CN112752764A - 新的锌络合物、其产生及用途 - Google Patents

新的锌络合物、其产生及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112752764A
CN112752764A CN201980062771.4A CN201980062771A CN112752764A CN 112752764 A CN112752764 A CN 112752764A CN 201980062771 A CN201980062771 A CN 201980062771A CN 112752764 A CN112752764 A CN 112752764A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zinc
complex
glutamyl histamine
glutamyl
histamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980062771.4A
Other languages
English (en)
Inventor
弗拉迪米尔·叶夫根尼耶维奇·涅博利辛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Z Therapy Co ltd
Original Assignee
Z Therapy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Z Therapy Co ltd filed Critical Z Therapy Co ltd
Publication of CN112752764A publication Critical patent/CN112752764A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/315—Zinc compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及金属/配体比为1/1的新的γ‑L‑谷氨酰组胺的锌络合物。特别地，本发明涉及式(I)化合物。根据本发明的络合物促进上皮组织屏障功能的恢复并抑制免疫系统细胞的异常活性。本发明还涉及络合物的产生和所述锌络合物用于治疗特应性皮炎和与上皮组织的屏障功能破坏和异常炎性应答的发生相关的其他疾病的用途。本发明还涉及所获得的络合物用于抑制谷氨酰胺酰环化酶的用途。本发明还涉及包含治疗有效量的根据本发明的化合物的药物组合物。

Description

新的锌络合物、其产生及用途
技术领域
本发明涉及新的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物，其恢复上皮组织的屏障功能并抑制免疫细胞的异常活性。本发明还涉及特定锌络合物的制备及其用于治疗特应性皮炎和与上皮组织屏障功能受损和异常炎性应答的发生相关的其他疾病的用途。
背景技术
上皮屏障在人和动物生物体中发挥着至关重要的作用。上皮屏障防止多种物质、变应原和细菌渗透进入到身体的内部环境中。上皮组织的屏障功能受损极大地促成了数种疾病(例如，口腔炎性疾病(口腔炎、牙龈炎、咽炎等)、胃肠道疾病(结肠炎、小肠炎、肠性自体中毒、肠易激综合征、吸收不良综合征、复发性腹泻等)、变应性疾病(变应性鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎等))的发病机制[Recent Pat Antiinfect Drug Discov.2015；10(2)：84-97；Current Pediatrics.2013；12(2)：12-19；Bulletin of Siberian Medicine.2017；16(2)32-46]。鉴于上皮组织的屏障功能在炎性疾病和变应性疾病的发展中的关键作用，旨在恢复上皮组织屏障功能的策略对于在人中治疗许多病理性病症至关重要。特别地，表面治疗在特应性皮炎的治疗中极其重要，其旨在恢复受损的上皮、改善皮肤的屏障功能、使皮肤补充水分以及预防和消除继发性感染[Pediatrics.2014年12月；134(6)：e1735-44]。
锌是维持皮肤屏障功能的关键痕量元素之一，因此其抗炎、抗氧化和抗菌特性使得其是皮肤病学中最常使用的痕量元素之一[FEMS Microbiol Lett.2008年2月；279(1)：71-76]。锌是控制上皮重塑的基质金属蛋白酶的基本组分，并且是上皮细胞生长、伤口愈合和皮肤屏障功能维持的关键参与者[Front Biosci(Landmark Ed).2017年3月1日；22：1469-1492]。最近的研究显示，特应性皮炎症状的严重程度与患者红细胞中的锌浓度呈负相关[Postepy Dermatol Alergol.2016年10月；33(5)：349-352]。此外，在临床前和临床研究中使用锌化合物引起特应性皮炎症状严重程度的降低[Biol Trace Elem Res.2017年9月；179(1)：110-116；Clin Cosmet Investig Dermatol.2013年5月6日；6：115-21；ActaDerm Venereol.2014年9月；94(5)：558-62]。在特应性皮炎的动物模型中已显示，锌化合物的使用恢复了上皮组织的厚度并降低了皮肤局部炎症的严重程度[Dermatol Ther.2018年7月17日：e12659]。
应注意，在许多情况下，上皮组织的屏障功能受损与异常炎性应答的发生相关，其进而诱导进一步的细胞破坏和上皮屏障功能的退化。例如，在患有特应性皮炎的患者中，皮肤屏障功能受损导致其被机会性细菌(包括金黄色葡萄球菌(SAureus))定植[Br JDermatol.1998年12月；139增刊53：13-6]。机会性微生物对皮肤的细菌污染导致过度炎性反应和产生促炎性细胞因子的免疫细胞(主要是淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和肥大细胞)的异常趋化性的发生。由免疫细胞分泌的促炎性细胞因子和活性氧类诱导皮肤屏障功能的进一步退化，其用作自我维持正反馈从而确保疾病进展到慢性阶段[J.Clin.Diagn.Res.2013年12月；7(12)：2683-2685]。因此，通过抑制免疫细胞的趋化性来抑制其异常活性可为人与动物的特应性皮炎以及其他疾病的治疗的关键点。
CCL家族的趋化因子(CCL2、CCL7、CCL8、CCL13)是哺乳动物中单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞和树突细胞的趋化性的强效因子[Biochem.J.2012年3月1日；442(2)：403-12；Postepy Dermatol.Alergol.2014年5月；31(2)：84-91]。CCL家族的成员(CCL2、CCL7、CCL8、CCL13)、分形趋化因子以及许多其他激素和分泌蛋白均包含焦谷氨酸(pE)残基，其作用是进行保护以免于其被氨肽酶降解[Chem Immunol.1999；72：42-56；Biochemistry.1999年10月5日；38(40)：13013-25]。N-端残基的焦谷氨酸化由酶谷氨酰胺酰环化酶(QPCT或QC)催化[J Biol Chem.2003年12月12日；278(50)：49773-9；J MolBiol.2008年6月20日；379(5)：966-80]。在实验研究的过程中，已经显示，谷氨酰胺酰环化酶抑制导致了非焦谷氨酸化形式的趋化因子CCL2、CCL7、CCL8和CCL13[Biochem.J.(2012)442，403-412)和分形趋化因子(Biosci Rep.2017年8月23日；37(4)]的趋化活性的急剧降低。因此，CCL家族趋化因子的焦谷氨酸化是CCL介导的免疫细胞趋化性中的必要步骤，因此旨在抑制谷氨酰胺酰环化酶的策略可表示调节异常炎性应答和降低免疫细胞活性的可能策略。
迄今为止，尚未描述谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的锌络合物，以及其制备和治疗性用途。同时，谷氨酰胺酰环化酶抑制剂是已知的，包括硫脂[WO 2017/046256，2017年03月23日公开，HOCHSCHULE ANHALT，DE]、黄酮类化合物衍生物[Bioorg Med Chem.2016年5月15日；24(10)：2280-6]、吡啶衍生物[US 2015/0291632，2015年10月15日公开，DowAgroSciences LLC，US]和最近描述的一些小分子[J.Med.Chem.2017年3月23日；60(6)：2573-2590；WO 2014/193974，US 2015/0291557]。另外，在ProbiodrugAktiengesellschaft公司的出版物[J.Biol.Chem.2003年12月12日；278(50)：49773-9]中描述了谷氨酰胺酰环化酶抑制剂。这些文章描述了基于咪唑衍生物的谷氨酰胺酰环化酶抑制剂。然而，Probiodrug Aktiengesellschaft的出版物首先并不包括谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的锌络合物，并且由Probiodrug Aktiengesellschaft公司公开的化合物的结构包含含有位于氮原子之一处的脂族取代基的咪唑。脂族取代基的引入降低了化合物的代谢稳定性。另外，脂族取代基的存在提高了化合物的疏水性并提高了化合物的全身性生物利用度，这对于特应性皮炎和与上皮组织屏障功能受损相关的其他疾病的治疗显然不是必需的。
迄今为止，尚不知道可用于治疗特应性皮炎或与上皮组织屏障功能受损和/或免疫细胞的异常活性相关的其他疾病的基于谷氨酰胺酰环化酶抑制剂锌络合物的任何药物，因此仍存在对于基于谷氨酰胺酰环化酶抑制剂锌络合物的新的有效药物的开发和治疗性用途的未满足需要。
本发明的目的是开发新的有效的化合物，其在治疗特应性皮炎或与上皮屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的其他疾病中有效恢复上皮组织的屏障功能并且能够抑制谷氨酰胺酰环化酶。
发明概述
本发明的目的是开发新的药物，其对于与上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的疾病，特别是特应性皮炎以及其他疾病的治疗是有效的。
本发明的技术结果是提供新的化合物，其对于特应性皮炎以及与上皮组织的屏障功能受损和/或免疫细胞的异常活性相关的其他疾病的治疗是有效的。
特定的技术结果通过提供γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物(金属∶配体比＝1∶1)的化合物来实现。
基于在本说明书中详细描述的所实施的研究，申请人建议可由以下结构式描述所得络合物的结构：
Figure BDA0002990287680000041
特定的锌络合物(化合物1)或其水合物、溶剂合物或可药用盐对于特应性皮炎，以及与上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的其他疾病的治疗是有效的。
本发明的另一技术结果是所制备的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物(化合物1)或其水合物/溶剂合物用于预防和/或治疗特应性皮炎以及与上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的其他疾病的用途。
本发明的另一技术结果是新的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物或其水合物、溶剂合物或可药用盐用于制备用于预防和/或治疗与免疫细胞的异常活性，特别是与免疫细胞的异常趋化性相关的病症的药物组合物的用途。
另外，本发明提供了用于预防和/或治疗特应性皮炎以及与上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的其他疾病的药物组合物，其包含有效量的本发明化合物和至少一种可药用试剂/赋形剂。在一些实施方案中，所述试剂是可药用载体和/或赋形剂。
本发明还包括用于在生物体中预防和/或治疗特应性皮炎以及与上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的其他病症的方法，所述方法包括向对象施用根据本发明的药物组合物。在本发明实施方案的具体情况下，所述对象是人或动物。
现有技术中未描述γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物，然而，已知γ-L-谷氨酰组胺的假肽首次从大鼠和软体动物神经组织中以痕量分离[J.Neurochem.-1976.-第27卷.-第1461至1463页；J.Neurochemistry.-1977.-第29卷.-第633至638页.]。专利RU2141968(1999年11月27日公开)中描述了γ-L-谷氨酰组胺的产生。专利RU 2233152(2004年7月27日公开)中描述了基于γ-L-谷氨酰组胺的乳膏剂的用途。
附图简述
图1.γ-L-谷氨酰组胺假肽(配体)样品的IR谱。
图2.通过混合根据实施例1的γ-L-谷氨酰组胺与氯化锌的溶液制备的产物样品的IR谱。
图3.根据实施例2的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的样品的IR谱。
图4.与实施例3合成“A”相关的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的样品的IR谱。
图5.与实施例3合成“B”相关的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的样品的IR谱。
图6.包含根据实施例2的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的1H样品的核磁共振谱。
图7.根据组织学分析数据，在特应性皮炎的小鼠模型中施加于皮肤病灶上的包含化合物1(0.01％)的乳膏剂的药理学作用。
图8.受影响的小鼠耳皮肤的组织切片(特应性皮炎的动物模型)。
发明详述
如上所述，虽然现有技术中未描述γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物，但是已知假肽γ-L-谷氨酰组胺是首先从大鼠和软体动物神经组织中以痕量分离的物质[J.Neurochem.-1976.-第27卷.-第1461至1463页；J.Neurochemistry.-1977.-第29卷.-第633至638页]。专利RU 2141968中也公开了γ-L-谷氨酰组胺的制备。这些工作描述了γ-L-谷氨酰组胺，其是具有抗氧化、抗自由基、调节脂质、降血糖、抗哮喘、抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗转移、适应原作用的假肽，其能够调节花生四烯酸的代谢，预防糖尿病、肥胖、冠状动脉疾病、应激性病症、肝炎、肝硬化、中毒性肝损伤、酒精中毒、辐射损伤和老年病学变化的表现。
同时，这些工作没有提供有关γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物、其制备方法的任何数据，或其生物活性的研究数据。同时，应注意，γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物不能通过锌盐与γ-L-谷氨酰组胺的简单混合来获得，因为在这些条件下，形成了锌盐与游离γ-L-谷氨酰组胺的混合物。
致力于本发明，作者/申请人已经开发了用于产生金属/配体比为1/1的稳定的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的方法。
(化合物1)
在关注由申请人制备的γ-L-谷氨酰组胺锌络合物(化合物1)在特应性皮炎模型中的特定药理学活性的研究过程中，显示与γ-L-谷氨酰组胺的游离配体相比，化合物1表现出显著更高的治疗活性。向皮肤施用化合物I(0.01重量％，乳膏剂)使炎性细胞(单核细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)向皮肤的表皮和真皮中的流入降低至正常无伤的动物的水平，以及降低特应性皮炎的其他微观表现。因此，已经显示化合物1影响免疫细胞的趋化性。降低免疫细胞的流入可用于治疗与免疫细胞的异常活性相关的多种疾病。
申请人进行的研究学习显示，所观察到的化合物1的治疗性作用与该化合物抑制谷氨酰胺酰环化酶活性的能力相关。
因此，化合物1(金属/配体比为1/1的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物)是可用于治疗特应性皮炎和与上皮组织屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的其他疾病的新的化合物。
术语和定义
术语“化合物I”是指金属：配体比为1∶1的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物。
特别地，该络合物或其可药用盐可由以下结构式表示：
Figure BDA0002990287680000061
术语“C”当提及温度使用时，意指百分度温标或摄氏温标。
术语“IC50”表示导致酶的半数最大抑制的受试化合物浓度。
术语“溶剂合物”用于描述包含本发明化合物和一个或更多个可药用溶剂(例如，乙醇)分子的分子复合物。当具体溶剂是水时，使用术语“水合物”。
本文件中术语免疫细胞的“异常活性”是指显著不同于在不存在病理状况的对象中免疫细胞活性的基线水平的活性。异常活性可由免疫细胞向器官或组织的过度流入、导致免疫细胞活化的过程的破坏、与免疫细胞死亡相关的过程的失调、以及其他因素引起。
术语“赋形剂”意指无机或有机来源的任何可药用物质，其包含在药物产品的组合物中或在药物产品的制造过程、制备中使用以赋予必要的理化特性。
术语“谷氨酰胺酰环化酶”是指参与在多种肽底物中将N-端谷氨酰胺转化为焦谷氨酰胺的氨酰转移酶。N-端焦谷氨酸根的形成保护生物活性肽、激素和趋化因子(例如，促甲状腺激素释放激素、β-趋化因子配体-2)免于被外肽酶降解，并且在一些情况下可提高配体对其受体的亲和力。
术语“趋化性”是指细胞响应于化学刺激的定向运动。趋化性基于细胞响应于趋化介导物的浓度梯度的能力。趋化性是这样的过程：通过该过程，免疫细胞离开血管床并迁移至受损组织。趋化物质或化学引诱物在趋化性中起主导作用。CCL2趋化因子是针对单核细胞和巨噬细胞最强效的化学引诱物之一。
术语“治疗”涵盖在哺乳动物，优选人中治疗病理性病症，并且包括：a)改善、b)阻断(终止)疾病进程，c)减轻疾病严重程度，即疾病消退的开始，d)逆转应用该术语的疾病或病症或者疾病或病症的一种或更多种症状。
术语“预防”或“防止”涵盖危险因素的消除，以及在哺乳动物，优选在人中疾病的亚临床阶段的预防性治疗，旨在降低疾病的临床阶段发生的可能性。基于已知与以下相关的因素来选择进行预防性治疗的对象：与一般群体相比，临床疾病的提高的风险。预防性治疗包括a)一级预防和b)二级预防。一级预防是指对尚未达到疾病临床阶段的患者的预防性治疗/预防性措施。二级预防是疾病的相同或相似临床病症的复发的预防。
本发明的主题化合物I显示出用于以下的前景：用于治疗与上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性相关的疾病，并且特别地，用于治疗与免疫细胞的异常趋化性相关的疾病，优选用于治疗特应性皮炎。在一些具体实施方案中，可使用本发明的化合物以治疗由上皮组织的屏障功能受损和免疫细胞的异常活性引起的其他疾病。
用于化合物的治疗性用途的方法
本发明的主题还包括向需要合适治疗的对象施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量是施用或递送至患者的化合物的量，以这样的方式患者最有可能表现出针对治疗(预防)的期望响应。所需的确切量可因对象而不同，取决于对象的年龄、体重和一般状况、疾病的严重程度、药物施用的方法、是否与其他药物组合使用等。
本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物可以以有效治疗或预防疾病的任何量并且通过有效治疗或预防疾病的任何施用途径(优选表面施用途径)施用于有需要的对象。
在将化合物与具体的合适的可药用载体以期望剂量混合之后，可将本发明的组合物表面施用于人或其他动物等。
施用可每天、每周一次或数次(或通过任何其他时间间隔)，或根据需要不时地进行。另外，可每天向对象施用化合物持续指定天数(例如，2至10天)，随后是不施用药物的间隔期(例如，1至30天)。
在本发明的化合物用作组合治疗方案的一部分的情况下，组合治疗组分中的每一种的剂量在期望的治疗期内施用。构成组合治疗的活性成分可以以包含所有组分的剂量的形式一次性地或以组分的单独剂量的形式施用于对象。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物(或前药或其他可药用衍生物)和一种或更多种可药用载体、辅料、稀释剂和/或赋形剂，例如在不影响本发明化合物的药理活性的条件下可与本发明化合物组合共施用于对象并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒性的那些。
本发明还涉及用于产生锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物的方法，所述方法包括在极性溶剂中，优选在极性溶剂中，搅拌乙酸锌与γ-L-谷氨酰组胺的混合物，分离产物沉淀物并将所得产物干燥，该产物表示金属/配体比为1/1的γ-Lβ-谷氨酰组胺的锌络合物。优选溶剂为甲醇或水，或其组合。该方法优选使用水性乙酸锌，特别是乙酸锌二水合物。如果使用甲醇作为溶剂，则混合物的搅拌在15至50摄氏度，优选15至40摄氏度的温度范围下进行，或者如果使用水作为溶剂，则在15至90摄氏度的温度下进行。
本发明的化合物可以以其可药用盐的形式使用。特别地，可制备本领域技术人员公知的有机和无机酸加成盐，例如盐酸盐或乙酸盐。
根据本发明的药物组合物包含本发明的化合物以及可药用载体，所述可药用载体可包括本领域技术人员已知的任何溶剂、稀释剂、分散剂或混悬剂、适合于特定剂型的表面活性剂、等张剂、增稠剂和乳化剂、防腐剂、黏合剂、润滑剂等。可用作可药用载体的合适物质包括：单糖和寡糖及其衍生物；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、黄樟油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张溶液、林格液；乙醇和磷酸盐缓冲液。另外，组合物可包含其他无毒性的相容性润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、成膜剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的主题还包括剂型，即一类药物组合物，其的组成被优化用于以治疗有效剂量向有此需要的对象施用的特定途径，例如，用于局部施用于对象。
本发明的剂型可包含通过脂质体方法、微囊化方法、纳米形式制备方法或本领域中已知的其他方法制备的制剂。
对于表面施用，可使用本领域技术人员已知的形式，例如包含药理相容性试剂，例如丙二醇或丁二醇的软膏剂、乳膏剂和混悬剂。
药物组合物的一些实例
本发明中所述的化合物可以以以下组合物的形式用于在人或动物中预防和/或治疗疾病：
软膏剂，ml
活性成分40mg
乙醇300μl
水300μl
1-十二烷基氮杂环庚酮50μl
丙二醇，达到1ml
乳膏剂I重量％
活性成分0.005-0.5
油组分10.0-15.0
化妆品用硬脂酸甘油酯2.0-3.0
乳化剂1.0-3.0
乳剂蜡1.0-3.0
三乙醇胺0.1-0.6
维生素A 0.003-0.05
经蒸馏的甘油2.0-3.0
抗氧化剂0.05-0.075
防腐剂0.15-0.25
茶树油0.3-0.5
经纯化的饮用水，达到100％
乳膏剂II重量％
活性成分0.01
植物油15.0
化妆品用硬脂酸甘油酯0.75
乳化剂PG-3 2.25
乳剂蜡2.25
三乙醇胺0.1
维生素A 0.028
山梨糖醇2.0-3.0
维生素E1.5
Figure BDA0002990287680000101
90-O180.75
Nipazole 0.2
尼泊金(Nipagin)0.3
茶树油0.3-0.5
经纯化的饮用水，达到100％
乳膏剂III重量％
活性成分0.1
植物油15.0
化妆品用硬脂酸甘油酯0.75
乳化剂PG-3 2.25
乳剂蜡2.25
三乙醇胺0.1
维生素A0.028
山梨糖醇2.0-3.0
维生素E1.5
Figure BDA0002990287680000111
90-O180.75
Nipazole 0.2
尼泊金0.3
茶树油0.3-0.5
经纯化的饮用水，达到100％
乳膏剂IV重量％
活性成分0.3
植物油15.0
化妆品用硬脂酸甘油酯0.75
乳化剂PG-3 2.25
乳剂蜡2.25
三乙醇胺0.1
维生素A 0.028
山梨糖醇2.0-3.0
维生素E 1.5
Figure BDA0002990287680000112
90-O180.75
Nipazole 0.2
尼泊金0.3
茶树油0.3-0.5
经纯化的饮用水，达到100％。
在软膏剂的情况下，优选的油组分是植物油、矿物质油，或其混合物。植物油可以是橄榄油、向日葵油或两者的混合物。矿物质油可以是液态凡士林。甘油中的不饱和脂肪酸的聚酯(乳化剂PG-3)可用作乳化剂。维生素A可作为视黄醇棕榈酸酯存在。优选的抗氧化剂是生育酚乙酸酯，并且防腐剂是对氧苯甲酸的至少一种低级烷基酯，例如甲酯或丙酯。
可根据标准药学方法制备这些制剂。
化合物I在组合治疗中的用途
尽管本发明的化合物I可作为单独的活性成分施用，但是其也可与一种或更多种其他药剂组合使用，其中特别地，其他药剂可表示为抗生素、NSAID(非甾体抗炎剂)或其他抗炎剂、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺、膜稳定剂、亲免疫剂等。当一起施用时，治疗剂可以是在不同时间同时或依次施用的不同剂型，或者治疗剂可被组合到单一剂型中。
有关本发明化合物与其他药剂的组合的短语“组合治疗”意指同时或依次施用提供药物组合的有益作用的所有药剂。共施用意指，特别地，例如以具有固定的活性物质比的同一软膏剂、乳膏剂、片剂、胶囊剂、注射剂或其他形式共递送药剂，以及分别以数种独立的剂型同时递送每种化合物。
因此，本发明化合物的施用可与预防医学和治疗相关疾病的领域中的技术人员已知的另外的治疗(包括使用抗菌、细胞抑制和细胞毒性药物、抑制症状或一种药物的副作用的药物)组合进行。
如果制剂以剂型表示，则这样的组合应包含可接受剂量范围内的本发明的化合物。当不可能组合这些药物时，本发明的化合物I也可与其他药剂依次施用于患者。本发明不限于施用的顺序；本发明的化合物可在施用另一种药物之前或之后共施用于对象。
本发明实施方案的实施例
样品的元素分析
使用Multi EA 5000元素分析仪Analytik Jena进行样品的元素组成研究。对于该分析，将约20mg(精确称重)样品的称重部分放在自动进样池中。在用惰性气体(氦)填充设备之后，添加10cm3从氮、碳和水分中纯化的氧，并将研究样品在约1000℃的温度下燃烧。为了去除过量的氧，使燃烧产物在750℃的温度下通过金属铜。然后使气体(CO2、N2和H2O)的混合物通过吸附阱以收集水分并确定氢的量。然后将氮和一氧化碳的混合物输入到气相色谱柱中并分离成组分，所述组分通过载气转移至化学发光检测器CLD(来分析气体混合物中的氮含量)和NDIR红外检测器(来分析气体混合物中一氧化碳的含量)。使用软件包multiWin对受试样品中所确定元素的每一种的含量进行计算。
在IFS-113v Bruker IR光谱仪上记录IR谱，范围为4000...400cm-1，分辨率为1cm-1。为了制备样品，将γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物与KBr(每100mg KBr 5mg物质)一起磨碎，压制成片剂并用于评价光谱。
实施例1(不包括在本发明中)。将氯化锌与γ-L-谷氨酰组胺混合
该实施例表明，γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物不能通过成分(例如锌盐和γ-L-谷氨酰组胺)的简单混合来制备，因为在这些条件下形成了锌盐与游离γ-L-谷氨酰组胺的混合物。例如，将氯化锌水溶液与γ-L-谷氨酰组胺以1∶2的比例混合并添加氨水(直至介质为弱碱性)，随后产物沉淀导致形成白色结晶物质。元素分析数据(参见表1)显示，数据值接近络合化合物的计算值，但是该数据不能被视为络合物形成的证据。样品中碳和氮的低估含量表明可能的氢氧化锌形成(其在分析期间部分失水)可导致低估其他元素的值。在另外的冷水洗涤之后，络合物的重复的元素分析导致样品中氢的量的甚至更大的高估。
表1-针对从氯化锌与γ-L-谷氨酰组胺的反应中分离的样品的元素分析数据
Figure BDA0002990287680000131
此外，根据IR谱数据，原始γ-L-谷氨酰组胺与混合产物的IR谱一致(参见图1和2)。C＝O、-OH和-NH基团的吸收带不存在位移以及其相对强度一致表明在实施例1中将氯化锌与γ-L-谷氨酰组胺混合，分离了原始的γ-L-谷氨酰组胺，并且锌以无机化合物的形式释放。
实施例2.根据本发明制备锌络合物(方法No.1)
在另外的研究中，作者开发了用于获得锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物的方法，其包括使用乙酸锌水溶液。
将2.20g(0.01mol)Zn(CH3COO)2*2H2O溶解在20ml甲醇中，并在剧烈搅拌下在室温下将其逐滴添加至2.40g(0.01mol)γ-L-谷氨酰组胺和1.08(0.02mol)新鲜制备的甲醇钠在50ml甲醇中的溶液。在添加约一半体积的乙酸锌溶液之后，观察到白色沉淀物的形成。在添加所有乙酸锌溶液之后，继续搅拌约4小时，过滤出产物，将其用水(4×10ml)洗涤并在65℃下在真空中干燥直至其重量保持恒定。产量，2.67g(88％)。
进行所述方法实施方案的该技术的2次测试运行，并从每次运行中获得用于元素分析的样品。根据对由所述方法的实施得到的这两份样品的元素分析数据的分析，形成γ-L-谷氨酰组胺/锌的摩尔比为1/1的锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物(参见表2)
表2-从乙酸锌与γ-L-谷氨酰组胺的反应混合物中分离的样品的元素分析数据
C H N
实测值1 39.17 4.73 18.02
实测值2 37.26 4.80 18.110
计算值 39.56 4.65 18.45
进行锌的后续络合滴定以确定络合物组成和所获得的金属/配体比。为了确定锌含量，将产物如下进行矿化：将重约70mg的产物样品与五倍量的浓硫酸一起加热直至样品完全烧焦。然后，向残余物添加约1.5ml的30体积％过氧化氢并煮沸持续约10分钟。将残余物转移至25ml锥形瓶中，并添加约10ml的氨缓冲液混合物(pH＝10)和少量的铬黑T干燥指示剂。将烧瓶的内容物充分混合直至指示剂完全溶解并且溶液变成树莓色。将样品用0.02MEDTA溶液滴定直至深红色颜色经由紫色变为亮蓝色。最终显示所制备的产物中锌的含量为21.5％，这与相对应的金属：配体比为1∶1的锌络合物的理论计算值(21.1％)一致。
在产物的IR谱中(参见图3)，观察到羰基的两条强条带：1616cm-1和1646cm-1。同时，结构和吸收频率显著不同于游离γ-L-谷氨酰组胺的谱中的那些(参见图1)：由于与锌的配位作用，羧基的条带移向更高的频率。另外，在产物的IR谱中，在3276cm-1处存在强烈的吸收带，这在γ-L-谷氨酰组胺的谱中是不存在的。其可归因于酰胺片段中N-H键或咪唑体系的N-H键的振动。另外，在产物的IR谱中，与γ-L-谷氨酰组胺的谱相比，在指纹区和CH键的振动中存在多种变化，表明样品中不存在游离γ-L-谷氨酰组胺。
所制备的所得产物不溶于用于记录NMR谱的溶剂。
作为一个实例，图6示出了在Bruker DRX500,13400设备上记录的D2O NMR谱，其中工作频率为500.13MHz。
其主要包含未氘化溶剂的残留信号，以及对应于原始γ-L-谷氨酰组胺的低强度信号。
这表明在水性混悬液中不存在杂质并且所得产物的离解不明显。
实施例3.根据本发明获得锌络合物(方法No.2)
根据本发明对本方法进行修改的目的是提高所得产物的过滤性以及确保氢氧化锌在反应混合物中最均匀的分布。
为了按比例缩放，分布均匀性的问题对于该技术极为重要，因为在氢氧化锌表面上形成锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物阻止了反应进一步进行。为了解决该问题，提出通过同时添加氢氧化钠和乙酸锌溶液来原位获得氢氧化锌。
合成“A”：使用两个漏斗向加热至70℃的混悬液逐滴同时添加在150ml水、50ml 2M氢氧化钠水溶液中的12.0g(0.05mol)γ-L-谷氨酰组胺和11.0(0.05mol)乙酸锌二水合物在80ml水中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，冷却至室温并放置过夜。过滤出沉淀物，将其在过滤器上用3×50ml水洗涤，并在45至50℃下在真空中干燥直至其达到恒重。产量为21.5g(71％的产物)。
通过该方法获得的多非晶态络合物与根据实施例2使用甲醇钠在甲醇中获得的络合物相比，更易于以滤液形式分离。
该技术根据合成“B”按比例放大和重现。
合成“B”：使用两个漏斗向加热至70℃的混悬液逐滴同时添加在300ml水、100ml2M氢氧化钠水溶液中的24.0g(0.1mol)γ-L-谷氨酰组胺和22.0(0.1mol)乙酸锌二水合物在120ml水中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，冷却至室温并放置过夜。过滤出沉淀物，将其在过滤器上用4×50ml水洗涤，并在45至50℃下在真空中干燥直至其重量保持恒定，至44.1g(71％的产物)。
进行该方法的两次测试运行，并从每次运行中获得用于元素分析的样品。根据对这两份样品的元素数据的分析，作为反应的结果，形成了γ-L-谷氨酰组胺/锌的摩尔比为1/1的锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物(参见表3)。
表3-γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的元素分析结果(方法No.2)
Figure BDA0002990287680000161
所得产物的IR谱(参见图4和5)与通过方法No.1合成的γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的谱类似，并且这些谱在指纹区中没有显著差异。
进行锌的络合滴定以确定络合物组成和所获得的金属/配体比(参见表4)。作为结果，显示通过方法No.2获得的产物中的锌含量为约22.0％，这与相对应的金属：配体比为1∶1的锌络合物的理论计算值(21.1％)一致。
表4-γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物的络合滴定结果
Figure BDA0002990287680000162
化合物1络合物的生物活性的表征
已在体外和体内多个实验中研究了本发明的化合物1的生物活性。特别地，在关注化合物1在特应性皮炎的体内模型中的活性的实验中示出了化合物1对免疫细胞趋化性的抑制作用。化合物1体外生物活性的研究已确定化合物1是酶谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂，因此，化合物1对免疫细胞趋化性的作用可通过抑制谷氨酰胺酰环化酶的活性来介导。
实施例4.化合物1对体外人谷氨酰胺酰环化酶的酶促活性的作用的研究。
在化合物1(其是本发明的主题)体外对谷氨酰胺酰环化酶的酶促活性的作用的研究中，发现了化合物1对重组胞内人谷氨酰胺酰环化酶的直接抑制作用。
在25℃下使用荧光底物L-谷氨酰胺酰2-萘基酰胺(Gln-bNA)研究了多种化合物1浓度下的谷氨酰胺酰环化酶的活性[Anal Biochem.2002年4月1日；303(1)：49-56]。体积为100μl的反应混合物包含50μM的荧光底物；约0.2单位的人焦谷氨酰胺氨肽酶(1单位定义为每分钟水解1微摩尔pGlu-bNA的量)以及重组胞内人谷氨酰胺酰环化酶(gQC)在50微摩尔三氨基甲烷HCl和5％甘油(pH 8.0)中的等分试样。通过向反应混合物添加与化合物1一起孵育5分钟的谷氨酰胺酰环化酶的等分试样来开始反应。
分光光度法地(激发和发射的波长为320和410nm)监测反应的进一步进程。通过基于校准曲线计算的所释放的2-萘基酰胺(bNA)的量确定酶促活性。使用“抑制剂浓度”-“酶活性”曲线的非线性回归计算IC50值。
实验表明，化合物1抑制谷氨酰胺酰环化酶的活性，其中IC50＝26μM。
实施例5.化合物1在小鼠特应性皮炎模型中的活性的研究
实验技术。使用标准技术[Evidence-based Complementary and AlternativeMedicine.2012.文章ID 545497，9页]进行特应性皮炎模型中化合物1活性的研究。对于实验组，我们选择平均外观无偏差迹象的动物，其中动物的体重自性别内的平均值不多于±20％。
在实验的第0天和第12天，将balb/c品系的雄性小鼠用施加于先前剃毛的背部区域以使身体致敏的1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)在乙醇中的100μl 2％溶液处理。在第17天，将20μl的2％DNCB乙醇溶液以1小时的间隔施加于动物的“受试”右耳两次。活性物质含量为0.01重量％的化合物1乳膏剂表面施用于“受试”右耳两次：在向耳最后一次施加DNCB之后1和13小时。以下物质用作比较/参照/对照药物：醋丙甲泼尼龙(0.1％外用软膏剂)、吡啶硫酮锌(0.2％外用乳膏剂)、吡美莫司(1％外用乳膏剂)和包含0.01％γ-L-谷氨酰组胺的外用乳膏剂。在第18天，使动物安乐死并对受影响的耳进行组织学分析。用苏木精-伊红对厚度为5μm的组织切片进行染色。根据以下量表对表现出皮炎的微观变化进行评价：
1)棘层肥厚-表皮和上皮增厚以及乳突间突起延长：
0分-无病理状况；
0.5分-检测到病理状况，但表达非常弱；
1分-中度至重度病理状况；
2分-重度病理状况。
2)角化过度是皮肤病症的非炎性特征，其特征在于角质层明显增厚或其正常排斥延迟：
0分-无病理状况；
0.5分-检测到病理状况，但表达非常弱；
1分-明显存在所指示的病理状况。
3)脓疱(脓肿)-具有脓性内容物的腔急性炎性要素：
0.5分-病理状况的单一表现；
1分-轻度病理状况；
2分-中度至重度病理状况；
3分-重度病理状况；
4分-全部病理状况。
4)囊肿是圆形或椭圆形的结构，内衬有复层鳞状角化上皮并填充有角质块层，其在存在上皮增生(棘层肥厚)时发生：
0分-无病理状况；
0.5分-检测到病理状况，但表达非常弱；
1分-明显存在所指示的病理状况。
5)炎症：
0分-无病理状况；
0.5分-病理状况的单一表现；
1分-轻度病理状况；
2分-中度至重度病理状况；
3分-重度病理状况；
4分-全部病理状况。
6)水肿：
0分-无病理状况；
0.5分-病理状况的单一表现；
1分-轻度病理状况；
2分-中度至重度病理状况；
3分-重度病理状况；
4分-全部病理状况。
使用Grubbs检验(也称为最大归一化残差检验，是用于检测数据集中异常值的检验)验证了所获得的数据。在该检验中被鉴定为“异常值”的值未用于进一步分析。对所有数据使用描述性统计：计算了平均值(M)和平均值的标准误差(m)。使用Kolmogorov-Smirnov检验验证了实验中获得的值的正态分布。在正态分布的情况下，使用Student’s t-检验来评估组间差异。在非正态分布的情况下，使用Kruskal-Wallis检验(与Dunn’s事后分析一起)对数个组进行比较。使用GraphPad Prism软件5.0进行统计分析。在5％置信水平下确定差异。
实验结果示于图7和8中。从图7中所示数据可看出，根据组织学分析，包含化合物1(0.01重量％)的乳膏剂对小鼠特应性皮炎模型中皮肤病灶的药理学作用通过以下评价：a)棘层肥厚(得分)，b)角化过度(得分)，c)脓疱(得分)，d)囊肿(得分)，e)炎症(得分)，f)水肿(得分)。根据Evidence-based Complementary and Alternative Medicine.2012.文章ID545497，9页进行实验。注意：*-与完整组的差异的显著性(P＜0.05)，&-与对照的差异的显著性(P＜0.05)。
图8示出了用苏木精-伊红染色的小鼠特应性皮炎模型中受影响的耳皮肤的组织学切片，其放大率为×20。
A-完整动物组；B-病理对照；C-Advantan(醋丙甲泼尼龙，软膏剂0.1％)；D-吡美莫司(Elidel 1％乳膏剂)；E-化合物I乳膏剂0.01％。1-表皮；2-真皮；3-炎性浸润。根据Evidence-based Complementary and Alternative Medicine.2012.文章ID 545497，9页进行实验。
向皮肤施加化合物1(0.01重量％乳膏剂)使炎性细胞(单核细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)向皮肤的表皮和真皮的流入以及特应性皮炎的其他微观表现降低至完整动物的水平。重点值得注意的是，就作用而言，化合物1(γ-L-谷氨酰组胺的锌络合物)与γ-L-谷氨酰组胺配体的作用相比显示出显著的改善。因此，化合物1的治疗活性不能仅通过γ-L-谷氨酰组胺的活性来解释。就效力而言，化合物1乳膏剂与参照药物：醋丙甲泼尼龙、吡啶硫酮锌和吡美莫司相比，显示出优越的性能。所获得的结果使我们得出化合物1在治疗特应性皮炎方面已显示出提高的治疗性作用的结论。
结论
因此，所进行的研究显示化合物1在抑制谷氨酰胺酰环化酶方面是有效的。在特应性皮炎模型中，化合物1已显示出体内抑制炎性细胞(单核细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)的流入，以及特应性皮炎的其他微观表现。
尽管已参考所公开的一些实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员而言明显的是，详细描述的具体实验仅出于举例说明本发明的目的提供，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。应理解，可在不脱离本发明的实质的情况下进行多种修改。

Claims (14)

1.锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物或其可药用盐，其具有化学式
Figure FDA0002990287670000011
2.制备锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物的方法，其包括：
在极性溶剂中搅拌乙酸锌与7-L-谷氨酰组胺的混合物；
使产物沉淀；以及
干燥所得产物，其为金属∶配体比为1∶1的锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物。
3.权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是甲醇或水，或其组合。
4.权利要求2所述的方法，其中使用了水性乙酸锌，特别是乙酸锌二水合物。
5.权利要求3所述的方法，其中当使用甲醇作为溶剂时，所述混合物的混合在15至50摄氏度，优选15至40摄氏度的温度下进行，并且当使用水作为溶剂时，在15至90摄氏度的温度下进行。
6.锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物，其通过权利要求2至5中任一项所述的方法获得。
7.锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物，其中金属/配体的摩尔比为1/1。
8.权利要求7所述的锌与7-L-谷氨酰组胺的络合物，其如下制备：在溶剂中搅拌乙酸锌与7-L-谷氨酰组胺的等摩尔混合物，随后将所述络合物作为产物分离。
9.权利要求7所述的锌与γ-L-谷氨酰组胺的络合物，其中所述络合物的固体样品的IR谱在1616cm-1、1646cm-1和3276cm-1处显示出条带。
10.权利要求1或权利要求6至9中任一项所述的络合物用于预防和/或治疗由上皮组织的屏障功能受损引起的病症的用途。
11.权利要求1或权利要求6至9中任一项所述的络合物用于预防和/或治疗与谷氨酰胺酰环化酶活性相关的病症的用途。
12.权利要求1或权利要求6至9中任一项所述的络合物用于预防和/或治疗与免疫细胞的异常活性相关的病症的用途。
13.权利要求12所述的络合物用于预防和/或治疗与免疫细胞的异常趋化性相关的病症的用途。
14.权利要求10至13中任一项所述的用途，其中与上皮组织屏障功能受损和/或谷氨酰胺酰环化酶活性和/或免疫细胞的异常活性相关的病症是特应性皮炎。
CN201980062771.4A 2018-08-22 2019-08-22 新的锌络合物、其产生及用途 Pending CN112752764A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018130491A RU2697580C1 (ru) 2018-08-22 2018-08-22 Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных
RU2018130491 2018-08-22
PCT/RU2019/050135 WO2020040670A1 (ru) 2018-08-22 2019-08-22 Новый цинковый комплекс, его получение и применение

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112752764A true CN112752764A (zh) 2021-05-04

Family

ID=67640586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980062771.4A Pending CN112752764A (zh) 2018-08-22 2019-08-22 新的锌络合物、其产生及用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US12077551B2 (zh)
EP (1) EP3842445A4 (zh)
JP (1) JP7458402B2 (zh)
KR (1) KR20210046047A (zh)
CN (1) CN112752764A (zh)
AU (1) AU2019325083B2 (zh)
BR (1) BR112021003147A2 (zh)
CA (1) CA3110185A1 (zh)
EA (1) EA202190543A1 (zh)
IL (1) IL281027A (zh)
RU (1) RU2697580C1 (zh)
WO (1) WO2020040670A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2233152C1 (ru) * 2002-12-30 2004-07-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Крем противовоспалительного и противозудного действия для лечения дерматологических заболеваний

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW233264B (zh) * 1992-02-03 1994-11-01 Otsuka Pharma Co Ltd
CN1047162C (zh) * 1993-04-17 1999-12-08 夏小琳 乙酰谷氨酰胺锌化合物及其制备和应用
RU2141968C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ получения гамма-l-глутамилгистамина, применение гамма-l-глутамилгистамина, фармацевтическая композиция
RU2180842C2 (ru) * 1999-01-12 2002-03-27 Логинов Валерий Алексеевич Способ регуляторного воздействия на первичные механизмы основных защитных реакций организма в норме и патологии: иммунной реакции, воспалительной реакции, свободнорадикального процесса, - с помощью вещества гамма-глутамилгистамин
EP2540303A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-02 Johnson & Johnson Consumer Companies Inc. Divalent cation containing compositions and methods for treating and/or preventing enzymatic irritation
CA2913914C (en) 2013-05-28 2018-03-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
CA2945674A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
WO2015160664A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
DE102015011780A1 (de) 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2233152C1 (ru) * 2002-12-30 2004-07-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Крем противовоспалительного и противозудного действия для лечения дерматологических заболеваний

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUPTA MRINAL, ET AL.: "Zinc therapy in dermatology:a review", 《DEMATOLOGY RESEARCH AND PRACTICE》, vol. 2014, pages 1 - 11, XP055907768, DOI: 10.1155/2014/709152 *
MAAROUF M.ET AL.: "Topical micronutrients in atopic dematitis-anevidence-based review", 《DERMATOLOGIC THERAPY》, vol. 31, no. 5, pages 12659 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL281027A (en) 2021-04-29
JP7458402B2 (ja) 2024-03-29
US20210246149A1 (en) 2021-08-12
US12077551B2 (en) 2024-09-03
CA3110185A1 (en) 2020-02-27
AU2019325083B2 (en) 2024-07-25
JP2021534257A (ja) 2021-12-09
EA202190543A1 (ru) 2021-05-12
BR112021003147A2 (pt) 2021-05-11
AU2019325083A1 (en) 2021-03-18
EP3842445A4 (en) 2022-05-11
EP3842445A1 (en) 2021-06-30
RU2697580C1 (ru) 2019-08-15
WO2020040670A1 (ru) 2020-02-27
KR20210046047A (ko) 2021-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102141081B1 (ko) 항염증 또는 피부 미백용 조성물
JP2004506657A (ja) 天然および合成ｈｃａのバイオアベイラブルな組成物
KR20120047240A (ko) 주사 또는 홍안 관련 피부 질환의 치료를 위한, 베르베린 또는 그의 유사체를 함유하는 조성물
KR20150088302A (ko) 피부염 치료법
CN109562186A (zh) 与炎症的专门促消退介质的盐有关的组合物和方法
JP6609320B2 (ja) ノカルダミンの新規金属錯体および医薬組成物におけるそれらの使用
JP7073384B2 (ja) 化合物及び使用方法
EP2379484B1 (fr) Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
EP2854784A1 (en) Method for treating skin inflammatory diseases
CN112752764A (zh) 新的锌络合物、其产生及用途
US20200069750A1 (en) Extracts from arthrospira and uses thereof
CA3060365A1 (fr) Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations
US9034926B2 (en) Topical nitrone spin trap compositions for psoriasis
WO2001074753A1 (de) Synthetische derivate von lunularsäure, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, verfahren zur herstellung der lunularsäurederivate sowie deren verwendung
EA043130B1 (ru) Цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных
CZ2019743A3 (cs) Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
KR102323779B1 (ko) 신규한 화합물 및 이의 용도
EP3220903A1 (fr) Compositions comprenant un compose de la famille des avermectines et un compose agoniste d'au moins un des recepteurs de l'acide retinoique pour le traitement de l'acne
US20220112208A1 (en) Compounds with antiinflammatory activity and methods of use thereof
JP6985135B2 (ja) 制御性ｔ細胞分化抑制剤、及び免疫調節用組成物
WO2023230418A1 (en) Mutual prodrugs of cromoglicic acid
JPH10212228A (ja) 発癌又は腫瘍転移抑制剤
KR20160015450A (ko) 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물
KR20210130991A (ko) 헤르바세틴을 유효성분으로 포함하는 뇌전증지속증 또는 신경퇴행 예방 또는 치료용 조성물
KR20130063933A (ko) 신규한 피토스핑고신 유도체 및 이를 포함하는 염증성 피부질환, 자가면역질환 및 피부과다각화증질환 예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40042871

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination