JP2018177717A - 糖尿病用薬剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】糖尿病における血中グリコアルブミンの産生抑制効果を有し、かつ血糖値の過度な下降を招かない、糖尿病用薬剤の提供。【解決手段】マメモドキ科コンナルス属コンナルスルベの抽出物を含有する、血中タンパク質と血糖との最終結合物質産生を抑制する、糖尿病用薬剤。【効果】糖尿病治療で一つの指標となるグリコアルブミン値を有意に低下させていることから糖尿病治療薬として有効であることが確認できた上、さらに、血糖値自体には降下作用がなく、糖尿病または糖尿病関連疾病の治療において、他の薬剤との飲み合わせの際に大きな問題となる低血糖状態を防ぐ効果も期待できる。【選択図】図1

Description

本発明は、糖尿病用薬剤に関するものである。特に、汎用の糖尿病用薬剤として普及している血糖値を降下させる血糖値降下剤ではなく、低血糖を招かず、糖尿病の症状改善を図ることができる糖尿病用薬剤に関するものである。
マメモドキ科コンナルス属コンナルスルベ(学名Connarus ruber)の抽出物は、未だ研究中であるが、人体に有用な成分として注目されている。
ごく数が限られているが、コンナルスルベの有用性に着目し、皮膚外用美白剤、化粧品としてコンナルスルベを配合したものがある。
糖尿病は、罹患者の体内でのインスリンの分泌量が量的に不足したり効能が低下したりすることに起因して、血糖が健常人に比べ上昇するものであり、その結果として腎臓、網膜、神経などにおける細小血管障害や、動脈硬化などの大血管障害により著しく健康な生活が損なわれる代謝性疾患である。
糖尿病患者では食後・食間・空腹時、すなわち一日を通して健常人に比べ高血糖状態が存在するが、この一日を通しての高血糖状態は全体として、できるだけ是正されるべきである。
治療は、血糖値を下げることが中心に行われ、インスリン注射、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤などの血糖降下剤が臨床治療法として広く適用されている。
しかし、これらの血糖降下剤は、血糖値を降下させる点で有用性が認められているものの、それぞれが多くの問題点を抱えている。例えば、膵臓のインスリン分泌能が著しく低下した糖尿病患者ではインスリン分泌促進剤やインスリン抵抗性改善剤を投与しても治療効果が上がらず有効性は減少する。また、インスリン抵抗性が著しい糖尿病患者ではインスリン投与やインスリン分泌促進剤の投与では治療効果が上がらず有効性は減少する。
糖尿病患者は一日を通して健常人に比べ高血糖状態が存在するため、できるだけ正常に近い血糖値が終日維持されるべきである。
しかし、既存の血糖降下剤はそれぞれの血糖降下作用に特徴的なパターンがあり、一日を通じて異常な血糖上昇を抑制することはできない。たとえば、インスリンあるいはインスリン分泌促進剤は、投与した直後からしばらく効果が維持されるが、糖尿病患者のライフサイクルに伴う一日を通じての血糖変動パターンを完全に正常化することができず、結果として糖尿病性合併症の発症を完全には予防できないことが指摘されている。また、α−グルコシダーゼ阻害剤は食後高血糖改善剤として使用されているが、血糖降下作用は食後数時間たつと持続しにくい。その他の血糖降下剤は食事による血糖上昇を速やかに低下させる作用は期待できない。
このように既存の血糖降下剤では糖尿病患者のライフサイクルに伴う一日の血糖変動パターンを完全に正常化することができない。従ってこれらの問題点、特に一日を通じての血糖変動パターンを正常化する予防・治療剤や、既存糖尿病薬の有効性が低い患者に適用可能な予防・治療剤の開発が望まれているのが現状である。
そのため、複数の糖尿病用薬剤を組み合わせて服用して、終日にわたる血糖値をコントロールする治療方針が採られることが多い。
特許第4424203号公報 M. Brownlee, et al, "Amino guanidine Prevents Diabetes-Induced Arterial Wall Protein Cross-Linking", Science, 232, (4758), pp.1629-1632, 1986
複数の糖尿病用薬剤を組み合わせて服用することで、一日のライフサイクルの中で変動する血糖値をできるだけ平坦化するようコントロールすることが可能である。
しかし、ここで、治療の現場で大きな副作用問題とされるのが、低血糖状態、つまり、一時的に血糖値が降下しすぎて低血糖状態に陥ってしまうことである。低血糖状態は、生命にとっては危険な状態であり、場合によっては意識混濁のうえ死亡してしまう事故にもつながりかねないものである。
患者が病院内に入院して、ICUなどで心電図や血圧値や血糖値を常にモニタしている状態であれば、血糖が変動して一時的に低血糖状態に陥った場合でも、糖分投与など即座に対応すれば問題はない。しかし、患者が一般の通常生活を送っていることも少なくなく、独りでいる場合に低血糖状態に陥れば、その発見が遅れてしまうこともあり得る。
ここで、糖尿病の治療にあたり、血糖値の降下のみならず、糖尿病に伴う諸疾患を同時に治療する必要がある。例えば、動脈硬化、白内障、腎臓の機能低下などが挙げられる。また、複数の薬剤を飲み合わせることもそれぞれの薬剤の相乗効果により低血糖を誘発する危険性を高めるため十分に注意すべき点である。
このように、糖尿病に伴う諸疾患の治療に用いる薬剤の血糖値に与える副作用の有無に十分注意を払わなければならない。
次に、近年、糖尿病治療において、注目すべき指標として血糖値のみならず、グリコアルブミンが注目されている。グリコアルブミンは、体内に大量に存在しているタンパク質である血中アルブミンと、血液中の糖分が結びつくタンパク質の非酵素的糖化反応生成物であり、糖化最終産物であるAGEs(Advanced Glycation End Products 糖化反応最終生成物)の1つである。AGEsとしては様々なものがある。例えば、カルボキシメチルアルギニン(CML)、カルボキシメチルリジン(CML)、カルボキシエチルリジン(CEL)などが知られている。
糖化最終産物は一度生成されてしまうと分解されにくく、糖尿病をはじめとしたさまざまな病気の原因となるのみならず、それらが蓄積されると肌や髪、骨など全身の老化を進行させると考えられている。
発明者谷口泰造は、近年の糖尿病治療において、血糖降下を目的とした薬剤の投薬が中心であるが、このAGEs生成を抑制する抗糖化効能を有する薬剤投与も併用することが有効であると気付いた。
現在、AGEsの生成を抑制する物質として、アミノグアニジンが知られている。アミノグアニジンにはタンパク質の糖化反応を阻害する効果が認められ、現在、このアミノグアニジンは抗糖尿病薬として臨床試験が行われている。
しかし、このアミノグアニジンは、人体にとって毒性が強いという副作用が大きく、人体への長期の使用が困難であるという問題がある。
本発明は、発明者であり医師である谷口泰造が、コンナルスルベ抽出物の研究を進める中、コンナルスルベ抽出物がもつAGEsの生成抑制と血糖値の非降下(変動なしまたは微上昇)という優れた特性に注目し、糖尿病用薬剤として使用できることを突き止めたものであり、コンナルスルベ抽出物を含有する薬剤を糖尿病用薬剤として提供することを目的とする。
発明者谷口泰造は医師で内科分野や薬理学分野における研究者であり、様々な研究を鋭意行ってきた。その中でコンナルス抽出物に注目した研究も行っている。
発明者谷口泰造は、コンナルス抽出物を研究する中、コンナルス抽出物が上記の課題を解決するために有用であり、タンパク質と血糖との糖化物質産生を抑制する作用が得られ、かつ、血糖値への影響が小さく、他の血糖値降下剤と組み合わせが可能な糖尿病治療用の薬剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明によれば、マメモドキ科コンナルス属コンナルスルベの抽出物を含有する糖尿病用薬剤が提供される。
ここで、本発明の糖尿病用薬剤は、血糖値に対して非降下の効用を備えている。
このように血糖値非降下の効用があるため、他の血糖値降下作用が認められる血糖値降下剤と組み合わせて服用することができる。
コンナルス抽出物の糖尿病に対する効用について確認した。
コンナルス抽出物は、ブラジルマナウス産のマメモドキ科コンナルス属コンナルスルベの原体を用いてから以下の方法で精製した。
コンナルス溶液は、コンナルス原体4gを80mLの水にて熱水抽出を行った後、コンナルス熱水抽出物40mLを0.4ミクロンフィルターでろ過したものを0.25%コンナルス溶液として得た。また、これをベースに希釈することで0.03%コンナルス溶液、0.15%コンナルス溶液も得て、これらを実験に使用した。
また、別途、コンナルス熱水抽出物80mLを作成し、それに凍結乾燥を行い、固形成分0.2gを得た。
[実験1] 高濃度糖負荷ラットを用いたin vivo実験
コンナルス抽出物の糖尿病に対する効用を以下の試験で確認した。
評価はグリコアルブミン量を測定した。
人体の生体の代用として、高濃度糖負荷ラットを用いて試験を実施した。
高濃度糖負荷ラットは、日本クレアSDラットのオス15日齢を用いた。
2群(A群、B群)に分け、コントロール群(A群)5匹には56%スクロース含有Diet 2000を自由摂取の方法で投与し、コンナルス施用群(B群)4匹にはコンナルス固形成分0.2g/kgの割合で添加した56%スクロース含有Diet 2000を自由摂取の方法で投与し、血糖値および血中タンパクと糖の結合物であるグリコアルブミン値を測定した。
なお、グリコアルブミンは、血清中のタンパクの一種アルブミンとブドウ糖が結合したものである。HbA1c(グリコヘモグロビン)は赤血球中のタンパク質であるヘモグロビンとブドウ糖が結合したものである。インスリン治療中などで血糖の変動が激しい場合に、グリコヘモグロビンかグリコアルブミン値は、過去の血糖値の変動を推定できる指標として利用されている。アルブミンの半減期は20日前後で、グリコヘモグロビンの120日前後より短期間であり、より近い過去の血糖コントロール状態を知ることができる。
図1に実験結果を示す。
次に、血中タンパクとブドウ糖の結合に与える影響を見る。
図1(a)は、各群のグリコアルブミン値である。左側にはコントロール群(A群)、右側にはコンナルス施用群(B群)を示している。
図1(b)は、各群のグリコアルブミン値の平均値を算出して比較した図である。左側にはコントロール群(A群)、右側にはコンナルス施用群(B群)を示している。
図1(a)に示すように、各群のグリコアルブミン値については、固体によって値が異なるが、コントロール群のグリコアルブミン値が1.4程度になるが、その一方、コンナルス施用群のグリコアルブミン値が1.1〜1.2に減少している傾向が見える。図1(b)の平均値を見ると、コントロール群のマウスよりも、コンナルス群のマウスの方がグリコアルブミン値が有意に減少しているので、血中タンパクに関して血中での糖化を抑制する効果があることが確認できた。
次に、血糖値に与える影響を見る。
図2(a)は、各群の血糖値(GLU:mg/dL)である。左側にはコントロール群(A群)、右側にはコンナルス施用群(B群)を示している。
図2(b)は、各群の血糖値(GLU:mg/dL)の平均値を算出して比較した図である。左側にはコントロール群(A群)、右側にはコンナルス施用群(B群)を示している。
図2(a)に示すように、各群の血糖値(GLU:mg/dL)については、固体によって大小が異なっているが、図2(b)の平均値を見ると、コントロール群のマウスよりも、コンナルス群のマウスの方が血糖値が大きな差はないが増加している傾向がみられる。そのため、血糖に関してコンナルス抽出物は血糖降下作用がないと言える。むしろ、血糖値非降下、つまり影響が無いまたは微上昇の効能があると言える。
つまり、コンナルス施用により、糖尿病治療で一つの指標となるグリコアルブミン値を有意に低下させていることから糖尿病治療薬として有効であることが確認できた上、さらに、血糖値自体には降下作用がなく、糖尿病または糖尿病関連疾病の治療において、他の薬剤との飲み合わせの際に大きな問題となる低血糖状態を防ぐ効果も期待できる。
このように、コンナルス抽出物が、糖尿病治療薬として、血中タンパクと糖の結合抑制のコントロールができ、かつ、血糖値の低下による低血糖状態を防止するという優れた効果効能が確認できた。この優れた効果効能は本発明で初めて得られたものである。
[実験2]in vitroでの血中タンパクと糖の最終結合物の産生抑制試験
(使用した薬剤)
薬剤としての効果を確認するため、試験管内試験(in vitro)としてタンパクと糖の最終結合物の産生抑制試験を実行した。
実験に用いた材料として、タンパク質を模擬するコラーゲン溶液と緩衝液、血中の糖を模擬するグルコース溶液およびフルクトース溶液を用意した。投与する薬剤としては、コンナルス溶液と、比較対象としてのアミノグアニジン溶液を用いた。コンナルス溶液以外は抗糖化アッセイキット(コスモ・バイオAK70)付属のものを使用した。なお、コンナルス溶液は、上記したものと同様、コンナルス原体4gを80mLの水にて熱水抽出を行った後、40mLを0.4ミクロンフィルターでろ過し、0.25%コンナルス溶液として実験に使用した。
投与試薬 アミノグアニジン(重量/体積濃度)
A1 0.000% (コントロール 緩衝液のみ)
A2 0.004% (アミノグアニジン溶液を緩衝液にて希釈)
A3 0.020% (アミノグアニジン溶液を緩衝液にて希釈)
A4 0.100% (アミノグアニジン溶液を緩衝液にて希釈)
A5 0.150% (アミノグアニジン溶液を緩衝液にて希釈)
投与試薬 コンナルス(重量/体積濃度)
C1 0.000% (コントロール 水のみ)
C2 0.006% (コンナルス溶液を水に希釈)
C3 0.020% (コンナルス溶液を水に希釈)
C4 0.150% (コンナルス溶液を水に希釈)
C5 0.250% (コンナルス溶液を使用)
(実験方法)
実験方法としては、次の手順で行った。
1.コラーゲン250μLを1.5m試験管に入れ、37℃にて1日静置した。1日静置するとコラーゲンがゲル化する。
2.血糖として、グルコース(200mM)またはフルクトース(200mM)を250μL添加する。
3.投与試薬として、アミノグアニジン(A1〜A5)、コンナルス(C1からC5)50μLを添加した。
4.試験管を攪拌したのち、37℃にて23日静置する。
5.各サンプルについて、添加されていた投与試薬上清を取り除き、PBS溶液(pH7.4)で2 回洗浄する。
6.得られたサンプルについて、110℃で20時間、塩酸加水分解を行った。
7.サンプル溶液を回収して遠心濃縮機でドライアップし、水100μLに溶解する。
8.サンプルに安定同位体を添加し、3200QtrapLC/MS/MSシステムにて、3種類AGEsの生成量を測定した。
AGEsの測定方法として、酵素免疫測定法(ELISA)、高速液体クロマトグラフ法(HPLC)、液体クロマトグラフ−タンデム質量分析法(LC/MS/MS)等が知られており、これらの方法を適宜選択してAGEs量を測定することができる。
CMA(Carboxymethylarginine)
CML(Carboxymethyllysine)
CEL Carboxyethyllysine)
なお、CMAについては、Hydroxyproline(Hyp) 濃度およびArginine(Arg)濃度にて補正を行った。CML、CELについては、Hydroxyproline(Hyp) 濃度およびLysine(Lys)濃度にて測定値の補正を行った。
実験結果を以下に示す。
グルコースに対する投与試薬による産生抑制について示す。
図3は、グルコースに対する投与試薬により生成したCMA産生量を示す図である。
図3(a)はHyp補正後の濃度、図3(b)はArg補正後の濃度である。
左側にある比較対象であるアミノグアニジン群は、コントロールA1に対してA2〜A5はCMA産生量が抑制されている。右側にあるコンナルス群もコントロールC1に対してC2〜C5はCMA産生量が抑制されており、かつ、比較対象であるアミノグアニジンに比較して近い程度の効能が示されている。つまり、グルコースからのCMA産生抑制において、コンナルス溶液は、アミノグアニジンに匹敵する効果が得られている。
図4は、グルコースに対する投与試薬により生成したCML産生量を示す図である。
図4(a)はHyp補正後の濃度、図4(b)はArg補正後の濃度である。
左側にある比較対象であるアミノグアニジン群は、コントロールA1に対してA2〜A3はあまり産生量が抑制されていないが、A4からA5はCMA産生量が抑制されている。右側にあるコンナルス群はコントロールC1に対してC2〜C5はCMA産生量が抑制されており、かつ、比較対象であるアミノグアニジンに比較しても優れた効能が示されている。つまり、グルコースからのCML産生抑制において、コンナルス溶液は、アミノグアニジンよりも高い効果が得られている。
次に、グルコースに対する投与試薬により生成したCEL産生量について述べる。CEL産生量はコントロールも含めて産生量が小さく、測定に用いたシステムでは測定ができなかった。
次に、フルクトースに対する投与試薬による産生抑制について示す。
図5は、フルクトースに対する投与試薬により生成したCMA産生量を示す図である。
図5(a)はHyp補正後の濃度、図5(b)はArg補正後の濃度である。
左側にある比較対象であるアミノグアニジン群は、コントロールA1に対してA2〜A5はCMA産生量が抑制されている。右側にあるコンナルス群もコントロールC1に対してC2〜C5はCMA産生量が抑制されており、かつ、比較対象であるアミノグアニジンに比較して近い程度の効能が示されている。つまり、フルクトースからのCMA産生抑制において、コンナルス溶液は、アミノグアニジンに匹敵する効果が得られている。
図6は、フルクトースに対する投与試薬により生成したCML産生量を示す図である。
図6(a)はHyp補正後の濃度、図6(b)はArg補正後の濃度である。
左側にある比較対象であるアミノグアニジン群は、コントロールA1に対してA2〜A5はCMA産生量が抑制されている。右側にあるコンナルス群はコントロールC1に対してC2〜C5はCMA産生量が抑制されており、かつ、比較対象であるアミノグアニジンに比較しても優れた効能が示されている。つまり、フルクトースからのCML産生抑制において、コンナルス溶液は、アミノグアニジンよりも高い効果が得られている。
図7は、フルクトースに対する投与試薬により生成したCML産生量を示す図である。
図7(a)はHyp補正後の濃度、図7(b)はArg補正後の濃度である。
左側にある比較対象であるアミノグアニジン群は、コントロールA1に対してA2〜A5はCMA産生量が抑制されている。右側にあるコンナルス群はコントロールC1に対してC2〜C5はCMA産生量が抑制されており、比較対象であるアミノグアニジンに比較するとやや産生量は増えるが、近しい効能が示されている。つまり、フルクトースからのCEL産生抑制において、コンナルス溶液はアミノグアニジンに近い効果が得られている。
ここで、コンナルス溶液の濃度について検討する。
コントロールであるC1に比べて、C2〜C5はすべてCMA,CML,CEL産生抑制効果が得られている。
C2は、他のC3〜C5と比較して、グルコースからのCML産生量抑制、フルクトースからのCML産生量抑制、CEL産生量抑制に対して良い結果が得られている。
C3は、他のC2,C4,C5と比較しても全般的に良く、グルコースからのCMA産生量抑制、CML産生量抑制、フルクトースからのCMA産生量抑制、CML産生量抑制、CEL産生量抑制に対して良い結果が得られている。
C4は、他のC2,C3,C5と比較して、グルコースからのCMA産生量抑制、CML産生量抑制に対して良い結果が得られている。
C5は、他のC2〜C4と比較して、フルクトースからのCMA産生量抑制、CML産生量抑制、CEL産生量抑制に対して良い結果が得られている。
以上より、コンナルス溶液の濃度としてはC2〜C5いずれでも、つまり、0.006%〜0.25%の濃度において糖尿病用の薬剤として薬効が得られる。
さらに好ましくは、グルコースに対してはC2〜C4、つまり、0.006%〜0.15%の濃度であればより糖尿病用の薬剤として薬効が得られる。
また、好ましくは、フルクトースに対してはC3〜C5、つまり、0.02%〜0.25%の濃度であれば糖尿病用の薬剤として薬効が得られる。
以上、コンナルス抽出物は、糖尿病治療で一つの指標となるグリコアルブミン値を有意に低下させていることから糖尿病治療薬として有効であることが確認できた上、さらに、血糖値自体には降下作用がなく、糖尿病または糖尿病関連疾病の治療において、他の薬剤との飲み合わせの際に大きな問題となる低血糖状態を防ぐ効果も期待できる。
コンナルス抽出物が、糖尿病治療薬として、血中タンパクと糖の結合抑制のコントロールができ、かつ、血糖値の低下による低血糖状態を防止するという優れた効果効能が確認できた。この優れた効果効能は本発明で初めて得られたものである。
高濃度糖負荷ラットを用いたin vivo実験結果のグリコアルブミン産生値を示す図である。 高濃度糖負荷ラットを用いたin vivo実験結果の血糖値を示す図である。 グルコースに対する投与試薬により生成したCMA産生量を示す図である。 グルコースに対する投与試薬により生成したCML産生量を示す図である。 フルクトースに対する投与試薬により生成したCMA産生量を示す図である。 フルクトースに対する投与試薬により生成したCML産生量を示す図である。 フルクトースに対する投与試薬により生成したCML産生量を示す図である。
研究の結果、コンナルス溶液には、血中タンパク質と糖の結合を抑制する効果が期待できることが分かった。
コンナルスは、ブラジルマナウス産のマメモドキ科コンナルス属コンナルスルベを株式会社ファルマクリエ神戸が入手ルートを有しており、それらに含有されているコンナルス抽出物を精製して使用する。
例えば、コンナルス抽出物は水溶液に包含させることができ、液剤として提供できる。また、例えば、内服剤として、ゲル剤、丸薬剤、粉末剤の服用剤、さらには、健康食品、健康飲料などの可食材の形で供給することもできる。
引用タイプの液剤は、液体を溶媒するものであるが、主に水やアルコールを溶媒とするものが多い。飲用タイプの場合、有効成分であるコンナルス抽出物を、水、シロップなどの液分に配合し、少々甘く飲みやすいものとする。
ゲル剤は液剤をゲル状に固めたものである。ゲル化剤は、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースのような変性セルロースや、カルボポールホモポリマーおよびコポリマーやそれらの組み合わせなどがある。溶媒としては、プロピレングリコールのようなアルケングリコールや、イソプロピルアルコールやエタノールのようなアルコールが含まれる。
丸薬、粉末薬は、経口用の基剤に含有せしめて薬剤とすることができる。経口用基剤としては、デキストリン、カラギーナン、寒天、プルラン、キサンタンガム、カリボキシメチルセルロース、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどがある。それらの組み合わせもあり得る。
食品に添加することも可能である。
有効成分であるコンナルス抽出物を食品中に配合せしめたタイプである。ゼリー、焼き菓子、ジュース、健康ドリンクなどに配合した食品として提供できる。
このように、コンナルス抽出物を有用成分として、人体に投与可能な形に仕上げ、糖尿病用の薬剤として提供することができる。なお、本発明の糖尿病用薬剤は、血糖値を降下作用はなく低血糖状態を招かないので、他の糖尿病および糖尿病関連疾病のために処方される他の糖尿病関連薬剤と併用しても、低血糖状態を招くことはない。

Claims (3)

  1. マメモドキ科コンナルス属コンナルスルベの抽出物を含有することを特徴とするタンパク質と血糖との最終結合物質の産生を抑制する糖尿病用薬剤。
  2. 血糖値に対して非降下の効用を備えたことを特徴とする請求項1に記載の糖尿病用薬剤。
  3. 他の血糖値降下作用が認められる血糖値降下剤と組み合わせて服用することを特徴とする請求項1または2に記載の糖尿病用薬剤。
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