CZ305460B6 - Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití - Google Patents
Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305460B6 CZ305460B6 CZ2013-330A CZ2013330A CZ305460B6 CZ 305460 B6 CZ305460 B6 CZ 305460B6 CZ 2013330 A CZ2013330 A CZ 2013330A CZ 305460 B6 CZ305460 B6 CZ 305460B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxoglutarate
- ester
- alcohol
- oxoglutaric acid
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 2-oxoglutarate ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 13
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 10
- MMURNDTVGBJDEV-UHFFFAOYSA-N 5-hexoxy-4,5-dioxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(=O)CCC(O)=O MMURNDTVGBJDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 8
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N phenethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-Pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C)C BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043268 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Drugs 0.000 description 2
- ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-octadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100555 2-methyl-4-isothiazolin-3-one Drugs 0.000 description 2
- QLAVHMSZFMBGNY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methyl-1,2-thiazol-4-one Chemical compound CC1SN=C(Cl)C1=O QLAVHMSZFMBGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQKMILMMUKJOH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dioxo-5-(2-phenylethoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(=O)OCCc1ccccc1 BTQKMILMMUKJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSYBGEADHLUXCS-UHFFFAOYSA-N Isocil Chemical compound CC(C)N1C(=O)NC(C)=C(Br)C1=O PSYBGEADHLUXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 2
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 2
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N isopentadecane Natural products CCCCCCCCCCCCC(C)C KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N methylisothiazolinone Chemical compound CN1SC=CC1=O BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000587 neutral red assay Toxicity 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- BILPUZXRUDPOOF-UHFFFAOYSA-N stearyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BILPUZXRUDPOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCIPRGNRQXXSK-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxypropan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(C)O ZQCIPRGNRQXXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C=C OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 2-methylundecane Chemical compound CCCCCCCCCC(C)C GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NONFLFDSOSZQHR-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propionic acid Chemical class C[Si](C)(C)CCC(O)=O NONFLFDSOSZQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXOIBBZTHELSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CCCCC1 NVXOIBBZTHELSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEBWPHHIQAVOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1CCCCC1 NZEBWPHHIQAVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYLSCWWCHQDFX-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-2-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CS1 FYYLSCWWCHQDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SGVYKUFIHHTIFL-UHFFFAOYSA-N Isobutylhexyl Natural products CCCCCCCC(C)C SGVYKUFIHHTIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- KMQCEQAYHSWHGV-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].OC(O)=O.O=C1CCCN1 KMQCEQAYHSWHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940073669 ceteareth 20 Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2-diol Chemical compound CCO.CC(O)CO YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VKPSKYDESGTTFR-UHFFFAOYSA-N isododecane Natural products CC(C)(C)CC(C)CC(C)(C)C VKPSKYDESGTTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- WXPWPYISTQCNDP-UHFFFAOYSA-N oct-7-en-1-ol Chemical compound OCCCCCCC=C WXPWPYISTQCNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940078491 ppg-15 stearyl ether Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940047670 sodium acrylate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N squalene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940098760 steareth-2 Drugs 0.000 description 1
- 229940100458 steareth-21 Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 230000037373 wrinkle formation Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu v tavenině 2-oxoglutarové kyseliny reakcí s alkoholem R.sup.3.n..sup.OH.n..
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravku, který obsahuje esteru 2-oxoglutarátu a jeho použití pro podporu biosyntézy kolagenu.
Dosavadní stav techniky
Pro biosyntézu kolagenu je nezbytný prolin. Z prolinu pak post-translačně, působením prolyl-4hydroxylázy vzniká hydroxyprolin nezbytný pro vznik trojšroubovice kolagenu a pro jeho mechanické vlastnosti. Neúplná hydroxylace prolinových reziduí X-Pro-Gly v opakujících se aminokyselinových motivech vede k chybám při syntéze kolagenové trojšroubovice (Myllyhaiju, 2003). Pro hydroxylaci prolinuje, spolu s Fe2+ ionty a vitaminem C, nezbytný meziprodukt Krebsova cyklu 2-oxoglutarát, který je substrátem právě pro prolyl-4-hydroxylázu. Přítomnost uvedených látek je tak pro biosyntézu kolagenu klíčová.
Použití nativního 2-oxoglutarátu jako prostředku pro stimulaci biosyntézy kolagenu je známé, přičemž pozitivní účinek látky byl experimentálně prokázán in vitro na kultuře fibroblastů a in vivo, na bezsrstých myškách dlouhodobě ozařovaných UVB. Zevní aplikace 1% 2-oxoglutarátu společně s propylenglykolem a etanolem vedla u pokusných zvířat k redukci následků aktinického stárnutí kůže, včetně potlačení tvorby vrásek (Son et al., 2007). Biologické dostupnosti a účinnosti transdermální penetrace 2-oxoglutarátu je zde dosaženo použitím propylenglykol-ethanolového nosiče, který naruší přirozenou funkci bariéry kůže tím, že naruší její povrchové struktury, což je nevýhodné. Korejský patent KR 1219294 popisuje kosmetickou kompozici účinnou při vyhlazení vrásek obsahující nemodifikovaný 2-oxoglutarát a případně α-lipoovou kyselinu.
Nedostatkem tohoto řešení je použití nemodifikované molekuly, která pro svůj hydrofilní charakter obtížně překonává biologické bariéry a musí být kombinována s látkami (např. propylenglykol a ethanol), které prostup nemodifikované molekuly usnadňují a zvyšují tak její biologickou dostupnost. Tyto látky však fungují tak, že porušují přirozenou ochrannou funkci biologických bariér, což je nežádoucí. Navíc buňky na externí přídavek nemodifikovaného 2-oxoglutarátu reagují pouze mírným a statisticky nesignifikantním zvýšením produkce kolagenu.
Esterifikovaný 2-oxoglutarát je látka již známá a je popsán jako účinek na kontrolu pseudohypoxie v buňkách (MacKenzie et al.; 2007). Využití monoesterů 2-oxoglutarátu pro prevenci pseudohypoxie buněk je uvedeno v US2009/005437 (W02006/016143). Je známo, že 2-oxokarboxylové kyseliny jsou obecně extrémně nestabilní, tudíž všechny dosud známé postupy přípravy esterů 2-oxoglutarové kyseliny popsané v literatuře byly provedeny bez zásadního zahřívání, dokonce v některých případech za chlazení (W02006/016143).
Podstata vynálezu
K hydrofobizaci molekuly, pomocí níž se molekula stane pro buňky biologicky dostupnější bez potřeby používat další pomocné látky je podle tohoto vynálezu využito esterifikace alespoň jedno karboxylu 2-oxoglutarátu alkoholem. Ester je jako transportní forma za fyziologických podmínek dostatečně stabilní k tomu, aby došlo ke snadnému prostupu molekuly přes fyziologické bariéry. Po přestupu do intracelulámích prostor je však rychle hydrolyzován přítomnými enzymy za vzniku biologicky aktivního 2-oxoglutarátu a biokompatibilních alkoholů.
-1 CZ 305460 B6
Navíc ve srovnání s účinkem prostého 2-oxoglutarátu byl překvapivě zjištěn signifikantní prokolagenní účinek esterů 2-oxoglutarátu u buněk exponovaných oxidačnímu stresu vlivem například stáří, zánětu, působením UV záření, působením škodlivých chemických látek atd. Takovýto účinek je srovnatelný s účinky růstových hormonů.
Nedostatky dosavadního stavu techniky řeší ester 2-oxoglutarátu obecného vzorce I
kde
RI a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3o alkyl, C2-C30 alkenyl, C4-C30 cykloalkyl, C4-C30 cykloalkenyl, Ci-C30 alkylaryl nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, ve kterém RI a R2 volitelně obsahují jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S; a přičemž RI a R2 nejsou současně vodík; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
pro použití v medicíně, veterinární medicíně, kosmetice, biotechnologických aplikacích nebo v tkáňovém inženýrství pro stimulaci biosyntézy kolagenu, zvláště u buněk exponovaných oxidačnímu stresu.
Ester 2-oxoglutarát definovaný výše se použije pro výrobu zdravotnického prostředku, léčivého přípravku, veterinárního přípravku, veterinárního technického prostředku, veterinárního léčivého přípravku nebo přípravku sloužícího jako součást médií pro kultivaci a uchovávání buněk, pro tkáňové inženýrství nebo pro biotechnologické aplikace pro stimulaci biosyntézy kolagenu.
Přípravky uvedené výše se mohou použít pro stimulaci biosyntézy kolagenu in vivo v pojivových tkáních i v biotechnologických aplikacích a v buněčném a tkáňovém inženýrství.
Množství esteru 2-oxoglutarátu definovaného výše v přípravku podle vynálezu je v rozmezí 0,01 % hmotn. až 10 % hmotn. na celkovou hmotnost přípravku. Dále přípravek podle vynálezu obsahuje fyziologicky přijatelné pomocné látky vybrané ze skupiny zahrnující akryláty/C10-C30 alkylakrylát zesítěný polymer, pantenol, glycerin, metylparaben, estery mastných kyselin olivového oleje a sorbitanu/cetearyl alkoholu, sorbitan monolaurát, olivový olej, glycerylmonostearát, skvalen, butylparaben, makadamový olej, kyselinu hyaluronovou, její deriváty a soli, alantoin, polyakrylát sodný, cetearylalkohol, kokosové máslo, isododekan, hydroxypropylmetylcelulózu, sodnou sůl karboxymetylcelulózy, xylitol, manitol, erythritol, vazelína, tekutý parafín, propylenglykol, stearomakrogol 100, stearomakrogol 1050, cetylalkohol, lehký tekutý parafín, propylparaben, kakaový olej, střední nasycené triacylglyceroly, benzylalkohol, sorbitany a polysorbáty, avokádové máslo, ceteareth-20, cetyl alkohol, bambucké máslo, sorbitan stearát, spán 20, 60, 80 stearovou kyselinu, stearyl palmitát, xanthanovou gumu, 1,3-butanediol, mandlový olej, aloe vera, dimethikon, izopropylmyristát, polyethylenglykoly (např. PEG-100 stearát, PEG 400), olej z hroznových jader nebo izohexadekan, které se běžně používají pro přípravky především v oblasti kosmetiky, medicíny, veteriny, tkáňového inženýrství a při biotechnologických aplikacích.
Přípravek podle vynálezu je ve formě roztoku, emulze, suspenze, gelu, masti, krému nebo obvazového materiálu.
Přípravek podle vynálezu se s výhodou použije pro stimulaci biosyntézy kolagenu u buněk exponovaných oxidačnímu stresu obsahující kolagen.
Oxidační stres je nerovnováha mezi tvorbou reaktivního kyslíku (jinak též volných radikálů), který vzniká jako vedlejší produkt okysličování a látkové výměny, a schopností organismu rychle odbourávat a detoxikovat reaktivní meziprodukty. Podílí se na mnoha nemocech, jako je například ateroskleróza, Parkinsonova nemoc, srdeční selhání nebo infarkt myokardu. Dlouhodobý oxidační stres je mimo jiné příčinou například stárnutí kůže, jejíž buňky se vyznačují zvýšenou chybovostí v post-translační modifikaci kolagenu. K takovéto chybovosti však také může dojít u kterýchkoliv buněk obsahujících kolagen například působením UV zářením, zánětem a dalšími škodlivými látkami, jak je uvedeno výše.
Přípravek podle vynálezu je vybrán ze skupiny zahrnující zdravotnický prostředek, léčivý přípravek, veterinární přípravek, veterinární technický prostředek, veterinární léčivý přípravek nebo přípravek sloužící jako součást médií pro kultivaci a uchovávání buněk, pro tkáňové inženýrství a pro biotechnologické aplikace.
Ester 2-oxoglutarát definovaný výše se s výhodou připraví způsobem, jehož podstatou je, že kyselina 2-oxoglutarová reaguje s alkoholem obecného vzorce R3-OH, kde R3 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C3o alkyl, Cr-C3o alkenyl, C4-C30 cykloalkyl, C4-C30 cykloalkenyl, Ci-C30 alkylaryl nebo Ci-C30 alkylheteroaryl volitelně obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S; nad teplotou tání kyseliny 2oxoglutarové, s výhodou při teplotách 113,6 °C až 125 °C, výhodněji při 120 °C.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu esterifikační reakce probíhá 0,5 až 2 hodiny, s výhodou 1 hodinu. Výhodné množství alkoholu v reakční směsi je v rozsahu 2 až 3 molámí ekvivalenty vzhledem k molámímu množství 2-oxoglutarové kyseliny, výhodněji 2,4 molámího ekvivalentu vzhledem k molámímu množství 2-oxoglutarové kyseliny.
Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu podle tohoto vynálezu je na rozdíl od postupů dosud známých zcela odlišný. Jelikož není nutná přítomnost rozpouštědel, katalyzátorů, a ani aktivačních činidel, vzniklá směs se nemusí nijak izolovat nebo čistit, což značně usnadňuje samotnou přípravu a snižuje cenu připraveného materiálu. Jako aktivní látka pro přípravu přípravku podle vynálezu se používá přímo hrubá reakční směs.
Účinnost podpory produkce kolagenu byla sledována jednak u buněk juvenilních dárců, jednak u buněk dárců senescentních. Buňky senescentních dárců (věk nad 50 let) sloužily jako model buněk exponovaných oxidačnímu stresu, u nichž je všeobecně známá zvýšená chybovost posttranslační modifikace kolagenu.
Objasnění výkresů
Obr. 1 znázorňuje viabilitu buněk linie T3T v přítomnosti 5 různých šarží hexyl-2-oxoglutarátu (šarže OG50 až OG54 připravené podle příkladu 1) o koncentraci 50 - 500 pg / ml. Pro měření viability buněk byl použit test s neutrální červení.
Obr. 2 znázorňuje viabilitu buněk linie T3T v přítomnosti 2-fenyletyl-2-oxoglutarátu (šarže OG47 připravená podle příkladu 2) o koncentraci 50 až 500 pg / ml. Kontrola bylo samotné rozpouštědlo (dimetylsulfoxid; DMSO). Pro měření viability buněk byl použit test s neutrální červení.
Obr. 3 znázorňuje vliv hexylesteru 2-oxoglutarátu připraveného podle příkladu 1 na in vitro produkci kolagenu lidskými kožními fibroblasty (NHDF) z dětských dárců a z dárců starších 50 let.
- 3 CZ 305460 B6
Obr. 4 znázorňuje vliv 2-fenyletyl esteru 2-oxoglutarátu připraveného podle příkladu 2 na in vitro produkci kolagenu lidskými kožními fíbroblasty (NHDF).
Obr. 5 znázorňuje vliv 2-fenyletyl esteru 2-oxoglutarátu připraveného podle příkladu 2 na in vitro produkci kolagenu lidskými gingválními fíbroblasty (HGF).
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení podle vynálezu mají být chápány jako ilustrativní, aniž by jakkoli omezovaly rozsah vynálezu a požadované ochrany.
SE = stupeň esterifíkace = nE/nK, popisuje kolik esterových skupin připadá průměrně na jednu molekulu výchozí kyseliny 2-oxoglutarové nE = molámí množství všech esterových vodíků (alkyl-CH2-O-CO-) vyjádřeno integrálem signálů v JH NMR spektru v intervalu 4,0 až 4,5 ppm nK = molámí množství všech alfa-keto vodíků (-O-CO-CH-CH2-) vyjádřeno integrálem signálů v *H NMR spektru v intervalu 3,0 až 3,3 ppm *H NMR spektra měřené v deuterovaném chloroformu na přístroji s frekvencí 500 MHz, chemické posuny byly kalibrovány vůči vnitřnímu standardu deuterované 3-trimethylsilylpropanové kyseliny.
Příklad 1
Příprava hexylesterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (1 g) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2 ekvivalenty 1-hexanolu a směs byla míchána 2 h při teplotě 115 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném trichlormethanu (0,8 ml) a analyzován pomocí 'H NMR spektroskopie, SE = 1,4.
Příklad 2
Příprava 2-fenetylesterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2 ekvivalenty 2-fenylethylalkoholu a směs byla míchána 0,5 h při teplotě 125 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném trichlormethanu (0,8 ml) a analyzován pomocí *H NMR spektroskopie, SE = 1,9.
Příklad 3
Příprava oktylesterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2 ekvivalenty 1-oktanolu a směs byla míchána 1 h při teplotě 125 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném trichlormethanu (0,8 ml) a analyzován pomocí ’H NMR spektroskopie, SE = 1,5.
Λ
Příklad 4
Příprava 3-{thiofen-2-yl)butyl esterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 3 ekvivalenty 4-(thiofen-2-yl)butan-l-olu a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném chloroformu (0,8 ml) a analyzován pomocí *H NMR spektroskopie, SE = 1,4.
Příklad 5
Příprava 4-(l-methylpiperidinium-l-yl)-butyl esterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2 ekvivalenty 4-0-methylpiperidinium-l-yl)butan-l-olu a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném trichlormethanu (0,8 ml) a analyzován pomocí 1H NMR spektroskopie, SE = 1,3.
Příklad 6
Příprava okt-7-en-l-yl esterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2,6 ekvivalenty okt-7-en-l-olu a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném trichlormethanu (0,8 ml) a analyzován pomocí 1H NMR spektroskopie, SE = 1,6.
Příklad 7
Příprava 4-(cyklohex-l-en-l-yl)butyl esterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2,8 ekvivalenty 4-{cyklohex— l-en-l-yl)butan— 1—olu a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném trichlormethanu (0,8 ml) a analyzován pomocí 1H NMR spektroskopie, SE = 1,7.
Příklad 8
Příprava 4-cyklohexylbutyl esterů 2-oxoglutarátu.
2-Oxoglutarová kyselina (lg) byla roztavena při teplotě 115 °C. Potom byly pomalu přidány 2,6 ekvivalenty 4-cyklohexylbutan-l-olu a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Výsledný produkt (20 mg) byl pak rozpuštěn v deuterovaném chloroformu (0,8 ml) a analyzován pomocí 1H NMR spektroskopie, SE = 1,5.
- 5 CZ 305460 B6
Příklad 9
Byl připraven kosmetický přípravek smícháním jednotlivých složek uvedených níže Složení kosmetického přípravku ve formě krému hmotn./hmotn. (w/w)
1) triglyceridy kyseliny oktanové a děkanové kyseliny 12% (Triglyceride, MakingCosmetics, USA)
2) glyceryl monostearát, PEG 100 stearát 5 % (CreamMaker Blend, Making Cosmetics, USA)
3) akrylát sodný, kopolymer akryloyldimethyl taurátu, isohexadekan, polysorbát 80
2% (GelMaker EMU, Making Cosmetics, USA)
4) tokofeiyl acetát 1 %
5) glycerin 4 %
6) hexylester kyseliny 2-oxoglutarové 5 %
7) benzylalkohol, DHA 0,8 %
8) parfém 0,2 %
9) destilovaná voda 75 %.
Příklad 10
Byl připraven kosmetický přípravek smícháním jednotlivých složek uvedených níže Složení kosmetického přípravku ve formě gelu hmotn./hmotn. (w/w)
1) hyaluronát sodný 0,7 %
2) destilovaná voda 88,25 %
3) PEG-40 hydrogenovaný ricinový olej 0,6 %
4) ethylalkohol 96% 2 %
5) parfém 0,05 %
6) 1,3-butandiol 2 %
7) laktát sodný, sodná sůl pyrolidonuhličité kyseliny, glycin, firuktóza, močovina, niacinamid, inositol, benzoát sodný, kyselina mléčná (Lactil, Evonik) 3 %
9) disodná sůl EDTA 0,05 %
10) D-panthenol 0,03 %
11) glycerin, kopolymer glyceryl akrylátu/kyseliny akrylové,
| propylenglykol | |
| (Lubrajel MS, Ashland) | 2% |
| hexylesterkyseliny 2-oxoglutarové v PEG400 (1%) | 1 % |
| methylchlorisothiazolinon, methylisothiazolinon | |
| (Isocil PC, Lonza AG) | 0,05 %. |
Příklad 11
Byl připraven kosmetický přípravek smícháním jednotlivých složek uvedených níže 15 Složení kosmetického přípravku ve formě krému hmotn./hmotn. (w/w)
| 20 | 1) | Steareth-2 (PEG-2 stearylether) | 2% |
| 2) | Steareth-21 (PEG-21 stearylether) | 2% | |
| 3) | PPG-15 stearylether | 9% | |
| 4) | kyselina palmitová, kyselina stearová (Cutina FS 45, Cognis) | 1,5 % | |
| 25 | 5) | dimetikon (silikonový olej) | 0,5 % |
| 6) | isopropylmyristát | 3% | |
| 7) | triglyceridy kyseliny oktanové a kyseliny děkanové (Triglyceride, MakingCosmetics, USA) | 2% | |
| 8) | skvalen | 3% | |
| 30 | 9) | cetylalkohol | 2% |
| 10) | glycerylstearát | 1 % | |
| 11) | hexylesterkyseliny 2-oxoglutarové | 10% | |
| 12) | glycerin | 4% | |
| 13) | D-panthenol | 0,5 % | |
| 35 | 14) | destilovaná voda | 59,25 % |
| 15) | methylchlorisothiazolinon, methylisothiazolinon (Isocil PC, Lonza AG) | 0,05 % | |
| 16) parfém | 0,2 %. |
Příklad 12
Test viability buněk
Na přiloženém Obr. 1 je uvedena viabilita buněk (fibroblasty linie 3T3) v přítomnosti hexylesteru 2-oxoglutarátu (50 až 500 pg / mi) připraveného dle Příkladu 1. Na přiloženém Obr. 2 je uvedeCZ 305460 B6 na viabilita buněk (fibroblasty linie 3T3) v přítomnosti 2-fenyletyl esteru 2-oxoglutaráru (50 až 500 pg/ml) připraveného podle Příkladu 2. Viabilita byla měřena standardní metodou s neutrální červení. Výsledky dokládají, že testované estery nejsou cytotoxické.
Příklad 13
Srovnávací in vitro test účinků hexylesteru 2-oxoglutarátu (Obr. 3) a 2-fenylethyl (Obr. 4 a 5) na produkci celkového kolagenu
Na přiloženém Obr. 3 jsou uvedeny výsledky testu vlivu hexylesteru 2-oxoglutaráru (1000 pg/ml) připraveného dle příkladu 1 na in vitro produkci celkového kolagenu lidskými kožními fibroblasty (NHDF) získanými od lidských dárců (věk 50 až 65 let - senscentní buňky) a též (věk 8 až 11 let - juvenilní buňky). Na přiloženém Obr. 4 jsou uvedeny výsledky testu vlivu 2fenyletyl esteru 2-oxoglutarátu (10 až 1000 pg / ml) připraveného dle příkladu 2 na in vitro produkci celkového kolagenu lidskými kožními fibroblasty (NHDF) získanými od lidských dárců (věk 50 až 65 let). Na přiloženém Obr. 5 jsou uvedeny výsledky testu vlivu 2-fenyletyl esteru 2oxoglutarátu (10 - 1000 pg / ml) připraveného dle příkladu 2 na in vitro produkci celkového kolagenu lidskými gingiválními fibroblasty (HGF) získanými od lidských dárců (ženy, 50 až 60 let).
Pro sledování produkce kolagenu byly buňky nasazeny do 96jamkových kultivačních panelů v nasazovací hustotě 10 000 buněk/jamku a po dobu minimálně 12 h byly kultivovány v médiu (DMEM) s 10% fetálního bovinního séra. Poté bylo médium vyměněno za DMEM obsahující prolin (400 mg /1) a vitamin C (2-fosfo-L-askorbát trisodný; 480 mg/1). Po dalších 20 až 24 h bylo toto médium vyměněno za DMEM s testovanými látkami (expozice 24 h.). Celková produkce kolagenu byla zjišťována v médiu metodou specifického barvení kolagenu roztokem Saturnové červeni F3B200 v kyselině pikrové (Walsh et al., 1992; Heng et al. 2006).
Všechny experimenty na buněčných kulturách byly minimálně 3x opakovány za dodržení výše popsaných experimentálních podmínek. Získaná data byla statisticky vyhodnocena analýzou rozptylu, pro porovnání jednotlivých skupin (multiple range test) byl použit Schéffeho test. Výsledky dokládají, že hexylester 2-oxoglutarátu připravený dle příkladu 1 a 2-fenyletyl ester 2oxoglutarátu připravený dle příkladu 2 signifikantně zvýšily celkovou produkci kolagenu lidskými dermálními fibroblasty. 2-Fenyletyl ester 2-oxoglutarátu připravený podle příkladu 2 signifikantně zvýšil celkovou produkci kolagenu lidskými gingiválními fibroblasty. Překvapivý účinek je patrný nejen ve srovnání s kontrolou (neovlivněné buňky), ale i ve srovnání s nemodifikovaným 2-oxoglutarátem.
Podle publikovaných experimentálních údajů (Son et al. 2007) se v případě senescentních buněk statisticky signifikantní prokolagenní účinek nemodifikovaného 2-oxoglutarátu nepotvrdil. Navíc jak je patrný z Obr. 3 účinek 2-oxoglutarátu a esteru 2-oxoglutarátu na produkci kolagenu u buněk juvenilních dárců statisticky srovnatelný.
Použitá literatura
Heng EC, Huang Y, Black SA Jr., Trackman PC: CCN2, connective tissue growth factor, stimulates collagen deposition by gingival fibroblasts via module 3 and alphaó- and betal integrins. JCell Biochem. 2006;98(2):409-20.
Vandenheuvel FA: Structure of membranes and role of lipids therein. Adv Lipid Res. 1971;9:161-248.
Myllyhaqu J: Prolyl 4-hydroxylases, the key enzymes of collagen biosynthesis. Matrix Biol. 2003 ;22(1): 15-24.
Son ED, Choi GH, Kim H, Lee B, Chang IS, Hwang JS: Alpha-ketoglutarate stimulates procollagen production in cultured human dermal fibroblasts, and decreases UVB-induced wrinkle formation following topical application on the dorsal skin of hairless mice. Biol Pharm Bull.
2007;30(8): 1395-9.
MacKenzie ED, Selak MA, Tennant DA, Payne LJ, Crosby S, Frederiksen CM, Watson DG, Gottlieb E: Cell-permeating alpha-ketoglutarate derivatives alleviate pseudohypoxia in succinate dehydrogenase-deficient cells. Mol Cell Biol. 2007;27(9):3282—9.
Benson, Η. A. E., Transdermal Drug Delivery: Penetration Enhancement Techniques. In Current Drug Delivery, Bentham Science Publishers Ltd.: 2005; Vol. 2, pp 23-33.
Rosenblat G, Perelman N, Katzir E, Gal-Or S, Jonas A, Nimni ME, Sorgente N, Neeman I: Acy15 lated ascorbate stimulates collagen synthesis in cultured human foreskin fibroblasts at lower doses than does ascorbic acid. Connect Tissue Res. 1998;37(3—4):303-11.
Walsh BJ, Thomton SC, Penny R, Breit SN: Microplate reader-based quantitation of collagens. Anal Biochem. 1992;203(2): 187-90.
Gottlieb E, Selak MA, Mackenzie ED, Watson DG: ALPHA-KETOGLUTARATES AND THEIRUSE AS THERAPEUTIC AGENTS. WO/2006/016143, 2006.
Son ED, Lee SH, Kim HK, Park CM, Hwang JS, Chang IS: ANTI-WRINKLE COSMETIC 25 COMPOSITION CONTAINING ALPHA-KETOGLUTARATE, KR 20080011543 (A), 2008
Claims (8)
- 30 PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu obecného vzorce I kdeR1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C1-C3040 alkyl, C2-C30 alkenyl, C4-C30 cykloalkyl, C4-C30 cykloalkenyl, Ci-C30 alkylaryl nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, ve kterém R1 a R2 volitelně obsahují jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S; a přičemž R1 a R2 nejsou současně vodík; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,45 vyznačující se tím, že reakce kyseliny 2-oxoglutarové probíhá salkoholem podle obecného vzorce R3OH, kde R3 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C3o alkyl, C2-C3o alkenyl, C4-C30 cykloalkyl, C4-C30 cykloalkenyl, Ci-C30 alkylaryl nebo Ci~C3o alkylheteroaiyl volitelně obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S; v tavenině 2-oxoglutarové kyseliny.n
- 2. Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tí m , že R3 je vybrán ze skupiny zahrnující hexyl, oktyl, fenylethyl.
- 3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce kyseliny 2-oxoglutarové probíhá s alkoholem při teplotách 113,6 °C až 125 °C.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 120 °C.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že reakce kyseliny 2-oxoglutarové probíhá s alkoholem 0,5 až 2 hodiny.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakce kyseliny 2-oxoglutarové probíhá s alkoholem 1 hodinu.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že množství alkoholu v reakční směsi je v rozsahu 2 až 3 molámí ekvivalenty vzhledem k molámímu množství 2-oxoglutarové kyseliny.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že množství alkoholu v reakční směsi je 2,4-molámího ekvivalentu vzhledem k molámímu množství 2-oxoglutarové kyseliny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-330A CZ305460B6 (cs) | 2013-05-06 | 2013-05-06 | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
| PCT/CZ2014/000050 WO2014180455A1 (en) | 2013-05-06 | 2014-05-05 | Method of preparation of 2-oxoglutarate ester, preparation containing 2-oxoglutarate ester and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-330A CZ305460B6 (cs) | 2013-05-06 | 2013-05-06 | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013330A3 CZ2013330A3 (cs) | 2014-11-19 |
| CZ305460B6 true CZ305460B6 (cs) | 2015-10-07 |
Family
ID=50980887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-330A CZ305460B6 (cs) | 2013-05-06 | 2013-05-06 | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305460B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014180455A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108976120B (zh) * | 2018-08-27 | 2021-03-16 | 西南交通大学 | 一种十六酸十六酯及其制备方法 |
| EP4215224A1 (en) * | 2022-01-25 | 2023-07-26 | Biotronik Ag | Tissue protection |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303523A1 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Nabisco, Inc. | Low calorie fat mimetics comprising carboxy/carboxylate esters |
| US5324725A (en) * | 1991-08-23 | 1994-06-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 7-fused 2-(piperazinoalkyl) indole derivatives, intermediates and compositions thereof |
| US5614537A (en) * | 1991-02-05 | 1997-03-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals |
| US5807555A (en) * | 1994-12-23 | 1998-09-15 | Lvmh Recherche | Skin treatments with Smelophyllum capense extracts |
| WO2006016143A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Cancer Research Technology Limited | Alpha-ketoglutarates and their use as therapeutic agents |
| EP1887081A2 (en) * | 1999-02-25 | 2008-02-13 | Ceres Incorporated | DNA Sequences |
| WO2011050210A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1541174A4 (en) * | 2002-09-11 | 2005-09-14 | Michio Ishibashi | MEDICINE OR COSMETIC PRODUCT |
| KR101219294B1 (ko) | 2006-07-31 | 2013-01-08 | (주)아모레퍼시픽 | α-케토글루타레이트를 함유하는 주름개선용 화장료 조성물 |
-
2013
- 2013-05-06 CZ CZ2013-330A patent/CZ305460B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-05 WO PCT/CZ2014/000050 patent/WO2014180455A1/en active Application Filing
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303523A1 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Nabisco, Inc. | Low calorie fat mimetics comprising carboxy/carboxylate esters |
| US5614537A (en) * | 1991-02-05 | 1997-03-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals |
| US5324725A (en) * | 1991-08-23 | 1994-06-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 7-fused 2-(piperazinoalkyl) indole derivatives, intermediates and compositions thereof |
| US5807555A (en) * | 1994-12-23 | 1998-09-15 | Lvmh Recherche | Skin treatments with Smelophyllum capense extracts |
| EP1887081A2 (en) * | 1999-02-25 | 2008-02-13 | Ceres Incorporated | DNA Sequences |
| WO2006016143A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Cancer Research Technology Limited | Alpha-ketoglutarates and their use as therapeutic agents |
| WO2011050210A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014180455A1 (en) | 2014-11-13 |
| CZ2013330A3 (cs) | 2014-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101441523B1 (ko) | α-리포산 나노입자들 및 이의 제조 방법 | |
| KR102141081B1 (ko) | 항염증 또는 피부 미백용 조성물 | |
| US20040067890A1 (en) | Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions | |
| WO2001072347A1 (fr) | Agents favorisant la formation d'une membrane de base de la peau, agents favorisant la formation d'une peau artificielle et procede de production de peau artificielle | |
| JP2021143210A (ja) | シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物ならびにそれを使用する方法 | |
| US6538030B2 (en) | Treating radiation fibrosis | |
| KR101186130B1 (ko) | 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물 | |
| WO2024027193A1 (zh) | 含磺化杯芳烃的护肤品组合物、药用组合物、及磺化杯芳烃的用途 | |
| CZ305460B6 (cs) | Způsob přípravy esteru 2-oxoglutarátu, přípravek obsahující ester 2-oxoglutarát a jeho použití | |
| PT2613755E (pt) | Máscara facial de polivinilo de descasque que compreende uma concentração elevada de ácido retinóico para tratamento de condições patológicas da pele | |
| JP2010100554A (ja) | メラニン生成抑制剤 | |
| US20030211183A1 (en) | Skin-improving agent | |
| KR102757367B1 (ko) | 미토콘드리아에 표적기능을 가지며 미토콘드리아의 활성을 증진하는 화합물 및 이의 용도 | |
| JP7634814B2 (ja) | 被膜形成能を有する高分子量セリシン組成物およびその製造方法 | |
| EP1938827A1 (en) | Novel inhibitor of vascular endothelial growth factor expression | |
| CN111084755B (zh) | 一种抗热性惊厥的苯二氮卓类药物组合物及其智能透皮递送系统 | |
| KR20120122801A (ko) | 상피세포 성장인자 생성 촉진용 조성물 | |
| CN115417811A (zh) | 一种烟酰胺和阿魏酸的共晶化合物及其制备方法、应用、组合物 | |
| KR101471633B1 (ko) | 폴리아미도아민 덴드리머를 기반으로 하는 경피 전달 시스템 | |
| KR20130138563A (ko) | 광반응성 키토산 유도체 및 이에 고정화된 상피세포성장인자를 포함하는 노화 방지용 화장료 조성물 | |
| JP7690469B2 (ja) | ヒアルロン酸産生促進剤およびコラーゲン産生促進剤 | |
| KR101885591B1 (ko) | 휴매닌 또는 이의 유사체를 유효성분으로 함유하는 창상 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102775224B1 (ko) | 항산화, 미백, 항염증, 피부보호 등의 기능을 갖는 락토페린 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 피부 치료용 연고 및 화장품 조성물 | |
| KR102430512B1 (ko) | 릴린 및/또는 vegf-c의 생산 및/또는 활성 촉진제 및 이를 이용한 피부 외용제 | |
| KR100456427B1 (ko) | 3-아미노프로필토코페릴 포스페이트를 함유한나노유화입자 및 그의 제조방법, 및 이를 함유하는피부외용제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160506 |