JP4220769B2 - 抗アクネ菌組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、アクネ菌に対して優れた抗菌作用を有する抗アクネ菌組成物に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ニキビ(尋常性ざ瘡)は、主として思春期の男女の顔面、上腕部、背部或いは上腕伸側等に発生する皮膚疾患の一つであり、皮脂分泌の増加や、グラム陽性菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)の感染等が原因で起きることが知られている。従って、ニキビの治療には、サルファ剤や抗生物質がその予防・治療薬として利用される場合が多いが、副作用や耐性菌の出現、皮膚常在菌の過剰殺菌等の点で問題があり、これらに代わる安全性の高い抗アクネ菌製剤の開発が望まれている。
【0003】
一方、不飽和脂肪酸の一つであるシス−6−ヘキサデセン酸は、ヒト皮膚最外層のバリアーを構成する皮脂の主要成分であるが、最近、シス−6−ヘキサデセン酸を含む皮脂由来の脂肪酸誘導体が、多くのグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌活性を有することが報告されている(特許文献1参照)。また、イソプロピルメチルフェノール及びトリクロロカルバニリドは、殺菌力、抗菌性を持ち、皮脂に増殖しやすい細菌に作用することで、従来から様々な外用殺菌剤に配合されている。
【0004】
しかしながら、シス−6−ヘキサデセン酸とイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドを共に配合した抗菌性製剤は全く知られていない。
【0005】
本発明は実績のある安全な量でアクネ菌に対する高い抗菌性を発揮する抗アクネ菌組成物を提供することを目的とする。
【0006】
【特許文献1】
特表2001−502337号公報
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、抗生物質に代わる安全性の高い抗菌性物質を探索したところ、シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩とイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドを組み合わせた場合にアクネ菌に対して極めて優れた抗菌力を示し、ニキビに代表される皮膚疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出した。
【0008】
すなわち本発明は、シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩及びイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドを含有する抗アクネ菌組成物、ニキビの予防又は治療剤及び化粧料を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明のシス−6−ヘキサデセン酸は、ヒト皮膚最外層のバリアーを構成する皮脂の主要成分であることから、動物に長期投与しても全く無害の物質である。
シス−6−ヘキサデセン酸は、常法によりその薬理学的に許容される塩とすることができるが、このような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、又は各種アミン塩等を含むアンモニウム塩やリジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩やグアニジン塩、アルミニウム塩や亜鉛塩を挙げることができる。
【0010】
シス−6−ヘキサデセン酸は、公知のメタセシス反応や微生物を用いる方法(特開平1−144982号公報、特公平4−12718号公報)、又は蔓性植物のやはずかずら(ツンベルギアアラータ)から抽出する方法により得ることができるが、特に、パルミチン酸イソプロピルからロドコッカス属微生物を用いて生産する方法(特公平4−12718号公報)によれば、シス−6−ヘキサデセン酸を工業的に生産することが可能である。
【0011】
やはずかずらから抽出する場合は、やはずかずらの全草、茎、花、葉又は種子を適当な抽出溶剤と共に浸漬又は加熱還流した後、適宜濾過、濃縮、凍結乾燥等し、濃縮エキスや乾燥粉末等として得ることができる。抽出溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ジクロロエタン、クロロホルム等の一般に用いられる有機溶媒、及び水等を挙げることができ、これらの1種以上を混合して使用することができる。
抽出処理は、通常3〜100℃程度の温度で数時間〜数週間、常法によって行うことができ、更に抽出物をゲル濾過、カラムクロマトグラフィー、精密蒸留等で精製して用いることもできる。
【0012】
一方、本発明のイソプロピルメチルフェノールは4−イソプロピル−3−メチルフェノールを意味するものであり、またトリクロロカルバニリドは3,4,4−トリクロロカルバニリドを意味するものである。これらの物質は殺菌性及び抗菌性を持ち、これまでに数多くの上市された医薬品や化粧品中に配合されていることからその安全性は高い。
斯かるイソプロピルメチルフェノール及びトリクロロカルバニリドは、市販品又は公知の方法により合成したものを使用すればよい。
【0013】
上記シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩とイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドとを含有する本発明の抗アクネ菌組成物は、後記実施例に示すように、アクネ菌体に対してシス−6−ヘキサデセン酸、イソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドをそれぞれ単独で用いた場合と比較して、極めて優れた抗菌作用を発揮する。
【0014】
また、当該抗アクネ菌組成物には、適時界面活性剤を配合することができる。従って、本発明の抗アクネ菌組成物には、シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩とイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリド、及び界面活性剤を含有するものが包含される。
斯かる界面活性剤としては、ノニオン系、アニオン系の界面活性剤が好適に挙げられ、ノニオン系に関してはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、イソステアリルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン等が好ましく、モノステアリン酸ソルビタンがより好ましい。また、アニオン系に関してはポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸Na、N−ステアロイル−N−メチルタウリンNa、ラウリルリン酸、リン酸モノミリスチル、リン酸モノセチル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸Na、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン等が好ましく、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸Naがより好ましい。
【0015】
斯くして得られる本発明の抗アクネ菌組成物は、ニキビ、脂漏性皮膚炎等のアクネ菌感染性皮膚疾患の予防又は治療、とりわけニキビの予防又は治療を目的とした医薬又は化粧料として有用であるが、医薬として使用する場合には、錠剤、カプセル剤、軟膏、スティック状剤、水剤、エキス剤、ローション剤、乳剤、パップ剤等の皮膚外用剤とすることができ、中でも外用医薬品としての使用が好ましい。例えば軟膏剤とする場合には、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよく、油性基剤としては、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、当該医薬には、他の薬効成分、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、抗生物質等を必要に応じて適宜配合することができる。
【0016】
また、化粧料として使用する場合には、種々の形態、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、ジェル、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、洗顔料、ファンデーション、パック、パップ剤、スプレー、ミスト、口紅、ヘアトニック、整髪剤、皮膚洗浄剤等とすることができる。
当該化粧料には、更に化粧料成分として一般に使用されている油分、セラミド類、擬セラミド類、ステロール類、保湿剤、抗酸化剤、一重項酵素消去剤、粉末成分、色剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料、植物エキス、各種皮膚栄養剤等を任意に組合わせて配合することができる。
【0017】
尚、各製剤のpHは効果の点からpH4〜8が好ましく、pH4〜7がより好ましい。
【0018】
本発明の抗アクネ菌組成物、ニキビの予防又は治療剤及び化粧料におけるシス−6−ヘキサデセン酸の含有量は、0.001〜5重量%が好ましく、更に好ましくは、0.01〜3重量%である。
一方、イソプロピルメチルフェノールの含有量は、0.005〜0.2重量%が好ましく、更に0.01〜0.1重量%が好ましい。また、トリクロロカルバニリドの含有量は0.005〜1.0重量%が好ましく、更に0.01〜0.5重量%が好ましい。
そして、シス−6−ヘキサデセン酸:イソプロピルメチルフェノール/トリクロオカルバニリドの配合比率は、1:5〜20:1が好ましく、1:3〜10:1がより好ましく、1:2〜10:1が更に好ましい。
【0019】
本発明のニキビの予防又は治療剤及び化粧料の投与量は、投与形態、治療対象となる動物種、個々の体重及び状態により異なるが、シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩については、1日あたり0.5〜100mg、好ましくは2〜20mg、イソプロピルメチルフェノールについては1日あたり0.05〜10mg、好ましくは0.2〜2mgである。また、トリクロロカルバニリドについては1日あたり0.05〜50mg、好ましくは0.2〜20mgである。
【0020】
【実施例】
実施例1 抗アクネ菌性の評価
3% 1,3−ブチレングリコール(和光純薬、98%純度品)、0.1% モノステアリン酸ソルビタン(花王、レオドールスーパーSPS10)、50mMクエン酸緩衝液(pH4.5)からなるベース緩衝液10mLを調製した。このベース緩衝液に、0.01%のシス−6−ヘキサデセン酸と、0.01%のイソプロピルメチルフェノールを組み合わせて添加したサンプル及び比較品として、0.01%のシス−6−ヘキサデセン酸又は0.01%のイソプロピルメチルフェノール(大阪化成、イソプロピルメチルフェノール)を単独で添加したサンプルを調製した。尚、シス−6−ヘキサデセン酸は、特公平4−12718号公報記載の方法に準じて製造したものを用いた。
各サンプル10mLに対し、約1.0×108CFU/mLからなるPropionibacterium acnes(JCM6425)を0.1mL接種して、嫌気条件下、室温にて保持した。0、1、3時間後に、接種サンプルを1mLずつ10mLのLP希釈液(和光純薬)に回収して撹拌後、LP希釈液(和光純薬)を含む変法GAM寒天培地(日水製薬)に塗抹し、37℃、5日間嫌気培養し、出現するコロニー数をカウントして残存するアクネ菌数/mLを算出した。結果を図1に示す。
【0021】
図1から明らかなように、今回使用した濃度では、イソプロピルメチルフェノールの抗アクネ菌効果は弱いものであった。また、シス−6−ヘキサデセン酸のみでは、3時間後のアクネ菌数は2桁減少した。しかしながら、イソプロピルメチルフェノールとシス−6−ヘキサデセン酸を組み合わせて用いた場合には、著しく減少する傾向を示し、3時間後には完全に死滅した。この作用はイソプロピルメチルフェノールとシス−6−ヘキサデセン酸の相加的な効果を上回るものであり、相乗的な抗アクネ菌作用であることが確認された。
従って、イソプロピルメチルフェノールとシス−6−ヘキサデセン酸を含有する抗アクネ菌組成物を用いれば、他の抗菌剤の濃度を上げずとも強い抗アクネ菌効果を発揮する医薬、皮膚外用剤又は化粧料を提供できる。
【0022】
実施例2 抗アクネ菌性の評価
3%1,3−ブチレングリコール(和光純薬、98%純度品)、0.1%モノステアリン酸ソルビタン(花王、レオドールスーパーSPS10)、50mMクエン酸緩衝液(pH4.5)からなるベース緩衝液10mLを調製した。このベース緩衝液に、0.01%のシス−6−ヘキサデセン酸と0.01%のトリクロロカルバニリド(東京化成、99%純度品)を組合わせて添加したサンプル及び比較品として0.01%のシス−6−ヘキサデセン酸又は0.01%のトリクロロカルバニリドを単独で添加したサンプルを調製した。尚、シス−6−ヘキサデセン酸は、特公平4−12718号公報記載の方法に準じて製造したものを用いた。
各サンプル10mLに対し、約1.0×108CFU/mLからなるPropionibacterium acnes(JCM6425)を0.1mL接種して、嫌気条件下、室温にて保持した。0、1、3時間後に、接種サンプルを1mLずつ10mLのLP希釈液(和光純薬)に回収して攪拌後、LP希釈液(和光純薬)を含む変法GAM寒天培地(日水製薬)に塗沫し、37℃、5日間嫌気培養し、出現するコロニー数をカウントして残存するアクネ菌数/mLを算出した。結果を図2に示す。
【0023】
図2から明らかなように、トリクロロカルバニリドのみでは3時間後のアクネ菌は2桁減少した。また、シス−6−ヘキサデセン酸のみでは殺菌性がトリクロロカルバニリドよりもやや強いことが認められた。しかしながら、驚くべきことに、トリクロロカルバニリドとシス−6−ヘキサデセン酸を組み合わせて用いた場合には、著しく減少する傾向を示し、わずか1時間後に完全に死滅した。この作用はトリクロロカルバニリドとシス−6−ヘキサデセン酸の相加的な効果を上回るものであり、相乗的な抗アクネ菌作用であることが確認された。従って、トリクロロカルバニリドとシス−6−ヘキサデセン酸を含有する抗アクネ菌組成物を用いれば他の抗菌剤の濃度を上げずとも強い抗アクネ菌効果を発揮する医薬、皮膚外用剤又は化粧料を提供できる。
【0024】
実施例3 製剤例
【0025】
【表1】
【0026】
【表2】
【0027】
【発明の効果】
本発明の抗アクネ菌組成物は、アクネ菌に対して極めて優れた抗菌力を示すと共に、安全性が極めて高いことから長期投与が可能であり、ニキビに代表されるアクネ菌感染性皮膚疾患の予防又は治療剤及び化粧料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、シス−6−ヘキサデセン酸とイソプロピルメチルフェノールを併用した場合の、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する(殺菌曲線)殺菌効果を示す図である(pH4.5緩衝液中)。図中、BGは1,3−ブチレングリコール、C16F1はシス−6−ヘキサデセン酸、IPMPはイソプロピルメチルフェノールを示す。
【図2】図2は、シス−6−ヘキサデセン酸とトリクロロカルバニリドを併用した場合の、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する(殺菌曲線)殺菌効果を示す図である(pH4.5緩衝液中)。図中、BGは1,3−ブチレングリコール、C16F1はシス−6−ヘキサデセン酸を示す。
Claims (2)
- シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩及びイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドを含有する抗アクネ菌組成物。
- シス−6−ヘキサデセン酸又はその塩及びイソプロピルメチルフェノール又はトリクロロカルバニリドを含有するニキビの予防又は治療剤。
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