FR3062793A1 - Utilisation de 2,5-dicetopiperazines en tant qu'agents cosmetiques - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation d'au moins une 2,5-dicétopiperazine en tant qu'agent cosmétique d'élimination des produits terminaux de glycation des protéines (PTGs) ainsi qu'une composition cosmétique comprenant au moins une 2,5- dicétopiperazine. L'utilisation selon l'invention est utile dans le domaine cosmétique, notamment pour prévenir, réduire et/ou éliminer les effets visibles du vieillissement cutané.
Description
Titulaire(s) : LABORATOIRE SHIGETA, CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS).
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : ICOSA.
(54) UTILISATION DE 2,5-DICETOPIPERAZINES EN TANT QU'AGENTS COSMETIQUES.
(5/) La présente invention concerne l'utilisation d'au moins une 2,5-dicétopiperazine en tant qu'agent cosmétique d'élimination des produits terminaux de glycation des protéines (PTGs) ainsi qu'une composition cosmétique comprenant au moins une 2,5- dicétopiperazine.
L'utilisation selon l'invention est utile dans le domaine cosmétique, notamment pour prévenir, réduire et/ou éliminer les effets visibles du vieillissement cutané.
FR 3 062 793 - A1
UTILISATION DE 2,5-DICÉTOPIPERAZINES EN TANT QU’AGENTS COSMÉTIQUES
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne Γutilisation de 2,5-dicétopiperazines en tant qu’agents cosmétiques d’élimination des produits terminaux de glycation des protéines.
La présente invention trouve notamment à s’appliquer dans le domaine cosmétique, et plus particulièrement dans le domaine des compositions cosmétiques pour un usage cutané.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
La glycation non-enzymatique des protéines est une réaction non-enzymatique entre des sucres réducteurs et les résidus acides aminés de protéines, qui conduit à la synthèse d’un groupe de composés complexes et hétérogènes appelés Produits Terminaux de Glycation (PTGs) ou Advanced Glycation Endproducts (AGEs).
La principale glycation non-enzymatique est ia réaction de Maillard, qui est un processus faisant intervenir un ose (tel que glucose, fructose ou ribose) qui réagit avec un groupement aminé d'un résidu d'acide aminé d'une protéine (tel que la lysine ou l’arginine), pour former une base de Schiff. Celle-ci, après un réarrangement moléculaire dit d'Amadori, conduit à la formation de produits de glycation dits « précoces » (PGPs), ou Early Glycation End products (EGEs), dont la formation est réversible. Par une succession de réactions, notamment des réactions d'oxydation et de cyclisation, ces produits de glycation précoces (PGPs) vont ensuite se transformer de manière irréversible en produits terminaux de glycation (PTGs). Des PTGs peuvent également être formés par dégradation de lipides et d’aminoacides, par le clivage de composés dicarbonylés formés à partir d’aldimines (voie de Namiki), et par la formation de composés carbonylés après auto oxydation de monosaccharides tels que glucose, ribose, fructose et gycéraldéhyde (voie de Wolff) (Ott, C. et al., Redox Biology, Vol. 2, Janvier 2014, pp. 411-429.).
Les PTGs s’accumulent au cours du vieillissement dans l’ensemble du corps humain, notamment au niveau du derme et de l’épiderme.
Les PTGs peuvent notamment être formés au niveau extracellulaire où ils ciblent les protéines à longue durée de vie de la matrice extracellulaire telles que le collagène ou encore l’élastine, dont la réticulation (cross-linking) mène à une inhibition de la croissance des cellules ainsi qu’à une forte diminution de leur adhésion à la matrice.
Le phénomène de glycation affecte la peau et il a été notamment montré que les PTGs s’y accumulent. Parmi eux, les PTGs tels que la carboxyméthyllysine (CML) et la pentosidine sont les plus présents. Les PTGs sont responsables dans la peau de la rigidification du derme et de l’épiderme, affectant des cibles à intérêt cosmétique tels que le collagène et l’élastine et conduisant notamment à la formation des rides. Les PTGs peuvent aussi causer un jaunissement du teint (Gkogkolou, P. et al., Dermatoendoctrinology, Vol. 4, July 2012, No. 3, pp. 259-270.).
Il existe sur le marché des actifs cosmétiques revendiquant une activité appelée « anti-glycation », qui ciblent les produits de glycation précoces (PGPs), par exemple en empêchant la liaison des sucres réducteurs aux protéines, ou en inversant la première étape de transformation des bases de Schiff en produits d’Amadori. Une activité d’inhibition de la réaction de glycation a notamment été obtenue sur des fibres de la matrice extracellulaires telles que le collagène, la vimentine ou la fibrilline. Toutefois, ces actifs ne montrent aucune activité sur les PTGs après leur formation (Danoux, L. et al., Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Vol. 52, 2014, No. 1, pp. 175-182).
Il existe donc un besoin pour de nouveaux actifs capables d’éliminer les PTGs, particulièrement dans le domaine cosmétique.
Les 2,5-dicétopiperazines (2,5-diketopiperazine ; 2,5-DKP), sont des dipeptides cycliques obtenus par condensation tête-queue de deux acides α-aminés. Ce sont les plus petits dipeptides cycliques connus. Ils sont bio-synthétisés par de nombreux organismes, dont les mammifères, les champignons, les bactéries et les plantes. Leur synthèse par condensation de deux acides aminés, identiques ou non, est relativement aisée.
La demanderesse a constaté de manière surprenante que l’utilisation cosmétique de certaines 2,5-DKP permet d’éliminer les PTGs.
L’utilisation des 2,5-DKP selon l’invention permet avantageusement d’éliminer les PTGs accumulés avec l’âge dans le derme. Contrairement aux actifs cosmétiques existants qui doivent être intégrés dans des soins pour peaux jeunes, en prévention du phénomène de glycation ou en recours précoce, l’utilisation selon l’invention permet de lutter contre la glycation à un niveau différent, en éliminant les PTGs déjà formés et accumulés dans les peaux matures au cours du vieillissement.
La demande KR101635618 divulgue des 2,5-DKP dissymétriques, autres que les 10 2,5-DKP selon l’invention, pouvant améliorer la viabilité des cellules de la peau suite à leur rayonnement à la lumière ultraviolette.
L’utilisation des 2,5-DKP selon l’invention permet également avantageusement d’éviter les dysfonctions observées au niveau cutané en raison de la perte de fonction cellulaire liée au processus naturel de vieillissement. Dans le cas des fibroblastes du derme, cette perte de fonction a pour conséquence une diminution de l’adhésion cellulaire et une synthèse amoindrie de protéines telles que le collagène et autres protéines de structure du derme. L’élimination des PTGs permet de supprimer de la cellule un stress néfaste à son fonctionnement normal.
RÉSUMÉ
La présente invention concerne l’utilisation d’au moins un composé de formule (I) : o
RR' (D dans laquelle ;
R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;
R2 et R4 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 pouvant être optionnellement substitués par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; de préférence un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; plus préférentiellement un substituant phényle ;
lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique ;
et/ou
R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ;
ledit groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ;
ledit groupe et/ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ;
à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ou une pyrrolidine substituée par au moins un groupement hydroxyle; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment benzyle, 4-hydroxybenzyle, zso-propyle, z'so-butyle ou sec-butyle ; et à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représentent simultanément H ;
en tant qu’agent cosmétique d’élimination des produits terminaux de glycation des protéines ; de préférence des produits terminaux de glycation des protéines de la peau.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est un dipeptide cyclique de formule AA1-AA2 ; dans lesquels AAi et AA2 sont des acides aminés ; de préférence des acides aminés protéinogènes ; plus préférentiellement Alanine, Glutamate, Isoleucine, Leucine, Méthionine, Proline, Tyrosine ou Valine ; et dans lesquels les acides aminés AAi et AA2 forment un cycle à six chaînons comportant deux liaisons peptidiques résultant de la condensation de la fonction acide carboxylique de chacun des acides aminés avec la fonction amine de l’autre acide aminé.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est : octahydrodipyrrolo[l,2a:r,2'-d]pyrazine-5,10-dione ; 3,6-diisobutylpipérazine-2,5-dione ; 3,6-bis(2(méthylthio)ethyl)pipérazine-2,5-dione ; 3-isobutyl-6-méthylpipérazine-2,5-dione ; 3isopropylhexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-l,4-dione ; acide 2-(5-isobutyl-3,6dioxopipérazin-2-yl) acétique ; ou 3-(2-(méthylthio)éthyl)hexahydropyrrolo[l,2ajpyrazine-1,4-dione.
Dans un mode de réalisation, l’élimination des produits terminaux de glycation des protéines se fait en utilisant au moins deux composés différents de formule (I) en tant qu’agent d’élimination.
Dans un mode de réalisation, l’agent d’élimination est utilisé en combinaison avec au moins un autre agent actif ; de préférence au moins un agent anti-glycation, un agent antioxydant, un agent anti-inflammatoire, un acide aminé, un peptide, un lipopeptide, un sucre, un polysaccharide, un polyoside, un glycosaminoglycane, un constituant de la matrice extracellulaire ou un extrait végétal.
Dans un mode de réalisation, les produits terminaux de glycation éliminés sont : la carboxyméthyllysine, la pyrraline, la pentosidine, la crossline, la N-e-(2-carboxyéthyl)5 lysine, la glyoxal-lysine dimer, la méthylglyoxallysine dimer, la 2-(acide-4-amino-5pentanoïque)-amino-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)-4-imidazolone et/ou les versperlysines A, B ou C ; de préférence 1a. carboxyméthyllysine.
Dans un mode de réalisation, futilisation est pour prévenir, réduire et/ou éliminer les effets visibles du vieillissement cutané ; de préférence pour prévenir, réduire et/ou éliminer les rides et/ou le jaunissement cutané.
Dans un mode de réalisation, l’au moins un composé de formule (I) est compris dans une composition cosmétique ; de préférence une composition cosmétique pour un usage topique.
La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant au moins deux composés de formule (I) :
O
© dans laquelle ;
R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;
R2 et R4 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, 20 alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 pouvant être optionnellement substitués par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; de préférence un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; plus préférentiellement un substituant phényle ;
lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique ;
et/ou
R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ;
ledit groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ;
ledit groupe et/ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ;
à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ou une pyrrolidine substituée par au moins un groupement hydroxyle; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment benzyle, 4-hydroxybenzyle, zso-propyle, z'so-butyle ou sec-butyle ; et à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représentent simultanément H ;
Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre au moins un autre agent actif ; de préférence au moins un agent anti-glycation, un agent antioxydant, un agent anti-inflammatoire, un acide aminé, un peptide, un lipopeptide, un sucre, un polysaccharide, un polyoside, un glycosaminoglycane, un constituant de la matrice extracellulaire ou un extrait végétal.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante :
« Alkyle », concerne toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, zz-butyle, sec-butyle, isobutyle, ierizo-butyle, pentyle et ses isomères (tels que zz-pentyle, zso-pentyle), hexyie et ses isomères (tels que zz-hexyle, zso-hexyle). Selon un mode de réalisation, Γ alkyle est substitué par un groupement aryle formant un « arylalkyl », de préférence l’arylalkyl étant un méthylphényl tel que le benzyle ou un méthyl-phénol tel que le 4-hydroxy-benzyle.
« Alcényle » concerne toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comportant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, et ne comportant pas de cycle aromatique ; tel que par exemple vinyle ou allyle.
« Alcynyle » concerne toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comportant au moins une triple liai son, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, et ne comportant pas de cycle aromatique ; tel que par exemple éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères.
« Cyclo » concerne, lorsqu’il est utilisé comme préfixe des mots alkyle, hétéroalkyle, alcényle ou alcynyle, un équivalent cyclique de la chaîne carbonée correspondante.
Un cycloalkyle peut être, par exemple, le cyclopentyle, le cyclohexyle ou le cycloheptyle.
« Hétéroalkyle », « Hétéroalcényle » ou « Hétéroalcynyle » concerne respectivement toute chaîne alkyle, alcényle ou alcynyle (telle que définie ci-dessus) dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone, choisis parmi les carbones formant uniquement des liaisons simples, sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ; les atomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les atomes d'azote pouvant optionnellement être quaternisés. Un hétéroalkyle peut être, par exemple, un dialkyle thioéther (-alkyle-S-alkyle) ou une amine secondaire (-alkyle-NH-alkyle).
« Aryle » concerne un groupe hydrocarboné polyinsaturé aromatique ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés (par exemple naphtyle) ou liés par covalence simple (par exemple biphénylyle), contenant typiquement 5 à 20 atomes de carbone ; de préférence 6 à 12, dans lequel au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement inclure un à deux cycles supplémentaires (soit cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) fusionnés à celui-ci. Des exemples de groupes aryles comprennent les groupes phényle, biphénylyle, biphénylényle, 5 ou 6 tétralinyle, naphtalène-1- ou -2-yle, 4, 5, 6 ou 7-indényle, 1- 2-, 3-, 4- ou 5- acénaphtylényl, 3-, 4- ou 5-acénaphtényl, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3, 4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, le 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle. Dans un mode de réalisation, Γ aryle est optionnellement substitué par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique. Dans un mode de réalisation, Γaryle est le hydroxy-phényle (phénol).
« Hétéroaryle » concerne des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant de 1 à 2 cycles qui sont fusionnés ensemble ou liés de manière covalente, contenant typiquement 5 à 6 atomes de carbone ; dont au moins un cycle est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ; les atomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les atonies d'azote pouvant optionnellement être quaternisés. De tels cycles peuvent être condensés à un groupe aryle, cycloalkyle, liétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples de groupes hétéroaryles comprennent les groupes furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, l-b][l, 3]thiazolyle, thiéno[3, 2-b]furanyle, thiéno[3, 2-b]thiophényle, thiéno [2,3-d][l, 3] thiazolyle, thiéno[2,3-d]imidazolyle, tétrazolofl, 5-a]pyridinyle, indolyle, indolizinyle, iso-indolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, 1,3,1,2-benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1 -benzoisothiazolyle, benzo triazolyle,
1,2,3 -benzoxadiazolyle, 2,1,3 -benzoxadiazolyle, 1,2,3 -benzothiadiazolyle,
2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l, 2-a] pyridinyle,
6-oxo-pyridazine-l(6H)-yl, 2-oxopyridine-l(2H)-yl, 6-oxo-pyridazine-l(6H)-yl, 2-oxopyridin-l(2H)-yl, 1,3-benzodioxolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle.
« Acide aminé » concerne un acide carboxylique alpha-aminé, c’est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène tel que la glutamine, ou un acide aminé non-protéinogène tel que l’acide 2-aminoisobutyrique.
« Acide aminé protéinogène » concerne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes chez les êtres vivants, c’est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (Acide Glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL),
Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
« Acide aminé standard » concerne un acide aminé protéinogène qui est répandu chez la plupart des êtres vivants, c’est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG),
Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (Acide Glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
- « 2,5-dicétopiperazine » ou « 2,5-diketopiperazine » ou « 2,5- DKP » concerne un dipeptide cyclique pouvant être par exemple obtenu par condensation tête-queue de deux acides aminés, de formule générale :
O
R5
O dans laquelle RÙR6 sont des groupements tels que des chaînes latérales d’acides 15 aminés protéinogènes ou un atome d’hydrogène. Dans un mode de réalisation, R1 et
R2 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un seul groupe. De préférence, R3 est un hydrogène ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un seul groupe. Dans un mode de réalisation, la 2,5dicétopiperazine est dissymétrique. Dans un mode de réalisation, la 2,520 dicétopiperazine est symétrique.
«Produits Terminaux de Glycation (PTGs) » ou «Advanced Glycation End products (AGEs) » ou « Produits de Maillard » concerne les produits finaux obtenus par la réaction de glycation non-enzymatique des protéines, notamment de la réaction dite « réaction de Maillard ». Des exemples de PTGs sont la carboxyméthyllysine (CML) ou la pentosidine.
« Usage topique » caractérise l’application externe d’un produit ou composition directement sur le site d’intérêt visant un effet localisée sans que le produit ou la composition accède la circulation systémique. L’usage topique décrit par la présente invention concerne l’usage topique sur la peau d’un sujet sain en vue d’obtenir des effets cosmétiques et non thérapeutiques tels que la prévention et/ou diminution des rides ou l’hyperpigmentation cutanée liées au processus naturel du vieillissement.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
La présente invention concerne l’utilisation d’au moins une 2,5-dicétopiperazine en tant qu’agent cosmétique d’élimination des produits terminaux de glycation des protéines (PTGs) de la peau.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne Γutilisation d’au moins une 15 2,5-dicétopiperazine en tant qu’agent cosmétique pour d’élimination des produits terminaux de glycation des protéines (PTGs). Dans un mode de réalisation, l’agent cosmétique est un cosmétique compatible avec un usage topique, de préférence un usage cutané. Dans un mode de réalisation, l’agent cosmétique est un cosmétique antiâge.
Selon un mode de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est symétrique. Selon un autre mode 20 de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est dissymétrique.
Selon un mode de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est un composé de formule (I) :
O
(1) dans laquelle ;
R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;
R2, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle ou hétéroalcynyle ; le groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; le groupe et/ou les substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino (-NH2), carbonitrile (-CN), nitro (-NO2), imine (=NH), halogène (-F, -Cl, -Br, -I), hydroxyle (-OH), oxo (=0), thioxo (=S), acide carboxylique (-C00H), sulfhydrile (-SH) ou hydrosélenyle (-SeH) ;
et/ou
R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle, le groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; le groupe et/ou les substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino (-NH2), carbonitrile (-CN), nitro (-NO2), imine (=NH), halogène (-F, -Cl, -Br, -I), hydroxyle (-OH), oxo (=0), acide carboxylique (-C00H), thioxo (=S) ou sulfhydrile (-SH) ;
et/ou
R2 et R5 et/ou R4 et R6 forment ensemble un groupe alcényle (c’est-à-dire forment ensemble un groupe =CH2, un groupe =CH-alkyle ou un groupe =CH-alcényle) ; le groupe alcényle pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; le groupe alcényle et/ou les substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino (-NH2), carbonitrile (-CN), nitro (-NO2), imine (=NH), halogène (-F, -Cl, -Br, -I), hydroxylé (-OH), oxo (=0), acide carboxylique (-COOH), thioxo (=S) ou sulfhydrile (-SH).
Dans un mode de réalisation, R5 et/ou R6 représentent un hydrogène.
Dans un mode de réalisation, R1 et/ou R3 représentent un hydrogène. Dans un autre mode de réalisation, R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe comme décrit précédemment.
Selon un mode de réalisation, Γ alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle, l’isobutyle, le terho-butyle, le «-pentyle, l’zso-pentyle), le «-hexyle et ΓΑο-hexyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle, l’isobutyle, le ierrio-butyle, le «-pentyle, Yisopentyle et le «-hexyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle, l’isobutyle et le ierrio-butyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le secbutyle et l’isobutyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle et le sec-butyle. Dans un mode de réalisation, Γ alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle et le «-butyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle etl’isopropyle, le «-butyle et le sec-butyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle l’isobutyle et le ierrio-butyle. Dans un mode de réalisation, 1’alkyle est le ierrio-butyle.
Dans un mode de réalisation, l’alkyle est l’isobutyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le sec-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le n-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est l’isopropyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le n-propyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le méthyle.
Dans un mode de réalisation, R2 et R5 et/ou R4 et R6 forment ensemble un groupe alcényle non-substitué, par exemple un groupe méthylène (=CH2).
Selon un mode de réalisation, R1 et R3 ; R2 et R4 ; et R3 et R6 sont respectivement identiques, la 2,5-dicétopiperazine est donc symétrique. Selon un autre mode de réalisation, R1 et R3 ; R2 et R4 ; et R5 et R6 ne sont pas tous respectivement identiques, la 2,5-dicétopiperazine est donc dissymétrique.
Dans un mode de réalisation où la 2,5-dicétopiperazine est symétrique, R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;
R2 et R4 sont identiques représentant un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ; et/ou
R5 et R6 sont identiques représentant un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 pouvant être optionnellement substitués par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; de préférence un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; plus préférentiellement un substituant phényle ;
lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nïtro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique ;
Dans un autre mode de réalisation où la 2,5-dicétopiperazine est symétrique, R5 et R6 représentent un hydrogène ; R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ; R1 et R2 et/ou R3 et
R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ; R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ;
ledit groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ;
ledit groupe et/ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ;
Dans un mode de réalisation préférentiel, la 2,5-dicétopiperazine est un composé de formule (I) dans laquelle ;
R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;
R2 et R4 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;
les groupes R2, R4, R5 et R6 peuvent être optionnellement substitués par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; de préférence un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; plus préférentiellement un substituant phényle ;
les groupes R2, R4, R5 et R6 ou lesdits substituants des groupes les groupes R2, R4, R5 et
R6 peuvent être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique ;
et/ou
R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ;
le groupe formé peut être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ;
le groupe formé et/ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ;
à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ou une pyrrolidine substituée par au moins un groupement hydroxyle; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment benzyle, 4-hydroxybenzyle, Ao-propyle, zso-butyle ou sec-butyle ; et ; à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ou une pyrrolidine substituée par au moins un groupement hydroxyle; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment benzyle, 4-hydroxybenzyle, z'so-propyle, zso-butyle ou sec-butyle ; et à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représentent simultanément H.
Selon un mode de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est un composé de formule (I) tel que décrit précédemment ; à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle ou un group cyclohétéroalkyle substitué par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ; aucun des R4 et R6 ou R2, et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment un méthyl substitué par un phényle, un méthyl substitué par un phényle substitué par un hydroxyle, l’Ao-propyle, l’Ao-butyle ou le secbutyle ; et à condition que :
lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle ou un group cyclohétéroalkyle substitué par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ; aucun des R4 et R6 ,ou R2 et R5 respectivement ne représentent simultanément H.
Selon un mode de réalisation, Γ alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle, l’isobutyle, le ierrio-butyle, le «-pentyle, l’zso-pentyle), le «-hexyle et l’z'so-hexyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle, l’isobutyle, le tertzo-butyle, le «-pentyle, Yisopentyle et le «-hexyle. Dans un mode de réalisation, Γ alkyle est choisi, parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le sec-butyle, l’isobutyle et le ferfz'o-butyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle, le secbutyle et l’isobutyle. Dans un mode de réalisation, Γalkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle, le «-butyle et le sec-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle, l’isopropyle et le «-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, l’éthyle, le «-propyle etl’isopropyle, le n-butyle et le sec-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est choisi parmi un groupe comprenant le méthyle, le n-propyle, l’isopropyle, le π-butyle, le sec-butyle l’isobutyle et le ierrio-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le tertzo-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est l’isobutyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le sec-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le n-butyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est l’isopropyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le n-propyle. Dans un mode de réalisation, l’alkyle est le méthyle.
Dans un mode de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est un composé de formule (II) :
O
(II) dans laquelle ;
R1 représente un hydrogène ;
R2 représente un hydrogène ou un groupe alkyle ou hétéroalkyle ; le groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; le groupe et/ou les substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino (-NH2), imine (=NH), hydroxyle (-OH), oxo (=0), acide carboxylique (-COOH), sulfhydrile (-SH) ou hydrosélenyle (-SeH) ;
ou
R1 et R2 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ;
et
R3 représente un hydrogène ;
R4 représente un hydrogène ou un groupe alkyle ou hétéroalkyle ; le groupe pouvant être optionneilement substitué par au moins un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; le groupe et/ou les substituants pouvant être optionneilement substitués par au moins un groupement alkyle, amino (-NH2), imine (=NH), hydroxyle (-OH), oxo (=0), acide carboxylique (-COOH), sulfhydrile (-SH) ou hydrosélenyle (-SeH) ;
ou
R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle.
Dans un mode de réalisation spécifique, R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ; et R2 et 10 R4 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle ou thioéther (-alkyl-S-alkyle) ; le groupe pouvant être optionneilement substitué par au moins un substituant phényle ; le groupe ou les substituants pouvant être optionneilement substitués par au moins un groupement acide carboxylique.
Dans un mode de réalisation plus spécifique, R2 et/ou R4 représentent chacun 15 indépendamment un groupe alkyle, thioéther (-alkyl-S-alkyle), hydroxybenzyle (-CH2-C6H4-OH), ou alkyle substitué par un groupement acide carboxylique (-alkyl-COOH). Dans un mode de réalisation encore plus spécifique, R2 et/ou R4 représentent chacun indépendamment un groupe méthyle, propyle ou butyle, par exemple un groupe méthyle, isopropyle, sec-butyle (1-méthylpropyle) ou ieri-butyle (2-méthylpropyle).
Dans un mode de réalisation spécifique, R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle.
Dans un mode de réalisation plus spécifique, R1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe pyrrolidine.
Selon un autre mode de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est un composé dipeptide cyclique de formule AA1-AA2 :
dans lesquels AAi et AA2 sont des acides aminés ;
dans lesquels les acides aminés AAi et AA2 forment un cycle à six chaînons comportant deux liaisons peptidiques résultant de la condensation de la fonction acide carboxylique de chacun des acides aminés avec la fonction amine de l’autre acide aminé.
Par la suite, le composé tel que décrit ci-dessus sera noté « cyclo(AAi-AA2) ».
Selon un mode de réalisation, AAi et AA2 sont identiques, la 2,5-dicétopiperazine est donc symétrique. Selon un autre mode de réalisation, AAi et AA2 sont différents, la
2,5-dicétopiperazine est donc dissymétrique.
Dans un mode de réalisation, AAi et AA2 sont des acides aminés protéinogènes. Dans un mode de réalisation spécifique, AAi et AA2 sont des acides aminés standards. Dans un mode de réalisation spécifique, AAi et AA2 sont Alanine (ALA), Glutamate (GLU) Glycine (GLY), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Proline (PRO), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL). Dans un mode de réalisation encore plus spécifique, AAi et AA2 sont Alanine (ALA), Glutamate (GLU), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Méthionine (MET), Proline (PRO), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
Dans un autre mode de réalisation, AAi et/ou AA2 est un acide aminé non-protéinogène. Dans un mode de réalisation spécifique, AAi et/ou AA2 est un acide aminé alpha-disubstitué par deux groupes qui sont chacun indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, par exemple l’acide 2-aminoisobutyrique. Dans un mode de réalisation spécifique, AAi et/ou AA2 est un acide aminé alpha-disubstitué par deux groupes qui forment ensemble un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle.
Selon un autre mode de réalisation, AAi et AA2 sont différents, la 2,5-dicétopiperazine est donc dissymétrique ; à condition que la 2,5-dicétopiperazine ne soit pas le dipeptide cyclique formé par Proline-Valine et Proline-Isoleucine.
Dans un mode de réalisation spécifique, la 2,5-dicétopiperazine est :
- octahydrodipyrrolo[l,2-a:r,2'-d]pyrazine-5,10-dione ;
- 3,6-diisobutylpipérazine-2,5-dione ;
- 3,6-bis(2-(méthylthio)éthyl)pipérazine-2,5-dione ;
- 3-isobutyl-6-méthylpipérazine-2,5-dione ;
- 3-(4-hydroxybenzyl)-6-isobutylpipérazine-2,5-dione ;
- 3-isopropylhexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-l,4-dione ;
- l’acide 2-(5-isobutyl-3,6-dioxopipérazin-2-yl) acétique ;
- 3-(sec-butyl)hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-l,4-dione ; ou
- 3-(2-(méthylthio)éthyl)hexahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine-1,4-dione.
De préférence, la 2,5-dicétopiperazine est :
- octahydrodipyrrolo[l,2-a:r,2'-d]pyrazine-5,10-dione ;
- 3,6-diisobutylpipérazine-2,5-dione ;
- 3,6-bis(2-(méthylthio)éthyl)pipérazine-2,5-dione ;
- 3-isobutyl-6-méthylpipérazine-2,5-dione ;
- 3-isopropylhexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-l,4-dione ;
- l’acide 2-(5-isobutyl-3,6-dioxopipérazin-2-yl) acétique ; ou
- 3-(2-(méthylthio)éthyl)hexahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine-1,4-dione.
Selon un mode de réalisation, la 2,5-dicétopiperazine est obtenue par toute méthode de synthèse connue de l’homme du métier, par exemple selon le protocole de Zadel and Breitmaier (Zadel, G. et al., Chemiche Berichte Vol. 127, Février 1994, pp. 1323-1326) tel que modifié par Elders et al., (Elders, N et al., Journal ofOrganic Chemistry Vol. 72, Décembre 2007, pp. 6135-6142.) ou selon le protocole de Gonzalez et al., (Gonzalez, A. et al., Tetrahedron : Asymmetry, Vol. 6, Juin 1995, pp. 1357-1366).
Selon un mode de réalisation, l’élimination des PTGs se fait en utilisant une unique
2,5-dicétopiperazine en tant qu’agent d’élimination.
Selon un autre mode de réalisation, l’élimination des PTGs se fait en utilisant au moins deux 2,5-dicétopiperazines différentes en tant qu’agent d’élimination. Dans un mode de réalisation, l’élimination des PTGs se fait en utilisant exactement deux
2,5-dicétopiperazines différentes en tant qu’agent d’élimination. Dans un mode de réalisation, l’élimination des PTGs se fait en utilisant exactement trois
2,5-dicétopiperazines différentes en tant qu’agent d’élimination.
Selon un mode de réalisation, l’agent d’élimination est utilisé en combinaison avec au moins un autre agent actif.
Dans un mode de réalisation, l’autre agent actif est un agent actif cosmétique.
Dans un mode de réalisation, l’autre agent actif est un composé anti-glycation, par exemple de l’extrait de graines de Garcinia kola. Dans un autre mode de réalisation, l’autre agent actif est un agent antioxydant, par exemple le resvératrol, la vitamine A, C, ou E ainsi que leurs dérivés ou l’acide rosmarinique. Dans un autre mode de réalisation, l’autre agent actif est un agent anti-inflammatoire tel que la vitamine B3, B5, B12 ainsi que leurs dérivés, ou la coenzyme Q10. Dans un autre mode de réalisation, l’autre agent actif est un acide aminé, un peptide ou un lipopeptide, par exemple un peptide synthétique ou issu de végétaux tels que la méthionine ou la glutamine, de préférence un acide aminé, un peptide ou un lipopeptide. Dans un autre mode de réalisation, l’autre agent actif est un sucre, un polysaccharide, un polyoside ou un glycosaminoglycane tel que l’acide hyaluronique. Dans un autre mode de réalisation, l’autre agent actif est un constituant de la matrice extracelluiaire tel que le collagène, l’élastine ou la céramide. Dans un autre mode de réalisation, l’autre agent actif est un extrait végétal.
Dans un mode de réalisation spécifique, l’autre agent actif permet de prévenir, réduire ou éliminer les effets visibles du vieillissement chez un sujet.
Dans un mode de réalisation, l’agent d’élimination et l’autre agent actif sont utilisés simultanément. Dans un mode de réalisation spécifique, l’agent d’élimination et l’autre agent actif sont compris dans la même composition. Dans un autre mode de réalisation, l’agent d’élimination et l’autre agent actif sont utilisés successivement.
Selon un mode de réalisation, les PTGs éliminés sont la carboxyméthyllysine (CML), la pentosidine, la pyrraline, la crossline, la N-s-(2-carboxyéthyl)-lysine (CEE), la glyoxallysine dimer (GOLD), la méthylglyoxallysine dimer (MOLD), la 2-(acide-4-amino-53062793 pentanoïque)-amino-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)-4-imidazolone (3DG-ARG imidazolone) et/ou les versperlysines A, B ou C. Dans un mode de réalisation, le PTG préférentiellement éliminé est la carboxyméthyllysine (CML).
Selon un mode de réalisation, l’agent d’élimination est utilisé en tant qu’agent antivieillissement, c’est-à-dire que l’utilisation selon l’invention permet de prévenir, réduire ou éliminer les effets visibles du vieillissement chez un sujet, de préférence chez un sujet humain. Dans un mode de réalisation, le vieillissement est le vieillissement cutané. Dans un mode de réalisation spécifique, l’agent d’élimination est utilisé en tant qu’agent antirides, c’est-à-dire que rutilisation selon l’invention permet de prévenir, réduire ou éliminer les rides de la peau chez un sujet. Dans un mode de réalisation spécifique, l’agent d’élimination est utilisé en tant qu’agent anti-jaunissement, c’est-à-dire que rutilisation selon l’invention .ermet de prévenir, réduire ou éliminer le jaunissement cutané chez un sujet.
La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant une
2,5-dicétopiperazine telle que décrite précédemment, par exemple une
2.5- dicétopiperazine de formule (I) ou (II).
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique comprend une seule
2.5- dicétopiperazine. Selon un autre mode de réalisation, la composition cosmétique comprend au moins deux 2,5-dicétopiperazines différentes. Selon un autre mode de réalisation, la composition cosmétique comprend au moins une 2,5-dicétopiperazine et un autre agent actif tel que décrit précédemment.
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique selon l’invention comprend en outre des composés communément employés dans les compositions cosmétiques et connus de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique selon l’invention comprend au moins une 2,5-dicétopiperazine telle que décrite précédemment, dans une quantité allant de 0,0001 à 2% ; de préférence de 0,0005 à 1% ; plus préférentiellement de 0,002 à 0,5% ;
encore plus préférentiellement de 0.01 à 0.25%, en masse par rapport à la masse totale de la composition.
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique selon l’invention est sous forme d’une solution, d’une émulsion, d’une suspension ou d’une pâte. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition de l’invention comprend une base cosmétique et de l’eau et se présente sous la forme d’une émulsion huile-dans-l’eau ou eau-dans-l’huile.
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique selon l’invention est sous une forme administrable topiquement. Dans ce mode de réalisation, la composition de l’invention peut se présenter sous toute forme classiquement utilisée pour une administration topique telle que par exemple une crème, un lait, un sérum, un masque, un gel aqueux, une pommade, une lotion, une émulsion, une mousse, une suspension ou une pâte.
Selon un mode de réalisation, la composition de l’invention est stable pendant une période d’au moins un an dans des conditions de stockages standard.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une composition cosmétique telle que décrite précédemment, en tant qu’agent d’élimination des produits terminaux de glycation des protéines (PTGs).
La présente invention concerne également une méthode pour prévenir, réduire ou éliminer les effets visibles du vieillissement de la peau chez une personne, la méthode comprenant une étape d’administration à la personne d’au moins une 2,5-dicétopiperazine, par exemple une 2,5-dicétopiperazine de formule (I) ou (II) ou d’une composition cosmétique telle que décrite précédemment. Selon un mode de réalisation, l’administration est topique. Dans un mode de réalisation, l’administration est cutanée.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 est une représentation graphique du composé 03 [cyclo(PRO-VAL)] de l’Exemple 1 à l’aide d’ORTEP-3. Les ellipsoïdes sont tracés avec une probabilité de 50% et les atomes d’hydrogène sont représentés avec des sphères de rayon arbitraires.
Figure 2 est une représentation graphique du composé 06 [cyclo(MET-MET)] de l’Exemple 1 à l’aide d’ORTEP-3. Les ellipsoïdes sont tracés avec une probabilité de 50% et les atomes d’hydrogène sont représentés avec des sphères de rayon arbitraires.
Figure 3 est un histogramme représentant l’activité des 2,5-DKP sur la diminution de la 5 CML intracellulaire correspondant aux résultats de l’Exemple 2. L’axe vertical représente le pourcentage de diminution d’un PTG qui est la carboxyméthyllysine (CML) par rapport au contrôle négatif pour différents agents d’élimination (axe horizontal).
EXEMPLES
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention.
Exemple 1 : Synthèse de 2.5-dicétopiperazines
Matériel et Méthodes
Matériel
Les acides aminés sont d’origine commerciale (Sigma-Aldrich).
Méthodes
La synthèse des 2,5-dicétopiperazines symétriques 01-03 a été réalisée selon le protocole n°l. La synthèse des 2,5-dicétopiperazines dissymétriques 04-09 a été réalisée selon le protocole n°2.
Protocole n°l des 2,5-dicétopiperazines symétriques
La synthèse a été réalisée selon le protocole de Zadel & Breitmaier (Zadel, G. et al.,
Chemiche Berichte Vol. 127, Février 1994, pp. 1323-1326) modifié par Elders et al., (Elders, N étal., Journal ofOrganic Chemistry Vol. 72, décembre 2007, pp. 6135-6142.), suivant le procédé général représenté ci-dessous :
NHFl·
Fl·
OH
1- MeOH/HCî
2- K2CO3 50%
3- Δ, 18h
Étape (1) : L’acide aminé (15,19 mmol) est dissout dans du méthanol (MeOH, 25 mL). La solution est mise à refroidir à 0°C sous argon. Ensuite du chlorure de thionyle (SOCh, 22,9 mmol) est ajouté goutte à goutte pour acidifier la solution. Une fois l’ajout effectué, la réaction est laissée sous agitation 19h à température ambiante. Au bout de 19h, après évaporation du solvant, l’ester souhaité est récupéré sous forme de chlorhydrate.
Étape (2) : Le chlorhydrate de l’ester méthylique de l’acide aminé (5,3 mmol) est dissout dans une solution aqueuse de K2CO3 à 50% (2,5 mL), puis le milieu est agité pendant
15 minutes à 0°C. On procède ensuite à une extraction avec du ierf-butyl méthyl éther (tBME), la phase organique est récupérée, séchée avec du Na2SÛ4 puis évaporée sous pression réduite. L’ester méthylique de l’acide aminé est obtenu sous forme huileuse.
Étape (3) : L’huile obtenue à l’étape (b) est chauffée pendant 17h entre 85 et 105°C. Une fois le chauffage terminé, du tBME est ajouté au contenu réactionnel, et le précipité formé est filtré sur un fritté de porosité 3. Une poudre blanche correspondant à la 2,5dicétopipérazine est récupérée et séchée sous pression réduite.
Protocole n°2 des 2,5-dicétopiperazines dissymétriques
La synthèse a été réalisée selon le protocole de Gonzalez et al. (Gonzalez, A. et al., Tetrahedron : Asymmetry, Vol. 6, Juin 1995, pp. 1357-1366) suivant le procédé général représenté ci-dessous :
NH,
OH
1, 2
(1) COCI2, toluene ; -30°C à TA toute la nuit.
NH2
QEt . CH2CI2 ; -60°C à TA toute la nuit.
O (3) Toluene, reflux, 2,5h
Étape (1) : L’acide aminé 1 (0,01 mmol) est dissout dans 50 mL de tetrahydrofurane (THL) à -30°C. Une solution de phosgène COCh (10,4 mL, solution à 1,93M dans toluène, 0,02 mmol) est ensuite ajoutée. La réaction est laissée pendant la nuit sous agitation à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite sans chauffage.
Étape (2) : Le résidu huileux obtenu à l’étape 1 est dissout dans 35 mL de dichlorométhane (CH2CI2) et la solution est refroidie à -60°C. L’acide aminé 2 (0,01 mmol) en solution dans 35 mL de dichlorométhane est ajouté goutte à goutte. Une fois l’ajout effectué, 0,02 mmol de K2CO3 solide sont ajoutés au mélange (2,76 g). La réaction est laissée sous agitation toute la nuit à température ambiante. Le solide est éliminé par filtration, et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Étape (3) : Le produit obtenu à l’étape 2 est dissout dans 50 mL de toluène, et est chauffé à reflux pendant 2,5 heures. L’évaporation sous pression réduite à la fin de cette étape permet d’obtenir la 2,5-dicétopipérazine souhaitée.
Diffraction des rayons X sur monocristal
Les données de diffraction des rayons X sur monocristal du composé 06 [cyclo(PRO-VAL)] ont été obtenues à température ambiante sur un diffractomètre Rigaku Rapid II équipé d’une anode tournante micro-foyer mm007HL et d’optiques multicouche
Osmic (radiation Cu Κα, λ = 1,54187 A). Les données de diffraction des rayons X sur monocristal du composé 03 [cyclo(MET-MET)] ont été obtenues à température ambiante sur un diffractomètre Rigaku XtaLabPro équipé d’une micro-source (MicroMax003JMo) et d’optiques multicouche (radiation Mo Koc, 2 = 0,71073 A). L’indexation, l’intégration et la mise à l’échelle des données est réalisé au moyen des programmes CrystalClearl (composé 06) ou CrysalisPro2 (composé 03). Le jeu final de données est corrigé des effets de polarisation, Lorentz et d’absorption.
La structure a été résolue avec le programme ShelXT3 et affinée avec ShelXL (Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL. Acta Crystallogr. Sect. C Struct. Chem. 71, 3-8 (2015)) par minimisation par la méthode des moindres carrés. Tous les atomes, hors hydrogène, ont été affinés avec un tenseur de déplacement atomique anisotrope. Les hydrogènes sont ajoutés géométriquement et un jeu de contraintes restreint les distances C-H et N-H. Les figures sont obtenues avec le logiciel Ortep 3 (Farrugia, L. J., J. Appl. Crystallogr. 45, 849-854 (2012)).
Résultats
La structure des 2,5-dicétopiperazines #01-09 est indiquée Tableau 1 et leur caractérisation physico-chimique est fournie Tableau 2.
| # | Formule | R, | r2 | Rs | R 4 | AAi aa2 |
| 01 | O υφο 0 | -CH2-CH2-CH2- | -CH2-CH2-CH2- | PRO PRO | ||
| 02 | xf© Ο | -ch2- CH(CH3)2 | H | -ch2- CH(CH3)2 | H | LEU LEU |
| 03 | 0 0 | -C2H4-S- ch3 | H | -C2H4-S- ch3 | H | MET MET |
| 04 | 0 Hhr -V | -ch3 | H | -ch2- CH(CH3)2 | H | ALA LEU |
| 05 | 0 ο | -ch2- CH(CH3)2 | H | -ch2 (C6H4)-OH | H | LEU TYR |
| 06 | 0 1 /^NZ/USSVZ^s V-\/NH 0 | -ch2-ch2-ch2- | -CH(CH3)2 | H | PRO VAL | |
| 07 | 0 o Hhr η© η© 0 | -ch2- C(O)OH | H | -ch2- CH(CH3)2 | H | GLU LEU |
| 08 | o ..yr° | -CH(CH3)- c2h5 | H | -ch2-ch2-ch2- | ILE PRO | |
| 09 | 0 V©x/NH 0 | -ch2-ch2-ch2- | -c2h4-s- ch3 | H | PRO MET |
Tableau 1
| # | Nom | Caractérisation |
| 01 | octahydro-5H,10Hdipyrrolofl ,2-a: 1 ’ ,2'd]pyr azine- 5,10-dione | RMN *H (MeOD, 500 MHz) δ ppm 4.25 (dd, / = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 3.42 (dt, /=11.5, 7.0 Hz, 2H), 3.35 (dt, /=11.5, 7.2 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.03 (m, 4H). HRESIMS positive m/z found 195.1133 [M+H]+; calcd for [CioHi5N202]+ 195.1128. |
| 02 | 3,6-diisobutylpipérazine-2,5 - dione | RMN ‘H (MeOD, 500 MHz) δ ppm 3.90 (dd, /= 8.9, 4.7 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (ddd, /= 8.8, 4.7 Hz, 2H), 1.62 (ddd, / = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 0.98 (d, / = 6.6 Hz, 6H), 0.96 (d, /= 6.6 Hz, 6H). HRESIMS positive m/z found 227.1762 [M+H]+ ; calcd for [Ci2H23N2O2]+227.1754. |
| 03 | 3,6-bis(2- (methylthio)éthyl)pipérazine- 2,5-dione | Structure de diffraction (RX) : cf. ci-après et Figure 1. |
| 04 | 3-isobutyl-6-méthylpipérazine- 2,5-dione | RMN Ή (MeOD, 500 MHz) : δ ppm 3.99 (dd, /= 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, /= 8.5, 4.7 Hz, 1H), 1.85 (ddd, /= 8.5, 4.7 Hz, 1H), 1.74 (ddd, /= 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.64 (ddd, /= 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.45 (d, /=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, /= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, / = 6.6 Hz, 3H). HRESIMS positive m/z found 185.1284 [M+H]+ ; calcd for [CgHn^O^ 185.1285. |
| 05 | 3-(4-hydroxybenzyl)-6- isobutylpipérazine-2,5-dione | RMN Ή (MeOD, 500 MHz) δ ppm 6.99 (d, / = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 4.23 (t, /= 3.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, /= 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, / = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 2.82 (dd,/= 13.9, 4.6, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.89 (ddd, /= 9.5, 4.3 Hz, 1H), 0.74 (dd, / = 9.7, 6.6 Hz, 6H), 0.12 (ddd, /= 9.9, 4.7 Hz, 1H). HRESIMS positive m/z found 277.1496 [M+H]+ ; calcd for [C15H21N2O3]4 277.1547. |
| 06 | 3-isopropylhexahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine-1,4-dione | Structure de diffraction (RX) : cf. ci-après et Figure 2. |
| 07 | acide 2-(5-isobutyl-3,6dioxopipérazin-2-yl) acétique | RMN ‘H (MeOD, 500 MHz) δ ppm 3.93 (m, 1H), 3.91 (q, /= 4.3 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (ddd, /= 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.66 (ddd, /= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J =6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, /= 6.5 Hz, 3H). HRESIMS négative m/z found 241.1182 [M-H] ; calcd for [Ci 1H17N2O4]'241.1188. |
| 08 | 3-(sec- butyl)hexahydropyrrolo[l ,2ajpyrazine-1,4-dione | RMN ‘H (MeOD, 500 MHz) δ ppm 4.24 (dd, / = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.68 (d, /= 6.3 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.00 (d, /= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (t, /= 7.4 Hz, 3H). HRESIMS positive m/z found 211.1449 [M+H]+ ; calcd for [ΟιιΗ,9Ν2Ο2]+ 211.1441. |
| 09 | 3-(2- (méthylthio)éthyl)hexahydropy rrolof 1,2-a]pyrazine-1,4-dione | RMN Ή (MeOD, 500 MHz) δ ppm 4.27 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (t, / = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.63 (ddd, / = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, / = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (bs, 3H), 2.05 (dd, / = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.92 (m, 3H). HRESIMS positive m/z found 229.1006 [M+H]+ ; calcd for [CioH17N202S]+ 219.1005. |
Tableau 2
Les données cristallographiques correspondant aux structures des composés 03 (Figure 1) et 06 (Figure 2) sont fournies ci-après.
Composé 03 (M =262.38 g/mol) : triclinique, groupe d’espace Pl (no. 1), a = 5,30988(16)
Â, b = 15,2776(5) Â, c = 20,5910(7) Â, a = 99,210(3)°, β = 93,282(3), γ = 90,665(3), V = 1645,79(9) A3, Z = 5, T = 291,9(9) K, μ(ΜοΚα) = 0,393 mm-1, Dcalc = 1,324 g/cm3, 52660 réflexions mesurées (6,99° < 2Θ < 60,708°), 16646 uniques (Rint = 0,0389, Rsigma = 0,0428).). Le facteur RI égale 0,0519 (I > 2σ(Ι)) et wR2 est 0,1371 (ail data). La configuration absolue de ce produit est déterminée comme (3S, 6S) et le paramètre de
Llack x = -0,03(2) (4821 quotients).
Composé 06 (M =392,49 g/mol) : orthorhombique, groupe d’espace P212121 (no. 19), a= 5,7013(3) Â, b= 10,3644(4) Â, c= 34,709(3) Â, V= 2051,0(2) Â3, Z = 4, T = 293(2) K, p(CuKa) = 0,727 mm'1, Dcalc = 1,271 g/cm3, 12119 réflexions mesurées (5,092° < 2Θ < 144,704°), 3825 uniques (Rint = 0,0378, Rsigma = 0,0333). Le facteur Ri égale 0,0466 (I > 2σ(Ι)) et wR2 est 0,1448 (ail data). La configuration absolue de ce produit est déterminée comme (3S, 6S) et le paramètre de Llack x = 0,06(8) (1147 quotients).
Les données cristallographiques et conditions de collecte des données sur monocristal sont indiquées Tableau 3.
| Produit | Composé 03 | Composé 06 |
| Formule | C10H18N2O2S2 | C20H32N4O4 |
| Masse molaire | 262,38 | 392,49 |
| Température/K | 293 | 293 |
| Symétrie | triclinique | orthorhombique |
| Groupe d’espace | Pl | P2i2i2i |
| a/A | 5,30988(16) | 5,7013(3) |
| b/À | 15,2776(5) | 10,3644(4) |
| c/À | 20,5910(7) | 34,709(3) |
| a/° | 99,210(3) | 90 |
| β/° | 93,282(3) | 90 |
| γ/° | 90,665(3) | 90 |
| Volume/À3 | 1645,79(9) | 2051,0(2) |
| Z | 5 | 4 |
| Pcalcg/cm3 | 1,324 | 1,271 |
| μ/mm'1 | 0,393 | 0,727 |
| F(000) | 700,0 | 848,0 |
| Dimension du cristal/mm3 | 0,1 X 0,04x0,03 | 0,35 x 0,15 x 0,15 |
| Radiation | ΜοΚα (λ = 0,71073) | CuKa (λ = 1,54187) |
| Domaine angulaire 2Θ/° | 6,99 to 60,708 | 5,092 to 144,704 |
| Espace réciproque exploré | -7<h<7, -21 <k<21, -27 < 1 < 28 | -6<h<6, -11 <k< 10, -27 < 1 < 41 |
| Réflexions collectées | 52660 | 12119 |
| Réflexions indépendantes | 16646 [Rmt = 0,0389, RSIgma - 0,0428] | 3825 [Rmt = 0,0378, Rsigma = 0,0333] |
| Uniques/contraintes/paramètres | 16646/3/731 | 3825/2/263 |
| Goodness-of-fit on F2 | 1,012 | 1,152 |
| Facteurs R [1>=2σ (I)] | Ri = 0,0519 wR2 = 0,1270 | Ri = 0,0466 wR2 = 0,1087 |
| Facteurs R [ail data] | R! = 0,0752 wR2 = 0,1371 | Ri = 0,0609 wR2 = 0,1448 |
| Densité résiduelle max/min / e A'3 | 0,91/-0,41 | 0,24/-0,33 |
| Paramètre de Flack | -0,03(2) | 0,06(8) |
Tableau 3
Exemple 2 : Utilisation de 2,5-dicétopiperazines pour l’élimination d’un PTG
Matériel et Méthodes
Les 2,5-dicétopiperazines symétriques (01-03) et non symétriques (04-06) décrites précédemment à l’Exemple 1 ont été testées pour l’élimination d’un PTG, seules, ou en mélanges 1/3-1/3-1/3 en masse (par exemple par ajout d’un volume identique de solutions contenant le composé à 0,2 mg/mL dans le DMSO) : (01 et 02 et 03) ; (04 et 05 et 06).
Des fibroblastes du derme ont été traités avec les 2,5-DKP pendant 24 heures et préparés selon un protocole d’immunofluorescence afin de visualiser au microscope photonique confocal la carboxyméthyllysine intracellulaire (CML), puis de la quantifier à l’aide d’un logiciel de traitement d’images. Les résultats de la diminution de la carboxyméthyllysine par les composés de l’invention sont présentés à la Ligure 3.
Méthodes
Des cellules de fibroblastes normaux du derme humain (NHDL) provenant d’une donneuse de 54 ans (chirurgie du sein) ont été cultivés dans une atmosphère humidifiée à 5% de CO2 à 37°C dans un milieu de culture cellulaire supplémenté par 10% de sérum de veau fœtal (« Libroblast growth medium2 », Promocell GmBH, Heidelberg, Allemagne).
Des lamelles de verre ont été placées dans une plaque à 24 puits. Au Jour 0, les NHDL utilisés pour les expériences ont été ensemencés à une densité de 5000 cellules/cm2 dans la plaque à 24 puits. Au Jour 1, le ou les composés d’intérêt en solution dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) (concentration finale dans les puits de 1 pg/mL) ont été ajoutées dans le milieu de culture pour un traitement d’une durée de 24 heures. Chaque traitement est réalisé en duplicat biologique. Les cellules contrôle ne subissent pas de traitement mais reçoivent la même quantité de DMSO pur (même volume final dans les puits).
Au Jour 2, après 24 heures de traitement, le milieu de culture est retiré et les cellules sont lavées par une solution HEPES-BSS avant d’ajouter du milieu de culture neuf dans chaque puit. Les cellules sont cultivées pour 48 heures de plus. Au Jour 4, les cellules ont été fixées avec une solution de para-formaldéhyde à température ambiante durant 12 minutes. Les cellules ont ensuite été perméabilisées avec une solution TritonX-100 0.2% à température ambiante durant 10 minutes. Afin d’éviter la liaison non-spécifique des anticorps, les cellules ont été bloquées avec une solution à 5% BSA, 0.2% Tween-20 à température ambiante durant 10 minutes. Les cellules ont été incubées en présence de l’anticorps primaire anti-CML (Mouse anti-CarboxyMethyl-Lysine (CML) antibody (KH011) ; Cosmo Bio Co LTD, Tokyo, Japon) à une concentration de 7 pg/mL à 4°C durant une nuit, suivi par une incubation avec l’anticorps secondaire fluorescent Alexa488 (Goat anti-mouse Alexa-488 conjugate (Al 1017) ; Lifetechnologies-ThermoFisher
Scientific, Waltham, MA, Etats-Unis) dilué à 1 :1200 à température ambiante durant 2 heures.
Après des étapes de lavage, des lamelles ont été mises en place sur des lames de microscope au moyen d’un milieu de montage contenant de la DAPI (4',6-diamidino-2-phénylindole) (Vector Laboratories Inc, Burlingame, CA, U.S.A), et ont été observées sous un microscope photonique confocal (Spinning-Disk microscope, Roper / Nikon). Cinq images ont été enregistrées pour chaque lamelle (dix images par condition de traitement). Toutes les photographies ont été prises avec le même temps d’exposition. La quantification par fluorescence des images enregistrées a été réalisée avec le logiciel ImageJ. L’analyse statistique des résultats de fluorescence a été réalisée en utilisant le logiciel GraphPad : soumis au test statistique one-way ANOVA suivi par un test de comparaison multiple de Dunett pour une valeur de P = 0,01, avec comparaison au groupe de contrôle des cellules non-traitées.
Résultats
La fluorescence de la CML a été quantifiée sur les photographies prises pour chaque traitement avec le logiciel ImageJ selon le protocole décrit précédemment.
Les résultats exprimés en pourcentage d’activité c’est-à-dire en pourcentage de diminution de la quantité de CML intracellulaire par rapport aux cellules contrôle négatif sont fournis Tableau 4 (le symbole « * » indique un P < 0,01 comparé au contrôle).
| # | % de diminution de la CML (Exprimé par rapport au contrôle négatif) |
| Contrôle négatif | 0 |
| 01 | 27* |
| 02 | 28* |
| 03 | 28* |
| 04 | 33* |
| 05 | 22* |
| 06 | 23* |
| 01 + 02 + 03 | 31* |
| 04 + 05 + 06 | 32* |
Tableau 4
L’utilisation des 2,5-DKP permet donc de réduire la quantité de CML intracellulaire de 22 à 33% par rapport au contrôle non traité. L’analyse statistique des résultats de fluorescence telle que décrite précédemment confirme que la diminution de fluorescence observée pour chaque traitement, donc la diminution de la quantité de CML intracellulaire, est significative par rapport au contrôle négatif.
Ces résultats démontrent que les 2,5-dicétopiperazines présentent une activité d’élimination des PTGs, notamment de la CML, dans des fibroblastes humains normaux du derme. Leur utilisation selon l’invention permet donc de réduire les effets visibles du vieillissement cutané.
Exemple 3 : Composition cosmétique selon l’invention comprenant au moins une
2,5-dicétopiperazine
Une crème pour le visage sous la forme d’une émulsion huile-dans-eau ayant la composition présentée au Tableau 5 a été réalisée :
| INCI name | (%) |
| AQUA | QSF |
| ROSA DAMASCENA FLOWER WATER | 15 |
| SHOREA STENOPTERA BUTTER | 2 |
| BUTYROSPERMUM PARKII (SHEA BUTTER) EXTRACT | 5 |
| COCO-CAPRYLATE | 1 |
| DIGLYCERIN | 5 |
| PROPANEDIOL DICAPRYLATE | 4 |
| ROSA RUBIGINOSA SEED OIL | 3 |
| ZEA MAYS (CORN) STARCH | 3 |
| CETEARYL ALCOHOL | 2 |
| GLYCERYL STEARATE | 1 |
| FRAGRANCE | 1.75 |
| OCTYLDODECYL MYRISTATE | 1.5 |
| PROPANEDIOL | 3 |
| SECALE CEREALE SEED EXTRACT | 1.5 |
| GLUCONOLACTONE | 1.1 |
| GLYCERYL UNDECYLENATE | 2 |
| POLYLACTIC ACID | 2 |
| TREHALOSE | 4 |
| CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE | 3 |
| GLYCERIN | 1 |
| LAUROYL LYSINE | 2 |
| SODIUM BENZOATE | 0.5 |
| TOCOPHEROL | 0.3 |
| BENZYL ALCOHOL | 0.23 |
| XANTHAN GUM | 1 |
| SODIUM HYDROXIDE | 0.16 |
| CHONDRUS CRISPUS EXTRACT | 0.15 |
| ALOE BARBADENSIS LEAF JUICE POWDLR | 0.1 |
| SODIUM HYALURONATE | 0.05 |
| DEHYDROACETIC ACID | 0.0264 |
| PHYTIC ACID | 0.025 |
| 2.5-DICETOPIPERAZINES | 0.0001-2 |
Tableau 5
Claims (10)
- REVENDICATIONS1. Utilisation d’au moins un composé de formule (I) :O (I)5 dans laquelle ;R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;R2 et R4 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou10 thioéther ;R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;15 lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 pouvant être optionnellement substitués par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; de préférence un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; plus préférentiellement un substituant phényle ;lesdits groupes R2, R4, R5 et R6 ou lesdits substituants pouvant être optionnellement20 substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique ;et/ouR1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ;ledit groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ;ledit groupe et/ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxyle, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ;à condition que :lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ou une pyrrolidine substituée par au moins un groupement hydroxyle; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment benzyle, 4-hydroxybenzyle, z'so-propyle, Ao-butyle ou sec-butyle ; et à condition que :lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représentent simultanément H ;en tant qu’agent cosmétique d’élimination des produits terminaux de glycation des protéines ; de préférence des produits terminaux de glycation des protéines de la peau.
- 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le composé de formule (I) est un dipeptide cyclique de formule AA1-AA2 :dans lesquels AAi et AA2 sont des acides aminés ; de préférence des acides aminés protéinogènes ; plus préférentiellement Alanine, Glutamate,5 Isoleucine, Leucine, Méthionine, Proline, Tyrosine ou Valine ; et dans lesquels les acides aminés AAi et AA2 forment un cycle à six chaînons comportant deux liaisons peptidiques résultant de la condensation de la fonction acide carboxylique de chacun des acides aminés avec la fonction amine de l’autre acide aminé.10
- 3. Utilisation selon la revendication 1 ou selon la revendication 2, dans laquelle le composé de formule (I) est :- octahydrodipyrrolo[l,2-a:r,2'-d]pyrazine-5,10-dione ;- 3,6-diisobutylpipérazine-2,5-dione ;- 3,6-bis(2-(méthylthio)éthyl)pipérazine-2,5-dione ;15 - 3-isobutyl-6-méthylpipérazine-2,5-dione ;- 3-isopropylhexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-l,4-dione ;- acide 2-(5-isobutyl-3,6-dioxopipérazin-2-yl) acétique ; ou- 3-(2-(méthylthio)éthyl)hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-l,4-dione.
- 4. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle20 l’élimination des produits terminaux de glycation des protéines se fait en utilisant au moins deux composés différents de formule (I) en tant qu’agent d’élimination.
- 5. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l’agent d’élimination est utilisé en combinaison avec au moins un autre agent actif ; de préférence au moins un agent anti-glycation, un agent antioxydant, un agent25 anti-inflammatoire, un acide aminé, un peptide, un lipopeptide, un sucre, un polysaccharide, un polyoside, un glycosaminoglycane, un constituant de la matrice extracelluiaire ou un extrait végétal.
- 6. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle les produits terminaux de glycation éliminés sont : la carboxyméthyllysine, la pyrraline, la pentosidine, la crossline, la N-e-(2-carboxyéthyl)-lysine, la glyoxal-lysine dimer, la méthylglyoxallysine dimer, la 2-(acide-4-amino-5pentanoïque)-amino-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)-4-imidazolone et/ou les versperlysines A, B ou C ; de préférence la carboxyméthyllysine.5
- 7. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, pour prévenir, réduire et/ou éliminer les effets visibles du vieillissement cutané ; de préférence pour prévenir, réduire et/ou éliminer les rides et/ou le jaunissement cutané.
- 8. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle l’au moins un composé de formule (I) est compris dans une composition cosmétique ;10 de préférence une composition cosmétique pour un usage topique.
- 9. Composition cosmétique comprenant au moins deux composés de formule (I) :O (1) dans laquelle ;R1 et/ou R3 représentent un hydrogène ;15 R2 et R4 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroaikyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroaikyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle,20 alcényle, alcynyle, hétéroaikyle, hétéroalcényle,ou hétéroalcynyle, de préférence un groupe alkyle ou hétéroalkyle plus préférentiellement un groupe alkyle ou thioéther ;ledit groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ; de préférence un substituant alkyle, aryle ou hétéroaryle ; plus préférentiellement un substituant phényle ;ledit groupe ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxylé, oxo, thioxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; de préférence un groupement alkyle, amino, imine, hydroxylé, oxo, acide carboxylique, sulfhydrile ou hydrosélenyle ; plus préférentiellement un groupement acide carboxylique ;et/ouR1 et R2 et/ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés un groupe cyclohétéroalkyle, cyclohétéroalcényle, cyclohétéroalcynyle ou cyclohétéroaryle ; de préférence un groupe cyclohétéroalkyle ; plus préférentiellement une pyrrolidine ;ledit groupe pouvant être optionnellement substitué par au moins un substituant alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroalkyle, hétéroalcényle, hétéroalcynyle, aryle ou hétéroaryle ;ledit groupe et/ou lesdits substituants pouvant être optionnellement substitués par au moins un groupement alkyle, amino, carbonitrile, nitro, imine, halogène, hydroxylé, oxo, acide carboxylique, thioxo ou sulfhydrile ;à condition que :lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ou une pyrrolidine substituée par au moins un groupement hydroxylé; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représente chacun indépendamment benzyle, 4-hydroxybenzyle, Ao-propyle, Ao-butyle ou sec-butyle ; et à condition que :lorsque R1 et R2 ou R3 et R4 sont liés et forment avec l’azote et le carbone auxquels ils sont liés une pyrrolidine ; aucun des R4 et R6 ou R2 et R5 respectivement ne représentent simultanément H.
- 10. Composition cosmétique selon la revendication 9 comprenant en outre au moins un 5 autre agent actif ; de préférence au moins un agent anti-glycation, un agent antioxydant, un agent anti-inflammatoire, un acide aminé, un peptide, un lipopeptide, un sucre, un polysaccharide, un polyoside, un glycosaminoglycane, un constituant de la matrice extracellulaire ou un extrait végétal.1/2 ( / \
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021120362A (ja) * | 2020-01-30 | 2021-08-19 | 公立大学法人大阪 | 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料 |
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| FR2971784A1 (fr) * | 2011-02-18 | 2012-08-24 | Isp Investments Inc | Nouveaux peptides activateurs de la synthese des proteines de la matrice extracellulaire et compositions cosmetiques les comprenant |
| EP2735312A1 (fr) * | 2012-11-21 | 2014-05-28 | Universite D'angers | Agent anti-glycation comprenant un extrait ou une fraction de garcinia kola |
| WO2016063901A1 (fr) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | サントリーホールディングス株式会社 | Agent d'amélioration de rétention d'hydratation de peau ayant un dipeptide cyclique comme principe actif |
| KR101635618B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-07-08 | 한국해양대학교 산학협력단 | 피부노화 억제와 피부주름 개선 활성을 가지는 화합물 |
| WO2016159886A1 (fr) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Agency For Science, Technology And Research | Peptides cycliques aliphatiques ultra-courts s'auto-assemblant pour applications biomédicales |
-
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| Publication number | Publication date |
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