ITMI20012573A1 - Gli acilsalicilati:una nuova classe di induttori di risposta heat shock - Google Patents

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"GLI ACILSALICILATI: UNA NUOVA CLASSE DI INDUTTORI DI RISPOSTA HEAT SHOCK"
Si descrivono acil-salicilati come induttori di risposta heat shock e si propone il loro impiego come ingredienti attivi in preparazioni cosmetiche e/o farmaceutiche.
INTRODUZIONE
Il mantenimento della struttura e delle proprietà funzionali di una cellula o di un organismo sottoposto a stress viene definisce omeostasi. Una caratteristica dell’ omeostasi è la rapida espressione di geni, i cui prodotti hanno la funzione di proteggere le componenti cellulari; uno dei meccanismi di omeostasi più conosciuti è la risposta heat shock, che comporta l’espressione delle “heat shock proteine”, ossia le proteine da shock termico. (Ann. Rev. Biochem. 55, 1151-1191, 1986; Ann. Rev. Genet. 22, 631-677, 1988). Durante l’invecchiamento le cellule perdono progressivamente la capacità di sintetizzare la quantità necessaria di proteine heat shock e quindi di difendersi dal danno cellulare. Tra le proteine heat shock, le chaperonine, la più studiata delle quali è la Hsp70, sono una delle classi più importanti, in quanto prevengono la non corretta associazione delle catene polipeptidiche durante il folding di proteine neosintetizzate e proteggono altre proteine quando le cellule sono sotto stress (Trends Biochem.Sci 19, 20-25, 1994). Le chaperonine funzionano tuttavia anche in assenza di stress ed in normali condizioni fisiologiche aiutano le proteine ad assumere una conformazione corretta durante la sintesi sui ribosomi.
Recenti dati di letteratura hanno dimostrato che le membrane cellulari possono essere considerate come sensori a fattori esterni che provocano stress e che la modifica del loro stato fisico influenza l’espressione dei geni heat shock. Il doppio strato fosfolipidico ha infatti una fluidità che consente alla cellula di essere sensibile a cambiamenti di temperatura, di pH, pressione osmotica ed ambientale, ecc... Ad esempio aumenti di temperatura attivano nella cellula meccanismi biochimici che portano ad un aumento della viscosità intrinseca della membrana, in modo da compensare l’aumento di fluidità indotto dalla temperatura (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 23, 3870-3875, 1996). In particolare si stanno accumulando evidenze che i lipidi di membrana possano partecipare come chaperoni molecolari nel folding e unfolding di proteine di membrana (J. Biol. Chem. 274, 36827-36830, 1999).
Alla luce di quanto sopra esposto, emerge che composti in grado di indurre una risposta da stress nella cellula, potrebbero difendere le cellule e proteggerle durante l’invecchiamento. E’ stato dimostrato che composti come la cloropromazina, la procaina, la dubocaina, usati come psicotropi o anestetici locali, determinano l’induzione da stress poiché interagiscono con le membrane, deformandole o fluidificandole (J. Invest. Dermatol. 104, 448, 1995). Questo meccanismo si verifica anche in una serie di derivati del’idrossilammina, come il Bimoclomol (USA patent N. 5, 296, 606; EP 1020187 A), che aumenta l’accumulo di proteine heat shock nelle cellule di mammifero, previene e ripara i danni alla pelle di ratto a seguito di irradiazione con UV-B e accelera la guarigione di ustioni in ratti diabetici (Nature Medicine 3, 1150-1154,1997).
Per quanto riguarda la pelle, Maytin ha riportato (J. Invest. Dermatol.
104, 448, 1995), che le proteine heat shock giocano un ruolo importante nella protezione della pelle da stress ambientali e partecipano alla prevenzione e al riparo di danni causati dall’esposizione a luce, calore, composti chimici ed altri traumi. Inoltre Polla (Dermatologica 180, 113, 1990) ha suggerito che le radiazioni UV-B inducono una risposta heat shock che protegge la pelle dai danni cellulari ed è parte delle difese naturali che si attivano in seguito all’esposizione alle radiazioni solari.
E’ stato inoltre dimostrato che le proteine da stress svolgono un ruolo cruciale per il mantenimento dell’integrità cellulare in condizioni fisiopatologiche che interessano tessuti o organi diversi dalla pelle, come nelle cardiomiopatie, nell’ischemia e nelle malattie di Alzheimer, Parkinson e Huntington (J. Mol. Celi. Cardiol. 27, 45-52, 1995; J. Clin. Invest. 95, 1446-1456, 1995; Nature Medicine 3, 1150-1154, 1997, EP1020187 A).
Emerge da quanto sopra esposto che sarebbe vantaggioso avere a disposizione delle sostanze da utilizzarsi a scopo cosmetico o terapeutico in tutte le situazioni in cui sia vantaggioso stimolare l’espressione di proteine da shock termico.
Si è ora trovato che acil-derivati dell’acido salicilico o loro sali sono in grado di indurre una forte risposta heat shock.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione sono acidi acilsalicilici o loro sali come induttori heat shock.
Negli acidi acilsalicilici il gruppo acile è un gruppo lineare o ramificato avente da 3 a 25 atomi di carbonio, preferibilmente da 3 a 12 atomi di carbonio, eventualmente contenente insaturazioni e/o gruppi idrossi e/o carbonili e/o carbossili.
Acidi acilsalicilici particolarmente preferiti sono ottenuti per acilazione dell’acido salicilico con acidi alifatici C3-C12 lineari.
I composti della presente invenzione possono essere preparati dall’acido salicilico per reazione con l’anidride o con il cloruro dell’acido opportuno.
La capacità degli acil salicilati di indurre risposta heat shock è stata valutata utilizzando come composti modello propanoil, n-butanoil, n-octanoil e n-decanoil salicilato, ricorrendo a due differenti sistemi in vitro, anche in paragone con i dati riportati in letteratura per il Bimoclomol. Un sistema è basato sull’uso di Normal Human Epidermal Keratinocites (NHEK) e la determinazione delle Hsp70 con il kit della StressGen. L’altro sistema è basato sull’uso di cellule di fibroblasti L929, in cui l’enzima luciferasi è stato clonato sotto il controllo trascrizionale del promotore umano delle Hsp70.
I dati ottenuti indicano che, quando gli acilsalicilati sono aggiunti in dosi micromolari alle cellule in cultura in assenza di stress, il livello base delle proteine heat shock è mediamente raddoppiato. In condizioni di stress, come quelle conseguenti ad un incremento di temperatura di pochi gradi rispetto ai valori ottimali per la crescita cellulare, gli acilsalicilati a concentrazioni micromolari fanno aumentare la produzione di proteine da stress, come le Hsp70, di almeno due volte rispetto alle cellule controllo.
Poiché gli acilsalicilati aumentano con un meccanismo naturale le strategie difensive delle cellule, possono essere considerati validi principi attivi per la preparazione di medicamenti per la prevenzione o il trattamento di patologie o condizioni in cui sia indicata l’induzione di fattori “heat shock”, come morbo di Huntington, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, ustioni e malattie cardiovascolari. I composti della presente invenzione potranno essere somministrati per via orale, preferibilmente in forma di capsule, compresse o granulati, formulati secondo i metodi convenzionali ed in miscela con opportuni eccipienti. Gli acilsalicilati potranno essere contenuti in dette forme farmaceutiche ad una concentrazione compresa fra lo 0.1 ed il 90% p/p, più preferibilmente fra 1 ed il 20% p/p.
Gli acilsalicilati sono in grado di attivare risposte citoprotettive aumentando la capacità delle cellule di rispondere con efficacia a varie condizioni di stress ed ai processi di invecchiamento cutaneo e si sono rivelati superiori al Bimoclomol che, negli esperimenti di cui sopra, induce una risposta heat shock solo a temperature più alte, quindi in condizioni di stress più pronunciate.
Considerando che la pelle è la parte dell’organismo più esposta allo stress ambientale, composizioni cosmetiche contenenti gli acilsaliciliati dell’invenzione possono essere utilizzate nel trattamento di danni alla pelle indotti da raggi UV, radicali, stress ossidativi, fattori ambientali, processi di invecchiamento.
Dette composizioni potranno essere in forma di olio, crema, gel, polvere e conterranno gli acilsalicilati in quantità compresa fra lo 0.1 ed il 50% p/p, dall’ 1 a 5% p/p.
Un campo ulteriore di applicazione dei composti della presente invenzione è la preservazione di sistemi cellulari, organi o parte di essi, da usarsi nei trapianti. Infatti l’organo da trapianto subisce prima dell’impiego una serie di shock dovuti alla natura non fisiologica dell’ambiente di conservazione. La presenza di acilsalicilati nel mezzo di conservazione, attivando i meccanismi di difesa e riparazione delle cellule, permetterebbe pertanto una migliore conservazione del reperto. Gli acidi acilsalicilici potranno essere pertanto impiegati per la preparazione di soluzioni conservanti per sistemi cellulari, organi o tessuti, eventualmente in miscela con altri composti utili per la preservazione di detto materiale biologico. In dette soluzioni i composti dell’invenzione saranno contenuti in una concentrazione compresa fra lo O.led il 50% p/p, preferibilmente fra l’l% ed il 10% p/p.
La presente invenzione viene illustrata in dettaglio nei seguenti esempi. ESEMPI
Esempio 1
Sintesi dei derivati acilici dell’acido salicilico con l’anidride dell’acido: sintesi del propanoil salicilato.
Un equivalente di acido salicilico viene sciolto in 3 equivalenti di propanoil anidride in presenza di una quantità catalitica di acido solforico concentrato. La miscela viene agitata per 30 minuti a temperatura ambiente e mantenuta a 70°C per 2 ore, quindi viene versata in acqua ghiacciata ed il prodotto precipitato è filtrato sotto vuoto, seccato e ricristallizzato 3 volte da toluene o etanolo. Il propanoil salicilato ha un punto di fusione di 96-98°C e lo spettro UV-visibile mostra un massimo caratteristico a 276 nm. Lo spettro 'H-NMR del propanoil salicilato è in accordo con la struttura proposta e mostra nella corretta integrazione e molteplicità i segnali dei protoni della catena alifatica (metile, tripletto, 1,28 ppm, 3 protoni; metilene, quartetto, 2,65 ppm, 2 protoni) e quelli dell’anello aromatico (H-l, doppietto, 8.11 ppm, 1 protone; H-2 H-3, due doppi doppietti, 7.32 e 7.61 ppm, 1 1 protone; H-4, doppietto, 8.10 ppm, 1 protone).
La stabilità del composto cristallino e in soluzione è compatibile con l’uso in formulazioni cosmetiche e farmaceutiche.
Esempio 2
Sintesi dei derivati acilici dell’acido salicilico con il cloruro dell’acido.
In 10 mL di una miscela di benzene-piridina (10:1.5 v/v) viene sciolto 1 equivalente di acido salicilico; e si aggiunge goccia a goccia un equivalente del cloruro dell’acido, lasciando sotto agitazione per 150 minuti. L’isolamento e la purificazione dell’acilsalicilato vengono effettuati come riportato nell’esempio 1.
Esempio 3
Valutazione della risposta heat shock in cellule NHEK.
La capacità di indurre la risposta heat shock di acetil-, propanoil-, nbutanoil-, n-ottanoil-, n-decanoil salicilato, sintetizzati secondo le procedure descritte negli esempi 1 e 2, è stata valutata in un sistema in vitro in cellule NHEK.
Le cellule NHEK al 75% di confluenza sono state trattate con dosi differenti dei suddetti composti in un intervallo di concentrazione tra 0 e 50 M, utilizzando come controlli positivi sorbitolo 50 mM e heat shock a 42°C.
Trascorse 18 ore di incubazione a 37°C, è stata effettuata la determinazione quantitativa del livello di Hsp70 nei cheratinociti con il kit ELISA della StressGen.
È risultato che propanoil, n-butanoil, n-ottanoil ed n-decanoil salicilato aumentano il livello di Hsp70, in particolare:
- il propanoil salicilato 5 mM induce un aumento di Hsp sino a 89%, - il n-butanoil salicilato 20 mM induce un aumento di Hsp sino a 95%, - il n-ottanoil salicilato 50 mM induce un aumento di Hsp sino a 130% - il n-decanoil salicilato 50 mM induce un aumento di Hsp sino al 140%.
Esempio 4
Valutazione della risposta heat shock in fibroblasti L929.
La capacità di acetil-, propanoil-, n-butanoil-, n-ottanoil- n-decanoil salicilato di indurre la risposta heat shock è stata valutata in vitro impiegando fibroblasti L929, in cui l’enzima luciferasi è clonato sotto il controllo trascrizionale del promotore umano delle Hsp70 (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 92, 7207-7211, 1995). Nella tabella sono paragonati gli effetti sulla induzione heat shock dei composti menzionati a temperature differenti, utilizzando come composto di riferimento il Bimoclomol (Tabella).
Come riportato nella tabella 1, a 37°C n-propanoil salicilato e Bimoclomol aumentano la risposta heat shock del 33% rispetto al controllo, mentre n-butanoil, n-ottanoil e n-decanoil salicilato la aumentano di oltre il 67%. Rispetto al controllo, a 40°C il propanoil salicilato aumenta la risposta del 107% ed il n- butanoil salicilato del 70%. A questa temperatura il Bimoclomol aumenta la risposta heat shock solo del 20% mentre l’acido acetil salicilico si comporta come il controllo. L’analisi dei dati ottenuti mostra che i derivati acilsalicilici dell’invenzione inducono una risposta heat shock a temperature più basse rispetto al Bimoclomol, che ha il massimo dell’induzione a temperature più elevate (Nature Medicine, 3, 1150-1154, 1997).
Esempio 5
Prevenzione e riparo dei danni alla pelle da UV-B.
L’effetto del propanoil salicilato nella prevenzione e riparo dei danni alla pelle causati da esposizione a UV-B è stato determinato con un test in vivo su ratti albini Hartleyì. Gli animali, dal peso di circa 400 g, sono stati depilati con una crema commerciale 24 h prima dell’irradiazione. Il composto è stato applicato 120 minuti prima dell’irradiazione nella zona distale alla testa in un rettangolo di 5 cm2 ad una dose di 2 mg/cm2, evitando la zona più prossima alla testa, che fungeva da controllo. Come sorgente UV-B sono state utilizzate 4 lampade che fornivano una irradiazione di 1.2 mW cm2 a 310 nm. Dopo l’esposizione le aree esposte sono state protette con cotone. L’eritema formatosi è stato valutato secondo la seguente scala: non irradiato, 0, rosa chiaro; piccolo eritema, 1, rosa, moderato; eritema, 2, rosa moderato; severo eritema, 3, rosa forte, edema; eritema ulcerato, 4, rosa forte, ulcerazione. Un MED (minimal erythemal dose per ottenere un eritema di grado 1) per gli animali non trattati corrisponde a 5 min. di esposizione a 400 mJ/cm2. L’effetto di protezione (SFP skin protection factor) è stato calcolato come il rapporto del MED della pelle protetta con il Med di quella non protetta. In queste condizioni l eritema è stato osservato 4 ore dopo irradiazione. Il valore del SFP (sun protection factor) per la crema al propanoil salicilato preparata secondo l’esempio 7 è 4 e la formazione dell’ eritema nell’area trattata è stata osservata solo 7-10 ore dopo l’irradiazione.
Esempio 6
Accelerazione della guarigione di ustioni.
Per dimostrare l’effetto dei derivati dell’acido salicilico sulla guarigione delle ustioni, sono state provocate scottature parziali e totali sulla pelle di ratti. Il trattamento con unguento a base di vaselina contenente l’l% p/p di propanoil salicilato ha significativamente accelerato la chiusura delle ferita rispetto al controllo medicato con placebo (unguento base).
Esempio 7
Formulato cosmetico.
(la concentrazione è indicata in % p/p)
Formulazione A: acqua demineralizzata 74.75; EDTA di sodico 0.05; gomma xantano 0.20; propanoil salicilato 5.00; butilen glicole 4.00;
Formulazione B: vaselina 5.00; sorbitan palpitato 3.00; cetearil ottanoato 2.00; dimeticone 0.50; burro di cacao 0.80;
Formulazione C: bisabololo 1.00; Phenonip Nipa 0.50 (polifenossietanolo, metilparabene, etilparabene, propilparabene e butil parabene); profumo 0.20. Procedura: mantenere le formulazioni A e B in recipienti separati; riscaldare a 75°C A e mescolare sino alla dissoluzione dei composti; aggiungere
sotto turbina; aggiungere C ad AB a 45°C in turbina e mescolare per 20 min.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Acidi acilsalicilici o loro sali come induttori heat shock.
  2. 2. Acidi acilsalicilici secondo la rivendicazione 1 in cui il gruppo acile è un gruppo lineare o ramificato avente da 3 a 25 atomi di carbonio, di preferenza da 3 a 12, eventualmente contenente insaturazioni e/o gruppi idrossi e/o carbonili e / o carbossilici.
  3. 3. Uso di acidi acilsalicilici, secondo le rivendicazioni 1 e 2, per la preparazione di medicamenti per il trattamento di patologie o condizioni in cui sia indicata l’induzione di fattori “heat shock”.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 3 in cui le patologie comprendono: morbo di Huntington, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, ustioni e malattie cardiovascolari.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 3 per il trattamento di danni alla pelle indotti da raggi UV, radicali, stress ossidativi, fattori ambientali, processi di invecchiamento.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 3 per la conservazione di sistemi cellulari, organi o tessuti.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche comprendenti gli acidi acilsalicilici delle rivendicazioni 1 - 3 anche in associazione con altri composti in ogni forma farmaceutica accettabile.
  8. 8. Composizioni cosmetiche comprendenti gli acidi acilsalicilici delle rivendicazioni 1 - 3 in miscela con opportuni veicoli e/o ausiliari in forma di olio, crema, gel, polvere.
  9. 9. Soluzioni conservanti per sistemi cellulari, organi o tessuti comprendenti gli acidi carbossilici delle rivendicazioni 1 - 3 eventualmente in miscela con altri composti utili per la preservazione di reperti biologici.
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