KR101864607B1 - 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 피노셈브린이 포함된 약학 조성물, 건강기능식품 또는 화장료는 아토피 유발원으로 인해 발생하는 각종 피부염증 상태의 예방과 개선 및 치료를 위한 조성물로서 용이하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 에 관한 것이다.
프로폴리스는 봉지(峰脂)라고도 하며, 벌이 발삼향을 내는 수목이나 다른 여러 유실수의 수피, 꽃수술에서 분비되는 물질에 벌의 타액을 가하여 단자를 만들고 다시 타액을 개어 합치는 동안에 효소에 의해 처리됨으로써 생성되는 것이다. 이러한 프로폴리스는 자체에 고유의 독특한 향을 발상하는 특성이 있을 뿐만 아니라 근래에 프로폴리스의 임상에의 응용연구가 활발히 진행되어 항균 효과, 항진균 효과 및 항바이러스 효과 등이 밝혀짐에 따라, 암종양의 증식 억제, 당뇨병 체질의 개선, 각종 염증성질환 알레르기성 질환(기관지 천식, 약물 알레르기), 동맥경화증, 고혈압증, 전립선, 갑상선 기능장애, 부인과 질환, 류마티스, 뇌혈관부전, 정신불안, 치질환(峙疾患), 피부질환 등의 광범위한 질환에의 적용이 보고된 바 있다. 또한 프로폴리스는 피부에 적용될 경우에 거친 피부의 순화, 영양공급, 알레르기성 질환 및 여드름 치료의 효과가 있을 뿐만 아니라 일반 약물에 대한 과민성 피부에 대해서도 양호하게 적용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 프로폴리스는 각종 비타민과 무기성분 그리고 각종 효소 등을 함유하는 유용한 물질인 반면, 원괴 상태에서는 물에 대한 용해도가 매우 낮고 또 물과 혼합되면 상분리 현상이 발생되어 고형상의 덩어리가 형성되고 기벽에 달라붙으며 그 성상이 조잡하게 되므로 각종 제품을 개발하기 어려운 것으로 알려져 있다.
아토피 피부염의 병인기전은 아직 완전하게 밝혀지지 않았지만 환경 내에서 흔한 물질(알레르기항원)에 대한 과민한 면역반응(알레르기반응)으로 인하여 피부에 만성적인 염증반응을 유발하여 아토피 피부염이 발생한 것으로 알려져 왔다. 또한, 아토피 피부염(atopic dermatitis)은 천식과 알레르기성 질환의 발달 전에 발생하는 만성적인 염증질환으로, 케모카인의 농도, 양적변화나 활성 정도에 따라 그 증상에 차이가 있으며(Curr. Allergy Asthma Rep., 2005, 5, 284~290), Th2 타입의 림프구가 병변부(lesional skin)로 침입하는 현상을 말하기도 한다.
현재 세계 인구의 0.5%~1%, 특히, 어린이의 경우 5~10%가 아토피 피부염으로 고생하는 것으로 알려져 있으며, 그 발증과 악화에는 환경인자가 크게 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그 예로서, 아토피 피부염의 발병 빈도는 집먼지 진드기에 노출된 양과 상관성을 보이며 아토피 피부염의 중증도와도 유의한 상관관계를 보인다고 알려져 있다. 또한 환경 내에서 집먼지 진드기에 대한 노출을 줄임으로써 아토피 피부염의 중증도를 감소시킬 수 있다고 알려져 있다. 그 외에 아토피 피부염은 건조한 피부, 정상인에 비해 쉽게 피부 가려움증을 느끼는 특성, 세균, 바이러스, 곰팡이 등에 의한 감염, 정서적 요인, 환경적 요인 등이 서로 복합적으로 작용하여 일어나는 것으로 보인다. 최근 수십 년 동안 아토피 피부염의 발병률이 상승하고 있으며, 우리나라 또한 그 환자 수가 크게 늘고 있는 현실이다.
기존에 아토피 피부염의 치료제로 가장 널리 이용되어 왔던 것은 주로 스테로이드제, 항히스타민제, 항생제 등과 같은 치료제이다. 이 중, 스테로이드제는 기관지천식 등의 염증성 질환에서 가장 널리 사용되는 치료제이기는 하지만, 아직까지도 스테로이드제가 체내에서 반응하는 기전이 다 알려져 있지는 않는 실정이다. 또한, 아토피 피부염은 스테로이드 계통의 약제를 통해 완전히 치료가 되기보다 만성화되면서 조직의 변성 및 섬유화가 일어나는 부작용이 종종 발생한다. 스테로이드제에 대한 저항성이 커지면, 만성 염증성 반응에서 다양한 세포를 통해 섬유화에 관련된 TGF-β(tumor growth factor-β), IL-4, IL-13 등의 다양한 사이토카인이 분비되고, 이를 통해 섬유모세포(fibroblast)를 활성화시키는 IL-6의 분비가 증가되어 많은 섬유모세포의 분화, 증식이 초래되며, 세포외 기질(extra cellular matrix)이 과생산되어 세포 및 조직의 변형과 섬유화가 야기될 수도 있다. 이 외에도 PAR-2(Protease-activated receptor 2), ICAM-1(Intercellular adhesion molecule 1) 등의 사이토카인 역시 아토피 피부염과 밀접한 관련이 있다.
한편, 본 발명자들은 프로폴리스가 갖는 다양한 생리활성을 연구하던 중, 상기 프로폴리스로부터 분리 정제된 피노셈브린 화합물이 아토피 피부염의 증상을 억제하는 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Curr. Allergy Asthma Rep., 2005, 5, 284~290.
본 발명의 목적은 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 피노셈브린은 프로폴리스로부터 추출된 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료를 제공할 수 있다.
상기 화장료의 제형으로는 피부외용연고, 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 스킨, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 전신세정제, 클렌징 오일, 클렌징 크림, 클렌징 티슈 및 클렌징 워터로 이루어진 군에서 선택되는 것을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 상기 피노셈브린을 분리정제하는 과정은 다음과 같다. 상기 피노셈브린은 프로폴리스를 C1~C4 알코올을 용매로 하여 추출하여 얻은 프로폴리스 추출물로부터 분리정제 할 수 있는데, 상기 C1~C4 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소부탄올로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이 때 상기 C1~C4 알코올을 이용하여 프로폴리스를 추출할 때, 초음파 처리하는 것도 바람직하다. 상기 프로폴리스 추출물의 제조시 사용되는 C1~C4 알코올은 프로폴리스 사용 중량 기준 1~40배 부피(1kg 기준 1~40ℓ)를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5~40배 부피를 사용할 수 있다. 상기 프로폴리스 추출물의 추출조건은 20~100℃에서 1분~48시간일 수 있다. 상기 과정은 1~4번까지 반복할 수 있다. 다음으로는 당분야의 통상적인 방법으로서 상기 프로폴리스 추출물을 물에 녹인 후에 헥산을 가하여 사용하여 추가적으로 분획하여 헥산층과 물층을 얻을 수 있는데, 상기 물층으로부터 얻은 물분획물을 에틸아세테이트와 혼합하여 에틸아세테이트 층을 얻은 후 이를 농축하여 에틸아세테이트 분획물로 제조할 수 있다. 이렇게 얻은 에틸아세테이트 분획물을 크로마토그래피로 정제하여 피노셈브린 화합물을 얻을 수 있다. 이 때, 프로폴리스 추출물을 물에 현탁하여 얻은 부피 1 대비 헥산을 0.5~2 부피 가할 수 있고, 상기 물층 부피 1 대비 에틸아세테이트 0.5~2 부피를 가할 수 있다.
상기 추출물 또는 이의 분획물의 제조온도는 20 내지 100℃일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추출 또는 분획 시간은 특별히 제한되는 것은 아니나, 10분 내지 2일 이내에 추출하는 것이 바람직하며, 추출용 기기로는 통상의 추출기기, 초음파분쇄추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다. 각 추출단계의 농축단계에서는 열풍건조, 감압건조 또는 동결건조하여 용매를 제거할 수 있다.
상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 이온교환수지 크로마토그래피(ion exchange resin chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography), 실리카겔 진공 액체 크로마토그래피(silica gel vacuum liquid chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 중에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 피노셈브린은 본 발명의 약학 조성물에 0.001~50 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 특히 상기 약학 조성물이 외용제로서 사용될 경우, 바람직하게는 피부에 뿌리거나 바르거나 붙이는 스프레이제, 액상제제, 로션, 수포제, 테이프제, 연무제, 외용산제, 겔, 크림, 졸, 연고제, 패치제, 마스크팩 등으로 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 피노셈브린 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 피노셈브린 화합물은 천연물로부터 분리되어 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 피노셈브린 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 피노셈브린은 본 발명의 건강기능식품에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명은 또한 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다. 이에 본 발명은 상기 화장료 조성물을 원료 또는 유효성분으로 함유하는 화장료를 제공할 수 있다. 상기 화장료로는 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 화장료 제형으로도 제조될 수 있으며, 피부외용연고, 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 스킨, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 전신세정제, 클렌징 오일, 클렌징 크림, 클렌징 티슈 및 클렌징 워터에서 선택되는 것을 제공할 수 있다.
본 발명의 화장료 제형에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연, 락토스, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더, 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트, 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명은 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 피노셈브린이 포함된 약학 조성물, 건강기능식품 또는 화장료는 아토피 유발원으로 인해 발생하는 각종 피부염증 상태의 예방과 개선 및 치료를 위한 조성물로서 용이하게 이용될 수 있다.
대한민국 등록특허 제10-1479414호에는 프로폴리스가 일부 원료로서 포함된 아토피 피부 개선용 화장료 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허 제1997-0009768호 및 대한민국 공개특허 제10-2008-0083596호에도 프로폴리스 함유 화장료가 개시되어 있기는 하지만 프로폴리스로부터 추출된 피노셈브린 화합물이 아토피 피부염을 억제하는 효과가 있음은 이들 선행문헌에 개시된 바 없다.
도 1은 피노셈브린 화합물에 대한 1H-NMR 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 피노셈브린 화합물에 대한 13C-NMR 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 피노셈브린 화합물의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 PAR-2 단백질 발현을 확인한 ELISA 분석 결과를 나타낸다.
도 5는 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 PAR-2 mRNA 발현을 확인한 RT-PCR 결과를 나타낸다.
도 6은 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 ICAM-1 단백질 발현을 확인한 ELISA 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 ICAM-1 mRNA 발현을 확인한 RT-PCR 결과를 나타낸다.
도 8은 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 IL-6 단백질 발현을 확인한 ELISA 분석 결과를 나타낸다.
도 9는 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 IL-6 mRNA 발현을 확인한 RT-PCR 결과를 나타낸다.
도 2는 피노셈브린 화합물에 대한 13C-NMR 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 피노셈브린 화합물의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 PAR-2 단백질 발현을 확인한 ELISA 분석 결과를 나타낸다.
도 5는 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 PAR-2 mRNA 발현을 확인한 RT-PCR 결과를 나타낸다.
도 6은 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 ICAM-1 단백질 발현을 확인한 ELISA 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 ICAM-1 mRNA 발현을 확인한 RT-PCR 결과를 나타낸다.
도 8은 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 IL-6 단백질 발현을 확인한 ELISA 분석 결과를 나타낸다.
도 9는 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물이 처리된 피부각질세포에서의 IL-6 mRNA 발현을 확인한 RT-PCR 결과를 나타낸다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 프로폴리스로부터 화합물 분리>
프로폴리스 원괴 70 g을 methanol로 60분간 3회 초음파 추출하였다. 추출액은 여과한 후 감압하에 농축하여 methanol 추출물 38.7 g을 얻었다. 얻어진 methanol 추출물을 10배수의 3차 증류수에 현탁시키고 계통분획법에 의하여 hexane, ethyl acetate, 수포화 butanol 순으로 분획하였으며, 각각의 분획물을 농축한 후 수득한 무게는 5.5 g, 32 g, 0.7 g이었다. Ethyl acetate 분획물 30 g에 대하여 MCI gel 컬럼 크로마토그래피를 실시하고 methanol(20%→100%)로 용출시킨 후, TLC로 분석하여 유사한 Rf(retention factor)치를 나타내는 9개의 소분획으로 나누었다(GPEF 1-9). 이들 분획 중 주요 성분이 함유된 GPEF 5(12 g)에 대하여 silica gel을 충진시킨 컬럼에 methylene chloride:methanol(99:1→50:50)을 이동상으로 사용하여 8개의 소분획(GPEF 51-58)으로 나누었으며, 이들 소분획 중 결정이 석출된 GPEF 56을 여과한 후, methanol로 재결정하여 침상결정을 가진 피노셈브린(325 mg)을 분리하였다.
다음으로는 상기 화합물 1에 대한 물리화학적 특징을 확인하였다.
화합물 1 : 피노셈브린(Pinocembrin), C15H12O4, [M+H]+ 257.0808
[화학식 1]
| Position | δC(ppm) | δH(ppm) | HMBC correlations (1H→13C) |
| 2 | 78.4 | 5.58(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz) | C-2′,6′ |
| 3a 3b |
42.1 | 3.26(1H, dd, J=17.4, 12.8 Hz) 2.78(1H, dd, J=17.4, 2.8 Hz) |
C-4,10,1′ |
| 4 | 196.0 | ||
| 5 | 163.5 | 12.8(1H, s, -OH) | C-6,10 |
| 6 | 96.0 | 5.90(1H, d, J=1.8 Hz) | C-5,7,8,10 |
| 7 | 166.8 | ||
| 8 | 95.1 | 5.93(1H, d, J=1.8 Hz) | C-6,9,10 |
| 9 | 162.8 | ||
| 10 | 101.8 | ||
| 1′ | 138.7 | ||
| 2′,6′ | 126.7 | 7.52(2H, dd, J=7.3, 1.8 Hz) | C-1′,3′,5′ |
| 3′,4′,5′ | 128.6 | 7.41(3H, m) | C-1′,2′ |
<실시예 2. 피노셈브린의 세포독성 확인>
HaCaT 세포에 대한 Pinocembrin의 세포독성을 확인하였고, 이에 대한 결과는 도 3에 나타내었다. 이를 위해, HaCaT cell은 10%의 FBS와 1%의 penicillin/streptomycin의 DMEM을 이용하여 CO2배양기에서 37℃로 배양하였다. Pinocembrin에 대한 HaCaT 세포의 생존율을 측정하기 위하여 96 well plate에 5x105cell/mL농도로 24시간 배양한 후 각 농도로 희석한 pinocembrin을 처리하였다. 12시간 동안 배양한 뒤 배지를 제거한 다음 10 uL의 CCK-8 용액을 첨가하여 2시간 배양하고 96 well plate reader(SpectraMax M2, Molecular Devices) 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 3을 참고하면, 피노셈브린 화합물은 100 ㎍/㎖ 의 고농도에서는 세포 독성이 있는 것으로 확인되지만, 낮은 농도에서는 세포독성이 미비한 것을 알 수 있다.
<실시예 3. 피노셈브린의 아토피 피부염 관련 사이토카인 발현 확인 i>
HaCaT 세포에 진드기 추출물(DFC)을 이용하여 피부 염증 및 질환모델을 확립한 후 피노셈브린 화합물을 처리하여 아토피 피부염과 관련된 사이토카인의 발현이 억제되는지를 확인하였다.
HaCaT cell에 진드기 추출물(DFC)을 10 ㎍/㎖ 농도로 처리했을 경우 세포독성 없이 관련 사이토카인 유의적으로 증가하는 것으로 확인되어, 이 농도로 각 시험을 수행하였으며, 피부 염증 및 트러블 유발 사이토카인으로 알려진 Protease-activated receptor 2(PAR-2), Intercellular adhesion molecule 1(ICAM-1), Interleukin 6(IL-6)에 대한 mRNA 발현 및 단백질 발현에 피노셈브린 화합물이 어떠한 영향을 주는지를 확인하였다.
이에, HaCaT cell 계대배양 후 24시간 동안 진드기 추출물과 피노셈브린 화합물을 처리하였고, 이 후 각 세포를 수집하여 mRNA를 추출한 후 cDNA를 합성하여 표 3의 프라이머 세트를 이용하여 각 사이토카인의 발현 정도를 RT-PCR을 수행하여 확인하였고, 마찬가지로 상기 각 세포 배양액을 수거하여 ELISA를 수행하여 각 사이토카인의 발현 정도를 비교분석하였다.
| Primer | Forward | Reverse |
| PAR-2 | CCT GGC CAT GTA CCT GAT CT | TTT ACA GTG CGG ACA CTT CG |
| ICAM-1 | GGC TGG AGC TGT TTG AGA AC | ACT GTG GGG TTC AAC CTC TG |
| IL-6 | TAC CCC CAG GAG AAG ATT CC | TTT TCT GCC AGT GCC TCT TT |
| GAPDH | GTG AAG GTC GGA GTC AAC G | TGA GGT CAA TGA AGG GGT C |
이 때, ELISA 실험방법은 하기와 같다. 진드기추출물이 아토피 유발에 미치는 영향을 보기 위하여 HaCaT 세포를 6 well plate에 5x105cell/mL가 되도록 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 농도별 진드기추출물이 함유된 배지에서 8시간 동안 반응시킨 뒤 상등액으로 Protease-activated receptor 2(PAR-2), Intercellular adhension molecule 1 (ICAM-1), Interleukin 6 (IL-6)의 각 사이토카인의 발현을 Human PAR2 ELISA Kit(abbexa), Quantikine ELISA Human ICAM-1/CD54 (R&D systems), Quantikine ELISA Human IL-6(R&D systems)를 이용하여 측정하였다. 또한 배양시킨 HaCaT 세포에 농도별 pinocembrin 및 10 μg/mL의 진드기추출물을 처리하여 8시간 후 각 사이토카인의 발현을 측정하였다.
또한 RT-PCR 실험방법은 하기와 같다. 6 well plate에서 5x105cell/mL로 24시간 동안 배양한 후 진드기추출물과 pinocembrin을 처리한 HaCaT 세포는 Trizol(ambion by life technologies)을 첨가하여 상온에 20분간 방치하고 chloroform을 넣어 10분간 반응시킨 뒤 12,000 rpm에서 15분간 원심분리하였다. 상층액과 동량의 isopropanol을 10분간 반응시킨 뒤 분리된 RNA를 80% 에탄올로 세척한 후 사용하였다. amfiRivert Platinum cDNA synthesis mater mix(GenDEPOT)를 이용하여 42℃에서 60분, 70℃에서 15분 반응시켜 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA는 각 사이토카인의 primer(Table1)를 사용하여 PCR(JP/TP3300, Takara)을 수행하였다. PCR cycle은 94℃에서 15초간 변성시키고 60℃에서 15초간 annealing, 72℃에서 33초간 extention을 시행하는 조건으로, 35 cycle 증폭한 후 마지막 cycle은 72℃에서 10분간 반응시켜 1% agarose gel에서 전기영동하여 UV 하에서 확인하였다.
이와 같은 실험 수행 후, 단백질 발현값은 진드기 추출물과 피노셈브린이 모두 처리되지 않는 군(음성대조군:control) 대비 진드기 추출물 처리군(양성대조군)의 값을 100%로 설정하여 피노셈브린 처리군의 값을 표시하였다. 또한 mRNA 발현값은 진드기 추출물과 피노셈브린이 모두 처리되지 않는 군(음성대조군)을 1로 하여 피노셈브린 처리군의 값을 fold 수치로 표시하였다.
먼저, ELISA 분석을 통해 PAR-2에 대한 결과를 확인하면, 진드기 추출물(DFC)에 의해 PAR-2는 발현이 크게 증가하였으나, 피노셈브린 1 ng/㎖을 처리했을 경우엔 현저하게 감소되는 것으로 확인된다(도 4 참조). 마찬가지로 PAR-2 유전자(mRNA) 발현에 있어서도 피노셈브린을 1 ng/㎖의 농도로 처리했을 경우에 PAR-2 발현이 가장 크게 감소되는 것을 알 수 있다(도 5 참조).
ICAM-1의 발현에 있어서도 단백질(도 6 참조) 및 유전자(mRNA)(도 7 참조) 발현이 모두 피노셈브린 1 ng/㎖의 농도에서 현저하게 저하되며, IL-6에 있어서도 피노셈브린 1 ng/㎖의 농도 처리군이 단백질(도 8 참조) 및 유전자(mRNA)(도 9 참조) 발현이 억제됨이 확인된다.
<실시예 4. 아토피 피부염 증상 개선 효과 확인>
1년 동안 아토피 피부염으로 인해 피부과를 정기적으로 내방한 환자 5명을 대상으로 화장료 제형예 2의 영양크림과 화장료 비교 제형예 1의 영양크림을 가려움증과 홍반 현상이 있는 환자의 환부 2곳에 수시로 바르게 하여 2주 후 아토피 피부염의 증상개선을 확인하였다.
| 대상 | 화장료 제형예 2 | 화장료 비교 제형예 1 | ||
| 가려움증 개선 | 홍반 개선 | 가려움증 개선 | 홍반 개선 | |
| 환자 1 | ◎ | △ | △ | × |
| 환자 2 | ○ | ○ | × | × |
| 환자 3 | △ | ◎ | × | △ |
| 환자 4 | ◎ | ○ | × | × |
| 환자 5 | ◎ | ○ | △ | × |
◎ : 아주 좋음, ○ : 좋음, △ : 보통, × : 개선효과 없음.
표 3을 참고하면, 대상 별로 편차가 있기는 하지만 모든 환자들에게서 피노셈브린이 다량 함유된 프로폴리스 분획물이 포함된 영양크림(화장료 제형예 2)이 아토피 피부염의 증상 개선에 효과가 좋다는 평가를 받았음을 알 수 있다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물 200g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
제제예 1-3. 피부연고
백색 바셀린에 본 발명의 피노셈브린 화합물을 1중량%로 첨가한 후 골고루 혼합하고 튜브에 주입하여 피부 보호용 외용제 조성물(연고)을 제조하였다.
<제제예 2. 식품 제조>
제제예 2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물을 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물을 밀가루에 0.1 중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물을 스프 및 육즙에 0.1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.
제제예 2-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물을 우유에 0.1 중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 2-5. 야채주스 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물 0.5g을 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예 2-6. 과일주스 제조
본 발명의 피노셈브린 화합물 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
<화장료 제형예 1. 영양크림의 제조 i>
하기 표 4의 조성과 같이, 본 발명의 피노셈브린 화합물을 함유한 영양크림(100g)을 통상의 방법에 따라 제조하였다.
| 원료 | ??량 (g) |
| 피노셈브린 | 0.1 |
| 시토스테롤 | 4.0 |
| 폴리글리세릴 2-올레이트 | 3.0 |
| 세라마이드 | 0.7 |
| 세테아레스-4 | 2.0 |
| 콜레스테롤 | 3.0 |
| 디세틸포스페이트 | 0.4 |
| 농글리세린 | 5.0 |
| 선플라워오일 | 22.0 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.5 |
| 트리에탄올아민 | 0.5 |
| 방부제 | 미량 |
| 향료 | 미량 |
| 정제수 | 잔량 |
<화장료 제형예 2. 영양크림의 제조 ii>
화장료 제형예 1과 동일하게 영양크림을 제조하되, 피노셈브린 화합물 대신 이 화합물을 최종 분리하기 직전에 얻었던 GPF6 분획물(실시예 1 참조)을 이용하여 영양크림을 제조하였다.
<화장료 비교 제형예 1. 비교대상 영양크림의 제조>
상기 화장료 제형예 1과 동일하게 영양크림을 제조하되, 피노셈브린 대신 동일 함량의 정제수를 첨가하였다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 피노셈브린을 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 피노셈브린은 프로폴리스로부터 추출된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물. - 하기 화학식 1의 구조를 갖는 피노셈브린을 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 피노셈브린을 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
[화학식 1]
- 제4항의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료.
- 제5항에 있어서,
상기 화장료의 제형은 피부외용연고, 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 스킨, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 전신세정제, 클렌징 오일, 클렌징 크림, 클렌징 티슈 및 클렌징 워터로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화장료.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020170032894A KR101864607B1 (ko) | 2017-03-16 | 2017-03-16 | 피노셈브린을 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101864607B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR970009768B1 (ko) | 1988-06-06 | 1997-06-18 | 가부시기가이샤 무라다 세이사구쇼 | 가변저항기와 그 제조방법 |
| KR20080083596A (ko) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | 네이쳐스레버러터리 주식회사 | 피부노화 방지와 아토피 및 여드름과 같은 피부염 치료에우수한 수용성 프로폴리스 제재 미용 마스크 팩 |
| KR101479414B1 (ko) | 2013-07-23 | 2015-01-06 | 황태혁 | 순비기나무, 도꼬마리, 소리쟁이, 민들레, 어성초, 호호바오일과 티트리오일, 아마씨오일, 박하유, 시금치, 무청, 양배추, 프로폴리스, 쌀뜨물을 이용한 아토피 피부의 홍조현상과 미백에 관한 아토피 피부 개선용 화장료 조성물 |
-
2017
- 2017-03-16 KR KR1020170032894A patent/KR101864607B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Curr. Allergy Asthma Rep., 2005, 5, 284~290. |
| International Immunopharmacology (20171231), 53, pp. 90-95 * |
| J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 11811-11820 * |
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