KR20130058545A - 쿠라리논 또는 고삼추출물을 포함하는 피부질환 또는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 쿠라리논 또는 고삼추출물을 포함하는 피부질환 또는 암 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고삼 (Sophora Flavescens Aiton)에서 분리한 플라보노이드 계열의 물질인 쿠라리논이 건선, 아토피 또는 접촉성 피부염을 포함하는 다양한 피부질환과 암 질환에 대한 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 고삼에서 분리한 쿠라리논은 아토피, 건선 및 접촉성 피부염을 포함하는 피부질환과 암 질환을 유발하는 세포활성을 우수하게 억제하는 효과가 있으므로 이에 관한 질환 치료,개선의 목적으로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 쿠라리논 또는 고삼추출물을 포함하는 피부질환 또는 암 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고삼 (Sophora Flavescens Aiton)에서 분리한 플라보노이드 계열의 물질인 쿠라리논이 건선, 아토피 또는 접촉성 피부염을 포함하는 다양한 피부질환과 암 질환에 대한 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
피부질환이란 피부 (머리털과 손, 발톱을 포함하는)에 나타나는 모든 이상 소견을 의미한다. 피부질환은 온도나 습도, 자외선 같은 환경변화와 곰팡이, 세균감염, 알레르기 반응, 심지어 벌레에 물린 합병증 등의 외부자극으로 발생할 수 있다. 또한 염증, 양성 및 악성종양, 호르몬, 유전, 외상 및 퇴행변성 등의 체내로부터의 병적 변화에도 영향을 받으므로 다양한 원인에 의하여 피부질환이 유발될 수 있다.
예를 들어 피부 상피 내에 일련의 염증 반응을 일으키는 다양한 자극 요인들로 인해 가려움, 부종, 홍반, 벗겨짐 등과 같은 일련의 임상적 징후와 증상이 유발되는 피부질환이 알려져 있다.
아울러 다양한 원인과 체질에 의해서 나타나는 면역과민반응 현상으로서 알레르기성 피부염, 두드러기 등과 관계가 있는 알레르기 질환도 알려져 있다.
아토피는 심한 가려움증 (소양감)을 가지는 재발성의 만성 피부질환으로 종전에는 유아기에 주로 발생하여 태열이라고도 하였으며, 주로 유전적으로나 잦은 샤워 등 생활 습관에 의해 각질층내의 세라마이드 (ceramides)의 함량이 감소됨에 따라 발생하는 것으로서 각질층의 수분유지기능이 떨어짐에 따라 피부가 건조되어 각질이 쉽게 일어나며, 피부 장벽 (skin barrier) 기능이 저하됨에 따라 자극유발물질 (또는 allergen)이 각질층내로 침입하여 자극을 유발시키고 정상피부에서는 침입하기 어려운 항원 단백질이 침입함에 따라 피부 알레르기 등이 용이하게 발생하여 붉은 반점과 부종, 견디기 힘들만큼의 소양증 증상을 나타내기도 하는 것이다. 최근 수십 년 동안 환경오염 등에 의한 공기매개성 원인물질의 증가와 건성 피부를 형성시키는 조건의 증가 등으로 인해 아토피에 대한 유병율이 증가하고 있다.
건선은 만성적이며 재발이 잘 되는 난치성 질환 중의 하나로 전 인구의 1~3%에 달하며 비교적 흔히 볼 수 있는 피부질환이다. 건선은 피부면에서 조금 두드러져 오른 경계가 뚜렷한 선홍색 반점 위에 은백색의 두꺼운 운모와 같은 인설이 붙은 피진이 생기는 병으로 현재 발병률이 늘어가는 추세이다. 피진의 형태, 분포, 경과 외에 합병증이 있는지 없는지에 따라 심상성 건선, 적상성 건선, 농포성 건선, 관절증성 건선 등 크게 네 가지 유형으로 분류되고 있다. 어느 유형이든 건선을 일으키는 발병 원인은 분명하지 않으나 피부 세포의 각질화 과정에 이상이 생긴 것에 의해 유발되는 것으로 추정되고 있다.
면역계의 이상으로 암이 발생할 수 있는데, 인체의 정상적인 면역기능은 신체 내에서 생성되는 종양세포 1,000만개까지는 파괴할 능력을 갖고 있으나 보통 임상적으로 암이 발견될 정도로 암세포의 분열과 증식이 커지는 경우는 최소한 10억 개의 종양 세포를 포함하게 되므로 면역기능에 의하여 파괴될 수 있는 수준을 훨씬 넘어버리게 되어 암세포가 제거되지 못하고 암이 발생하게 된다. 이러한 면역반응은 피부내의 표피조직에 있는 랑겔한스 세포가 그 역할을 한다. 이 세포는 말초적 위치에서 항원제공세포(antigen presenting cell)로서 기능을 한다. 즉, T 림프구에 대한 항원을 제조 및 제공하는 역할을 담당한다. 항원의 제공은 랑겔한스 세포에 의해 발현되는 주요 조직적 합성복합체의 제2부류 분자들과 CD4＋ 림프구의 T 수용체 사이의 상호작용을 포함한다. 면역 감작의 초기단계 동안에 항원은 랑겔한스 세포의 표면에 있는 복합체인 HLA-DR-면역원성 펩티드와 CD4＋ 림프구의 T 수용체 사이의 상호작용을 통해서 일어난다.
림프구-내피세포 혼합배양 (Mixed lymphocyte-endodhelial cell culture; MLEC)은 물질로 처리하거나 또는 처리함 없이 항원을 제공하는 동종성 상피세포에 의하여 유도된 림프구의 증식을 측정함으로써 면역학적 평형을 조절할 수 있는 물질의 면역조절 성질을 측정하는 것을 가능하게 하는 하나의 모델이 될 수 있다. 항 알레르기 활성은 각질화 세포 (Keratinocyte)와 대식세포 (Macrophage)상에서 확인된다. 대식세포는 그것이 국소적인 염증반응 뿐만 아니라 그것들의 항원을 제공하는 능력 및 국소적인 면역성을 조절하는 대다수의 싸이토카인을 생성하는 능력을 통해서 면역반응까지도 조절하는 세포이기 때문에 특히 유익한 세포이다. 이들 대식세포는 또한 필요에 따라 다양한 유형의 세포들 (단핵세포, 호중구, 에오신 호성 백혈구 및 T 림프구)을 고정시킬 수 있음으로서 관심의 대상인 조직의 비특이적 방어력을 증가시킬 수 있는 순환 시스템과 관련하여 포함된다.
한편 고삼(Sophora Flavescens)은 콩과에 속하는 다년생 초본으로 도둑놈의 지팡이라 불린다. 피부가려움증과 이질, 만성기관지염 등의 완화에 이용되어 왔다. 고삼의 주피를 거의 벗긴 뿌리로부터 분리한 플라보노이드 계열의 성분으로 사코마 180 (Sacoma 180), 림포이드 류케믹 1210 (lymphoid leukemic 1210) 및 멜라노틱 멜라노마 (melanotic melanoma)의 암 세포주에서 항암활성을 보인다고 보고되어 있다.
지금까지는 세라마이드 (ceramides)를 포함하는 지질 복합체를 치료제로서 이용되고 있지만 보다 근본적인 접근은 심한 가려움증 (소양증)과 발진 등 증상을 더불어 개선하는 것이라 할 수 있다. 현재 이용되는 의약품은 Cyclosporin, FK506 등이 이용되고 있으나 아토피 등의 피부국소적 치료제로는 비용 등의 한계로 인하여 이용되지 못하고 있고 피부외용제로서 하이드로코티손 (hydrocortisone)과 같은 스테로이드 제품이 여전히 대부분 이용되고 있다. 그러나 이러한 약물은 그 효과가 일시적이거나 대부분 효능이 낮을뿐더러 장기 복용 시 혈압 상승, 고지혈증, 동맥경화, 혈당 상승, 비만, 골다공증, 성장장애, 결핵 등을 악화시켜 부작용 발생률이 높았다.
이에 본 발명자들은 장기간 사용해도 인체 안전성이 높은 물질을 개발하기 위해 연구를 거듭한 결과 한방 의학에서 사용되고 있으면서 주변에서 흔히 볼 수 있는 잡초 성격의 고삼 식물추출 혼합물 또는 여기에서 분리된 쿠라리논이 건선, 아토피, 접촉성 피부염 등 다양한 피부질환과 암 질환에 대해 유효한 효과를 가지고 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 쿠라리논을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피, 접촉성 피부염 또는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고삼추출물을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피, 접촉성 피부염 또는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 쿠라리논을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피, 접촉성 피부염 또는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 고삼추출물을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피, 접촉성 피부염 또는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물은 고삼추출물, 보다 바람직하게는 쿠라리논을 유효성분으로 포함하여 아토피, 건선 및 접촉성 피부염과 암 질환의 예방 및 치료/개선의 목적으로 사용될 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 쿠라리논은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
또한, 본 발명의 고삼추출물 내에 함유된 14종의 화합물은 하기 화학식 2 내지 15로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
(화학식2: trifolirhizin, 화학식3: (-)-maackiain, 화학식4: variabilin, 화학식5: medicarpin, 화학식6: sophoracarpan A, 화학식7: kurarinol, 화학식8: kurarinone, 화학식9: sophoraflavanone G, 화학식10: (2S)-2`-methoxykurarinone, 화학식11: kushenol I, 화학식12: kushenol N, 화학식13: kushenol M, 화학식14: kuraridin, 화학식15: 8-lavandulylkaempferol)
본 발명의 일실시예에서는 5kg의 시료를 30L의 디클로로메탄과 30L의 메탄올에 침지하여 3회 반복 추출한 추출용액을 다시 순차적으로 145.3g의 부탄올-13.3g의 헥산/90%메탄올-40.9g의 물/69.6g의 에틸아세테이트로 분리하였다. 이 에틸아세테이트층을 역상 고속 감압크로마토그래피를 이용하여 순차적으로 50%-40%-30%-20%-10% 물을 포함하는 메탄올과 100% 아세톤으로 분리하고 역상 고성능 크로마토그래피로 물질의 구조를 동정하였다.
본 발명의 고삼추출물은 공지된 용매 추출법에 의해 추출될 수 있다. 예를 들어, 고삼뿌리로부터 물, 에탄올, 주정, 메탄올, 프로판올(propanol),이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol)과 같은 탄소수 1 내지 6개의 알코올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 석유에테르 (petroleum ether), 디에틸에테르, 벤젠과 같은 유기용매 중에서 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합용매를 이용하여 추출할 수 있다. 바람직하게는 에탄올, 주정, 아세톤, 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매를 사용하거나 이들 용매를 그 밖의 공지된 용매와 혼합하여 추출한 것일 수 있다.
본 발명의 고삼추출물은 용매 추출법에 의하여 추출된 추출물을 그대로 사용할 수 있으며, 또는 불순물을 제거하고 활성성분의 농도를 높이기 위해 공지의 방법으로 분획할 수 있다. 분획의 효율을 위하여 추출물을 감압 농축할 수 있으며, 분획을 위한 용매로는 물, 에탄올, 주정 및 메탄올과 같은 탄소수 1 내지 6개의 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, n-헥산 (n-Hexane), 디에틸에테르, 아세톤, 벤젠과 같은 유기용매 중에서 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물, n-부탄올, 에탄올 및 에틸아세테이트 중에서 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합용매로 분획할 수 있다. 분획물은 그대로 사용되거나 재분획 할 수 있으며, 재분획 하는 경우 바람직하게는 에틸아세테이트를 사용할 수 있다. 특히 추출공정을 보다 경제적으로 수행하기 위해서는 단일 또는 혼합 용매로 1회 추출하는 것이 바람직한데 물, 에탄올, 주정 및 메탄올과 같은 탄소수 1 내지 6개의 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, n-헥산 (n-Hexane), 디에틸에테르, 아세톤, 벤젠과 같은 유기용매 중에서 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 에탄올, 주정, 아세톤, 에틸아세테이트 및 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다. 에탄올, 특히 주정을 추출용매로 사용 시 추출물의 분리과정을 단축할 수 있어 가장 바람직하다.
상기 과정으로 Kurarinol, Kurarinone, Kushenol N, Kushenol I, Kushenol M, Kuraridin, 8-Lavandulylkaempferol, (2S)-2`-Methoxykurarinone, Sophoraflavanone G, Trifolirhizin, (-)-Maackiain, variabilin, Medicarpin 및 Sophoracarpan A와 같은 화합물을 각각 얻을 수 있고, 본 발명의 고삼추출물은 이를 하나 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서 STAT3가 비정상적으로 활성화되어 있는 세포주로 호치킨 림프종인 L540, 유방암 세포주인 MAD-MB-468, 전립선 암세포주인 DU145, 폐암 세포주인 NCI-H460, 그리고 악성흑색종 세포주인 A375를 이용해 STAT3의 활성화 억제를 확인하였다. 사이토카인과 성장인자들에 의한 신호를 전달하는 역할을 하는 단백질 그룹의 일원인 STAT3 는 이상 활성화로 무제한적인 세포 성장 및 정상세포의 악성 세포로의 변화에 관련되어 암을 유발시키는 것으로 나타났다. 본 발명의 쿠라리논 또는 고삼추출물은 STAT3 신호전달을 차단하여 암의 성장을 저해하고 사멸을 유도함을 확인하였다.
본 발명의 일실시예에서 피부질환 모델인 인터루킨-23 (IL-23)에 의한 건선 병변 유발과 2,4,6-트리니트로클로로벤젠 (2,4,6-trinitrochlobenzene, TNCB)으로 유도되는 지연성 과민반응에 의한 접촉성 피부염 유발에 대해 쿠라리논의 억제작용을 확인하였다. 인터루킨은 림프구, 마크로파지 등이 항원을 인지하여 생산하는 생물학적 활성을 가진 단백질군 중 백혈구 상호 간의 신호전달 물질로 매우 적은 양으로도 대식세포를 활성화시켜 식세포 작용을 도우며 세포성 면역을 조절한다. 이를 통해 쿠라리논이 염증인자의 발현을 현저하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 일실시예에서 쿠라리논의 T 세포 분화 억제작용을 확인하였다. 림프구의 일종인 T 세포는 후천성 면역반응 (adaptive immune response)에 관여하고 있는 세포다. 세포 관련 면역 반응에 관여하고 있으며, 특히 항체 생성에 밀접하게 관여한다. 이들의 기능은 항원 제시의 과정을 통해 신체 내에 존재하는 자신의 것이 아닌 항원을 인식하고 특이적인 반응을 한다. T 세포 중 보조 T 세포 (Helper T cell, 또는 Th cell)는 다른 백혈구들의 분화 및 활성화를 조절함으로써 체액성 면역을 촉진한다. 이를 통해 쿠라리논이 면역 반응의 분화 및 활성화를 조절할 수 있는 것을 확인할 수 있었다. 이에 본 발명의 조성물은 피부질환 또는 암 질환의 예방 및 치료에 탁월한 효능이 있음을 확인하였다.
따라서 본 발명은 쿠라리논 또는 고삼추출물을 유효성분으로 함유하는 피부질환 또는 암 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 암 질환의 예로는 이에 한정되지는 않으나 대장암, 폐암, 간암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 림프종, 백혈병 및 재생 불량성 빈혈일 수 있다.
본 발명에 따른 쿠라리논은 그 자체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탄산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 쿠라리논 또는 고삼추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 단일투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 유효한 양'이란 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며, 바람직하게는 피부질환 또는 암 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 말한다. 본 발명에 따른 쿠라리논 또는 고삼추출물의 유효한 양으로는 0.01 내지 100mg/kg 체중이며, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등과 같은 여러 인자에 따라 적절히 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당 업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화 될 수 있다. 투여 경로로는 이에 한정되지는 않으나 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여 경로로는 예를 들면, 경피, 비강, 복강, 근육, 피하 또는 정맥 등의 여러 경로가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 경구 투여용 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼등의 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 약학적조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS (phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 "경피 투여"는 약학적조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
이들 제형은 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기술되어 있다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화 할 수 있다.
그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA).
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 피부질환 또는 암 질환을 예방 및 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
아울러, 본 발명에 따른 쿠라리논 또는 고삼추출물은 피부질환 또는 암 질환을 예방 또는 개선하기 위한 목적으로 식품 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품 (functional food), 영양 보조제 (nutritional supplement), 건강식품 (health food) 및 식품 첨가제 (food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 쿠리리논 또는 고삼추출물 자체를 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 쿠라리논 또는 고삼추출물이 피부질환 또는 암 질환의 개선효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료 (알코올성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품 (예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품 (예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류 (예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품 (예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료 (예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 쿠라리논 또는 고삼추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 쿠라리논 또는 고삼추출물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.1 내지 50 중량%이다.
또한, 본 발명의 쿠라리논 또는 고삼추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 고삼에서 분리한 쿠라리논은 아토피, 건선 및 접촉성 피부염을 포함하는 피부질환과 암 질환을 유발하는 세포활성을 우수하게 억제하는 효과가 있으므로 이에 관한 질환의 예방, 치료/개선의 목적으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 고삼에서 분리한 물질의 인간유래 암세포에서 STAT3 인산화 억제작용을 나타낸 것이다.
도 2는 쿠라리논의 피부질환 치료/개선작용을 나타내는 그래프이다.
도 3은 쿠라리논의 CD4＋ T 세포 분화 억제작용을 나타내는 그래프이다.
도 2는 쿠라리논의 피부질환 치료/개선작용을 나타내는 그래프이다.
도 3은 쿠라리논의 CD4＋ T 세포 분화 억제작용을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
고삼에서 물질 분리 및 동정
고삼은 서울시 경동시장에서 구입하였으며, 서울대학교 약학대학 천연물연구소에서 검증하였다. 고삼의 건조된 뿌리 5kg을 디클로로메탄 (dichloromethane, 10 L×3)과 메탄올 (methanol, 10L×3)으로 3회 반복하여 추출하고 이들을 다시 순차적으로 부탄올 (butanol, 145.3g)- 헥산 (n-hexane, 13.3g)/90% 메탄올 (10% aqueous MeOH, 118.2g) - 물 (H2O, 40.9g)/에틸아세테이트 (EtOAc, 69.6 g)로 분리하였다. 에틸아세테이트층을 역상 고속 감압크로마토그래피 (reverse-phase vacuum flash chromatography)을 이용하여 순차적으로 50%-40%-30%-20%-10% 물을 포함하는 메탄올과 100% 아세톤 (acetone)으로 분리하고 역상 고성능 크로마토그래피 (reverse-phase high performance liquid chromatography)로 물질의 구조를 동정하였다.
<실시예 2>
고삼에서 분리한 물질의 암세포에서 STAT3 억제작용
정상적인 (Janus kinase)/STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) 신호전달은 다양한 사이토카인과 성장인자들에 대한 세포반응을 조절하여 성장, 증식, 발달과 면역에 중요한 역할을 하고 있다. 하지만 비정상적으로 활성화된 JAK/STAT 신호는 다양한 종류의 암 질환에서 확인되고 있어 인간의 암 질환에 중요한 작용을 한다. 특히 STAT3은 림프종과 백혈병을 비롯한 혈액암, 유방암, 전립선암, 폐암 및 악성흑색종 등 고형암을 비롯한 다양한 암 질환에서 발현이 증가되어 있다. 본 발명에 사용한 암세포주는 인간에서 유래하였으며, 모두 STAT3가 비정상적으로 활성화되어 있는 세포주로 호치킨 림프종인 L540, 유방암 세포주인 MAD-MB-468, 전립선 암세포주인 DU145, 폐암 세포주인 NCI-H460, 그리고 악성흑색종 세포주인 A375를 이용하였다. 각각의 세포주를 12-well plate에 분주하고 고삼에서 분리한 14종의 물질을 20 μM의 농도로 6시간 처리하여 STAT3의 활성화 억제작용을 웨스턴블럿으로 확인하였다.
그 결과 도 1에서 보듯이, 고삼에서 분리한 14종의 물질에 대한 STAT3 인산화에 대한 작용은 세포주에 따라 약간의 차이를 보였지만 전반적으로 억제작용을 보였으며, 그 중에서도 호치킨 림프종인 L540과 전립선 암세포주인 DU145에서 억제작용이 우수하였다. 특히 14종의 물질 중에서 쿠라리논 (kurarinone),쿠세놀 M (kushenol M), 쿠라리딘 (kuraridin)과 소포라플라바논 G (sophoraflavanone G)의 억제작용이 가장 우수하였다.
<실시예 3>
피부질환 모델에서 쿠라리논 (kurarinone)의 작용
<3-1> 인터루킨-23 (IL-23)에 의한 건선 병변 유발
500 μg의 IL-23를 10 μl 용량으로 C57BL/6 마우스의 귀에 2일에 1회씩 주사기로 피내주입 하여 12일간 모두 7회 주입하고 최종 주입 다음날 귀의 두께를 측정하였다. 마우스의 귀를 채취하여 조직촬영과 RNA를 분리하여 다음 실험에 사용하였다.
그 실험결과 도 2a, b에서 보듯이 IL-23에 의하여 귀의 두께가 정상군에 비교하여 현저하게 두꺼워졌으며, 조직검사 결과 건선 질환의 병변으로 예상되는 표피의 과형성 (epidermal hyperplasia = 극세포증 acanthosis), 각막비후증 (hyperkeratosis)과 진피부위로 염증세포의 이동이 현저하게 증가되었다. 그리고 건선 질환과 관련된 다양한 사이토카인 (cytokine)과 키모카인 (chemokine) 등 다양한 염증인자들의 발현이 현저하게 증가하였다. 하지만 고삼에서 추출한 쿠라리논은 IL-23에 의한 귀의 두께 감소, 건선 질환 병변의 감소 및 염증인자의 발현을 현저하게 억제하였다.
<3-2> 2,4,6-트리니트로클로로벤젠 (2,4,6-trinitrochlobenzene, TNCB)으로 유도되는 지연성 과민반응에 의한 접촉성 피부염 유발
아세톤 (acetone)과 올리브오일 (olive oil)을 3:1의 비율로 혼합한 용액에 녹인 3%의 TNCB 100 ul를 C57BL/6 마우스의 복부에 처리하여 감작시키고 7일 후에 다시 아세톤 (acetone)과 올리브오일 (olive oil)을 3:1의 비율로 혼합한 용액에 녹인 1%의 TNCB 10 ul를 마우스의 양쪽 귀에 골고루 처리하여 염증 반응을 유발시켰다. 다음날 귀의 두께를 측정하고 마우스의 귀를 채취하여 조직촬영과 RNA를 분리하여 다음 실험에 사용하였다.
그 실험결과 도 2c, d에서 보듯이 IL-23 자극과 비슷하게 TNCB 자극에 의한 세포성 면역반응인 지연형 과민반응현상에 의하여 귀의 두께가 정상군에 비교하여 현저하게 두꺼워졌다. 조직검사 결과 접촉성 피부염으로 인한 표피의 과형성 (epidermal hyperplasia)과 진피부위로 염증성 세포의 이동이 현저하게 증가하였으며, 염증질환과 관련된 다양한 사이토카인 (cytokine)과 키모카인 (chemokine) 등 다양한 염증인자들의 발현도 현저하게 증가하였다. 하지만 고삼에서 추출한 쿠라리논은 TNCB에 의한 귀의 두께 감소와 염증성 세포의 이동 억제 및 염증인자의 발현을 억제하였다.
<실시예 4>
쿠라리논의 T세포 분화 억제작용
C57BL/6 마우스 비장과 림프절에서 분리한 CD4 ＋T 세포를 MACS 컬럼을 이용하여 분리하였다. 분리한 세포를 RPMI 1640 배지에서 배양하며 CD3 항체와 CD28 항체를 첨가하였다. 그리고 각각의 T 세포로 분화시키기 위하여 필요한 사이토카인 성분들과 쿠라리논을 첨가하여 4일간 배양하였다. Th1 세포로 분화시키기 위하여 10 ng/ml IL-12과 10 μg/ml anti-IL-4, Th2 세포로 분화시키기 위하여 20 ng/ml IL-4와 10 μg/ml anti-IFN-γ, Th17 세포로 분화시키기 위하여 20 ng/ml IL-6, 5 ng/ml TGF-β와 10 μg/ml anti-IFN-γ, 그리고 Treg 세포로 분화시키기 위하여 5 ng/ml TGF-β와 10 ng/ml IL-2를 첨가하였다. CD4＋T 세포 분화에 대한 쿠라리논의 효과를 확인하기 위하여 각각의 세포 분화와 관련된 전사인자와 분화에 의하여 발현이 증가되는 사이토카인에 대한 발현을 실시간 중합효소 반응으로, 그리고 사이토카인의 생성은 ELISA로 확인하였다.
그 결과 도 3에서 보듯이 Th1, Th2, Th17과 Treg 세포분화에 대한 전사인자로 작용하는 T-bet, GATA-3, RORγt, 그리고 Foxp3의 발현을 쿠라리논은 모두 억제하였는데, 특히 Th2와 Th17에 대한 전사인자인 GATA-3와 RORγt의 발현에 대한 억제작용이 우수하였으며, 상대적으로 T-bet과 Foxp3에 대한 효과는 약하였다. 그리고 사이토카인으로 Th2 세포에 대한 IL-4와 Th17 세포에 대한 IL-17A와 IL-22의 발현에 대하여도 억제작용이 우수하였지만 Th1과 Treg에 대한 사이토카인인 IFN-γ와 TGF-β에 대한 억제작용은 상대적으로 약하였다. 그리고 각각의 사이토카인의 생성에 대한 영향도 RNA 발현에 대한 작용과 비슷하였다. 즉 IL-4와 IL-17A의 생성을 강하게 억제하였지만 IFN-γ 생성 억제작용은 상대적으로 약하였다. 그리고 염증반응을 유발하는 것으로 잘 알려진 사이토카인으로 IL-6와 T 세포 수용체 (T cell receptor, TCR) 신호전달에서 중요한 작용을 하는 사이토카인인 IL-2의 생성을 억제하였다. 하지만 항염증 작용을 하는 것으로 알려진 사이토카인으로 IL-10의 생성은 증가하였다.
본 발명의 고삼추출물인 쿠라리논은 소양증 등의 증상들의 억제효과와 치료효과가 제공된다. 따라서, 본 발명의 쿠라리논을 이용하여 다양한 피부질환과 암 질환의 예방 및 치료를 위한 의료용 또는 식품 등의 목적으로 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 쿠라리논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피 또는 접촉성 피부염 예방 및 치료용 약학적 조성물;
[화학식1]
- 화학식 1로 표시되는 쿠라리논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 간암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 림프종, 백혈병 및 재생 불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 화학식 1로 표시되는 쿠라리논 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피 또는 접촉성 피부염 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 화학식 1로 표시되는 쿠라리논 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 고삼추출물을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피 또는 접촉성 피부염 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 고삼추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 고삼추출물은 Kurarinol, Kurarinone, Kushenol N, Kushenol I, Kushenol M, Kuraridin, 8-Lavandulylkaempferol, (2S)-2`-Methoxykurarinone, Sophoraflavanone G, Trifolirhizin, (-)-Maackiain, Variabilin, Medicarpin 및 Sophoracarpan A로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 고삼추출물은 물, 탄소수 1 내지 6개의 알코올, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, n-헥산 (n-Hexane), 디에틸에테르, 아세톤 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택된 용매 추출물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 고삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선, 아토피 또는 접촉성 피부염 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 고삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 개선용 식품 조성물.
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2011
- 2011-11-25 KR KR1020110124613A patent/KR101357386B1/ko active IP Right Grant
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150019552A (ko) * | 2013-08-14 | 2015-02-25 | 주식회사 엘지생활건강 | 피부 재생, 주름개선, 항산화 및 항염증용 조성물 |
| KR101974145B1 (ko) * | 2017-12-22 | 2019-04-30 | 한국생명공학연구원 | 보풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR101357386B1 (ko) | 2014-02-04 |
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