KR20160015450A - 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 사용하면서, 특정 안정화제를 사용함으로써 안정성이 향상되고, 여드름균에 대한 항균 활성이 우수하여 여드름 예방 및 치료용 조성물, 피부외용제 등의 의약품 및 화장품으로 사용 가능하다.

Description

클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물{Composition for protecting and treating acne comprising chlorin e6 having an improved stability}
본 발명은 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
여드름의 정확한 원인은 밝혀져 있지 않으나, 발생요인으로는 피지 분비의 증가, 피지선을 자극하는 호르몬인 안드로겐(androgen)과 모피 지선에서 번식, 피지를 분해하여 유리 지방산을 형성하는 Propionibacterium acnes에 의해 염증 진전, 모낭 내 이상 각화, 유전적 소질 등의 주요 인자가 복합적으로 작용 발생하는 것으로 알려져 있다.
기본 병변은 면포(Comedo)로, 모낭 상피의 각화로 인하여 각질과 피지가 정체되어 생성되며, 진행됨에 따라 구진, 농포, 낭종, 결절이 나타나며 염증을 통한 농포가 나타난 경우에는 영구적인 흉터가 남게 될 수 있다. 여드름 환자는 피지 분비 증가뿐만 아니라 피지 내 지질 성분에도 변화가 오는데, 아실세라마이드 리놀레익산(acylceramide linoleic acid)과 함께 콜레스테롤이 감소하며, 스쿠알렌과 자유 지방산은 증가하게 된다. 콜레스테롤의 감소로 모낭 내 각질 세포 사이의 결합을 증진시켜 모낭 정체 과각화증(follicular retention hyperkeratosis)을 초래할 수 있다. 그 결과로 P. acnes의 성장이 촉진되고 호중구 유입으로 농포를 형성하고 모낭표피에 이상 각화를 일으켜, 모낭구가 막혀 피지 피부표면으로 배출이 억제된다. 저류된 피지는 모낭을 막아 공기의 순환이 차단되어 모낭 상주 혐기성 세균인 P. acnes의 성장환경이 조성된다.
피지 분비의 증가는 남성호르몬인 안드로겐이 피지선의 피지세포내 안드로겐 수용체와의 결합에 의해 활성화된 형태로 바뀌면서 피지세포의 세포분열 증가에 의해 발생한다. 피지 분비의 가장 강력한 억제제는 합성비타민 A 제제와 에리쓰로마이신(erythromycin), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 등의 항생제가 있다.
현재 여드름 치료에 부작용 없는 단일 치료 방법은 없으며 주로 병원성 인자를 억제하는 것으로 국소 도포제 사용에서부터 항생제 또는 레티노이드(retinoids), 아젤라익산(azelaic acid) 및 각질 용해제 등이 사용되고 있다. 여드름 치료에 사용되는 약물을 작용기전에 따라 구분하면 다음과 같다. 첫 번째 비정상적인 모낭벽의 과각화를 억제하기 위해 살리실산(salicylic acid), 레티노이드, 타자로텐(tazarotene) 및 아다팔렌(adapalene) 등의 국소도포제를 사용하며, 피지분지를 억제하기 위해서는 경구 호르몬인 에스트로겐, 남성호르몬 억제제인 사이프로페론(cyproterone), 스피로노락톤(spironolactone)과 레티노이드인 이소트레티노인(isotretinoin) 등을 사용한다. 모낭 내 세균을 감소시키기 위해서는 국소도포 요법으로 벤조일 퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 레티노익산(retinoic acid), 아젤라익산과 국소항생제로 에리쓰로마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린 등을 경구로 투여하기도 한다. 그러나 최근 항생제에 대한 내성이 여드름 치료에 문제가 되고 있다. 최근의 연구 결과에 따르면, P. acnes의 항생제 내성률은 과거 20%에서 2000년대 이후 62~70%로 크게 증가하였다고 보고되고 있다.
여드름 치료에 쓰이고 있는 강력한 항균작용을 하는 벤조일 퍼옥사이드, 국소 도포 항생제인 테트라사이클린, 에리쓰로마이신, 클린다마이신(clindamycin) 등이 사용되고 있으며, 이러한 화학물질과 과도한 항생제의 사용은 부작용과 안전성에 대한 문제를 야기시키고 있어 이를 대체할 만한 물질과 치료법에 대한 것이 필요한 실정이다.
클로로필은 광합성을 하는 생물이 가지는 동화색소의 일종으로 녹색식물과 남조류 등 광합성을 하는 모든 생물체에서 나타나며, 빛에서 에너지를 흡수하여 이산화탄소를 탄수화물로 전환시키는데 사용된다. 고등식물과 녹조류에는 엽록소 a와 b가 주로 들어 있으며 엽록소 분자는 중앙의 마그네슘 원자가 질소를 포함하는 포르피린 고리로 둘러싸여 있다. 클로로필은 항암, 항염 작용을 하며, 손상된 세포를 재생시키고 해독작용, 항콜레스테롤 작용, 활성산소종을 제거하는 능력에 이르기까지 매우 다양한 작용을 한다. 엽록소 a,b가 과산화수소로 유발된 DNA 손상을 용량 의존적으로 감소시켰고 클로렐라가 활성산소 등 자유 유리기 생성을 저해시키는 항산화 활성을 가지고 있음도 보고되고 있다.
클로로필에서 유래한 클로린 e6는 광역학 치료에서 광민감제로 사용되는 안전한 물질로써, 정상세포에는 독성이 없으나 종양 치료에 사용되는 다른 광활성 화합물들과 비교하여 악성세포에 대해 높은 광화학 활성을 가지며 종양세포에 높은 농도로 축적되어 항종양 효과를 제공한다. 클로린 e6가 축적된 조직세포에 특정광을 조사하면, 광민감제인 클로린 e6가 활성화되어 일중항 산소(singlet oxygen) 등의 활성산소종을 발생시켜서 치료 효과를 나타내게 된다. 클로린 e6은 하기 화학식 1로 나타내었다.
[화학식 1]
Figure pat00001
클로린 e6는 녹조류인 클로렐라와 스피루리나에서 분리, 정제한 클로로필 유도체로서 천연화합물을 그 기본 골격으로 하기 때문에 인체 내에서 독성이 없는 천연 화합물로서 광원의 존재 하에 항염증, 항산화, 조직재생 등에 대한 효능이 보고되고 있다.
클로린 e6의 추출, 정제법은 대한민국 등록특허 제1180695호에 기술되어 있으며 이를 간략히 설명하면 해양 해조류의 일종인 스피루리나(spirulina)을 에탄올 같은 극성용매를 사용하여 추출 여과한 다음, 헥산으로 재추출한다. 이 액을 정제수, 에탄올 순으로 세척, 여과하여 클로로필(chlorophyll) 헥산액을 얻는다. 얻어진 클로로필 헥산액에 염산을 사용 pH 2로 처리한 다음 pH 7로 중화하고, 에탄올로 세척하여 페오피틴(pheophytin) 헥산액을 얻는다. 페오피틴 헥산액의 용매를 휘발 제거한 다음 아세톤으로 용해하여 수산화나트륨으로 pH 13으로 하여 60 ℃에서 환류 반응시킨다. 이 액을 염산으로 pH 7로 중화시킨 다음 아세톤을 첨가 결정을 석출시킨 후 석출된 결정을 여과한 다음, 아세톤으로 다시 세척하고 실온에서 감압 건조하여 98% 이상의 함량인 클로린(Chlorin) e6 트리소듐(trisodium) 분말을 얻을 수 있다.
클로린 e6을 사용하여 화장품 또는 의약품 등의 제품의 제조하기 위해서는 수용성 기제에 용해시키거나, 에멀젼을 형성하기 위하여 물을 사용하게 되는데 수용액에서의 안정성이 확보되지 않으면 클로린 e6를 함유한 제품은 일정기간 이상 경과 시 함량 등이 저하가 발생되어 목적하는 효능이 나타나지 않을 수 있으므로 이에 대한 문제점을 해결하여야 할 것이다.
대한민국 등록특허 제1180695호
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 수용액 중에서 안정성이 향상되고 일정기간 동안 클로린 e6 또는 이의 염의 함량을 유지하는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 특정 안정화제를 포함함으로써 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 안정화제로 트레할로스를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 본 발명은 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 안정화제로 트레할로스를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 피부외용제를 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서, 본 발명은 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 안정화제로 트레할로스를 포함하는 여드름 예방 및 개선용 화장품을 제공한다.
본 발명은 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 외에 특정 안정화제를 사용함으로써 수용액 중에서 안정성을 확보한 여드름 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
도 1은 클로린 e6 트리소듐 염을 0.1mM 농도로 희석, 25℃, 상대습도 60%R/H 조건 하에서　보관하면서 클로린e6 함량 변화를 측정하여 시간에 대한 세미로그로 나타낸 것이다.　
도 2는 클로린 e6 트리소듐 염을 0.1mM 농도로 희석, 40℃, 상대습도 75%R/H 조건 하에서　보관하면서 클로린e6 함량 변화를 측정하여 시간에 대한 세미로그로 나타낸 것이다.　
도 3은 클로린 e6 트리소듐 염을 0.1㎍/mL 농도로 희석, 각각의 안정화제를 첨가하여　25℃, 상대습도 60%R/H 조건 하에서 보관하면서 클로린e6 함량 변화를 측정하여　시간에 대한 세미로그로 나타낸 것이다.　
본 발명은 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 특정 안정화제를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 클로린 e6은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 클로린 e6에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 클로린 e6의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 클로린 e6에 대하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
클로로필은 녹색식물의 잎이나 미세조류 등에 들어있는 화합물로서, 타원형의 구조물인 엽록체에 많이 들어 있는 녹색 색소로, 탄소동화작용에 중요한 역할을 한다. 이러한 클로로필에서 클로린 e6를 제조하는 방법은 대한민국 특허 제1180695호에 기술되어 있다.
클로린 e6는 광역학 치료(Photodynamic Therapy, PDT)에 사용되는 광민감제로 알려져 있으며, 광민감제는 병변조직과 정상조직에 있어 병변 조직에만 선택적으로 축적되는 특성, 즉 선택성이 요구된다. 선택성이 높은 광민감제는 PDT의 효능이 높아져 치료시간도 단축시킬 수 있으며, 부작용 역시 적게 할 수 있다. 클로린 e6는 기존의 다른 민감제들과 비교하여 높은 선택성을 가지면서 정상적인 세포에서는 독성을 나타내지 않는다고 알려져 있다.
광민제에 특정 파장의 빛을 조사하여 활성화시켜 활성산소의 일종인 일중항산소(Singlet oxygen)와 라디칼 종(Radical species)을 발생시키게 되는데. 이를 통해 병변 조직을 사멸시키고, 면역염증반응을 일으켜 치료를 할 수 있게 된다.
유효성분 물질은 온도, 수분, 빛, 산화반응 등의 다양한 영향으로 경시 변화가 일어날 수 있다. 화장품 또는 의약품 등은 다양한 부형제를 함께 사용하여 제품화 하게 된다. 이때 부형제와 수분 등이 반응하여 경시변화가 발생할 수 있으며, 보관상태에서 온도, 빛, 습기 등에 의해서도 경시변화가 발생할 수 있다. 인체에 직접 적용하는 물질이 경시변화가 있어 품질보증기간 동안 물질이 파괴되어 다른 물질로 변화되어 안전성에 문제가 발생할 수 있으며, 효력을 나타내는 범위를 벗어나 원하는 효과를 보이지 않을 수 있다. 안정성시험을 통하여 물질의 안정성을 확인하고 이를 방지하여 안정성을 확보하는 것이 중요하다.
본 발명은 상기와 같은 효능을 갖고 있는 광민감제인 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 특정 안정화제를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
구체적으로 설명하면, 본 발명에서 여드름을 일으키는 병원균에 대한 광역학 치료에 사용되는 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성 100중량%에 대해 0.00001 ~ 1 중량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 0.0001 ~ 0.5 중량%로 함유될 수 있다. 이때 유효성분이 조성물 전체 중량에 대해 0.00001 중량% 미만으로 함유될 경우 광민감제로서의 효과가 낮아 효능이 반감될 수 있으며, 1 중량% 초과로 함유할 경우에는 광민감제의 부작용으로 인한 세포독성을 초래할 수 있다.
클로린 e6의 안정성을 확보하기 위하여, 트레할로스와 같은 안정화제를 사용할 수 있다. 전체 조성 100중량%에 대해 0.00001 ~ 1 중량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 0.0001 ~ 0.5 중량%로 함유될 수 있다. 이때, 안정화제는 조성물 전체 중량에 대해 0.00001 중량% 미만으로 함유될 경우 안정화제로서의 효과가 낮아 안정성이 확보되지 않으며, 1 중량% 초과로 함유할 경우에는 안정화제의 부작용으로 인한 세포독성 등을 초래할 수 있다.
이러한 조성물은 약리학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 약리학적으로 허용 가능한 부형제로는 기포제(forming agent), 희석제(diluent), 안정제, 계면활성제, 점증제, pH 조절제 등일 수 있으며, 부형제와 혼합하여 액제, 겔제, 연고제, 크림제, 스프레이제 등과 같은 피부외용제로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 발명에서의 겔제는 피부에 도포하는 액체를 침투시킨 분자량이 큰 유기분자로 이루어진 겔상(반고형상)의 외용제로 정의를 내릴 수 있다. 겔제에는 수성 겔제 및 유성 겔제가 있다. 통상적으로 겔제를 제조하는데 사용되는 고분자 물질의 경우 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스 등; 천연검류, 예를 들면 산탄검, 알긴산염, 아라비아검 등; 그 밖의 고분자 물질은 카보머, 포비돈 등을 사용할 수 있으며. 용제는 물, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 희석제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 부틸렌글리콜 등을 사용할수 있으며, 안정제로는 에데트산나트륨, 글리시린진산암모늄, 글리시리진산이칼륨 등을 사용할 수 있다. 또한, 점증제로 트리에탄올 아민 등을 사용할 수 있으며, 여기에 pH 조절제(구연산, 구연산나트륨 등)와 향 등을 추가로 사용할 수 있다.
유효성분, 안정화제 외에 기타 성분들은 필요에 따라 본 발명의 효과를 저하시키지 않는 범위 내에서 사용할 수 있으며, 본 발명의 일례로 고분자 물질 0.5 내지 15 중량%; 용제 80 내지 97 중량%; 희석제 0.5 내지 10 중량%; 점증제 0.1 내지 5 중량%를 포함한 겔제를 제조할 수 있다.
본 발명에서 유효성분이 포함되어 있는 크림제는 쉽게 피부에 도포할 수 있는 의약품을 함유한 유중수형 또는 수중유형의 농조한 액상 또는 반고형의 유제인 외용제로 피부의 분비물과 잘 혼합된다. 유중수형 또는 수중유형을 형성하기 위하여 유화공정을 거쳐 제조하게 되는데 유상은 스테아린산, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 모노스테아린산글리세린, 팔미트산이소프로필, 라놀린, 세틸에스텔왁스류, 광물류, 백납 등을 사용하며, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있으며, pH 조정제로서는 인산, 인산나트륨, 구연산 등을 사용할 수 있으며, 용제로서는 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 안정화제가 포함되어 있는 연고제는 보통 적당한 조도의 전질이 고른 반고형상으로 만든 피부에 바르는 외용제로 제형화 하는 경우 봉독에 유지성 기제로는 바셀린, 파라핀, 플라스틱베이스, 식물유, 돈지, 백납, 황납 등을, 유제성 기제로는 친수연고, 바니싱크림, 친수바셀린, 정제라놀린, 흡수 연고, 가수라놀린, 콜드크림 등을, 수용성 기제로는 폴리에틸렌글리콜 연고 등을, 현탁성 기제로는 무지방성 연고, 겔 기제, FAPG 등을 사용할 수 있다. 상기 선택한 연고기제를 연합, 용융, 분산 등의 공정을 거쳐 제조할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 안정화제가 포함되어 있는 액제 또는 액체, 고체물질의 미세분산을 가스압력에 의해 작동상태에서 방출시키는 스프레이제로 제형화하는 경우 클로린e6에 계면활성제, 용제, pH 조절제, 안정제, 향을 포함하여 제조할 수 있다. 여기에서 용제는 물, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 희석제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 부틸렌글리콜 등을 사용할 수 있으며, 계면활성제는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있으며, 안정제로서는 에데트산나트륨, 글리시리진산암모늄, 글리시리진산이칼륨 등을 사용할 수 있고, pH 조절제로는 구연산, 구연산나트륨 등을 사용하여 액제를 제조할 수 있으며, 액제를 사용하는 스프레이제는 가스압력을 내기 위한 분사체는 프로판가스, 부탄가스, 압축공기, 질소가스 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 전술한 바와 같이 클로린 e6과 안정화제가 함유 조성물을 제제화된 제제를 여드름이 난 부위에 직접 도포하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 경피 투여에 적합한 담체로서 천연 오일(oil), 지방산(fatty acid) 등을 더 배합하여 피부 외용제를 제조할 수 있다.
제조된 본 발명의 피부외용제는 상기 제형 외에 다양한 방법으로, 예를 들면, 경피용 패치, 로숀제(lotions), 산제(powders), 카타플라스마제(cataplasma) 또는 파스타제(pastes) 등으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 여드름 예방 및 개선을 목적으로 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 특정 안정화제를 포함하는 화장품을 제공한다.
화장품으로 제형화 시에는 International cosmetic ingredient dictionary, 6th ed., The cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, 1995에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있을 것이다. 상기 문헌들은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명의 여드름 예방 및 개선용 조성물이 화장료 조성물일 경우, 상기 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등과 같은 화장수, 훼이셜 로션, 바디로션 등과 같은 유액, 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등과 같은 크림, 에센스, 화장연고, 스프레이, 젤, 팩, 선 스크린, 메이크업 베이스, 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션, 파우더, 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일과 같은 메이크업 제거제, 클렌징 폼, 비누, 바디 워쉬 등과 같은 세정제 등의 제형을 가질 수 있다. 이 경우 상기 화장료 조성물은 계면활성제, 유화제, 비누산, 용매, 결합제, 희석제, 활택제, 안정제, 항료, 물, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 착색제, 보존제, 항생제, 항산화제, 소포제, 항균제, 항재침착제, 효소, 식물 또는 미네랄 오일, 지방, 형광물질, 살진균제, 굴수성 유발물질, 보습제, 방향제, 방향제 담체, 보존제, 단백질, 실리콘, 용해화제, 당 유도체, 일광차단제, 비타민, 식물 추출물 및 왁스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 약리학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다.
상기 화장품의 경우, 유효성분을 전체 화장료 조성 100중량%에 대하여 0.00001 내지 1.0 중량% 함량으로, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5 중량%로 함량으로 배합하여 사용할 수 있다. 안정화제의 경우 전체 화장료 조성 100중량%에 대하여 0.00001 내지 1.0 중량% 함량으로, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5 중량%로 함량으로 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
참조예 : 클로린 e6 및 이의 염의 HPLC 함량 분석
1. 표준액의 조제
클로린e6 트리소듐(C34H33N4Na3O6: 666.62) 표준품 100 mg을 취하여 물에 녹여 100 mL로 한 다음, 이 액 10 mL를 취하여 물로 100 mL로 한 액을 표준액으로 한다.
2. 검액의 조제
클로린e6 트리소듐으로서 100 mg을 정밀히 달아 물에 녹여 100 mL로 한 다음, 이 액 10 mL를 취하여 물로 100 mL로 한 액을 검액으로 한다.
3. HPLC 분석 조건
1) 컬럼: Capcellpak C18(4.6× 150㎜, 5㎛) 또는 유사한 컬럼
2) 이동상: 아세토니트릴: 물(50:50) with 0.1% TFA
3) 유속: 1.0 mL/min
4) 검출 파장: Vis 407 nm
5) 주입량: 10 ㎕
4. 조작 및 계산
위의 조건으로 고속액체 크로마토그래프법에 따라 시험하고 다음 수학식 1에 준하여 계산한다.
[수학식 1]
Figure pat00002

실험예 1: 클로린 e6 의 pH 와 온도별 안정성 실험
클로린 e6 또는 이의 염의 수용액 상에서 가장 안정한 pH 범위를 찾기 위하여 50 mM 농도의 pH 2.0, 4.0, 6.0, 7.0, 9.0 완충액에 클로린e6 트리소듐을 0.1mM 농도로 희석한 다음 항온 항습기를 사용하여 25℃와 40℃에서 상대습도 60%R/H와 75%R/H에서 차광한 상태에서 7일간 보관하면서 1일 간격으로 함량을 측정하여 남아있는 클로린 e6의 시간에 대하여 세미로그로 나타내었다[도 1, 2].
이렇게 얻어진 1차 반응속도 상수와 반감기는 하기 표 1에 나타내었다.
실험 결과, 반응조건 25℃의 경우 pH 9에서 반감기는 86.6일로 가장 길었으며, pH 1.2에서 가장 짧은 1.2일이었다. 반응조건 40℃에서 pH 9.0에서 반감기는 22.4일로 가장 길었으며, pH 1.2에서 1.0일로 가장 짧았다. 이상의 실험결과에서 pH 7.0 이상에서는 안정하며, pH 6 이하에서는 불안정하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 반응온도가 25℃ 보다 높은 40℃에서 훨씬 불안정하다는 것을 알 수 있었다.
Figure pat00003
실험예 2: 안정화제 효과 확인
pH 7.0에서 안정화제의 효과를 알아보기 위하여, 클로린 e6 나트륨염을 100 ㎍/mL 농도로 50mM, pH7.0 완충액에 용해시킨 다음, 아스코르브산, 에데트산나트륨, 황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 트레할로스를 각각 100 ㎍/mL 농도로 만들고, 항온 항습기를 사용하여 25℃에서 상대습도 60% R/H에서 차광한 상태에서 7일간 보관하면서 1일 간격으로 함량을 측정하여 남아있는 클로린 e6의 시간에 대하여 세미로그로 나타내었다[도 3].
이렇게 얻어진 1차 반응속도 상수와 반감기는 하기 표 2에 나타내었다.
반감기가 173.3일을 나타낸 트레할로스가 안정화제를 사용하지 않은 상태인 상기 표 1에 나타난 pH 7.0의 반감기인 63.3일 보다 거의 3배 정도 증가함을 알 수 있었다. 아스코르빈산을 사용한 경우 반감기는 10.2일로서 안정화제를 사용하지 않을 때 보다 더 불안정한 상태를 나타내었다. 클로린 e6를 안정화시키는데 가장 효과적인 물질은 트레할로스임을 알 수 있었다.
Figure pat00004
실험예 3: 여드름균에 대한 항균력 측정
클로린 e6에 대하여 안정화에 가장 효과적인 트레할로스를 사용하여 최소 발육 농도(MIC)를 다음과 같이 측정하였다.
여드름의 지표 균주인 Propionibacterium acnes (KCTC 3314)를 한국생물자원센터에서 분양받았으며, 균주를 배양하여 약 106개/mL 함유하도록 하여 사용하였다. 클로린 e6과 트레할로스를 같은 비율로 pH 7.0 완충액에 희석하여 각 농도 별로 여드름균의 항균 효과를 확인하기 위하여 할로겐 램프 하에서 조도가 3000 lux로 하여 30분간 조사한 상태와 조사하지 않은 상태로 각각 배양, ELISA 리더를 사용 흡광도를 측정하여 최소 발육 농도를 얻었다. 이와 별도로 클로린e6만을 사용하여 위와 같은 방법으로 최소발육농도를 측정 비교 평가하였다.
최소 발육 농도 측정 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
항균력 측정 결과, 안정제로 트레할로스를 사용한 클로린 e6와 사용하지 않은 경우 모두 3000 lux 조사 시와 조사하지 않은 경우 모두 같은 농도를 나타내었다. 초기에는 안정화제를 사용하지 않은 클로린 e6의 경우에도 함량 저하가 발생하지 않았음을 알 수 있다.
Figure pat00005
실험예 4: 여드름균에 대한 항균력 측정
실시예 3의 시험액을 항온 항습기에서 온도 25℃, 상대습도 60% R/H, 차광한 상태에서 7일간 보관한 다음, 이하 실시예 3의 시험방법과 동일하게 진행하여 여드름균에 대한 항균력을 측정하였다.
그 결과를 표 4에 나타내었다. 7일 경과한 후 최소 발육 농도 측정결과 안정화제를 사용하지 않은 경우 농도가 많이 상승함을 알 수 있는데 클로린 e6의 함량이 저하되어 나타나는 것으로 판단되었다. 안정화제로 사용한 트레할로스의 경우 클로린 e6의 안정화에 상당히 영향이 큼을 알 수 있다.
Figure pat00006
실시예 1: 액제의 제조 ( 안정화제 사용)
클로린 e6 0.01 g
트레할로스 0.01 g
농글리세린 2.0 g
프로필렌글리콜 1.0 g
히드록시에틸셀룰로오스 0.7 g
트리에탄올아민 1.2 g
에탄올 30.0 g
정제수 65.08 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음, 진공 탈포하여 100 g의 액제를 제조하였다.
비교예 1: 액제의 제조 ( 안정화제 미사용)
클로린 e6 0.01 g
농글리세린 2.0 g
프로필렌글리콜 1.0 g
히드록시에틸셀룰로오스 0.7 g
트리에탄올아민 1.2 g
에탄올 30.0 g
정제수 65.09 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음, 진공 탈포하여 100 g의 액제를 제조하였다.
실시예 2: 겔제의 제조( 안정화제 사용)
클로린 e6 10.0 mg
트레할로스 10.0 mg
글리시리진산칼륨 50.0 mg
부틸렌글리콜 3.0 g
포비돈 K30 1.0 g
카보머 300.0 mg
트리에탄올아민 400.0 mg
정제수 95.23 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음 진공 탈포하여 100 g의 겔제를 제조하였다.
비교예 2: 겔제의 제조( 안정화제 미사용)
클로린 e6 10.0 mg
글리시리진산칼륨 50.0 mg
부틸렌글리콜 3.0 g
포비돈 K30 1.0 g
카보머 300.0 mg
트리에탄올아민 400.0 mg
정제수 95.24 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음 진공 탈포하여 100 g의 겔제를 제조하였다.
실시예 3: 크림제의 제조( 안정화제 사용)
클로린 e6 0.01 g
트레할로스 0.01 g
스테아르산 5.0 g
세탄올 5.0 g
경질유동파라핀 6.4 g
프로필렌글리콜 16.0 g
폴리소르베이트 60 2.0 g
시트르산 0.1 g
소르비탄모노스테아레이트 2.0 g
정제수 63.48 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음 진공 탈포하여 100 g의 크림제를 제조하였다.
비교예 3: 크림제의 제조( 안정화제 미사용)
클로린 e6 0.01 g
스테아르산 5.0 g
세탄올 5.0 g
경질유동파라핀 6.4 g
프로필렌글리콜 16.0 g
폴리소르베이트 60 2.0 g
시트르산 0.1 g
소르비탄모노스테아레이트 2.0 g
정제수 63.49 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음 진공 탈포하여 100 g의 크림제를 제조하였다.
실시예 4: 연고제의 제조( 안정화제 사용)
클로린 e6 0.01 g
트레할로스 0.01 g
폴리에틸렌글리콜 4000 25.0 g
폴리에틸렌글리콜 400 64.0 g
경질유동파라핀 1.0 g
폴리옥시에틸렌경화피마자유 1.0 g
스테아린산아연 0.5 g
정제수 8.48 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 pH를 7.0으로 조정한 다음 냉각시키고 진공 탈포하여 100 g의 연고제를 제조하였다.
비교예 4: 연고제의 제조( 안정화제 미사용)
클로린 e6 0.01 g
폴리에틸렌글리콜 4000 25.0 g
폴리에틸렌글리콜 400 64.0 g
경질유동파라핀 1.0 g
폴리옥시에틸렌경화피마자유 1.0 g
스테아린산아연 0.5 g
정제수 8.49 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 pH를 7.0으로 조정한 다음 냉각시키고 진공 탈포하여 100 g의 연고제를 제조하였다.
실시예 5: 스프레이제의 제조( 안정화제 사용)
클로린 e6 0.01 g
트레할로스 0.01 g
부틸렌글리콜 3.5 g
에탄올 3.0 g
글리세린 0.5 g
피이지-60하이드로제네이트카스터오일 0.3 g
구연산 20.0 mg
구연산나트륨 80.0 mg
글리시리진산암모늄 10.0 mg
글리시리진산이칼륨 50.0 mg
정제수 92.52 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음 진공 탈포하여 100 g의 액을 제조한 후, 압력용기에 충전한 다음 질소가스를 충전하고 밀봉하여 에어로졸제를 제조하였다.
비교예 5: 스프레이제의 제조( 안정화제 미사용)
클로린 e6 0.01 g
부틸렌글리콜 3.5 g
에탄올 3.0 g
글리세린 0.5 g
피이지-60하이드로제네이트카스터오일 0.3 g
구연산 20.0 mg
구연산나트륨 80.0 mg
글리시리진산암모늄 10.0 mg
글리시리진산이칼륨 50.0 mg
정제수 92.53 g
상기 원료를 조제 용기에 넣고 80 ℃에서 교반하면서 완전 용해시킨 다음, 40 ℃로 냉각시키고 pH를 7.0으로 조정한 다음 진공 탈포하여 100 g의 액을 제조한 후, 압력용기에 충전한 다음 질소가스를 충전하고 밀봉하여 에어로졸제를 제조하였다.
실시예 6: 에센스의 제조( 안정화제 사용)
클로린 e6 10.0 mg
트레할로스 10.0 mg
글리세린 3.0 g
벤조페논-9 0.04 g
카르복시비닐 폴리머 0.2 g
트리에탄올아민 0.18 g
옥시도테세스-25 0.6 g
글리세릴모노스테아레이트 1.0 g
방부제 0.01 g
향료 0.01 g
정제수 94.94 g
통상의 에센스 제조방법에 따라 상기와 같은 조성으로 에센스를 제조하였다.
비교예 6: 에센스의 제조( 안정화제 미사용)
클로린 e6 10.0 mg
글리세린 3.0 g
벤조페논-9 0.04 g
카르복시비닐 폴리머 0.2 g
트리에탄올아민 0.18 g
옥시도테세스-25 0.6 g
글리세릴모노스테아레이트 1.0 g
방부제 0.01 g
향료 0.01 g
정제수 94.95 g
통상의 에센스 제조방법에 따라 상기와 같은 조성으로 에센스를 제조하였다.
실험예 5: 안정성 확인
상기 실시예 1~6 및 비교예 1~6을 보관온도 25℃, 상대습도 60%R/H에서 3개월간 보관하면서 1개월 간격으로 클로린 e6의 함량을 실험하였다. 이에 대한 실험 결과는 하기 표 5에 나타내었다. 안정화제를 사용하지 않은 제제의 경우 함량저하가 많이 발생하였으나, 트레할로스를 안정화제로 사용한 경우 클로린 e6의 함량 저하가 안정화제를 사용하지 않은 경우 보다 좋은 결과를 나타내고 있다.
Figure pat00007

Claims (13)

  1. 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 안정화제로 트레할로스를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 중량에 대하여 0.00001 내지 1 중량%를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 안정화제는 전체 조성물 중량에 대하여 0.00001 내지 1 중량%를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 유효성분 외에 약리학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 여드름 예방 및 치료용 조성물.
  5. 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 안정화제로 트레할로스를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 피부외용제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 중량에 대하여 0.00001 내지 1 중량%를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 피부외용제.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 안정화제 전체 조성물 중량에 대하여 0.00001 내지 1 중량%를 포함하는 여드름 예방 및 치료용 피부외용제.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 유효성분 외에 약리학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 여드름 예방 및 치료용 피부외용제.
  9. 제 5 항에 있어서,
    연고제, 액제, 크림제, 겔제 또는 스프레이제인 여드름 예방 및 치료용 피부외용제.
  10. 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 안정화제로 트레할로스를 포함하는 여드름 예방 및 개선용 화장품.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 클로린 e6 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 중량에 대하여 0.00001 내지 1 중량%를 포함하는 여드름 예방 및 개선용 화장품.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 안정화제 전체 조성물 중량에 대하여 0.00001 내지 1 중량%를 포함하는 여드름 예방 및 개선용 화장품.
  13. 제 10 항에 있어서,
    화장수, 유액, 크림, 에센스, 화장연고, 스프레이, 젤, 팩, 선 스크린, 메이크업 베이스, 파운데이션, 파우더, 메이크업 제거제 및 세정제로 구성되는 군으로부터 선택된 1종으로 제형화되는 여드름 예방 및 개선용 화장품.
KR1020140097226A 2014-07-30 2014-07-30 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물 KR20160015450A (ko)

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