JP6170653B2

JP6170653B2 - トラネキサム酸を含有する生体内のメイラード反応抑制剤組成物

Info

Publication number: JP6170653B2
Application number: JP2012045132A
Authority: JP
Inventors: 大二朗杉山
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-03-01
Publication date: 2017-07-26
Anticipated expiration: 2032-03-01
Also published as: JP2012193174A

Description

本発明は、生体内で起こるメイラード反応を抑制する組成物に関する。より詳しくは、メイラード反応によって生成したＡＧＥｓ（Advanced Glycation End Products）の蓄積に起因する、皮膚褐変や肌透明度低下、糖尿病性の白内障、血管障害または腎機能障害を抑制する。

ブドウ糖などの還元糖は、タンパク質との間でメイラード反応（糖化反応）が起り、糖化産物が生成することは食品等の褐変現象として古くからよく知られているものであるが、生体内でも、特に糖尿病などで高血糖状態が続いたり、加齢により分解反応が進行し難くなると、タンパク質の糖化反応が起こり、糖化産物の生成に傾くため、タンパク質の機能が損なわれたり、糖化産物が蓄積したりすることがある。このメイラード反応による糖化産物は最終的に終末糖化産物（Advanced Glycation End Products：以下、ＡＧＥｓと略称することもある）となるが、ＡＧＥｓの生成は不可逆反応であるが、生成したＡＧＥｓは代謝によって体外へ排出される。しかし、加齢等により代謝速度が遅くなると、生体内の各組織にさらに蓄積されやすくなってくる（例えば、特許文献１〜２参照）。

ＡＧＥｓが生体内の各組織に蓄積したり、その受容体と結合したりすると、種々の症状が引き起こされる。例えば、皮膚では肌の褐変化や肌のくすみの一因になり、高血糖状態では白内障、血管障害、腎機能障害が原因となる。従って、ＡＧＥｓの生成を予防または抑制することは極めて重要であると言える（例えば、特許文献１〜２参照）。

これまでに、食品のメイラード反応を抑制する安全な物質として種々の天然成分が探索されてきた（例えば、特許文献２の「従来の技術」参照）。また、皮膚におけるＡＧＥｓ生成抑制成分として、種々の植物抽出成分が探索されてきている（例えば、特許文献３参照）。

一方、抗プラスミン剤であるトラネキサム酸は、1)抗出血作用、2)抗アレルギー作用、3)抗炎症作用が知られている医薬である（例えば、非特許文献１参照）。また、トラネキサム酸は消炎剤として化粧品に配合されており（例えば、特許文献４参照）、また、内服のトラネキサム酸含有組成物は、しみ（肝斑に限る）に対する効能を有する一般用医薬品として供されてきている（例えば、非特許文献２参照）。

しかし、トラネキサム酸のメイラード反応抑制作用、ひいては、皮膚褐変化、肌透明度低下、糖尿病性白内障、糖尿病性血管障害または糖尿病性腎機能障害の予防または抑制作用は知られていない。

特開２０１０−２４８１４８特開２００４−０３５４２４特開２００３−２１２７４９特開平０４−３６２１５

２００９年版医療用医薬品集ＪＡＰＩＣ２００８日本医薬品集一般薬２０１０−１１じほう２００９

本発明は、内服でも外用でも有効かつ安全な生体内メイラード反応抑制剤を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために長年にわたり研究を重ねた結果、トラネキサム酸によってメイラード反応が抑制されることを見出した。

上記知見に基づき、トラネキサム酸を有効成分とする生体内メイラード反応に起因する、皮膚褐変化、肌透明度低下、さらには、高血糖による障害である糖尿病性白内障、血管障害または腎機能障害の有効な予防又は改善剤となることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
（１）有効成分としてトラネキサム酸を含有する、生体内のメイラード反応抑制剤組成物
であり、好適には、
（２）有効成分としてトラネキサム酸を含有する、皮膚褐変化または肌の透明度低下抑制剤組成物、
（３）有効成分としてトラネキサム酸を含有する、高血糖による障害の予防または治療剤組成物、
（４）高血糖による障害が、糖尿病性白内障、血管障害または腎機能障害である、請求項３に記載の予防または治療剤組成物、又は
（５）投与経路が外用または内服である請求項１〜４に記載の組成物
である。

本発明の生体内メイラード反応抑制剤は、皮膚褐変化、肌透明度低下、糖尿病性白内障、糖尿病性血管障害または腎機能障害を予防または改善することができ、しかも、安全である。さらに、経口投与でも外用でも有効なため、極めて有用である。

実施例１におけるＡＧＥｓ生成をその蛍光量で検出し、Controlでの値を１として、比で示した。トラネキサム酸による用量依存的なＡＧＥｓ生成抑制効果を示すグラフである。

本発明におけるトラネキサム酸は、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手することができる。

本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品または化粧料として使用される。本発明の投与経路は、経口的および経皮的のいずれの投与形態でもよい。

本発明の剤形は特に限定されないが、皮膚に適用される外用剤の場合は、例えば、ローション、乳液等の液剤、クリーム、ゲル、または軟膏等の半固形製剤、あるいは、テープ、パッチ、パップ等の貼付剤が挙げられる。また、経口投与の場合には、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤等が挙げられる。

本発明の組成物が外用剤の場合、トラネキサム酸の配合量としては、製剤全体の総量を基準として、0.01〜1000mg/mlが好ましく、0.01〜100mg/mlがより好ましい。また、本発明の組成物が内服剤の場合、トラネキサム酸の配合量としては、製剤全体の総量を基準として、0.01〜1000mg/mlが好ましく、0.01〜100mg/mlがより好ましい。

本発明の生体内メイラード反応抑制剤は、本発明の効果を損なわない限り、トラネキサム酸に加えて、他の薬効成分である美白剤、抗炎症剤、抗酸化剤、各種糖尿病治療薬を配合することができる。また、製剤用の成分として基剤、香料、防腐剤、保存剤、保湿剤、界面活性剤、潤沢剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、香料等、一般に許容されている医薬または化粧品添加剤成分を併せて配合することができる。

本発明を医薬品、医薬部外品または化粧料として用いるための製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法や、通常用いられている公知の化粧料の製造方法に準じて製造することができる。

以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（製剤例）ローション
（Ａ）トラネキサム酸１５．０ｇ、クエン酸ナトリウム０．１ｇ、ピロリドンカルボン酸１．０ｇ、１，３−ブチレングリコール５．０ｇを混合し、精製水で全量を１００ｇとした。
（Ｂ）POE(30)ＰＯＰ（６）デシルテトラデシル０．６ｇ、防腐剤適量、エタノール１０．０ｇを混合した。
Ａ、Ｂを５０℃で加温溶解し、ＢをＡに攪拌しながら可溶化した。攪拌しながら冷却し、３０℃で攪拌を止め、放置した。

（製剤例）乳液
（Ｃ）トラネキサム酸１５．０ｇ、ニコムルス４１２．０ｇ、スクワラン１０．０ｇ、防腐剤適量を混合し、精製水で全量を１００ｇとした。
（Ｄ）カルボキシビニルポリマー０．１ｇ、キサンタンガム０．２ｇ、精製水１０．０ｇを混合した。
（Ｅ）トリエタノールアミン０．１ｇ、１，３−ブチレングリコール５．０ｇ、精製水４．９を混合した。
（Ｆ）ヒアルロン酸ナトリウム２．０ｇ、精製水３．０を混合した。
Ｃを８０℃で加温し、均一に混合した。Ｄ〜Ｆは常温で溶解した。Ｃを攪拌しながらＤ、Ｅを加えた。攪拌しながら冷却し、５０℃以下でＦを加え、３５〜３０℃で攪拌を止め、放置した。

（製剤例）液剤
トラネキサム酸１５ｇ、果糖ブドウ糖液糖１００ｇ、ｐＨ調整剤適量を混合し、精製水で全量１０００ｇの液剤を調製した。

（製剤例）錠剤
トラネキサム酸１５ｇ、乳糖３５０ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し造粒顆粒を調製した。造粒顆粒４９．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。

（製剤例）散剤
トラネキサム酸１５ｇ、乳糖３５０ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し散剤を調製した。
実施例１（蛍光性ＡＧＥｓ生成阻害活性）

（サンプル溶液の調製）
トラネキサム酸を１/１５Mリン酸緩衝液（pH7.2）を用いて、その濃度がそれぞれ、0.3 mg/mL、3 mg/mL、30 mg/mL、300mg/mLとなるように希釈し、サンプル溶液とした。

（アルブミン溶液の調製）
ヒト血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製）を１/１５Mリン酸緩衝液（pH7.2）を用いて、24mg/mLとなるように調製した。

（グルコース溶液の調製）
グルコース（和光純薬社製）を１/１５Mリン酸緩衝液（pH7.2）を用いて、0.6Mとなるように調製した。

（被験溶液の調製）
1.5mLチューブ中でサンプル溶液群150μL、グルコース溶液150μL、アルブミン溶液150μLを混合し、60℃で40時間保持して試験液を得た。そして、その試験液に370nmの励起光を照射し、生じる440nmの蛍光を測定した。この測定で得られた結果を測定値Aとする。

（blankの調製）
被験溶液blankの調製は以下のように行った。1.5mLチューブ中でサンプル溶液群150μL、グルコース溶液150μLを混合し、60℃で40時間保持した後、アルブミン溶液150μLを混合した。そして、その試験液に370nmの励起光を照射し、生じる440nmの蛍光を測定した。この測定で得られた結果を測定値Bとする。
蛍光性ＡＧＥｓの生成量を下記の式によりえられる蛍光量として算出した。
ＡＧＥｓ生成量（蛍光量）＝測定値A―測定値B

（試験結果）
試験結果は、トラネキサム酸の濃度が０(Control)におけるAGEｓ生成量を１として比で示した。

図１より、トラネキサム酸は用量依存的にＡＧＥｓの生成量を抑制し、ひいては、生体のメイラード反応を抑制することが判った。以上の結果から、トラネキサム酸は生体内メイラード反応抑制剤として好適であることが判明した。

本発明の組成物は、皮膚褐変化、肌透明度低下、糖尿病性白内障、糖尿病性血管障害または腎機能障害を予防または改善することができ、しかも、安全であり、かつ経口投与でも外用でも有効なため、極めて有用である。さらに、経口投与でも外用剤であってもよく、医薬品、医薬部外品または化粧料として利用可能である。

Claims

有効成分としてトラネキサム酸を含有する、生体内のメイラード反応抑制剤組成物（ただし、マメ科レンゲ属レンゲソウより得られる抽出物を含むものを除く）。
皮膚褐変化を抑制することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
投与経路が外用または内服である請求項１〜２に記載の組成物。