KR102323779B1 - 신규한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
신규한 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102323779B1 KR102323779B1 KR1020210031188A KR20210031188A KR102323779B1 KR 102323779 B1 KR102323779 B1 KR 102323779B1 KR 1020210031188 A KR1020210031188 A KR 1020210031188A KR 20210031188 A KR20210031188 A KR 20210031188A KR 102323779 B1 KR102323779 B1 KR 102323779B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- present
- psoriasis
- lys
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 86
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 12
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- -1 patch Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 claims 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 abstract description 38
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 23
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 34
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 8
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 8
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 8
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 8
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 8
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 8
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 7
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010082399 Autophagy-Related Proteins Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-4-methylquinazolin-2-yl)amino]-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1=NC(=O)C(C)=C(C)N1 PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003954 Autophagy-Related Proteins Human genes 0.000 description 4
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 3
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N (2s)-2,6-bis(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- DQZCUQJUXKWZEE-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-(hexadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DQZCUQJUXKWZEE-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 0 *NCCCC[C@@](C(O*)=O)NC([C@](CCCCN(CC(O*)=O)CC(O*)=O)N(CC(O*)=O)CC(O*)=O)=O Chemical compound *NCCCC[C@@](C(O*)=O)NC([C@](CCCCN(CC(O*)=O)CC(O*)=O)N(CC(O*)=O)CC(O*)=O)=O 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007862 Capsicum baccatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007320 autophagy mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001728 capsicum frutescens Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006450 immune cell response Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 235000021264 seasoned food Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/005—Preparations for sensitive skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Birds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 상세하게는 자가포식 활성화를 유도할 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 또는 건선염 피부질환과 제2당뇨의 치료 및 예방용 의약 조성물; 노화 또는 아토피, 건선염 완화용 화장료 조성물; 및 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 자가포식 활성화 유도 능력이 우수한 신규 화합물을 유효성분으로 하여 다양한 노화관련 대사질환과 아토피, 건선염 등의 염증성 피부질환의 예방 및 치료를 위한 의약 조성물과 이의 완화를 위한 화장료 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
건선염 및 아토피 등 피부질환의 발병 원인은 아직 명확하게 밝혀진 바 없으나, 알레르기성 피부질환이라고 평가되고 있다. 이들 피부질환은 유전적 요인과 면역계 결핍이 관련되어 있는 것으로 보인다. 그 외에 건조한 피부, 정상인에 비해 쉽게 피부가려움증을 느끼는 특성이나 정서적, 환경적인 요인들이 서로 복합적으로 일어나는 것으로 보고된다.
건선염은 피부에서 염증성 세포 침윤의 만성적 활성화와 표피 각질 세포의 조절 장애에 의해 유도된 면역-매개-자가면역 피부질환이다. 기존 보고된 바에 의하면, 염증성 사이토카인과 T세포와 같은 면역 세포 침윤 간의 상호작용으로 포함하는 복잡한 메커니즘과 관련되어 있는 것으로 보고되어 있으며, Th1 세포뿐만 아니라 최근 연구에서 Th17 세포 및 IL-17A(InterLeukin-17A), IL-22과 같은 Th17 매개 사이토카인이 건선 촉진을 유도한다고 보고되었다. 또한 건선염은 제2형 당뇨병, 대사증후군, 심혈관 질환, 우울증 심지어 암과 같은 합병증을 동반하는 발병률이 높은 피부질환이다. 그리고, 아토피 환자 관련 병변은 Th2-세포 매개 면역반응에 의하여, IL-6, IL-8, IL-10의 과잉생성과 혈청 면역글로불린(IgE) 농도의 증가 및 인터페론-감마(IFN-γ) 생성의 감소와 관련되어 있는 것으로 보고되어 있다.
한편, 자가포식(autophagy)은 세포 내 에너지원이 고갈되거나 세포 내 스트레스 요인이 과도하게 발생했을 때 노후 또는 손상된 세포 내 물질 및 기관을 분해함으로 에너지 재생산 및 손상 물질을 제거하는 기작을 말하며, 정상적인 세포의 유지를 가능하게 한다. 최근 다양한 연구를 통해 노화가 진행될수록 또는 노화를 가속화시킬수록 세포 내 자가포식 활성이 급격히 감소한다고 보고되고 있다. 또한, 자가포식을 억제시킨 경우 세포 내에 노후 미토콘드리아나 잘못 접힌 단백질 등이 과도하게 축적되어 세포 내 자유 라디칼 및 산화 스트레스가 증가하여 결국에 세포의 사멸이 증가하고 노화가 촉진되는 결과를 야기하게 된다고 보고하고 있다.
따라서, 세포 내 노화된 물질 및 기관을 분해하고 그 분해산물을 재활용하는 자가포식 기작의 활성화를 통해, 변형된 단백질, 지질 및 미토콘드리아 등을 빠르게 제거하고, 이를 통해 세포가 좀 더 건강한 상태로 생존할 수 있는 환경을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 자가포식은 세포 내 항상성을 유지할 뿐만 아니라 면역세포 반응과 염증 경로에도 관여한다. 세포 내 미생물들의 제거를 위한 메커니즘을 자가포식 어뎁터들을 통해 제공하는 것이다. 이러한 자가포식의 활성화가 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병 등의 신경퇴행성 질환뿐만 아니라 제2형 당뇨의 치료 및 예방에 주요하게 작용한다는 선행문헌이 공지된 바 있다.
이에, 최근 세포 내 자가포식 활성화를 촉진시킴으로써 신경퇴행성 질환 및 제2당뇨의 치료 및 예방과 피부염증을 완화시키는 자가포식 활성화 소재의 개발을 위한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이에 대한 요구도 증가하고 있다.
Hung et al. Autophagy, 2009, 5, 4, 502-510
Qi et al. PLOS one, 2012, 7, 10, e46834
Xilouri et al. Brain, 2013, 136, 2130-2146
Kim et al. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124, 8, 3311-3324
본 발명은 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 이들을 유효성분으로 하는 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상세하게, 본 발명의 일 목적은 자가포식 활성화 유도 능력이 우수한 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
상세하게, 본 발명의 일 목적은 자가포식 활성화 촉진으로, 염증성 피부질환과 제2형 당뇨의 치료 및 예방을 위한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
상세하게, 본 발명의 일 목적은 노화 또는 염증성 피부질환 개선 및 완화를 위한 화장료 조성믈을 제공하는 것이다.
상세하게, 본 발명의 일 목적은 항염증에 유효한 효과를 발휘할 수 있는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상술된 목적을 위해, 본 발명에서는 세포 내 자가포식 활성화를 유도하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 이러한 효과 구현이 가능한 상기 화합물은 하기 화학식1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식1]
[상기 화학식1에서,
R은 수소 또는 -X-R11이고, 상기 X는 직접결합 또는 -C(=O)-이고, 상기 R11은 (C1-C20)알킬이고;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이되, 적어도 하나는 메틸이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식2로 표시되는 입체구조를 만족하는 것일 수 있다.
[화학식2]
[상기 화학식2에서,
R 및 R1 내지 R5는 상기 화학식1의 정의와 동일하다.]
또한, 본 발명에서는 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 또는 건선염의 치료 및 예방용 의약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨의 치료 및 예방용 의약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 자가포식 관련 단백질의 발현을 증가시켜 자가포식 활성화를 유도하여 산화 스트레스로부터 세포를 보호할 수 있다. 이에, 산화 스트레스로 인한 각종 질환 및 현상을 개선, 예방 및 치료할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성을 나타내는 유효농도 하에서 독성을 야기하지 않는다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 자가포식 활성화를 유도하는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 혀용가능한 염을 유효성분으로 포함함으로써 자가포식 관련 질환, 특히 건선염, 아토피 피부염 또는 제2당뇨의 치료 및 예방에 매우 효과적이다.
본 발명에 따른 화장료 조성물(특히 건선, 아토피 피부염 개선 및 완화용)과 식품 조성물 또한 자가포식 관련 단백질의 발현을 증가시키는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함함으로써 산화 스트레스로부터 세포, 조직 및 개체를 보호할 수 있어 항염증에 매우 효과적이다.
도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의해 자기포식의 활성화 여부를 웨스턴 블롯으로 LC3-Ⅱ 전환 분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도면이고,
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의해 IL-6(interleukin-6)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의해 IL-8(interleukin-8)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 4 및 도 5는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부의 상태를 사진으로 촬영한 도면이고,
도 6 및 도7은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 내부 주요 장기의 상태를 사진으로 촬영한 도면이고,
도 8은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부의 경표피수분손실량을 측정한 결과를 나타낸 도면이고,
도 9는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부 수분도를 측정한 결과를 나타낸 도면이고,
도 10은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부조직의 두께 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이고,
도 11 및 도 12는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 IL-17A(interleukin-17A)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 13은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부조직에서의 IL-22(interleukin-22)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 14 및 도 15는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 TNF-α(tumor necrosis factor-alpha)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 16 및 도 17은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 IL-6(interleukin-6)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 18 및 도 19는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 IL-1b(interleukin-1b)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의해 IL-6(interleukin-6)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예의 처리에 의해 IL-8(interleukin-8)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 4 및 도 5는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부의 상태를 사진으로 촬영한 도면이고,
도 6 및 도7은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 내부 주요 장기의 상태를 사진으로 촬영한 도면이고,
도 8은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부의 경표피수분손실량을 측정한 결과를 나타낸 도면이고,
도 9는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부 수분도를 측정한 결과를 나타낸 도면이고,
도 10은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부조직의 두께 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이고,
도 11 및 도 12는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 IL-17A(interleukin-17A)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 13은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 피부조직에서의 IL-22(interleukin-22)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 14 및 도 15는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 TNF-α(tumor necrosis factor-alpha)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 16 및 도 17은 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 IL-6(interleukin-6)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고,
도 18 및 도 19는 본 발명의 실시예 및 비교예를 비만건선 동물모델에 처리했을 때 혈액과 피부조직에서의 IL-1b(interleukin-1b)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명에 따른 신규한 화합물 및 이의 용도에 대하여 상세하게 설명한다. 다만, 이는 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 설명에 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.
본 발명을 기술하는 명세서 전반에 걸쳐, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 명세서의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
앞서 배경기술에서도 언급한 바와 같이, 세포 내 자가포식 활성화는 젊은 사람의 조직 및 세포에서는 활발이 일어나지만, 노화가 진행되면 세포 내 자가포식 관련 단백질의 발현량이 급격히 감소하게 된다. 자가포식 활성도가 급격히 저하되게 되면, 세포 내 노후 단백질, 지질 및 미토콘드리아가 시의적절하게 제거되지못해 세포 노화 현상이 급속도로 발생하게 된다. 이에, 자가포식을 활성화를 유도할 수 있는 소재는 다양한 양태도 사용되어 각 세포, 조직 및 개체의 노화를 억제할 수 있고, 노화로 인해 야기되는 각종 질환의 치료를 가능하게 할 수 있다.
또한, 자가포식 활성도는 세포 내 해로운 단백질 및 기관의 제거를 통해 노화된 세포의 생존률을 향상시키고, 나아가 각 개체의 수명 증가와도 매우 밀접한 관계가 있다. 선행 보고에 의하면, 자가포식의 활성화는 알츠하이머병의 주요 원인인 베타-아밀로이드 축적을 감소시켜 이로 인한 세포 독성으로부터 세포를 보호하는 효과를 제공하게 되어 신경세포의 손상을 최소화하며(Hung et al. Autophagy, 2009, 5, 4, 502-510), 헌팅턴병의 주요 원인인 돌연변이 헌팅틴(huntingtin)을 분해 및 제거하여 헌팅턴병의 증세 완화 및 치료 가능성을 제시하고 있으며(Qi et al. PLOS one, 2012, 7, 10, e46834), 파킨슨씨병의 주요 원인인 알파-시누클레인의 축적을 억제하여 알파-시누클레인에 의한 신경퇴행을 완화시키는 효과를 제공하게 되며(Xilouri et al. Brain, 2013, 136, 2130-2146), 췌장 베타세포를 파괴하여 2형 당뇨병을 유발하는 인간 췌장 아밀로이드 폴리펩타이드의 독성 올리고머 형성체를 제거하여 2형 당뇨의 발생을 차단하고, 인간 췌장 아밀로이드 폴리펩타이드의 독성 올리고머 형성체로 인해 발생한 2형 당뇨의 증세 완화 및 치료 가능성을 제시하고 있다(Kim et al. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124, 8, 3311-3324).
한편, 최근에는 아토피 피부염, 건선염, 여드름 같은 염증성 피부질환이나, 환경오염에 의한 피부질환의 발생빈도가 증가한다고 보고되고 있다. 이러한 발병에 대한 정확한 기전은 밝혀져 있지 않으나, 피부각질형성세포(keratinocyte)의 과다 증식 및 분화의 저해, 사이토카인(cytokine)의 과다 생성으로 이한 염증반응과 이들이 자신의 수용기를 자극하는 자가분비 기전으로 인한 각질화세포의 과다증식 등이 원인으로 제기되어 왔다(Roenigk HH, Marcel Dekker Inc, pp. 233-247, 1985; Olaniran AK et al., Arch Dermatol Res, 287, 231-236, 1995).
이와 같은 배경 하, 본 발명자들은 자가포식 활성화를 유도하거나 촉진시키는 소재를 개발하기 위하여 노력하였다. 그 결과, 후술되는 신규 화합물을 고안하게 되었다. 본 발명에 따른 신규 화합물은 세포 내에서 자가포식 관련 유전자의 전사 및 단백질의 발현 증가를 통해 자가포식을 활성화시키는 것으로 확인되었으며, 이는 염증성 사이토카인 (inflammatory cytokine)의 분비를 억제시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다.
이에, 본 발명자들은 본 발명의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 통해 자가포식 활성화 관련 단백질의 발현을 증대시키고, 자가포식을 활성화시키는 효능을 구현할 수 있는 다양한 양태의 용도를 제공하고자 본 발명을 완성하게 되었다. 구체적으로, 본 발명에 따르면 노화 개선 및 완화의 용도; 건선염 및 아토피 피부염 등의 염증성 피부질환, 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병 등), 또는 제2형 당뇨의 예방, 개선 또는 치료의 용도로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 자가포식 활성화를 유도할 수 있어 다양한 용도에 효과적으로 사용될 수 있는 하기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이와 같은 효과의 구현으로, 하기 화학식1로 표시되는 화합물은 본 명세서에 기재하고 있는 자가포식 활성화 유도 화합물과 등가의 의미로 해석될 수 있다.
[화학식1]
[상기 화학식1에서,
R은 수소 또는 -X-R11이고, 상기 X는 직접결합 또는 -C(=O)-이고, 상기 R11은 (C1-C20)알킬이고;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이되, 적어도 하나는 메틸이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은, 구체적으로 하기 화학식2로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식2]
[상기 화학식2에서,
R 및 R1 내지 R5는 상기 화학식1의 정의와 동일하다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식2의 상기 X는 -CO-이며, 상기 R2는 (C1-C20)알킬인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식2의 상기 X는 -CO-이며, 상기 R2는 (C1-C20)알킬이고; 상기 R1 내지 R5 중 하나에서 셋은 메틸이고, 나머지는 수소인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식2의 상기 R은 -X-R11이고, 상기 X는 -C(=O)-이고, 상기 R11는 (C8-C20)알킬이고; 상기 R1 및 R2는 수소이고, R3 내지 R5는 수소 또는 메틸이되, 적어도 하나는 메틸인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은, 보다 구체적으로 하기 화학식3으로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식3]
[상기 화학식3에서,
R3 내지 R5는 수소 또는 메틸이되, 적어도 하나는 메틸이고;
n은 4 내지 8의 정수이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식3의 상기 n은 6 내지 8의 정수인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있다.
[상기 구조에서,
R11은 각각 독립적으로 (C8-C20)알킬이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염으로, 이의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 유리산(free acid) 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 여기서, 상기 적합한 유리산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루로초산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 또는 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 또한, 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물이 상술한 염의 형태로 사용되는 경우, 건선염 등의 염증성 피부질환의 개선에 보다 이롭고, 제형 적용에 보다 이점을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 설명한다.
본 발명에 따른 조성물의 제1양태는 아토피 또는 건선염 등 염증성 피부질환의 치료 및 예방용 의약 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 제2양태는 제2형 당뇨의 치료 및 예방용 의약 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 제3양태는 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방용 의약 조성물일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 의학 조성물은 자가포식 활성화 작용에 의하여 건선염 또는 아토피 피부염, 제2형 당뇨병, 돌연변이 알파-아밀로이드, 헌팅틴, 알파-시누클레인 및 인간 췌장 아밀로이드 폴리펩타이드의 독성 올리고머 형성체에 의해 유발되는 알츠하이머, 헌팅턴병, 파킨슨씨병 등의 예방 및 치료 효능에 매우 효과적이다.
상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 의약 조성물에 포함되는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 조성물의 용도, 적용형태, 사용목적 및 소망하는 효과에 따라서 적절히 조절 가능하다.
일 예로, 함량 대비 효과를 고려하여, 전체 조성물 중량에 대하여 상기 화학식1로 표시되는 화합물을 0.0001 내지 10 중량%, 또는 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 3 중량%로 사용될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 자가포식 활성화에 유효한 효과를 발휘할 수 있어 좋다.
본 발명의 일 실시예에 따른 의학 조성물은 주로 경구, 정맥, 복강, 근육 및 피하 투여의 방법으로 사용될 수 있다. 또한, 피부 외용으로도 사용될 수 있음은 물론이다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 의학 조성물은 통상의 방법에 따라 정제, 필, 캡슐, 과립, 분말, 산제, 액제, 패치제, 도포제 또는 주사제 등의 형태로 제형화되어 사용될 수 있으나, 그 형태에 특별한 제한은 없다.
본 발명의 일 실시예에 따른 의학 조성물은 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 첨가제란, 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 예를 들면, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있는 것일 수 있으며, 이의 비한정적인 일 예로는 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있다. 이때, 상기 각 첨가제는 상기 의약 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 또는 0.01 내지 10중량%, 또는 0.05 내지 5중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 의학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 의약 조성물의 투여량은 유효성분을 기준으로 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로 하는 것이 좋으나 이에 제한되는 것은 아니다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물의 약학적 투여 형태는 유효성분의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 건선염 또는 아토피 피부염 등의 염증성 피부질환의 완화 및 개선용 또는 항노화용 기능성 화장료 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 투여 경로에 따라서, 피부 외용, 경피 또는 피하 투여가 가능하며, 바람직하게는 피부 외용 또는 경피, 보다 바람직하게는 피부 외용 투여가 가능한 조성물 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 피부, 두피 또는 모발에 경피적으로 적용될 수 있고, 통상의 방법에 따라 현탁액, 유탁액, 페이스트, 젤, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제 함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 또는 스프레이의 형태로 제형화된 것일 수 있으나, 그 형태에 특별한 제한은 없다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에 함유된 상기 화학식1로 표시되는 화합물의 함량은 조성물의 용도, 적용형태, 사용목적 및 소망하는 효과에 따라서 적절히 조절 가능하다.
일 예로, 함량 대비 효과를 고려하여, 전체 조성물 중량에 대하여 상기 화학식1로 표시되는 화합물을 0.0001 내지 10 중량%, 또는 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 3 중량%로 사용될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 자가포식 활성화에 유효한 효과를 발휘할 수 있어 좋다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 제조에 통상적으로 사용하는 모든 종류의 성분, 예컨대 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제, 보습제, 안정화제, 유화제, 점증제, 액정 막강화제, 안료, 부형제, 희석제, 무기염류 및 합성 고분자 물질 등에서 선택되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 그 종류와 함량은 최종 산물의 용도 및 사용목적에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 이때, 상기 각 첨가제는 상기 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 또는 0.01 내지 10중량%, 또는 0.05 내지 5중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 식품 조성물은 상기 화학식1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 식품 조성물에 함유된 상기 화학식1로 표시되는 화합물의 함량은 적절히 조절 가능하다.
일 예로, 함량 대비 효과를 고려하여, 전체 조성물 중량에 대하여 상기 화학식1로 표시되는 화합물을 0.0001 내지 10 중량%, 또는 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 3 중량%로 사용될 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 독성 없이 자가포식 활성화에 유효한 효과를 발휘할 수 있어 좋다.
본 발명의 일 실시예에 따른 식품 조성물은 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제 등을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 식품 조성물은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 가공품을 의미하며, 통상적인 의미로서, 각종 식품, 건강기능 식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 식품의 비한정적인 일 예로서 각종 영양식품(예, 조제유류, 영·유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류, 아이스크림류 등) 및 그 밖의 건강보조식품류 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 예로, 상기 식품 조성물이 음료인 경우에는 식품 전체의 부피 100 ml 를 기준으로 0.001 g 내지 50 g, 바람직하게는 0.01 g 내지 10 g의 비율로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예1) 화합물 1의 합성 (ICP5249-M)
단계1-1. 화합물 1a(Fmoc-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0L 의 반응 용기에 2-클로로 트리틸 클로라이드 수지(2-chloro trityl chloride resin, 100-200mesh, novabiochem, 20g, 1당량)과 Fmoc-Lys(palmitoyl)-OH (16.86g, 2당량) 및 디이소프로필아민(N,N-Diisopropylethylamine, DIPEA, 19.35ml, 8당량)을 디클로로메탄(Dichloromethane, DCM, 700ml)을 넣어 상온(23에서 12시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 500ml의 DCM과 메탄올(Methanol, MeOH), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF) 를 이용하여 순차적으로 세척하여 고체 상 형태의 화합물 1a(Fmoc-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계1-2. 화합물 1b (Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 1a와 800ml의 20% 피페리딘(in DMF)을 넣고 상온에서 5분간 반응한 후, 필터하여 반응액을 제거한다. 800ml의 20% 피페리딘(in DMF)을 한번 더 가하고 상온에서 5분간 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800ml의 DCM과 MeOH, DCM 및 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF) 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 Fmoc이 제거된 생성물에 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(32.82g, 4당량)와 하이드록시벤조트리아졸 (Hydroxybenzotriazole, HOBt, 7.5g, 4당량) 그리고 N,N'-디이소프로필카보디이미드(N,N'-Diisopropylcarbodiimide, DIC, 8.66ml, 4당량)을 800ml의 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 4시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800ml의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 1b(Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계1-3. 화합물 1c (tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 1b와 800ml의 20% 피페리딘(in DMF)을 넣고 상온에서 5분간 반응한 후, 필터하여 반응액을 제거하였다. 800ml의 20% 피페리딘(in DMF)을 한번 더 가하고 상온에서 5분간 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800ml의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 Fmoc이 제거된 생성물에 터트-부틸 브로모아세테이트(tert-butyl bromoacetate, 59.1ml, 20당량)와 DIPEA(69.7ml, 20당량)를 800ml의 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 12시간동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml의 DMF 를 이용하여 세척하였다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800ml의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물1c(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계1-4. 화합물 1d (tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OH 합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 1c을 넣고, 800ml의 Full protection solution(DCM: Acetic acid: 2,2,2-trifluoroethanol = 8: 1:1)가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고 농축하였다. 에틸아세테이트(Ethyl acetate, EA) 100mL에 녹이고, 10% sodium bicarbonate 용액으로 워크-업(work-up)하여 유기층으로 추출하였다. 추출한 용액을 농축하고 얻어진 용액을 EA 100mL에 녹이고 실리카 겔 컬럼(silica gel column)에 로딩 후, EA 를 이용하여 분리정제 하였다. 얻어진 용액을 농축하여 액체 상의 화합물 1d(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OH(분자량: 969.34g/mol) 98% 수율로 28.9g을 수득하였다.
단계1-5. 화합물 1e (tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OMe의 합성
500mL의 반응 용기에 화합물 1d(28.9g, 1당량)를 넣고, 에틸카르보디이미드 염산염 (Ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC·HCl, 3.26g, 1.2당량)와 4-디메틸아미노피리딘 (4-Dimethylaminopyridine, DMAP, 0.17g, 0.1당량)을 250ml의 DMF/DCM=1:1(vol:vol)에 녹여서 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, EA 100mL에 녹이고, 10% sodium bicarbonate 용액으로 워크-업하여 유기층으로 추출하였다. 추출한 용액을 농축하고 얻어진 용액을 EA 100mL에 녹이고 실리카 겔 컬럼에 로딩 후, EA를 이용하여 분리정제 하였다. 얻어진 용액을 농축하여 액체 상의 화합물1e(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OMe(분자량: 983.36g/mol)를 68% 수율로 20.4g을 수득하였다.
단계1-6. 화합물 1의 합성
500mL 반응 용기에 1e(20.4g, 1당량)을 200ml의 cleavage cocktail(trifluoro acetic acid: triisopropylsilane: DW = 95: 2.5: 2.5, vol:vol:vol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고, 3.0L 반응 용기에 옮긴 후 2.0L의 디에틸이써(diethyl ether)를 가하여 생성물을 침전시켰다. 원심분리기를 이용하여 고체 생성물을 모으고, 2.0L의 디에틸이써로 2회 세척하였다. 얻어진 고체 생성물을 진공 건조한 후, Prep-HPLC (column C18, 10um, 250mm X 22mm) 이용하여 정제 후, 동결건조하여 화합물 1(분자량: 758.94g/mol)을 86% 수율로 13.8g 수득하였다.
(실시예2) 화합물 2의 합성 (ICP5249-2MA)
단계2-1. 화합물 2a(Fmoc-Lys(Dde)-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0 L의 반응 용기에 단계1-1의 화합물 1a(20g, 1당량)와 800mL의 20% 피페리딘(in DMF)을 넣고 상온에서 10분간 반응한 후, 필터하여 반응액을 제거하였다. 800mL의 20% 피페리딘(in DMF)을 한번 더 가하고 상온에서 10분간 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각 각 1.5L의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 Fmoc이 제거된 생성물에 Fmoc-Lys(Dde)-OH(29.59g, 4당량)와 HOBt(7.5g, 4당량) 그리고 DIC(8.66ml, 4당량)을 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 4시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800mL의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 2a(Fmoc-Lys(Dde)-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계2-2. 화합물 2b(methyl carbonylmethyl)2-Lys(Dde)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 2a와 800mL의 20% 피페리딘(in DMF)을 넣고 상온에서 10분간 반응한 후, 필터하여 반응액을 제거하였다. 800mL의 20% 피페리딘(in DMF)을 한번 더 가하고 상온에서 10분간 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800mL의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 Fmoc이 제거된 생성물에 메틸 브로모아세테이트(Methyl bromoacetate, 5.11ml, 4당량)와 DIPEA(8.2ml, 4당량) 및 프로톤 스폰지(Proton sponge, 5.95g, 2당량)를 800ml의 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 12시간동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml의 DMF를 이용하여 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 2b(methyl carbonylmethyl)2-Lys(Dde)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계2-3. 화합물 2c 합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 2b와 800ml의 2% 하이드라진(in DMF)을 넣어 5분간 상온에서 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml DMF 를 이용하여 세척하였다. 다시 800ml의 10% DIPEA(in DMF)를 가하고 상온에서 5분간 반응한다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800ml의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 2c(methyl carbonylmethyl)2-Lys(NH)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계2-4. 화합물 2d(methyl carbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin 합성
1.0L의 반응 용기에 진공 건조하여 고체 상 형태의 Dde이 제거된 생성물 2c에 tert-butyl bromoacetate(8.2ml, 4당량)와 DIPEA(8.2ml, 4당량)를 800ml의 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 12시간동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml의 DMF 를 이용하여 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 2d(methyl carbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계2-5. 화합물 2e (methyl carbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OH 합성
250ml의 반응 용기에 화합물 2d을 넣고, 800ml의 Full protection solution(DCM: Acetic acid: 2,2,2-trifluoroethanol = 8: 1:1)가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고 농축시켰다. DCM 100mL에 녹이고, 10% sodium bicarbonate 용액으로 워크-업하여 유기층으로 추출하였다. 추출한 용액을 농축하고 얻어진 용액을 EA 50mL에 녹이고 실리카 겔 컬럼에 로딩 후, EA를 이용하여 분리정제한다. 얻어진 용액을 농축하여 액체상의 화합물 2e(methyl carbonylmethyl)2-Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OH(분자량: 885.18g/mol) 99% 수율로 22.1g을 수득하였다.
단계2-6. 화합물 2의 합성
250mL 반응용기에 화합물 2e(10g, 1당량) 100ml의 cleavage cocktail(trifluoro acetic acid: triisopropylsilane: DW = 95: 2.5: 2.5)을 가하고 상온에서 3시간 동안 반응한다. 필터하여 반응액을 모으고, 1.5L 반응 용기에 옮긴 후 1.0L의 디에틸이써를 가하여 생성물을 침전시켰다. 원심분리기를 이용하여 고체 생성물을 모으고, 1.0L의 디에틸이써로 2회 세척하였다. 얻어진 고체 생성물을 진공 건조한 후, Prep-HPLC (column C18, 10um, 250mm X 22mm) 이용하여 정제 후, 동결건조하여 화합물 2(분자량: 772.97g/mol)을 77% 수율로 6.8g 수득하였다.
(실시예3) 화합물 3의 합성 (ICP5249-2MB)
단계3-1. 화합물 3a(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(Dde)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 2a와 800mL의 20% 피페리딘(in DMF)을 넣고 상온에서 10분간 반응한 후, 필터하여 반응액을 제거하였다. 800mL의 20% 피페리딘(in DMF)을 한번 더 가하고 상온에서 10분간 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800mL의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 Fmoc이 제거된 생성물에 tert-butyl bromoacetate(8.2ml, 4당량)과 DIPEA(8.2ml, 4당량) 및 Proton sponge(10.6g, 2당량)를 800ml의 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 12시간동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml의 DMF 를 이용하여 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 3a(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(Dde)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 수득하였다.
단계3-2. 화합물 3b(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(NH)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0L의 반응 용기에 화합물 3a와 800ml의 2% 하이드라진(in DMF)을 넣어 5분간 상온에서 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml DMF 를 이용하여 세척하였다. 다시 800ml의 10% DIPEA(in DMF)를 가하고 상온에서 5분간 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 각각 800ml의 DCM과 MeOH, DCM 및 DMF 를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 3b(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(NH)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계3-3. 화합물 3c(tert-butoxycarbonylmethyl)2 -Lys(methyl carbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin) 합성
1.0L의 반응 용기에 진공 건조하여 고체 상 형태의 Dde이 제거된 생성물 3b에 메틸 브로모아세테이트(5.11ml, 4당량)와 DIPEA(8.2ml, 4당량)를 800ml의 DMF에 녹여서 가하고 상온에서 12시간동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 제거하고, 합성된 레진을 800ml의 DMF 를 이용하여 세척하였다. 진공 건조하여 고체 상 형태의 화합물 3c(tert-butoxycarbonylmethyl)2 -Lys(methyl carbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-O-2-chloro trityl resin)을 정량적으로 수득하였다.
단계3-4. 화합물 3d (tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(methyl carbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OH 합성
10ml의 반응 용기에 화합물 3c을 넣고, 800ml의 Full protection solution(DCM:Acetic acid : 2,2,2-trifluoroethanol = 8 : 1 :1)가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고 농축하였다. DCM 100mL에 녹이고, 10% sodium bicarbonate 용액으로 워크-업하여 유기층으로 추출하였다. 추출한 용액을 농축하고 얻어진 용액을 EA 50mL에 녹이고 실리카 겔 컬럼에 로딩 후, EA 를 이용하여 분리정제 하였다. 얻어진 용액을 농축하여 액체상의 화합물 3d(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(methyl carbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OH 98% 수율로 21.8g을 수득하였다.
단계3-5. 화합물 3의 합성
250mL 반응용기에 화합물 3d(10g, 1당량) 100ml의 cleavage cocktail(trifluoro acetic acid: triisopropylsilane: DW = 95: 2.5: 2.5)을 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고, 1.5L 반응 용기에 옮긴 후 1.0L의 diethyl ether를 가하여 생성물을 침전시켰다. 원심분리기를 이용하여 고체 생성물을 모으고, 1.0L의 디에틸이써로 2회 세척하였다. 얻어진 고체 생성물을 진공 건조한 후, Prep-HPLC (column C18, 10um, 250mm X 22mm) 이용하여 정제 후, 동결건조하여 화합물 3(분자량: 772.97g/mol)을 78% 수율로 7.0g 수득하였다.
(실시예4) 화합물 4의 합성 (ICP5249-3MA)
단계4-1. 화합물 4a (methyl carbonylmethyl)2 -Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OMe의 합성
500ml의 반응 용기에 실시예 2-6의 화합물 2e(10.0g, 1당량)를 넣고, EDC·HCl(2.59g, 1.2당량)와 DMAP(0.14g, 0.1당량)을 100ml의 DMF/DCM=1:1에 녹여서 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, EA 50mL에 녹이고, 10% sodium bicarbonate 용액으로 워크-업하여 유기층으로 추출하였다. 추출한 용액을 농축하고 얻어진 용액을 EA 50mL에 녹이고 실리카 겔 컬럼에 로딩 후, EA를 이용하여 분리정제 하였다. 얻어진 용액을 농축하여 액체 상의 화합물 4a(methyl carbonylmethyl)2 -Lys(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OMe(분자량: 899.21g/mol) 를 70% 수율로 7.2g을 수득하였다.
단계4-2. TFA를 이용한 화합물 4의 합성
250mL 반응용기에 화합물 4a(7.2g, 1당량) 70ml의 cleavage cocktail(trifluoro acetic acid: triisopropylsilane: DW = 95: 2.5: 2.5)을 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고, 1.5L 반응 용기에 옮긴 후 1.0L의 디에틸이써를 가하여 생성물을 침전시켰다. 원심분리기를 이용하여 고체 생성물을 모으고, 1.0L의 디에틸이써로 2회 세척하였다. 얻어진 고체 생성물을 진공 건조한 후, Prep-HPLC (column C18, 10um, 250mm X 22mm) 이용하여 정제 후, 동결건조하여 화합물 4(분자량: 786.99g/mol)을 92% 수율로 5.8g 수득하였다.
(실시예5) 화합물 5의 합성 (ICP5249-3MB)
단계5-1. 화합물 5a(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(methyl carbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OMe의 합성
500ml의 반응 용기에 단계3-4의 화합물 3d(10.0g, 1당량)를 넣고, EDC·HCl(2.59g, 1.2당량)와 DMAP(0.14g, 0.1당량)을 100ml의 DMF/DCM=1:1에 녹여서 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, EA 50mL에 녹이고, 10% sodium bicarbonate 용액으로 워크-업하여 유기층으로 추출하였다. 추출한 용액을 농축하고 얻어진 용액을 EA 50mL에 녹이고 실리카 겔 컬럼에 로딩 후, EA를 이용하여 분리정제하였다. 얻어진 용액을 농축하여 액체 상의 화합물 5a(tert-butoxycarbonylmethyl)2-Lys(methyl carbonylmethyl)2-Lys(palmitoyl)-OMe(분자량: 899.21g/mol)를 72%의 수율로 7.9g을 수득하였다.
단계5-2. TFA를 이용한 화합물 5의 합성
250mL 반응용기에 화합물 5a(7.9g, 1당량) 80ml의 cleavage cocktail(trifluoro acetic acid: triisopropylsilane: DW = 95: 2.5: 2.5)을 가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 필터하여 반응액을 모으고, 1.5L 반응 용기에 옮긴 후 1.0L의 디에틸이써를 가하여 생성물을 침전시켰다. 원심분리기를 이용하여 고체 생성물을 모으고, 1.0L의 디에틸이써로 2회 세척하였다. 얻어진 고체 생성물을 진공 건조한 후, Prep-HPLC (column C18, 10um, 250mm X 22mm) 이용하여 정제 후, 동결건조하여 화합물 5(분자량: 786.99g/mol)을 94% 수율로 6.5g 수득하였다.
(실시예6) 본 발명의 화합물에 의한 자가포식 활성 증가 (도 1)
본 발명의 화합물의 처리에 의한 세포 내 자가포식 활성 증가를 분석하기 위해 LC3(light chain 3) 단백질에 대한 웨스턴 블랏(western blot)을 수행하였다.
구체적인 실험 방법으로 인간 표피 각질형성 세포인 HaCaT는 배양용 12well plate 에 5X105 개의 세포 수로 일정하게 분주하여 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media, Gibco BRL)에서 24시간 동안 37℃ 5% CO2 조건으로 인큐베이터에서 배양하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 5의 화합물 각각을 10mM의 농도로 DMSO로 녹여 농축액으로 하였다. 이를 배지로 희석하여 20uM의 농도로 희석한 후 각 well에 1ml의 배지가 우선 들어있는 상태에 각 희석액을 1ml씩 넣어 처리한 후 일정 시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후 배지를 제거한 후 SDS sample buffer로 세포를 파쇄 후 SDS-PAGE gel 전기영동으로 각 단백질을 분리하고, PVDF membrane(polyvinylidene Fluoride)에 이동시킨 후 블로킹 버퍼를 이용해 비특이적 결합을 없애고, LC3단백질에 대한 항체 및 이에 대한 HRP 결합된 이차항체(anti-rabbit IgG HRP(sigma)) 를 반응시킨 후 ECL prime kit(Amersham pharmacia)를 이용한 Enhanced chemiluminescence(ECL) 반응을 시켜, ChemiDoc 분석을 수행하였다.
그 결과를 도 1에 도시하였다.
도 1에 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 자가포식 활성을 유의적으로 증가시키는 것을 알 수 있었다. 특히, 메틸기가 있는 실시예 1(ICP5249-M), 실시예 2(ICP5249-2Ma) 또는 실시예 4(ICP5249-3MA) 모두는 비교예 1(ICP5249)에 비교하여 자가포식 활성 유도능이 더 높다는 것을 알 수 있었다. 또한, 자가포식 활성 유도능은 화합물의 메틸기의 수가 많은 것과는 상관관계가 없음을 확인할 수 있었다.
(비교예1) ICP5249의 구조는 아래와 같다.
(실시예7) 본 발명의 화합물에 의한 염증 완화 효과 (도 2 내지 도 3)
본 발명의 화합물이 건선염 완화에 효과가 있는지를 분석하기 위해 IL-6(interleukin 6) 및 IL-8(interleukin 8)에 대한 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 분석을 수행하였다.
구체적인 실험 방법으로 사람 유래의 표피각질세포인 HEKa cell (human Epidermal keratinocyte,adult) 세포를 배양용 6well plate에 1X105 개의 세포수로 일정하게 분주하여 (1x human keratinocyte Growth supplement, 1x antibiotics) EpiLife에서 24시간 동안 37℃ 5% CO2 조건으로 인큐베이터에서 배양하였다. 배양 후 각 well에 CaCl2를 처리하여 48시간 동안 분화를 유도하였다. 48시간 후 분화된 조건에서 이미퀴모드(imiquimod, IMQ)를 처리하여 염증 반응을 유도하면서, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 5의 화합물 각각을 10μM의 농도로 같이 추가 처리한 후 일정시간동안 배양하고, 배양 종료 후 배지를 모은 후 IL-6 및 IL-8에 대한 ELISA 분석을 수행하였다.
그 결과를 도 2 내지 도 3에 도시하였다.
도 2 내지 도 3에 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 경우 imiquimod (IMQ) 처리에 의해 증가되는 IL-6(interleukin 6)와 IL-8(interleukin 8) 발현이 유의적으로 감소되는 것을 알 수 있었다. 특히, 메틸기가 있는 실시예 1(ICP5249-M), 실시예 2(ICP5249-2Ma) 또는 실시예 4(ICP5249-3MA) 모두는 비교예 1(ICP-5249)에 비교하여 항염효과가 뛰어남을 알 수 있으며, 이러한 항염효과는 화합물의 메틸기의 수가 많은 것과는 상관관계가 없음을 확인할 수 있었다.
(실시예8) 비만건선 동물모델 제작 방법 (표 1)
본 발명의 화합물에 의한 비만건선 (Psoriatic March, PM) 치료 효과를 확인하기 위해 생후 6 주령 BALB/c 마우스 (암컷)를 입고 후 일주일간 안정화시켰다. 이후 ENVIGO사의 60/fat 사료를 12주간 공급하여 초기 체중에 약 40%의 체중을 증가하여 비만을 유도하였다. 비만유도 완료 후 클리퍼를 이용하여 등부 위의 털을 1차 제거하고 제모 크림 (Veet®, Oxy Reckitt Benckiser, Cedex, France)을 사용하여 잔여털을 완전히 제거하였다. 이어서, 이미퀴모드 5 % 크림 (Aldara®; 3M Pharmaceuticals, UK; 62.5 mg)을 마우스의 등에 아침과 오후에 두 번 도포하여 감작시켰다 (감작; 0 일). 감작 2일 후 10일 동안 매일 이미퀴모드 5 % 크림 (62.5mg/일)을 반복적으로 도포하여 건선염을 유지시켰다.
비만건선 동물 모델 유도 후, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 5의 화합물 각각을 경구 또는 피부도포를 실시하여 건선염 치료를 실시하였다. 구체적으로, 경구투여는 본 발명의 화합물(0.5 % in H2O) 각각을 200 ul를 아침에 1회 실시하고, 피부도포의 경우는 본 발명의 화합물(1.0 % in PEG400/Ethanol, 3:7 ratio) 200 ul를 오전/오후 하루 2회 마우스의 등에 도포하여 총 17일간 처리하였다. 여기서, 비만건선염 치료효과를 검증하는 시험군의 구성은 하기 표 1과 같으며, 도 1 내지 도 3의 결과를 토대로 본 발명의 화합물의 실시예 1(ICP5249-M)을 비교예 1(ICP5249)와 비교하였다. 정상대조군 (G1)과 비만대조군 (G2)은 본 발명의 화합물을 함유하지 않은 PEG400/Ethanol로 도포하였다. 처리 기간 동안 동일 양의 이미퀴모드 (62.5mg)를 격일로 도포하여 건선염을 유지시켰다. 마우스 도살은 화합물 처리 후 17일째 수행되었다.
그룹 | 그룹설명 | 투여화합물 | 투여경로 | 투여량(ug/head) 횟수/기간 | 1회 투여량 (mL/head) |
Group 1 (G1) | 정상대조군 | Vehicle | - | 1 회/1 일 | 200 uL |
Group 2 (G2) | 비만대조군 | Vehicle | - | 1 회/1 일 | 200 uL |
Group 3 (G3) | 정상건선염대조군 | Vehicle | - | 1 회/1 일 | 200 uL |
Group 4 (G4) | 비만건선염대조군 | Vehicle | - | 1 회/1 일 | 200 uL |
Group 5 (G5) | 비만건선염+ICP5249 | ICP-5249 (0.5%) | 경구 | 1 회/1 일 | 200 uL |
Group 6 (G6) | 비만건선염+ICP5249-M | ICP-5249M (0.5%) | 경구 | 1 회/1 일 | 200 uL |
Group 7 (G7) | 비만건선염+ICP5249 | ICP-5249 (1.0%) | 피부도포 | 2 회/1 일 | 200 uL |
Group 8 (G8) | 비만건선염+ICP5249-M | ICP-5249M (1.0%) | 피부도포 | 2 회/1 일 | 200 uL |
(실시예9) 본 발명의 화합물에 의한 비만건선 치료 효과에 대한 임상적 및 조직학적 소견에 미치는 영향 확인 (도 4 내지 도 7)
상기 실시예 8에 서술한 바와 같이 12주 동안 고지방 식이 섭취로 비만을 유도 후, 이미퀴모드 도포에 의해 비만건선 (Psoriasis March, PM)을 유도하였다. 비만 유도 후, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)을 경구투여 또는 피부도포의 방법으로 17주간 처리하였으며, 피부 및 내부 주요 장기의 상태를 촬영하였다.
그 결과를 도 4 내지 도 7에 도시하였다.
도 4 및 도 5에 도시한 바와 같이, 비만대조군 (G2)은 정상대조군 (G1)과 유사하게 피부 외관상 특이점은 확인되지 않았다. 반면, 정상건선염대조군 (G3)의 피부에서는 비만대조군 (G2) 및 정상대조군 (G1)과는 달리 홍반 및 건조화 등의 건선염에서 일반적으로 관찰되는 증상이 확인되었다. 또한, 비만과 함께 건선염을 함께 유발한 비만건선염대조군 (G4)의 피부는 정상건선염대조군 (G3)에 비해 외관상 심한 건선염 소견 (홍반 및 건조화)이 확인되었다.
그러나, PM 유발 후 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)을 경구투여한 그룹들은 외관상 보여지는 염증성 소견이 현저히 개선되었으며, 특히 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)을 경구투여한 그룹이 비교예 1(ICP-5249)을 경구투여한 그룹보다 그 개선효과가 우수하였다.
또한, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)의 피부도포 그룹은 염증개선 소견이 확인된 반면 비교예 1(ICP-5249) 피부도포 그룹은 그 효과가 미미하였다.
본 발명의 화합물의 독성을 검증하기 위해 내부 주요 장기를 동물 희생 후 확인하였다. 도 6 및 도 7에 도시한 바와 같이, 비만 유도 시 비만대조군 (G2)은 내장 지방의 축적이 확인되었다. 그러나, 비만건선염대조군 (G4)은 내장 지방의 총량이 현저히 감소하였는데, 이는 건선염 유발에 사용되는 약물인 이미퀴모드의 부작용인 것으로 추측된다. 또한, 비만건선염대조군 (G4)의 간(liver)의 색이 정상대조군 (G1)과 달리 황갈색으로 변화되어 간독성이 유발된 것으로 판단된다. 그러나, PM 유도에 의해 유발된 간독성은 비교예 1(ICP-5249) 경우는 피부도포군 (G7)에서만, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 경우는 경구투여군 (G8)과 피부도포군(G6)모두에서 회복된 것을 볼 수 있었다.
(실시예10) 본 발명의 화합물에 의한 경표피수분손실에 미치는 영향 (도 8 및 도 9)
경표피수분손실량(TEWL)은 피부장벽의 중요한 생리학적 지표 중 하나이다. 이에, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249) 처리가 경표피수분손실에 미치는 효과를 평가하기 위해 총 6회에 걸쳐 경표피수분손실 변화를 측정하였다. 마우스를 도살하기 전 마우스를 항온/항습이 유지되는 공간에서 30분간 방치한 후 코니오미터 (Corneometer)탐침을 등의 좌측, 우측 부위 피부 표면에 밀착 접촉하여 가볍게 눌러서 나타나는 수치를 측정하여, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 도시한 바와 같이, 정상대조군 (G1)과 비만대조군 (G2)에 비해 정상건선염 대조군 (G3)과 비만건선염대조군 (G4)의 TEWL 수치가 유의적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)을 경구 또는 피부도포하였을 때, TEWL수치가 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 비교예 1(ICP-5249) 대비하여, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)의 경구투여군 (G6)과 피부도포군 (G8)에서 그 효과가 우수하였다.
피부수분도(Stratum Corneum Hydration, SCH)는 피부가 보유하고 있는 수분함량을 의미한다. 수분보유량이 낮아 피부가 건조해지면 건선염에 의한 피부장벽 기능이 악화되는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)의 처리가 피부수분도에 미치는 효과를 평가하기 위해 총 6회에 걸쳐 피부수분 변화를 측정하여 도 9에 나타내었다.
도 9에 도시한 바와 같이, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)을 경구 또는 피부도포하였을 때 피부수분변화는 TEWL결과와 유사하게 PM 유발에 의해 감소된 피부수분도의 값이 본 발명의 화합물의 처리에 의해 유의적으로 증가하였으며, 특히 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)의 경구투여군 (G6)과 피부도포군 (G8)에서 피부수분도 회복 효과가 비교예 1(ICP-5249) 대비 우수하였다.
(실시예11) 본 발명의 화합물에 의한 표피두께 감소효과 (도 10)
사전연구 (Park et al.,J Invest Dermatol,113: 1942 1949, 2013) 에 의해 보고된 방법을 토대로 조직학적 검사를 수행하였다. 고정된 조직은 삭정, 탈수, 파라핀 포매, 박절 등 일반적인 조직처리 과정을 거쳐 조직학적 검사를 위한 검체를 제작한 뒤, Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색을 실시하고, 눈금 측정이 가능한 광학 현미경 (Eclipse Ci-L with a CCD camera, Nikon, Japan)을 이용하여 조직학적 변화를 관찰하여, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 도시한 바와 같이, 정상건선염대조군 (G3)과 비만건선염대조군 (G4)에서 이미퀴모드 도포에 의해 증가된 표피두께가 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)의 처리에 의해 현저하게 감소됨을 알 수 있었다.
(실시예12) 본 발명의 화합물에 의한 염증성 사이토카인들의 감소효과(도 11 내지 도 20)
건선염은 Th1/Th17/Th22 세포에서 기인한 염증성 사이토카인이 증가되어 있는 자가면역질환의 일종으로 널리 알려져 있다. 이에 실험동물의 혈액 및 피부조직에서 건선염과 밀접하게 관련된 대표적인 염증성 사이토카인인 IL-17A(interleukin-17A), IL-22(interleukin-22), TNF-α(tumor necrosis factor- alpha), IL-6(interleukin-6) 및 IL-1b(interleukin-1b)의 발현수준을 ELISA를 이용하여 분석하고, 그 결과를 도 11 내지 도 20에 나타내었다.
도 11 및 도 12에 도시한 바와 같이, 이미퀴모드의 피부도포로 인해 정상 건선염대조군 (G3)과 비만건선염대조군 (G4)의 혈액과 피부조직에서 IL-17A의 함량이 이미퀴모드를 도포하지 않은 대조군 (G1, G2) 대비하여 현저히 증가하였다. 비교예 1(ICP-5249)의 경구투여군 (G5)은 혈액 내의 IL-17A 함량이 유의적으로 감소하였으며, 피부도포군 (G7)에서는 그 효과가 나타나지 않았다. 반면, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 투여군에서는 경구투여군 (G6)과 피부도포군 (G8) 모두의 혈액 및 피부조직의 IL-17A 함량이 유의적으로 감소하였다.
도 13에 도시한 바와 같이, 이미퀴모드의 피부도포로 인해 정상건선염대조군 (G3)과 비만건선염대조군 (G4)의 피부조직에서만 IL-22의 함량이 증가하였다. 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)의 투여군 모두에서 피부조직의 IL-22 함량이 유의적으로 감소하였으며, 특히 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 경구투여군 (G6)과 피부도포군 (G8)의 피부조직의 IL-22 함량 감소효과는 비교예 1(ICP-5249) 대비 우수하였다.
도 14 및 도 15에 도시한 바와 같이, 이미퀴모드의 피부도포에 의해 비만건선염대조군 (G4)의 혈액과 피부조직에서 증가한 TNF-α의 함량이 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)과 비교예 1(ICP-5249)의 투여군에서 모두 유의적으로 감소하였다. 그러나, 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)의 경구투여군 (G6) 및 피부도포군 (G8) 에서는 혈액과 피부조직의 TNF-α 함량 감소효과가 비교예 1(ICP-5249) 대비 매우 우수하였다.
도 16 및 도 17에 도시한 바와 같이, 이미퀴모드의 피부도포에 의해 증가한 혈액 및 피부조직의 IL-6 함량은 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 경구투여군 (G6) 및 피부도포군 (G8)에서 모두 유의적으로 감소하였다. 반면, 비교예 1(ICP-5249)의 경구투여군 (G5) 및 피부도포군 (G7) 에서는 감소효과가 나타나지 않았다.
도 18 및 도 19에 도시한 바와 같이, 이미퀴모드의 피부도포에 의해 비만건선염대조군 (G4)의 혈액과 피부조직에서 증가한 IL-1b 함량은 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 경구투여군 (G6) 및 피부도포군 (G8)에서 모두 유의적으로 감소하였다. 반면, 비교예 1(ICP-5249)의 경구투여군 (G5) 및 피부도포군 (G7) 에서의 IL-1b 감소 효과는 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 대비 미미하였다.
따라서, 상기 서술한 결과로부터 본 발명의 실시예 1(ICP5249-M)이 비교예 1(ICP-5249)보다 PM에 의해 유발된 국소적 염증 및 전신 염증의 억제효과에 우수함을 나타내는 것을 알 수 있다.
(실시예 13 및 비교예 2) 화장료 조성물
본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 또는 비교예 1(ICP-5249)을 포함하는 화장료 조성물을 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량으로 제조하였다.
본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) 또는 비교예 1(ICP-5249), 카르복시비닐폴리머, 부틸렌글리콜 및 글리세린을 정제수에 혼합 교반하면서 80℃로 가열하여 유화 반응기에 투입한 후 트리에탄올아민을 제외한 이외의 모든 성분을 추가하여 80℃로 가열하여 유화시켰다. 이후 유화가 종료되면 교반기에 의해 교반시켜 상온으로 서서히 냉각시켜 화장료 조성물을 제조하였다.
성분 | 실시예 13 (중량%) |
비교예 2 (중량%) |
본 발명의 실시예 1(ICP5249-M) | 0.5 | - |
비교예 1(ICP-5249) | - | 0.5 |
스테아린산 | 3.0 | 3.0 |
세틸알콜 | 3.0 | 3.0 |
솔비탄세스퀴올레이트 | 0.5 | 0.5 |
글리세릴모노스테아레이트 | 0.5 | 0.5 |
폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트 | 0.5 | 0.5 |
카르복시비닐폴리머 | 0.2 | 0.2 |
부틸렌글리콜 | 5.0 | 5.0 |
스쿠알란 | 5.0 | 5.0 |
왁스 | 5.0 | 5.0 |
유동파라핀 | 5.0 | 5.0 |
글리세린 | 4.0 | 4.0 |
글리세릴모노스테아레이트/글리세릴스테아레이트/폴리옥시에틸렌스테아레이트 | 2.0 | 2.0 |
트리에탄올아민 | 0.5 | 0.5 |
정제수 | 잔량 | 잔량 |
이상과 같이 본 발명에서는 한정된 실시예에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.
Claims (11)
- 제 2항에 있어서,
상기 화학식2의 상기 R은 -X-R11이고, 상기 X는 -C(=O)-이고, 상기 R11는 (C1-C20)알킬이고; 상기 R1 내지 R5 중 하나에서 셋은 메틸이고, 나머지는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 2항에 있어서,
상기 화학식2의 상기 R은 -X-R11이고, 상기 X는 -C(=O)-이고, 상기 R11는 (C8-C20)알킬이고; 상기 R1 및 R2는 수소이고, R3 내지 R5는 수소 또는 메틸이되, 적어도 하나는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1항 내지 제 5항에서 선택되는 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 또는 건선염의 치료 및 예방용 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항에서 선택되는 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨의 치료 및 예방용 의약 조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 유효성분은,
상기 의약 조성물 총 중량 기준, 0.0001 내지 10중량%로 포함되는 것인, 의약 조성물. - 제 6항에 있어서,
상기 의약 조성물은,
정제, 필, 캡슐, 과립, 분말, 산제, 액제, 패치제, 도포제 또는 주사제의 형태로 제형화된 것인, 의약 조성물. - 제 1항 내지 제 5항에서 선택되는 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 또는 건선염의 완화 및 개선용 화장료 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항에서 선택되는 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210031188A KR102323779B1 (ko) | 2021-03-10 | 2021-03-10 | 신규한 화합물 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210031188A KR102323779B1 (ko) | 2021-03-10 | 2021-03-10 | 신규한 화합물 및 이의 용도 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR102323779B1 true KR102323779B1 (ko) | 2021-11-12 |
Family
ID=78497373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210031188A KR102323779B1 (ko) | 2021-03-10 | 2021-03-10 | 신규한 화합물 및 이의 용도 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102323779B1 (ko) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130110914A (ko) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | 주식회사 피코스텍 | 피부 보습 펩타이드 유도체 및 그 제조방법 |
KR101796479B1 (ko) * | 2016-06-24 | 2017-11-13 | 주식회사 인코스팜 | 피부 염증 또는 노화를 개선하는 신규 자가포식작용 활성화 유도 화합물 |
KR20180118060A (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-30 | 주식회사 인코스팜 | 아디포넥틴의 발현증가 유도 화합물을 포함하는 항노화용 또는 피부 붉은기 완화용 화장료 조성물, 및 피부 염증질환의 예방 및 치료용 의약 조성물 |
KR20190142719A (ko) * | 2018-06-18 | 2019-12-27 | 주식회사 인코스팜 | 신규한 화합물, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 약학적 조성물 |
KR20200058350A (ko) * | 2018-09-19 | 2020-05-27 | 주식회사 차메디텍 | 피부 보습을 향상시키는 펩타이드 유도체 및 이의 제조 방법 |
-
2021
- 2021-03-10 KR KR1020210031188A patent/KR102323779B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130110914A (ko) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | 주식회사 피코스텍 | 피부 보습 펩타이드 유도체 및 그 제조방법 |
KR101796479B1 (ko) * | 2016-06-24 | 2017-11-13 | 주식회사 인코스팜 | 피부 염증 또는 노화를 개선하는 신규 자가포식작용 활성화 유도 화합물 |
KR20180118060A (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-30 | 주식회사 인코스팜 | 아디포넥틴의 발현증가 유도 화합물을 포함하는 항노화용 또는 피부 붉은기 완화용 화장료 조성물, 및 피부 염증질환의 예방 및 치료용 의약 조성물 |
KR20190142719A (ko) * | 2018-06-18 | 2019-12-27 | 주식회사 인코스팜 | 신규한 화합물, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 약학적 조성물 |
KR20200058350A (ko) * | 2018-09-19 | 2020-05-27 | 주식회사 차메디텍 | 피부 보습을 향상시키는 펩타이드 유도체 및 이의 제조 방법 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Hung et al. Autophagy, 2009, 5, 4, 502-510 |
Kim et al. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124, 8, 3311-3324 |
Qi et al. PLOS one, 2012, 7, 10, e46834 |
Xilouri et al. Brain, 2013, 136, 2130-2146 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101434653B1 (ko) | 플라본계 화합물의 신규한 용도 | |
JP7042260B2 (ja) | 皮膚炎症または老化を改善する新規のオートファジー作用活性化誘導化合物 | |
EP3974441A1 (en) | Novel peptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
EP3000824B1 (en) | Peptide with anti-aging effect and use thereof | |
WO2015002393A1 (ko) | 감귤 미성숙과 추출물, 또는 시네프린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 조성물 | |
KR102323779B1 (ko) | 신규한 화합물 및 이의 용도 | |
KR102291591B1 (ko) | 페룰산 및 이의 유사체를 포함하는 유전자 돌연변이에 의한 피부질환 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20150027008A (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20200035235A (ko) | 아르트로스피라로부터의 추출물들 및 그 용도들 | |
KR102174194B1 (ko) | 플라본-레스베라트롤 접합체 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방, 치료 및 개선용 조성물 | |
JP2004083432A (ja) | エラスターゼ阻害剤 | |
KR101326688B1 (ko) | 아토피 치료용 조성물 | |
CN116457365A (zh) | 肽以及包含所述肽的化妆品组合物和药物组合物 | |
KR101431324B1 (ko) | WKYMVm 펩티드를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101708761B1 (ko) | 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101830395B1 (ko) | 스쿠알렌을 함유하는 근기능 향상 및 근육 손상 예방용 조성물 | |
US20140336135A1 (en) | Novel use of rhododendrin | |
KR20220014372A (ko) | 엘라그산을 유효성분으로 포함하는 피지 분비 억제용 조성물 | |
AU2017346183A1 (en) | Composition for preventing or treating psoriasis containing monoacetyl diacylglycerol compound | |
KR20170098191A (ko) | 피부질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101864607B1 (ko) | 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2023008615A1 (ko) | 엘라그산을 유효성분으로 포함하는 피지 분비 억제용 조성물 | |
WO2023277626A1 (ko) | 2-phloroeckol을 유효성분으로 포함하는 피부 개선용 조성물 | |
KR20130058545A (ko) | 쿠라리논 또는 고삼추출물을 포함하는 피부질환 또는 암 예방 및 치료용 조성물 | |
TWI725464B (zh) | 減脂之益生菌株及其組合物與用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |