислоты и воды, перемешивание полученной смеси при нагревании, охлаждение смеси до комнатной температуры, добавление к смеси α-липоевой кислоты, перемешивание полученной смеси при комнатной температуре и выделение полученного соединения.
3. Способ по п.2, где диоксид германия представляет собой α-диоксид германия.
4. Способ по п.2, где диоксид германия представляет собой β-диоксид германия.
5. Способ по п.2, где нагревание проводят при температуре 40-100°С.
6. Способ по п.2, где нагревание проводят при температуре 50°С.
7. Способ по п.2, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят в течение 0.5-3 ч.
8. Способ по п.2, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят до образования прозрачного раствора.
9. Способ по п.2, где перемешивание полученной смеси при комнатной температуре проводят в течение 1-5 ч.
10. Способ по п.2, где выделение полученного соединения проводят фильтрованием и удалением воды.
11. Способ по п.10, где удаление воды проводят путем выпаривания, вакуумной дистилляции при нагревании или лиофильной сушки.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015148495A RU2626954C2 (ru) | 2015-11-11 | 2015-11-11 | Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015148495A RU2626954C2 (ru) | 2015-11-11 | 2015-11-11 | Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015148495A RU2015148495A (ru) | 2017-05-16 |
| RU2626954C2 true RU2626954C2 (ru) | 2017-08-02 |
Family
ID=58715261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015148495A RU2626954C2 (ru) | 2015-11-11 | 2015-11-11 | Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2626954C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752934C1 (ru) * | 2020-10-16 | 2021-08-11 | Александр Дмитриевич Исаев | Комплексные соединения германия с ациклическими полиолами и способ их получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2476436C1 (ru) * | 2012-01-25 | 2013-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами |
| RU2487878C1 (ru) * | 2012-05-16 | 2013-07-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства |
-
2015
- 2015-11-11 RU RU2015148495A patent/RU2626954C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2476436C1 (ru) * | 2012-01-25 | 2013-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами |
| RU2487878C1 (ru) * | 2012-05-16 | 2013-07-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752934C1 (ru) * | 2020-10-16 | 2021-08-11 | Александр Дмитриевич Исаев | Комплексные соединения германия с ациклическими полиолами и способ их получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015148495A (ru) | 2017-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5538611B2 (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| KR102248956B1 (ko) | 항염증 또는 피부 미백용 조성물 | |
| DK2692719T3 (en) | A process for the preparation of kreatinfedtestere, thus prepared and to their use kreatinfedtestere | |
| JPWO2012173217A1 (ja) | ピロロキノリンキノンジナトリウム塩の結晶およびその製造方法 | |
| WO2014014530A1 (en) | Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity | |
| TWI564291B (zh) | 一氧化氮生成調節劑 | |
| US8350077B2 (en) | Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity | |
| RU2626954C2 (ru) | Комплексные соединения германия с аминокислотами и липоевой кислотой | |
| JP7073384B2 (ja) | 化合物及び使用方法 | |
| WO2024027193A1 (zh) | 含磺化杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及磺化杯芳烃的用途 | |
| JP6902329B2 (ja) | 皮脂腺細胞の活性化の抑制剤 | |
| RU2354645C1 (ru) | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием | |
| JP6170653B2 (ja) | トラネキサム酸を含有する生体内のメイラード反応抑制剤組成物 | |
| WO2015002279A1 (ja) | グルタチオン生成促進用組成物 | |
| CN115463056B (zh) | 青叶胆提取物及其制备方法和应用 | |
| KR20190090729A (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| FR3062793A1 (fr) | Utilisation de 2,5-dicetopiperazines en tant qu'agents cosmetiques | |
| CZ305460B6 (cs) | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití | |
| KR101451401B1 (ko) | 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제 | |
| CN115813897A (zh) | 克罗米通及其衍生物的抗衰老用途 | |
| KR102588022B1 (ko) | 아포-9'-푸코잔티논 화합물을 포함하는 항산화용 조성물 | |
| KR20230001040A (ko) | 미토콘드리아에 표적기능을 가지며 미토콘드리아의 활성을 증진하는 화합물 및 이의 용도 | |
| JP5328254B2 (ja) | セラミド産生促進剤 | |
| VOLOSHCHUK et al. | The intensity of free radical processes in the liver mitochondrial fraction under the conditions of toxic injury and correction by the 3, 4-dihydropyrimidine-2-one ammonium derivative | |
| WO2023233165A1 (en) | Composition and method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191112 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200617 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210309 Effective date: 20210309 |