RU2636788C2 - Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами - Google Patents
Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636788C2 RU2636788C2 RU2016107195A RU2016107195A RU2636788C2 RU 2636788 C2 RU2636788 C2 RU 2636788C2 RU 2016107195 A RU2016107195 A RU 2016107195A RU 2016107195 A RU2016107195 A RU 2016107195A RU 2636788 C2 RU2636788 C2 RU 2636788C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- germanium
- compound
- glu
- peptides
- peptide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 118
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 67
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 title description 64
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 64
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 32
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 48
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims abstract description 42
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 claims abstract description 14
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N germanium dioxide Chemical compound O=[Ge]=O YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229940119177 germanium dioxide Drugs 0.000 claims description 30
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 22
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 18
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 14
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 14
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 14
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 13
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 13
- 108010014252 thymogen Proteins 0.000 description 13
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 8
- 230000002047 thymogen Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- -1 thymogen Chemical compound 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-O L-tyrosiniumyl-L-arginine(1+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-O 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108010066829 alanyl-glutamyl-aspartylprolyine Proteins 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZIFPJZQHRJERU-WDSKDSINSA-N Glu-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O ZZIFPJZQHRJERU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000000082 organogermanium group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 2
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUKLZNFTBIMZCC-VAXZQHAWSA-N CCCCCCC.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound CCCCCCC.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WUKLZNFTBIMZCC-VAXZQHAWSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012272 crop production Methods 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002290 germanium Chemical class 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/30—Germanium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению германия общей формулы (I): Ge[P]x[CA]y, где Р - пептид, представляющий собой Lys-Glu; СА - гидроксикарбоновая кислота, выбранная из яблочной кислоты или лимонной кислоты; х=1 при y=1, х=2 при y=0. Также предложены способ получения соединение формулы (I) и фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующей активностью, содержащая соединение формулы (I). 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Группа изобретений относится к органической и элементоорганической химии, в частности, к химии германийорганических соединений, и касается новых комплексных соединений германия с пептидами, а также новых комплексных соединений германия с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами, способу их получения и фармацевтических композиций, содержащих данные соединения. Соединения и композиции могут быть использованы в различных областях техники, преимущественно в здравоохранении, медицине, фармацевтике, пищевой промышленности, косметологии, ветеринарии, растениеводстве.
Предшествующий уровень техники
Пептиды используются для приготовления фармацевтических и ветеринарных препаратов, а также в других областях науки и техники. Биологическая активность пептидов проявляется при более низких концентрациях, по сравнению с отдельными аминокислотами. Пептиды обладают антиоксидантными, иммуноукрепляющими, противовоспалительными и регенерирующими свойствами. Наиболее известными представителями пептидов являются дипептиды: β-аланил-L-гистидин (карнозин), L-глутамил-L-триптофан (тимоген), L-лизил-L-глутаминовая кислота (вилон), L-аланил-L-глутамин, L-тирозил-L-аргинин (киоторфин); трипептиды: L-глутамил-L-цистеинилглицин (глутатион); тетрапептиды: Thr-Lys-Pro-Arg (тафцин), Ala-Glu-Asp-Pro, Ala-Glu-Asp-Leu, Ala-Glu-Asp-Arg.
Гистидиновый дипептид карнозин (β-аланил-L-гистидин) синтезируется в мышцах и головном мозге, причем в скелетных мышцах его содержание достигает 100-200 мг/100 г ткани. Карнозин является высокоэффективным внутриклеточным антиоксидантом, а также обладает высокой биологической активностью, что выражается в его противовоспалительном, ранозаживляющем, регенерирующем действии. Например, карнозин может использоваться в терапии катаракты человека и животных (RU 2071316, 1997 г., МПК A61K 9/00). Известно применение карнозина в качестве средства для лечения цервикальных эрозий (US 4446149, 1984 г., МПК A61K 31/415) и в качестве иммуномодулирующего средства (DE 3540632, 1985 г., МПК A61K 31/415).
Тимоген был разработан в 1988 году для лечения иммунодефицитных состояний. Он применяется в комплексной терапии острых и хронических вирусных и бактериальных заболеваний, сопровождающихся снижением иммунитета. Например, фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний включает индуктор эндогенного интерферона, L-глутамил-L-триптофан и коиндуктор эндогенного интерферона, глицирризиновую кислоту в форме натриевой или аммонийной соли (WO 2012087181, 2012 г., МПК A61K 38/05). Также известна фармацевтическая композиция в форме геля, содержащая альгинат натрия и L-глутамил-L-триптофан в форме мононатриевой соли, которая эффективна при лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (WO 2013055251, 2013 г., МПК A61K 31/715).
Вилон аналогично тимогену стимулирует клеточный иммунитет. Выраженная иммунобиологическая активность L-лизил-L-глутаминовой кислоты, проявляющаяся в усиление экспрессии рецепторов Т-хелперов, показана в патентном документе RU 2080120, 1997 г., МПК A61K 38/05. L-лизил-L-глутаминовая кислота или ее химические модификации (например, в виде солей и других производных) предлагаются в качестве препарата, обладающего способностью стимулировать репаративные процессы (RU 2139085, 1999 г., МПК A61K 38/05). Также L-лизил-L-глутаминовая кислота или ее соли могут быть использованы в качестве препарата, обладающего способностью ингибировать ангиогенез при заболеваниях органа зрения (RU 2177801, 2002 г., МПК A61K 38/05).
L-аланил-L-глутамин нашел применение в качестве компонента питательных растворов, поскольку он обладает большей термостабильностью и более высокой растворимостью в воде, чем L-глутамин (US 5432160, 1995 г., МПК A61K 38/00). Также L-аланил-L-глутамин в композиции с медом был предложен в качестве фармацевтического препарата, который улучшает сон, лечит бессонницу, а также внезапные остановки дыхания во сне (WO 2012156731, 2012 г., МПК A61K 35/64).
L-тирозил-L-аргинин (киоторфин) известен как эндогенный анальгетический нейропептид. Например, в патентном документе CN 102796164, 2012 г., МПК A61K 38/05, раскрывается L-тирозил-L-аргинин, модифицированный жирными аминами или спиртами, который может быть использован при получении обезболивающих и противовоспалительных средств.
Глутатион (L-глутамил-L-цистеинилглицин) представляет собой трипептид, который известен как сильный гепатопротектор, антиоксидант, иммуностимулятор и детоксикант, может также применяться в качестве лекарственного средства для лечения психоневрологических расстройств (ЕР 1438063, 2010 г., МПК A61K 38/06).
Тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg) - нейротропный тетрапептид, стимулирует фагоциты, обладает антианальгезивной активностью. В патентном документе US 2010210567, 2010 г., МПК A61K 38/07 описано его применение в качестве терапевтического средства для профилактики и лечения онкологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, а также инфекционных заболеваний. Другие тетрапептиды, например, Ala-Glu-Asp-Pro стимулирует регенерацию нерва [US 7189701, 2007 г., МПК A61K 38/00], Ala-Glu-Asp-Leu способствует восстановлению функций клеток бронхиального эпителия [US 7625870, 2009 г., МПК A61K 38/07], Ala-Glu-Asp-Arg восстанавливает функциональную активность клеток миокарда [US 7662789, 2010 г., МПК A61K 38/07].
Однако пептиды, обладающие высокой биологической активностью, не всегда обладают оптимальными физическими свойствами и фармакокинетическими характеристиками, в частности растворимостью в воде и биодоступностью.
Ранее мы сообщали о получении комплексных соединений германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами, отличающиеся хорошей растворимостью в воде и обладающие высокой биологической активностью. Среди биологических свойств соединений германия можно отметить способность обеспечивать перенос кислорода в тканях организма, повышать его иммунный статус, являясь иммуномодулятором, т.е. проявлять иммуномодулирующие свойства, проявлять противоопухолевую активность (патент RU 2476436, 2013).
Раскрытие группы изобретений
Целью настоящей группы изобретений является предложение новых комплексных соединений германия с пептидами, а также новых комплексных соединений германия с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами.
Еще одной целью группы изобретений является предложение новых комплексных соединений германия с пептидами, которые имеют высокую растворимость в воде и высокую биодоступность.
Еще одной целью группы изобретений является предложение новых комплексных соединений германия с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами, которые имеют высокую растворимость в воде и высокую биодоступность.
Еще одной целью группы изобретений является предложение новых комплексных соединений германия с пептидами, обладающих повышенной биологической активностью.
Еще одной целью группы изобретений является предложение новых комплексных соединений германия с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами, обладающих повышенной биологической активностью.
Другой целью группы изобретений является разработка простого способа получения комплексных соединений германия с пептидами, а также с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами, которые устойчивы в твердом состоянии и легко могут быть переведены в водный раствор.
Другой целью группы изобретений является разработка такого способа получения комплексных соединений германия с пептидами, а также с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами, который позволяет регулировать соотношение германия, пептида и, при необходимости, гидроксикарбоновой кислоты в комплексном соединении и регулировать состав комплексного соединения.
Заявленные цели достигаются тем, что предложены новые германийорганические комплексные соединения, содержащие пептиды, состав которых описывается следующей структурной формулой:
где Р - пептид;
СА - гидроксикарбоновая кислота;
где x=1÷2, y=0÷2,
при этом все Р в комплексном соединении являются одинаковыми или разными,
все СА в комплексном соединении являются одинаковыми или разными.
В структурной формуле (I) x может принимать значения 1 или 2, y может принимать значения 0, 1 или 2, то есть x, y являются целыми числами.
В качестве пептидов используют как олигопептиды (пептиды, содержащие до десяти аминокислотных остатков включительно), так и полипептиды (пептиды, содержащие более десяти аминокислотных остатков). Используют, в частности, дипептиды, например: β-аланил-L-гистидин (карнозин), L-глутамил-L-триптофан (тимоген), L-лизил-L-глутаминовая кислота (вилон), L-аланил-L-глутамин, L-тирозил-L-аргинин (киоторфин). Предпочтительно используют β-аланил-L-гистидин (карнозин) и L-лизил-L-глутаминовая кислота (вилон), которые обладают антиоксидантными и иммуноукрепляющими свойствами. Также в качестве пептидов могут быть использованы трипептиды, тетрапептиды, пентапептиды, гексапептиды, гептапептиды, октапептиды, нонапептиды, декапептиды, полипептиды.
В качестве гидроксикарбоновых кислот (СА) могут быть использованы различные гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная и другие. Предпочтительно в способе используют лимонную кислоту.
Соединения структурной формулы (I) являются индивидуальными химическими соединениями, которые могут быть выделены в твердом состоянии в виде аморфного порошка.
Индивидуальные химические соединения формулы (I) представляют собой германийорганичекие соединения, содержащие в одной молекуле несколько биологически активных составляющих, таких как германий и пептид, который проявляет биологическую активность. Это обеспечивает предложенным соединениям высокую биологическую активность, в том числе иммуностимулирующую активность. Наличие в комплексном соединении гидроксикарбоновой кислоты обеспечивает соединениям высокую растворимость в воде. Кроме того, сочетание пептидов и гидроксикарбоновых кислот увеличивает биологическую активность комплексных соединений формулы (I). Для получения соединений формулы (I) предложен простой способ, содержащий минимальное количество стадий.
Способ получения по изобретению характеризуется тем, что диоксид германия смешивают с водой для получения водной суспензии. К перемешиваемой водной суспензии диоксида германия добавляют пептид и, при необходимости, гидроксикарбоновую кислоту, в виде водного раствора или в сухом виде, одновременно или последовательно. Возможно также одновременное смешивание всех компонентов, включая воду. В способе по изобретению к водной суспензии диоксида германия может быть добавлен один одигопептид или смесь нескольких различных по своей химической природе пептидов, одна гидроксикарбоновая кислота или смесь различных по своей химической природе гидроксикарбоновых кислот.
Смесь перемешивают при 50-100°С в течение 3-10 часов для получения раствора целевого продукта, который затем фильтруют и удаляют воду любым известным способом и получают целевой продукт в виде белого аморфного порошка.
В качестве диоксида германия может быть использован диоксид германия как α-модификации, который нерастворим в воде, так и β-модификации, который растворяется в воде. Предпочтительно использовать диоксид германия α-модификации, который не растворяется в воде, и при смешивании с водой образует суспензию диоксида германия в воде.
Соотношение германия, пептида и гидроксикарбоновой кислоты в комплексном соединении германия зависит от количества указанных компонентов, которые добавляют к водной суспензии диоксида германия. Регулируя соотношение между количеством диоксида германия и количеством пептида и гидроксикарбоновой кислоты, можно получать комплексные соединения с различным соотношением германия, пептида и гидроксикарбоновой кислоты. При добавлении пептида к водному раствору диоксида германия в стехиометрическом соотношении образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между пептидом и германием составляет 1:1. При добавлении удвоенного количества пептида по отношению к стехиометрическому образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение между пептидом и германием составляет 2:1.
Аналогичным образом можно регулировать в комплексном соединении отношение германия к гидроксикарбоновой кислоте. При добавлении гидроксикарбоновой кислоты к водному раствору с диоксидом германия в стехиометрическом соотношении образуется комплексное соединение, в котором мольное отношение гидроксикарбоновой кислоты к германию составляет 1:1. При добавлении удвоенного количества гидроксикарбоновой кислоты по отношению к стехиометрическому получают комплексное соединение с мольным отношением гидроксикарбоновой кислоты к германию 2:1.
Более детально возможность получения по изобретению комплексных соединений германия с различным соотношением германия, пептида и гидроксикарбоновых кислот продемонстрирована в примерах изобретения.
Температура, при которой проводят реакцию образования целевого комплексного соединения германия с пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами, составляет 50-100°С. Предпочтительной является температура 60-80°С, более предпочтительной является температура 60-70°С.
Время проведения реакции составляет 3-10 часов. Предпочтительно время реакции составляет 4-8 часов, еще более предпочтительно 5-6 часов.
Образование германийорганического комплексного соединения контролируется по полному растворению диоксида германия (в случае использования нерастворимого диоксида германия) и образованию прозрачного раствора. Могут быть использованы любые другие методы контролирования образования продукта, например, основанные на отборе и анализе проб.
Для выделения германийорганического комплексного соединения раствор фильтруют, а затем из раствора удаляют воду любым известным методом. Для этого может быть использован любой из известных методов, например выпаривание воды, вакуумная дистилляция при нагревании или лиофильная (сублимационная) сушка. Целевые соединения получают в виде аморфного порошка.
Пептиды, гидроксикарбоновые кислоты могут быть добавлены к водной суспензии диоксида германия одновременно или при последовательном введении указанных компонентов. Порядок введения компонентов не оказывает существенного влияния на получаемый целевой продукт - комплекс германия с пептидом и гидроксикарбоновой кислотой.
Одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют водный раствор пептида, полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 4-5 часов до образования прозрачного раствора, затем раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.
Другим вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют водный раствор гидроксикарбоновой кислоты, полученную смесь перемешивают при 90-100°С в течение 5-7 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют пептид и продолжают перемешивать при 60-70°С в течение 1-2 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения.
Еще одним вариантом способа является способ, в котором к водной суспензии диоксида германия добавляют пептид, полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 4-5 часов до образования прозрачного раствора, затем добавляют гидроксикарбоновую кислоту и продолжают перемешивать при 60-70°С в течение 1-2 часов, раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.
Еще одним вариантом способа является способ, в котором водную суспензию диоксида германия перемешивают при нагревании до достижения температуры 50-60°С. Далее добавляют смесь пептида и гидроксикарбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 5-6 часов до образования прозрачного раствора, затем раствор фильтруют и удаляют воду для получения комплексного соединения в твердом виде.
Полученные по изобретению комплексные соединения германия обладают хорошей растворимостью в воде.
Таким образом, первым объектом настоящей группы изобретений является соединение германия общей формулы (I)
где Р - пептид; СА - гидроксикарбоновая кислота; x=1÷2, y=0÷2, при этом все Р в соединении являются одинаковыми или разными, все СА в соединении являются одинаковыми или разными; или его соль, сольват или гидрат.
В частном случае выполнения соль соединения германия формулы (I) является фармацевтически премлемой.
В частном случае выполнения пептид представляет собой олигопептид.
В частном случае выполнения пептид представляет собой полипептид.
В частном случае выполнения пептид состоит из α-аминокислот.
В частном случае выполнения пептид содержит по меньшей мере одну β-аминокислоту или γ-аминокислоту.
В частном случае выполнения пептид выбран из группы, включающей β-аланил-L-гистидин (карнозин), L-глутамил-L-триптофан (тимоген), L-лизил-L-глутаминовая кислота (вилон), L-аланил-L-глутамин, L-тирозил-L-аргинин (киоторфин).
В частном случае выполнения пептид представляет собой L-глутамил-L-цистеинилглицин (глутатион).
В частном случае выполнения пептид выбран из группы, включающей: Thr-Lys-Pro-Arg (тафцин), Ala-Glu-Asp-Pro, Ala-Glu-Asp-Leu, Ala-Glu-Asp-Arg.
В частном случае выполнения в формуле (I) y=1÷2.
В частном случае выполнения гидроксикарбоновая кислота выбрана из группы, включающей лимонную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) представляет собой Ge[Lys-Glu][CA], где СА - лимонная кислота.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) представляет собой Ge[Lys-Glu]2.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) представляет собой Ge[Lys-Glu][MA], где МА - яблочная кислота.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) представляет собой Ge[Glu-Cys-Gly]2.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) представляет собой Ge[Thr-Lys-Pro-Arg].
Вторым объектом настоящей группы изобретений является способ получения соединения германия формулы (I), включающий смешивание диоксида германия, воды, по меньшей мере одного пептида или по меньшей мере одного пептида и по меньшей мере одной гидроксикарбоновой кислоты, перемешивание полученной смеси при нагревании и выделение полученного соединения.
В частном случае выполнения диоксид германия в способе получения представляет собой α-диоксид германия.
В частном случае выполнения диоксид германия в способе получения представляет собой β-диоксид германия.
В частном случае выполнения нагревание в способе получения проводят при температуре 50-100°С.
В частном случае выполнения нагревание в способе получения проводят при температуре 60-80°С.
В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят в течение 3-10 часов.
В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят в течение 4-8 часов.
В частном случае выполнения перемешивание полученной смеси при нагревании в способе получения проводят до образования прозрачного раствора.
В частном случае выполнения выделение полученного соединения в способе получения проводят фильтрованием и удалением воды.
В частном случае выполнения удаление воды в способе получения проводят путем выпаривания, вакуумной дистилляции при нагревании или лиофильной сушки.
В частном случае выполнения полученное соединение представляет собой желтоватый аморфный порошок.
Третьим объектом настоящей группы изобретений является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения германия формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с карнозином.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с карнозином, обладает антиоксидантной активностью.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с карнозином, обладает противовоспалительной, ранозаживляющей и/или регенерирующей активностью.
В частном случае выполнения фармацевтичекая композиция, содержащая соединение германия с карнозином, предназначена для лечения катаракты человека и животных.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с карнозином, предназначена для лечения цервикальных эрозий.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с карнозином, обладает иммуномодулирующей активностью.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с тимогеном.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тимогеном, предназначена для лечения иммунодефицитных состояний.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тимогеном, предназначена для комплексной терапии острых и хронических вирусных и бактериальных заболеваний, сопровождающихся снижением иммунитета.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тимогеном, предназначена для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с вилоном.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с вилоном, предназначена для стимуляции клеточного иммунитета.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с вилоном, предназначена для стимуляции репаративных процессов.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с вилоном, обладает способностью ингибировать ангиогенез при заболеваниях органа зрения.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с L-аланил-L-глутамином.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с L-аланил-L-глутамином, предназначена для лечения бессонницы.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с L-аланил-L-глутамином, предназначена для лечения внезапных остановок дыхания во сне.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с киоторфином.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с киоторфином, обладает обезболивающей и противовоспалительной активностью.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с глутатионом.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с глутатионом, обладает гепетопротекторной активностью.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с глутатионом, обладает антиоксидантной активностью.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с глутатионом, обладает иммуностимуляторной активностью.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с глутатионом, обладает детоксикантной активностью.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с глутатионом, предназначена для лечения психоневрологических расстройств.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с тафцином.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, предназначена для стимуляции фагоцитов.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, обладает антианальгезивной активностью.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, предназначена для профилактики и лечения онкологических заболеваний.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, предназначена для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, предназначена для профилактики и лечения воспалительных заболеваний.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, предназначена для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с тафцином, предназначена для профилактики и лечения инфекционных заболеваний.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с Ala-Glu-Asp-Pro.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с Ala-Glu-Asp-Pro, предназначена для стимуляции регенерации нерва.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с Ala-Glu-Asp-Leu.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с Ala-Glu-Asp-Leu, предназначена для восстановленя функций клеток бронхиального эпителия.
В частном случае выполнения соединение германия формулы (I) в фармацевтической композиции представляет собой соединение германия с Ala-Glu-Asp-Arg.
В частном случае выполнения фармацевтическая композиция, содержащая соединение германия с Ala-Glu-Asp-Arg, предназначена для восстанавления функциональной активности клеток миокарда.
Технические результаты, достигаемые группой изобретений:
получение новых германийорганических соединений;
получение новых биологически активных соединений, обладающих биологической активностью, присущей содержащимся в них биологически активным составляющим: германию, пептиду и гидроксикарбоновой кислоте;
взаимное усиление биологических активностей составляющих: германия, пептида и гидроксикарбоновой кислоты;
сохранение и усиление биологической активности пептида при повышении его растворимости, биодоступности и улучшении его фармакокинетических свойств.
Термины и определения
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине, косметической и пищевой промышленности. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение по изобретению (или его соль, сольват или гидрат) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель, такой, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которое не разрушают биологической активности этого соединения, и является нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки эффективного количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтичеки приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Вещества, которые могут служить фармацевтичеки приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические композиции по изобретению содержат «эффективное количество» соединения германия формулы I. Под «эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого субъекту, при котором у субъекта с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на это введение или доставку. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания при его наличии, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Соединение по изобретению, или композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для заявленных целей, в том числе для лечения или профилактики заболевания. После смешения соединения по изобретению с конкретным подходящим фармацевтичеки допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или животных перорально, парентерально, местно и т.п. Эффективная дозировка соединения лежит в диапазоне от 1 мг до 1 г. В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. 1Н ЯМР-спектр (D2O) комплексного соединения германия с L-лизил-L-глутаминовой кислотой и лимонной кислотой, Ge[Lys-Glu][CA].
Фиг. 2. ИК-спектр комплексного соединения германия с L-лизил-L-глутаминовой кислотой и лимонной кислотой, Ge[Lys-Glu][CA].
Фиг. 3. 1Н ЯМР-спектр (D2O) комплексного соединения германия с L-лизил-L-глутаминовой кислотой, Ge[Lys-Glu]2.
Фиг. 4. ИК-спектр комплексного соединения германия с L-лизил-L-глутаминовой кислотой, Ge[Lys-Glu]2.
Фиг. 5. 1Н ЯМР-спектр (D2O) комплексного соединения германия с L-лизил-L-глутаминовой кислотой и яблочной кислотой, Ge[Lys-Glu][MA].
Фиг. 6. ИК-спектр комплексного соединения германия с L-лизил-L-глутаминовой кислотой и яблочной кислотой, Ge[Lys-Glu][MA].
Осуществление группы изобретений
Ниже даны примеры получения комплексных соединений германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами. Приведенные ниже примеры служат лишь для иллюстрации группы изобретений и не предназначены для ограничения группы изобретений только этими примерами.
Пример 1. Получение соединения Ge[Lys-Glu][CA].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 0,523 г (0,005 моль) α-диоксида германия и 60 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при нагревании до достижения температуры 50°С. Далее добавляют 1,375 г (0,005 моль) L-лизил-L-глутаминовой кислоты и 1,05 г (0,005 моль) моногидрата лимонной кислоты. Суспензию перемешивают при нагревании (60-65°С) в течение 4-5 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 2,54 г (95%) белого аморфного порошка.
Синтезированное соединение было проанализировано с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии (Фиг. 1 и 2), а также был выполнен его элементный анализ. Полученные данные свидетельствуют, что синтезированное соединение имеет следующую структурную формулу:
где R1 и R2 представляют собой -СН2СООН.
Пример 2. Получение соединения Ge[Lys-Glu]2.
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 0,314 г (0,003 моль) α-диоксида германия и 60 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при нагревании до достижения температуры 50°С. Далее добавляют 1,65 г (0,006 моль) L-лизил-L-глутаминовой кислоты. Суспензию перемешивают при нагревании (60-65°С) в течение 4-5 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 1,73 г (93%) белого аморфного порошка.
Синтезированное соединение было проанализировано с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии (Фиг. 3 и 4), а также был выполнен его элементный анализ. Полученные данные свидетельствуют, что синтезированное соединение имеет следующую структурную формулу:
Пример 3. Получение соединения Ge[Lys-Glu][MA].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 0,523 г (0,005 моль) α-диоксида германия и 60 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при нагревании до достижения температуры 50°С. Далее добавляют 1,34 г (0,01 моль) яблочной кислоты и перемешивают при нагревании (80-90°С) в течение 6-7 часов. Затем раствор охлаждают до 60°С и добавляют 1,375 г (0,005 моль) L-лизил-L-глутаминовой кислоты и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 2,81 г (92%) белого аморфного порошка.
Синтезированное соединение было проанализировано с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии (Фиг. 5 и 6), а также был выполнен его элементный анализ. Полученные данные свидетельствуют, что синтезированное соединение имеет следующую структурную формулу:
где R1 представляет собой -СН2СООН, R2 представляет собой -Н.
Пример 4. Получение соединения Ge[Glu-Cys-Gly]2.
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 0,314 г (0,003 моль) α-диоксида германия, 1,84 г (0,006 моль) L-глутамил-L-цистеинилглицина и 60 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при нагревании (60-65°С) в течение 4-5 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 2,07 г (96%) белого аморфного порошка.
Синтезированное соединение было проанализировано с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии, а также был выполнен его элементный анализ. Полученные данные свидетельствуют, что синтезированное соединение имеет следующую формулу: Ge[Glu-Cys-Gly]2.
Пример 5. Получение соединения Ge[Thr-Lys-Pro-Arg].
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 0,314 г (0,003 моль) α-диоксида германия, 1,5 г (0,003 моль) тафцина и 60 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при нагревании (60-65°С) в течение 4-5 часов до образования прозрачного раствора. Далее раствор охлаждают, фильтруют и удаляют воду на роторном испарителе. Получают 1,87 г (95%) белого аморфного порошка.
Синтезированное соединение было проанализировано с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии, а также был выполнен его элементный анализ. Полученные данные свидетельствуют, что синтезированное соединение имеет следующую формулу: Ge[Thr-Lys-Pro-Arg].
Claims (21)
1. Соединение германия общей формулы (I)
где Р - пептид, представляющий собой Lys-Glu;
СА - гидроксикарбоновая кислота, выбранная из яблочной кислоты или лимонной кислоты;
х=1 при y=1,
х=2 при y=0,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой Ge[Lys-Glu][CA], где СА - лимонная кислота.
3. Соединение по п. 1, представляющее собой Ge[Lys-Glu]2.
4. Соединение по п. 1, представляющее собой Ge[Lys-Glu][MA], где МА - яблочная кислота.
5. Способ получения соединения германия по п. 1, включающий смешивание диоксида германия, воды, по меньшей мере одного пептида или по меньшей мере одного пептида и по меньшей мере одной гидроксикарбоновой кислоты, перемешивание полученной смеси при нагревании и выделение полученного соединения.
6. Способ по п. 5, где диоксид германия представляет собой α-диоксид германия.
7. Способ по п. 5, где диоксид германия представляет собой β-диоксид германия.
8. Способ по п. 5, где нагревание проводят при температуре 50-100°С.
9. Способ по п. 5, где нагревание проводят при температуре 60-80°С.
10. Способ по п. 5, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят в течение 3-10 часов.
11. Способ по п. 5, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят в течение 4-8 часов.
12. Способ по п. 5, где перемешивание полученной смеси при нагревании проводят до образования прозрачного раствора.
13. Способ по п. 5, где выделение полученного соединения проводят фильтрованием и удалением воды.
14. Способ по п. 13, где удаление воды проводят путем выпаривания, вакуумной дистилляции при нагревании или лиофильной сушки.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующей активностью, содержащая эффективное количество соединения германия по любому из пп. 1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016107195A RU2636788C2 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016107195A RU2636788C2 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016107195A RU2016107195A (ru) | 2017-09-01 |
| RU2636788C2 true RU2636788C2 (ru) | 2017-12-01 |
Family
ID=59798803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016107195A RU2636788C2 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2636788C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5758654A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-08 | Sankyo Co Ltd | Germanium compound of prolylaminoacid derivative and its preparation |
| RU2476436C1 (ru) * | 2012-01-25 | 2013-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами |
-
2016
- 2016-02-29 RU RU2016107195A patent/RU2636788C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5758654A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-08 | Sankyo Co Ltd | Germanium compound of prolylaminoacid derivative and its preparation |
| RU2476436C1 (ru) * | 2012-01-25 | 2013-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс Фарма" | Комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| " Applied Organometallic Chemistry, 1989, 3(2), 177-82 1989 (DOI: 10.1002/aoc.590030210). * |
| Tacke, Reinhold et al., "Syntheses and Properties of Silicon- and Germanium-Containing α-Amino Acids and Peptides: A Study on C/Si/Ge Bioisosterism.", Organometallics, 2000, 19(18), 3486-3497 (DOI: 10.1021/om000169l). * |
| Tacke, Reinhold et al., "Syntheses and Properties of Silicon- and Germanium-Containing α-Amino Acids and Peptides: A Study on C/Si/Ge Bioisosterism.", Organometallics, 2000, 19(18), 3486-3497 (DOI: 10.1021/om000169l). Vornefeld, Michael et al., "Synthesis and spectroscopic characterization of dimethylgermanium derivatives of dipeptides, crystal structure of dimethylgermanium glycylglycinate, and in vivo effects of dimethylgermanium glycylglycinate against murine leukemia P388." Applied Organometallic Chemistry, 1989, 3(2), 177-82 1989 (DOI: 10.1002/aoc.590030210). * |
| Vornefeld, Michael et al., "Synthesis and spectroscopic characterization of dimethylgermanium derivatives of dipeptides, crystal structure of dimethylgermanium glycylglycinate, and in vivo effects of dimethylgermanium glycylglycinate against murine leukemia P388. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016107195A (ru) | 2017-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6937090B2 (ja) | 免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物 | |
| CA2668500C (en) | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds | |
| CA2761489C (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
| KR20170123680A (ko) | 면역조절제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물 | |
| US20090203680A1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| KR20170123338A (ko) | 면역조절제로서의 치료적 환식 화합물 | |
| KR20170123317A (ko) | 면역조절제로서의 3-치환된-1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물 | |
| CN112521305A (zh) | 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物及其药物组合物 | |
| TWI710555B (zh) | 新穎水溶性前藥 | |
| EP2697238B1 (en) | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| US10913773B2 (en) | Bicyclic peptidyl inhibitor of tumor necrosis factor-alpha | |
| AU2017249218B2 (en) | Chiral peptides | |
| CN114269769A (zh) | 新型肽化合物或其药学上可接受的盐 | |
| WO2015043453A1 (zh) | 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 | |
| KR20220128361A (ko) | 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성 | |
| CN112047993A (zh) | 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其用途 | |
| CN109503510B (zh) | 一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法 | |
| CN105101987B (zh) | 新型的稳定十五肽盐，其制备方法，其在制备药物制剂中的用途以及其治疗用途 | |
| RU2636788C2 (ru) | Комплексные соединения германия с пептидами и пептидами и гидроксикарбоновыми кислотами | |
| WO2010074591A1 (ru) | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием | |
| JP2019513153A (ja) | 生物利用可能なポリアミン | |
| KR102058853B1 (ko) | 지질화 펩타이드의 수용성 염과 이의 제조 방법 및 용도 | |
| KR100433968B1 (ko) | 개선된내용성을갖는제약활성의β-아미노산 | |
| WO2009125415A1 (en) | Amorphous form of sildenafil citrate | |
| KR100859609B1 (ko) | 테르비나핀의 말산 부가염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190301 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200306 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210309 Effective date: 20210309 |