KR880001716B1 - 무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르의 제조방법 - Google Patents
무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2중의 하나는 2,3-위치가 불포화된 탄소수 3 또는 4의 알킬기를 나타내며, 다른 하나는 상술한 기 또는 저급 알킬기를 나타내고 ; R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며 ; A는 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 나타낸다.
(여기에서, Z1또는 Z2및 Z3의 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내거나, Z2및 Z3는 함께 저급 알킬렌을 나타낸다).
본 발명은 신규한 무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르 및 중요한 약물학적 특성을 가지는 이 화합물의 염, 이들 신규물질의 제조방법, 이들 성분을 함유하는 약제학적 제제 및 이들 물질 및 이를 함유하는 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Z1, 또는 Z2및 임의로 또한 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I) 화합물의 염기와의 염, 특히 염기와의 약제학적으로 허용되는 염에도 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물에 있어서, 2,3-위치가 불포화된 알킬기 R1및/또는 R2는 이중 또는 삼중 결합을 포함하며, 예를들면 알릴, 1- 또는 2-메탈릴 또는 2-프로피닐이다. 저급 알킬기 R1또는 R2및 Z1, 또는 Z2및 Z3로 표시될 수 있는 저급 알킬은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4이하이며, 예를들면 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 헵틸이고, 바람직하게는 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이고, 더욱 특히 에틸이며, 더 더욱 특히 메틸이다. Z2및 Z3로 함께 형성된 저급 알킬렌은 3 또는, 바람직하게는 2개의 쇄원으로 탄소수 2 내지 5이며, 예를들면 프로필렌, 1,2-디메틸 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,3- 또는 2,2-디메틸트리메틸렌 또는, 특히 에틸렌이다.
염을 형성할 수 있는 일반식(I) 화합물의 염기와의 염은 예를들면, 알칼리금속염(예를들면, 나트륨 또는 칼륨염) 또는 알칼리 토금속 염(예를들면, 마그네슘 또는 칼슘염)과 같은 금속염 및, 또한 암모늄염 및 1급, 2급 또는 3급 1가 또는 다가 산성 유기 염기[예를들면, 에틸아민, 아미노에탄올, 디에틸아민, 이미노디에탄올, 트리에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 니트릴로트리에탄올 또는 피리딘 또는 1,2-에탄디아민]와의 염이 있다. 상응하는 약제학적으로 허용되는, 비독성 염이 바람직하다.
부분 일반식(Ib)의 기 A를 갖는 일반식(I)의 화합물은, Z2및 Z3의 정의에 따라서, 중성 인산 에스테르이거나 또는 산성, 즉, 1염기성(Z2가 저급 알킬이고 Z3가 수소인 경우) 또는 2염기성(Z2및 Z3가 수소인 경우)인 산 에스테르로의 형태일 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 라세메이트의 혼합물(부분입체이성체 혼합물) 또는 라세메이트와 같은 이성체 혼합물의 형태 또는, 순수한 라세메이트 또는 광학 대장체와 같은 순수한 이성체의 형태를 이룰 수 있다.
일반식(I)의 신규 화합물 및 이러한 화합물의 염은 중요한 약물학적 특성, 특히 종양-억제 활성을 나타낸다. 이것은 예를들면 경구 또는 비경구(예를들면 복강내 또는 피하)투여에 의한 동물시험, 예를들면 마우스의 에를리히 암[이식조직 : 1X106 세포(복수증), 암컷 마우스 NMRI에 복강내 주사], 랫트의 월커 암육종 256[이식조직 : 숫컷 랫트(위스터)에 한크 용액중 충실성 종양조직 현탁액 0.5ml를 피하 또는 근육내 주사], 랫트의 이식성 유선암 R 3230 AC[이식조직 : 암컷 랫트(휘셔)에 한크 용액중 충실성 종양조직 현탁액 0.5ml를 피하 또는 근육 주사] 및, 특히 7,12-디메틸벤즈[α] 안트라센(DMBA)에 의해 유도된 랫트의 유암[50일된 암컷 랫트(스파라그 도울리)에 참깨유 1ml 중 DMBA 15mg을 경구투여하여 유도되며, 6 내지 8주 후에 다발성 종양을 확인 할 수 있다]에 대하여 10 내지 250mg/kg의 용량을 투여하여 나타낼 수 있다.
즉, 예를들어, 에를리히 암에 있어서는 복강내 투여 4회 후(이식 4시간 후 1, 2 및 3일 후 : 용량당 10마리의 동물 : 이식 10일 후에 복수의 양(ml)을 측정한다 : 월커 암육종 256에 있어서는 경구 또는 복강내 투여 4회 후(이식 1, 2, 3 및 4일 후 ; 용량당 8 내지 10마리의 동물 ; 이식 10일 후에 종양의 중량(g)을 측정한다) : 유선암 R 3230 AC에 있어서는 경구 또는 복강내 투여 10회 후(이식 후 4시간에 시작하여 2주일 동안 1주당 5회 ; 이식 20일 후에 종양의 중량(g)을 측정한다)에 비처리 대조동물과 비교하여 다음과 같은 종양 성장의 억제를 확인할 수 있다.
DMBA-유도성 유암에 있어서는, 다음과 같은 종양성장 및 종양의 재발 억제가 5주(25개별 용량) 및 6주(30개별 용량)동안의 처리후에 감지될 수 있다 : (주어진 숫자는 모든 시험 동물에 있어서의 모든 종양의 평균 크기를 나타낸다).
(a) 주어진 숫자는 모든 시험 동물에 있어서의 모든 종양의 평균 크기를 나타낸다.
강력한 종양-억제 활성과 비교하여, 본 발명에 따르는 화합물의 특성 및 부작용은 매우 낮기 때문에(내성이 된 최대 1회 용량 : 복강내 투여 : 500 내지 1250mg/kg ; 및 경구 투여 : 2500mg/kg 이상), 이들은 요법적 유효량으로 장내, 특히 경구 또는, 비경구 투여에 의하여 종양, 특히 유암을 치료할 수 있는 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명은 특히 R1및 R2기 중의 하나가 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내고 다른 하나가 상기 그룹중의 하나 또는 바람직하게는 메틸을 나타내며, 반면 R3, R4및 A는 일반식(I)에서 주어진 의미를 가질 수 있지만, A는 특히 Z1이 수소를 나타내는 부분식(Ia)이거나 또는 바람직하게는 Z2가 저급알킬, 특히 메틸이며 Z3는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 수소인 부분식(Ib)의 기인 일반식(I)의 화합물, 및 염, 특히 Z1, 또는 Z3및 임의로 Z2가 수소를 나타내는 이러한 화합물의 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 예를들면 나트륨 염과 같은 상응하는 알칼리 금속염에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히 R1이 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내며, R2는 이들 기중의 하나 또는 바람직하게는 메틸을 나타내고, R3는 수소 또는 바람직하게는 메틸을 나타내며, R4는 수소를 나타내고, 반면 A는 일반식(I)에 대하여 주어진 의미를 갖지만, 특히 상술한 바람직한 의미를 가지는 [일반식(Ib)의 기에 있어서 Z2는 특히 메틸이며, Z4는 특히 메틸 또는 수소이다] 일반식(I)의 화합물 및 Z1, 또는 Z3, 및 임의로 Z2가 수소를 나타내는 이러한 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 가장 특히 실시예에 기술된 화합물 및 상응하는 염- 형성 화합물의 염, 바람직하게는 알칼리금속 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 더욱 특히 3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-5-티아졸리디닐리덴-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐 하이드로겐 설페이트 및 메틸-3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-2-티아졸리디닐 하이드로겐 포스페이트 및 특히 약제학적으로 허용되는 염과 같은 이들의 염, 예를들면 나트륨염과 같은 상응하는 알칼리 금속염에 관한 것이다.
일반식(I)의 신규 화합물은 그자체가 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 즉, 이들은, a) 일반식(II)의 화합물을 부분 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 도입하는 화합물과 반응시키거나 ; b) 일반식(III)의 화합물에서, Y1또는 Y3의 기를 각각 O-Z1또는 O-Z3그룹으로 치환시키거나 이의 염형태로 치환시키고, 임의로 Y2기를 O-Z2그룹 또는 이의 염형태로 치환시키고, 필요할 경우, 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 필요할 경우, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/시키거나, 본 방법에 따라 수득할 수 있는 Z1, 또는 Z3및 임의로 Z2가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키고/시키거나, 필요할 경우, 본 방법에 따라 수득할 수 있는 이성체 혼합물을 이성체로 분리하여 제조할 수 있다.
상기식에서, Ao는 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 기를 나타낸다.
(여기에서, Y1또는 Y3는 각각 O-Z1또는 O-Z3그룹으로 치환되거나 이의 염형태로 치환될 수 있는 기를 나타내며 ; Y2는 O-Z2기 또는, O-Z2그룹에 의해 치환되거나 이의 염형태로 치환될 수 있는 기를 나타낸다).
일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 도입하는 화합물은 예를들면 피리딘 착화합물과 같은 착화합물의 형태로 사용할 수도 있는 삼산화황 또는 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물이다.
상기식에서, X1또는 X2는 기능적으로 변형된 반응성 하이드록시를 나타낸다.
후자는 예를들어, 특히 무기 또는 유기산에 의해 에스테르화된 하이드록시이며, 예를들면 하이드로할산 또는 아릴- 또는 알칸-설폰산(예를들면, p-톨루엔설폰산 또는 메탄- 또는 에탄-설폰산)에 의해 에스테르화된 하이드록시이다. X1또는 X2는 특히 할로겐(예를들면 브롬 및 특히 염소)이다. 일반식(IV)의 출발물질로는 예를들어 클로로설폰산 및 이들의 저급 알킬 에스테르를 고려할 수 있고, 일반식(Ⅴ)의 출발물질로는 예를들어 디-저급 알킬-또는 저급 알킬렌-포스포로클리데이트 또는 상응하는 포스포로브로미데이트가 있다.
삼산화황과의 반응은 불활성 용매 또는 용매 혼합물중에서 수행하는 것이 바람직한데, 삼산화황/피리딘 착화합물과의 반응은 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 이들의 혼합물중에서 수행하고, 삼산화황과의 반응은 예를들면 디메틸포름아미드중에서 수행한다. 반응온도는 약 0° 내지 약 100℃이며, 공정은 실온 또는 약간 승온에서 수행하는 것이 바람직하다. 삼산화황/피리딘 착화합물을 사용할 경우, 직접반응 생성물로서 일반식(I) 화합물의 피리디늄염이 수득되는데, 이것은 상응하는 산 또는, 바람직하게는 직접적으로 알칼리금속 염과 같은 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 삼산화황을 사용할 경우에는, 필요할 경우, 직접(즉, 예비처리 없이) 알칼리 금속염과 같은 염으로 전환시킬 수 있다. 삼산화황을 사용할 경우에는, 필요할 경우, 직접(즉, 예비처리 없이) 알칼리 금속염과 같은 염으로 전환시킬 수 있는 유리산이 생성된다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물의 반응은 바람직하게는 불활성, 특히 비양자성 유기용매(예를들면, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)존재하에서 수행하며, 바람직하게는 트리-저급 알킬아민(예를들면, 에틸디이소프로필아민 또는 트리에틸아민) 및 또한 유리염기(예를들면, 피리딘 또는 이미다졸), 또는 알칼리 금속-저급알콕사이드(예를들면 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드) 또는 무기염기(예를들면 수산화나트륨 또는 칼륨)와 같은 산결합제 존재하 및 염기성 이온 교환제 존재하에서 수행한다. 반응 온도는 예를들어 0 내지 100℃에서 선택하며, 바람직하게는 실온 또는 약간 승온에서 선택하고 ; 필요할 경우, 반응은 밀폐 용기 및/또는 불활성 가스(예를들면 질소) 대기하에서 수행할 수 있다.
일반식(II)의 출발물질은 공지되어 있거나(참조 : 독일연방공화국 공개공보 제2,405,395호) 문헌에 기술된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(III)의 출발물질에 있어서, 기 Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2는 예를들어 강산(예를들어, 무기산) 및 강유기산으로 에스테르화된 하이드록시 그룹과 같은 에스테르화 하이드록시 그룹이거나, 지방족, 시클로지방족, 방향족 또는 지환족기로 에테르화된 하이드록시 그룹(예를들면, 상응하는 임의로 치환된 탄화수소기)과 같은 에테르화 하이드록시 그룹이다. 에스테르화 하이드록시 그룹은 특히 할로겐(예를들면, 염소 또는 브롬)이며, 반면에 에테르화 하이드록시 그룹은 특히 아릴옥시(예를들면, 페녹시 또는
-니트로페녹시) 또는 아릴-저급 알콕시(예를들면, 특히 벤질옥시 및 또한 p-니트로벤질옥시) 및 저급 알케닐옥시(예를들면, 알릴옥시) 및 또한 저급 알콕시(예를들면, -OZ1, -OZ2및 -OZ3그룹)이다.
Z1, 또는 Z3및 임의로 Z2가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2가 에스테르화 하이드록시 그룹(예를들면 할로겐)을 나타내는 일반식(III)의 화합물에 대하여 임의로 디옥산 또는 저급 알칸올과 같은 적합한 유기 용매(예를들면 디옥산 또는 저급 알칸올)와의 혼합물의 형태인 물의 작용하에 가수분해하여 수득할 수 있다. 이러한 일반식(I)의 화합물은 Y1, Y2및/또는 Y3가 적합하게 에스테르화된 하이드록시 그룹인 일반식(III)의 출발물질로부터 물의 존재하에 에스테르 교환반응(예를들면 α-메틸벤질알콜과 같은 적합한 알콜과 작용시켜)에 의해 제조할 수 있다. 동일한 최종생성물은 상기 일반식(III)의 출발물질 및, Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2가 아릴옥시 또는 아르알콕시 그룹을 나타내는 화합물로부터 적어도 동몰량의 물, 바람직하게는 물-함유 유기용매(예를들면 상응하는 저급 알칸올 또는 디옥산)중에서 예를들면 염기의 작용에 의해서 수득된다. 염기로는 전술한 바와 같은 유기염기(바람직하게는 3급 염기) 또는 무기염기(예를들면 수산화나트륨 또는 칼륨)가 사용될 수 있으며, 염의 형태로 직접 또는 산성시약으로 처리한 후에 유리산의 형태로 반응 생성물을 수득할 수 있다.
Y1, 및 특히 Y3및 임의로 Y2가 에테르화 하이드록시, 특히 저급 알콕시 및 더욱 특히 메톡시를 나타내는 일반식(III)의 출발물질에 있어서, 이러한 기는 친핵성 치환반응에 의하여 하이드록시로 바람직하게 치환될 수 있으며, 본 공정에 있어서는, 두 기 Y2및 Y3가 에테르화 하이드록시(예를들면 메톡시)인 상응하는 출발물질에 있어서, 필요할 경우, 에테르화 하이드록시 그룹중의 하나를 분리할 수 있다. 분리는 일반식(III)의 상응하는 출발물질을 적합한 친핵성 시약(바람직하게는 하이드록시, 또는 특히 에테르화 할 수 있는 머캅토 그룹 또는 4급화를 포함하여 치환될 수 있는 아미노 그룹을 함유하는 시약)으로 처리하여 수행할 수 있다. 이러한 시약은 특히 무기 또는 유기염기(예를들면 트리에틸아민) 존재하의 티오페놀과 같은 임의 치환된 티오페놀레이트 화합물, 또는 적합한 우레아, 또는 특히 티오우레아와 같은 티오우레아 화합물 및 적합한, 바람직하게는 입체장애된 아민화합물 [예를들면, 상응하는 저급알킬아민(예를들면 3급-부틸아민) 및 또한 트리-저급알킬아민(예를들면 트리메틸아민), N-저급 알킬-모르폴린 또는 -티오모르폴린(예를들면 N-메틸모르폴린) 또는 피리딘]이다.
에테르화 하이드록시 그룹 Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2의 분열은 바람직하게는 알코올(예를들면 에탄올과 같은 저급 알칸올) 존재하에 알칼리금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨 또는 칼륨) 또는 수산화암모늄과 같은 강 무기염기로 또는, 적합한 중성염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드 또는 티오시아네이트(예를들면, 나트륨 요오다이드, 바륨 요오다이드 또는 나트륨 티오시아네이트)로 처리하여 수행할 수 있으며, 이 방법은 특히 저급 알케닐옥시그룹(예를들면 알릴옥시 그룹) 또는 아릴-저급 알콕시 그룹(예를들면 벤질옥시 그룹)을 분열하는데 적합하다.
또한, 적합한 에테르화 하이드록시 그룹 Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2, 특히 방향족 또는 지환족 에테르화 하이드록시 그룹(예를들면 임의 치환된 페녹시 또는 벤질옥시)은 귀금속(예를들면 백금 또는 팔라듐 촉매)촉매의 존재하에서 수소로 처리하는 것과 같은 가수소분해에 의해 분열할 수 있으며, 여기에서 저급 알케닐 그룹 R1또는 R2는 또한 환원되지 않는다는 것을 유의해야 한다.
또한 일반식(III)의 출발물질에 있어서, 할로겐과 같은 에스테르화 하이드록시 그룹 Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2는 상응하는 화합물을 거의 무수 반응조건하 염기 존재하에 저급 알칸올과 반응시키거나, 알칼리, 알칼리토 또는 토금속의 저급 알콕사이드(예를들면, 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드, 에톡사이드 또는 3급-부톡사이드)와 반응시켜 저급 알콕시로 치환시킬 수 있다.
상기 반응은 그자체 공지된 방법으로 적합한 불활성 용매[예를들면 임의 할로겐화된 탄화수소(예를들면, 벤젠 또는 메틸렌클로라이드), 저급 알칸올(예를들면, 메탄올), 디메틸 설폭사이드 또는 아세토니트릴 또는 용매혼합물]부재 또는 바람직하게는 존재하에서 통상적인 온화한 반응조건하, 필요할 경우, 밀폐용기 및/또는 불활성 기체대기(예를들면 질소대기)중, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃, 특히 실온 또는 약간 승온 내지 약 50℃에서 수행한다. 반응 생성물은 유리산의 형태로 분리할 수 있으며, 또는 알칼리 금속 염과 같은 염으로 직접 전환시킬 수 있다.
Y1또는 Y3및 임의로 Y2가 에테르화 하이드록시 그룹(예를들면, 저급알콕시, 아릴옥시 또는 아릴저급알콕시)을 나타내는 일반식(III)의 출발물질은 공정 a)에 따라 제조할 수 있다.
공정 a)와 마찬가지로, Y1, 또는 Y3및 임의로 Y2가 에스테르화 하이드록시, 특히 할로겐(예를들면 염소)을 나타내는 일반식(III)의 출발물질은 일반식(II)의 화합물을 온화한 반응조건하에 예를들면 설퍼릴 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드 동몰량과 반응시켜 수득할 수 있다. 이 방법으로 수득할 수 있는 일반식(III)의 화합물은 바람직하게는 공정 b)에 따라 예를들면 물 또는 물-함유 유기용매로 처리하여 Z1, 또는 Z3및 Z2가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 형성하거나, 예를들어, 알칼리 금속-저급 알콕사이드(예를들면 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드)로 처리하여 Z1, 또는 Z3및 임의로 Z2가 저급알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 형성한다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물은 그 자체 공지된 방법으로 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 즉, 상기 변형 공정 b)에 따라서, A가 부분일반식(Ia) 또는 특히 (Ib)를 가지며, Z1또는 Z2가 저급알킬을 나타내고 Z3가 수소 또는 저급알킬을 나타내고, 저급알킬그룹 Z1또는 Z2는 특히 메틸을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 기 A가 부분일반식(Ia) 또는 (Ib)를 가지며, Z1또는 Z2가 수소를 나타내고 Z3가 수소 또는 저급알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, Z1,Z2, 및/또는 Z3가 수소를 나타내는 부분일반식(Ia) 및 (Ib)를 갖는 일반식(I)의 화합물에 있어서, 이들 그룹은 예를들어, 상응하는 화합물 또는 그의 염을 상응하는 저급알킬할라이드(예를들면, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드) 또는 상응하는 아렌-또는 저급 알칸-설폰산 저급알킬 에스테르(예를 들면 p-톨루엔설폰산 저급 알킬 에스테르 또는 메탄설폰산 저급알킬 에스테르)와 같은 저급 알칸올 및 강산의 반응성 에스테르로 처리하여 저급 알킬로 치환할 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 일반식(I)의 염-형성 화합물의 염은 그자체 공지된 방법으로, 예를들어 산성 시약(예를들면 산)으로 처리하여 유리 화합물로 전환시키거나 또는 염 상호교환에 의해 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
염형성, 특히 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염형성에 적합한 일반식(I) 화합물의 염, 특히 그자체 공지된 방법으로 적합한 염기(예를들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모니아 또는 염-형성 아민)와 반응시켜 제조할 수 있다.
이성체의 혼합물은 그자체 공지된 방법으로 순수한 이성체로 분리할 수 있는데, 특히 라세미 혼합물은 물리적인 분리법[예를들면, 분별 결정 또는 증류 또는 크로마토그라피 특히 고압액체 크로마토그라피]을 사용하여 분리할 수 있고, 특히 라세메이트는 광학활성인 염기와의 염을 형성시키고, 생성된 염 혼합물을 예를들면 분별 결정에 의하여 분리한다.
본 발명은 또한, 출발물질을 반응조건하에서 형성시키는 공정 또는 반응물이 임의로 그의 염의 형태인 공정의 태양에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 반응을 수행하기 위해 사용하는 출발물질은 앞에서 특히 언급한 최종 생성물의 그룹 및 특히 특정하게 기술하고 지적한 최종 생성물을 제조하는데 바람직한 물질이다.
본 발명은 또한 약물학적으로 활성인, 특히 항암활성이 있는 화합물인 신규 화합물의 용도에도 관한 것이다. 이러한 화합물의 포유동물에 대한 1일 용량은, 종, 연령, 개개의 상태 및 투여 방법에 따라 체중 kg당 약 2mg 내지 약 250mg, 특히 약 5mg 내지 약 100mg이며, 이 범위내에서, 비경구투여(예를들면 근육내 또는 피하주사 또는 정맥내 주입)의 경우에는 일반적으로 장내투여(예를들면 경구 또는 직장투여)의 경우보다 소량을 사용한다. 일반식(I)의 화합물 및, 염-형성 특성을 갖는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 정제, 당의정, 캅셀제 또는 좌제와 같은 단위 용량형태로 경구 또는 직장 투여되고 비경구적으로는 특히 주사용 액제, 유제 또는 현탁제의 형태 또는 주사액의 형태로 사용되며, 용액으로는 특히 염의 용액을 고려한다.
본 발명은 또한 요법적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는, 염-형성 특성을 갖는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염과, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 담체혼합물(여기에서, 이들 담체는 무기 또는 유기이고 고체 또는 액체일 수 있다)을 함유하는 장내 투여(예를들면 경구 또는 직장투여) 또는 비경구 투여용 약제학적 제제에 관한 것이다. 특히 경구투여용의 상응하는 단위 용량형태(예를들면, 당의정, 정제 또는 캅셀제)는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 일반식(I)의 화합물 또는, 염을 형성할 수 있는 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 바람직하게는 약 50mg 내지 약 500mg, 특히 약 100mg 내지 약 400mg 함유한다.
적합한 담체는 특히 충진제[예들들면 당(예를들면 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로오즈제제 및/또는 칼슘 포스페이트(예를들면, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 비포스페이트)], 결합제(예를들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분을 사용하는 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로오즈) 및/또는 필요할 경우, 붕해제[예를들면 상술한 전분, 카복시메틸 전분, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이들의 염(예를들면 나트륨 알기네이트)]이다. 보조제는 특히 유동 조절제 및 활탁제로 예를들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염(예를들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 핵은 임의로 위액에 내성인 적합한 코팅을 할 수 있는데, 특히 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드를 함유할 수 있는 진한 당용액 또는, 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물중 락커 용액 또는 위액에 내성인 코팅물을 제조하기 위한 적합한 셀룰로오즈 제제용액(예를들면 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시-프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트)이 있다. 염료 또는 안료를 예를들어 활성성분의 다른 용량을 지시하거나 구별하기 위해 정제 또는 당의정에 가할 수도 있다.
또다른 경구투여용 약제학적 제제에는 젤라틴으로 이루어진 무수-충진 캅셀 및, 젤라틴과 가소제(예를들면 글리세린 또는 소르비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캅셀이 있다. 무수-충진 캅셀은 예를들어 충진제(예를들면 락토즈), 결합제(예를들면 전분) 및/또는 윤활제(예를들면 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 임의로 안정화제와 혼합된 입제 형태인 활성성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀에 있어서, 활성성분은 바람직하게는 적합한 액체(예를들면 지방오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌글리콜)내에 용해시키거나 현탁시키며, 안정화제를 가할 수도 있다.
직장 투여용 약제학적 제제로는, 예를들어 좌제기제와 활성성분의 결합으로 이루어진 좌제를 고려할 수 있다. 적합한 좌제 기제로는 예를들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 및 고급 알칸올이 있다. 또한 기제물질과 활성성분의 결합물이 함유된 직장용 젤라틴 캅셀도 사용할 수 있으며, 기제물질로는 예를들면 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여용으로 특히 적합한 것은 수용성형태인 활성성분의 수용액(예를들면 수용성 염), 또한 활성성분의 현탁액(예를들면 상응하는 오일성 주사현탁액)인데, 여기에는 지방오일(예를들면 참깨유) 또는 합성 지방산 에스테르(예를들면 에틸올리에이트) 또는 트리글리세라이드와 같은 적합한 지호성 용매 또는 비히클 또는, 증점제(예를들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란) 및 임의로 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액을 사용한다.
본 발명의 약제학적 제제는 그자체 공지된 방법(예를들면 통상적인 혼합, 입제화, 당제화, 용해 및 동결건조 공정)에 의하여 제조할 수 있다. 즉, 경구용 약제학적 제제는 활성성분을 고체담체와 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 입제화하고, 필요할 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 입제 정제 또는 당의정으로 성형시켜 제조할 수 있다.
다음 실시예는 상술한 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
삼산화황/피리딘 착화합물 56g(0.35 몰)을 메틸렌 클로라이드 700ml 및 무수 피리딘 200ml중 5-하이드록시-3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-티아졸리디논 32.8g(0.1몰)의 용액에 가하고, 20 내지 25°에서 20시간 동안 교반한다 다음에 물 700ml를 가하고, 혼합물을 20분간 더 교반하여 두 층을 분리한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 워터-젯트(water-jet)진공 중에서 증발시켜 농축한다. 잔사에 디에틸에테르 500ml를 가하고, 침전된 황색 반응 생성물을 흡인여과하여, 아세톤으로 3회 세척한 후, 디에틸에테르로 세척한다. 생성된 피리디늄[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트는 187°에서 용융한다.
나트륨 염으로 전환시키기 위하여, 피리디늄 염 48.7g(0.10몰)을 메틸렌 클로라이드 1100ml 및 메탄올 100ml 내에 용해시키고, 잘 교반시키면서, 나트륨 2.3g(0.10몰) 및 메탄올 50ml로부터 제조한 나트륨 메톡사이드 용액을 적가하여 목적하는 나트륨 염을 침전시킨다. 에테르 300ml를 첨가한 후, 염을 흡인여과하고 메틸렌클로라이드로 2회, 디에틸 에테르/메탄올 4 : 1로 1회, 그후 에테르로 세척한다. 60°의 고진공 중에서 건조시킨 후, 생성된 나트륨[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트는 195°에서 용융(분해)한다.
[실시예 2]
실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 출발물질로서 5-하이드록시-2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-(2-메탈릴)-4-티아졸리디논 31.4g(0.10몰) 및 삼산화황/피리딘 착화합물 56g(0.35몰)을 사용하여, 융점 161 내지 168°를 갖는 피리디늄[2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-(2메탈릴)-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트를 수득하며 ; 또한 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 메틸렌클로라이드 800ml중 피리디늄염 47.4g(0.10몰) 및 나트륨 2.3g(0.10몰)과 메탄올 200ml의 나트륨 메톡사이드 용액으로부터 융점 216°(분해)를 갖는 상응하는 나트륨염을 수득한다.
[실시예 3]
메틸렌 클로라이드 500ml 및 피리딘 100ml중 5-하이드록시-2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-(2-메탈릴)-4-티아졸리디논 31.4g(0.1몰)의 용액에, 질소 대기하 -10 내지 0°의 반응온도에서 피리딘 180ml의 적가에 의해 메틸렌 클로라이드 400ml중 클로로설폰산 23.3g(0.34몰)의 용액으로부터 미리 제조된 현탁액을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 20 내지 25°에서 20시간동안 교반한다. 그후 물 700ml를 가하고, 혼합물을 20분간 더 교반하여 두층을 분리한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 워터-젯트 진공중에서 증발 농축시킨다. 생성된 피리디늄[2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-(2-메탈릴)-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트는 190 내지 191°에서 용융한다.
나트륨염으로 전환시키기 위하여, 피리디늄염 47.3g(0.10몰)을 메틸렌 클로라이드 600ml 및 디메틸포름아미드 400ml에 용해시키고, 잘 교반시키면서, 메탄올중 2.95% 나트륨 메톡사이드 용액을 적가한다. 디에틸 에테르 1500ml의 첨가에 의해 나트륨염을 침전시키고 ; 염을 흡인 여과하고 디에틸 에테르 및 메탄올 4 : 1 혼합물로 1회 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척한다. 60°의 고진공하에서 건조시킨 후, 생성된 나트륨 2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-(2-메탈릴)-4-옥소-티아졸리디닐]-설페이트는 216°에서 용융(분해)한다.
[실시예 4]
실시예 3에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 메틸렌 클로라이드 700ml중 3-알릴-5-하이드록시-2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-티아졸리디논 60.1g(0.20몰), 클로로설폰산 46.6ml(0.70몰) 및 피리딘 250ml를 출발물질로 사용하고, 나트륨염으로 전환시키기 위해서는, 메탄올중 3.4% 나트륨 메톡사이드 용액 100ml를 사용하여, 융점 217°(분해)를 갖는 나트륨[3-알릴-2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트를 수득한다.
[실시예 5]
실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 메틸렌 클로라이드 400ml중 3-알릴-2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-5-하이드록시-4-티아졸리디논 68g(0.20몰), 클로로 설폰산 81.6g(0.7몰) 및 피리딘 300ml를 출발물질로 사용하고, 나트륨 염으로 전환시키기 위해서는, 메탄올중 7.6% 나트륨 메톡사이드 용액 50ml를 사용하여 융점 190°(분해)를 갖는 나트륨[3-알릴-2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트를 수득한다.
[실시예 6]
교반시키면서, 디메틸 포스포로클로리데이트 21ml(0.2몰)을 메틸렌 클로라이드 250ml 중 5-하이드록시-3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-티아졸리디논 33g(0.10몰) 및 에틸디이소프로필아민 43ml의 용액에 적가한다. 반응은 먼저 약간 발열이 일어나며, 반응온도는 냉각에 의하여 25°로 유지한다. 첨가가 끝난후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반한다. 그후 혼합물을 먼저 빙냉 2N 염산 100ml, 그후 물 100ml 씩으로 2회 진탕하여 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 워터-젯트 진공중에서 증발시킨다. 잔사로 디메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트가 남으며, 디에틸에테르로 1회 재결정한 후, 99 내지 103°에서 용융한다.
[실시예 7]
교반하면서, 트리에틸아민 56ml를 디옥산 70ml중 디메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트 22g(0.05몰) 및 티오페놀 26ml의 용액에 적가하고, 반응 온도를 40°로 상승시킨다. 그후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반한다. 그후 디에틸 에테르 400ml를 가하여 중유(heavy oil)를 분리시킨다.
에테르 용액을 기울여 버리고, 남은 오일을 이소프로판올 200ml내에 용해시키고, 교반하면서, 나트륨 1.15g(0.05몰) 및 메탄올 300ml로부터 제조한 나트륨 메톡사이드 용액을 가한다. 나트륨 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트가 분리된다. 이것을 흡인 여과하여 이소프로판올 소량으로 세척한 다음, 60°의 고진공중에서 15시간동안 건조시킨다. 융점 146 내지 150°
이 생성물은, 예를들어 화학적으로 결합된 C 18상인 실리카겔의 고정상(예를들어, Hibar Lichrocart HPLC 카트리지, Lichrosorb RP 18로 충진, 칼럼 조성물 : 250X4mm, 독일연방공화국 다름스타트, Merck AG 제품) 및 예를들어 메탄올/물/0.01몰 수성 나트륨 디하이드로겐포스페이트 40 : 40 : 20 혼합물인 액상을 사용하는 고압 액체 크로마토그라피에 의하여 두개의 라세메이트로 분리될 수 있는 부분 입체 이성체 혼합물이다.
[실시예 8]
5 내지 10°에서 교반하면서, 트리에틸아민 16.7ml(0.12몰)를 메틸렌 클로라이드 250ml중 2-[(3-알릴-4-옥소-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-5-하이드록시-3-메틸-4-티아졸리디논 30g(0.10몰) 및 디메틸포스포로클로리데이트 21.7g (0.15몰)의 현탁액에 적가한다. 반응은 약간 발열성이며, 현탁된 물질(형성된 트리에틸아민 염산염은 제외)은 용액으로 한다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 더 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 일차적으로 빙-냉수 200ml로 진탕하고 다음에 빙냉 포화나트륨 비카보네이트 용액 100ml로 진탕하여 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 결정화가 시작될때까지 감압하에서 농축한다. 잔사에 디에틸 에테르 100ml를 가하고, [2-[(3-알릴-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-메틸-4-옥소-5-티아졸리디닐]-디메틸포스페이트를 흡인 여과한다. 융점 147 내지 148°
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
a) 교반하면서, 3-알릴-2,4-티아졸리딘디온-2-하이드라존[무색오일, 참조 : 미합중국 특허 제3,699,116호, 실시예 8a) 내지 d)]17.1g(0.10몰) 및 메틸 이소티오시아네이트 8.0g(0.11몰)을 2시간 동안 이소프로판올 70ml중 환류하에서 비등기시키면, 3-알릴-2,4-티아졸리딘디온-2-(4-메틸-3-티오세미카바존)이조야한 결정성 침전 형태로 분리된다. 이것을 빙냉하여, 흡인 여과하고 펜탄 및 디에틸 에테르 1 : 1 혼합물로 세척한다. 융점 : 148 내지 151°
b) 글리옥실산 일수화물 11.0g(0.12몰)을 디옥산 40ml내에 용해시키고, 그후 용액을 사염화탄소 200ml로 희석한다 .그후 교반하면서, 3-알릴-2,4-티아졸리딘디온-2-(4-메틸-3-티오세미카바존) 24.4g(0.10몰)을 가한다. 그후 혼합물을 가열하고, 사염화탄소 120ml를 동시에 적가하면서 사염화탄소와 물의 공비혼합물 120ml를 하행(descending) 콘덴서내에서 증류제거한다. 혼합물을 20°로 냉각하고, 결정을 디에틸 에테르 100ml로 희석하여 ; 결정을 흡인 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성된 2-[(3-알릴-4-옥소-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-5-하이드록시-3-메틸-4-티아졸리디논은 209 내지 210°에서 용융한다.
[실시예 9]
실시예 8에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 메틸렌클로라이드 250ml중 2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-5-하이드록시-3-메틸-4-티아졸리디논 31.4g(0.10몰), 디메틸포스포로클로리데이트 21.7g(0.15몰) 및 트리에틸아민 16.7ml(0.12몰)을 출발물질로 사용하여, 융점 102 내지 107°를 갖는 [2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-메틸-4-옥소-5-티아졸리디닐]-디메틸 포스페이트를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
a) 글리옥실산 일수화물 11.0g(0.12몰)을 디옥산 40ml에 용해시킨 다음, 용액을 사염화탄소 200ml로 희석한다. 그후 교반하면서, 3-알릴-5-메틸-2,4-티아졸리딘디온-2-(4-메틸-3-티오세미카바존)[참조 : 미합중국 특허 제3,699,116호, 실시예 8 a) 내지 e)] 25.8g(0.10몰)을 가한다. 그후 반응 혼합물을 가열하고, 사염화탄소 120ml를 동시에 적가하면서 사염화탄소 및 물의 공비 혼합물을 120ml를 하행 콘덴서내에서 증류 제거한다. 혼합물을 20°로 냉각하고, 결정을 디에틸에테르 100ml 및 펜탄 200ml로 희석하여 ; 결정을 흡인 여과하고 펜탄 및 디에틸에테르 2 : 1 혼합물로 세척한다. 생성된 2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-5-하이드록시-3-메틸-4-티아졸리디논은 164 내지 166°에서 용융한다.
[실시예 10]
교반하면서, 트리에틸아민 41.4ml(0.30몰)를 이소프로판올 250ml 중 2-[(3-알릴-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-메틸-4-옥소-5-티아졸리디닐]-디메틸 포스페이트 40.8g(0.10몰) 및 티오페닐 20.5ml(0.20몰)의 현탁액에 적가하고, 반응 온도를 30°로 상승한다. 그후 등명한 황색 반응 용액을 35°에서 4시간동안 더 교반한다. 그후, 30 내지 35°에서 여기에 나트륨 2.3g(0.10몰) 및 메탄올 50ml로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 용액을 적가한다. 나트륨 [2-[(3-알릴-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-메틸-4-옥소-5-티아졸리디닐]-메틸포스페이트가 분리된다. 이것을 흡인여과하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 이소프로판올 및 물 4 : 1 혼합물로 재결정한 후에, 생성물을 200 내지 205°에서 용융(분해)한다.
[실시예 11]
실시예 10에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 이소프로판올 250ml중 [2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-메틸-4-옥소-5-티아졸리디닐]-디메틸포스페이트 42.2g(0.10몰), 티오페놀 20.5ml(0.20몰) 및 트리에틸아민 41.4ml(0.30몰)를 출발물질로서 사용하고, 나트륨염으로 전환시키기 위해서는, 생성물을 10%(W/V) 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액 23ml로 처리하여, 융점 190°(분해)를 갖는 나트륨 [2-[(3-알릴-5-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-3-메틸-4-옥소-5-티아졸리디닐]-메틸 포스페이트를 수득한다.
[실시예 12]
4°에서 냉각 교반하면서, 메틸렌 클로라이드 5ml중 3급 부틸아민 0.4g의 용액을 질소대기하에서 7분동안 디메틸-[3-메틸-2-[[(5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트 2.18g 및 메틸렌 클로라이드 12ml의 혼합물에 적가한다. 등명한 황색 용액의 온도는 실온으로 상승시키고, 용액을 3.5시간 동안 교반하여 3급-부틸아민 1ml를 가한다. 실온에서 16시간 동안 더 교반을 행하고, 다음에 반응혼합물에 3급-부틸아민 2ml를 더 가하여 29.5시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물은 디에틸 에테르 20ml로 희석하고, 침전을 여과하여, 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르 1 : 3 혼합물로 세척한 다음 디에틸에테르로 세척하여, 216 내지 217°(분해)에서 용융하는 (N-메틸-3급-부틸-암모늄)메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트를 수득하여 15시간동안 고진공하 실온에서 건조시킨다. 이것을 예를들어 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액으로 처리하여 나트륨 염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 13]
교반하면서, 메탄올 2.5ml중 디메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트 2.2g 및 티오우레아 0.38g의 혼합물을 70 내지 80°의 욕온도에서 6시간 동안 환류 비등시키고, 용액을 16시간 동안 정치한 후, 고화되는 결정을 형성한다. 이것을 디에틸 에테르 4 내지 5ml로 희석하여, 고체 물질을 분쇄하고, 여과하여, 디에틸 에테르 및 메탄올 2 : 1 혼합물로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성된 (S-메틸이소티우로늄)메틸-[2-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트는 189 내지 191°(분해)에서 용융하며, 예를들어 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액으로 처리하여 나트륨 염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 14]
교반하면서, 1N 염산 120ml를 물(탈이온화된) 800ml중 나트륨 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아디아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트 49.4g의 용액에 가한다. 농조한 반 젤라틴 덩어리를 생성하여 30 내지 35°에서 디옥산 1500ml에 용해시킨다. 용액을 메틸렌 클로라이드 2500ml로 희석하여 혼합물을 진탕하고 층을 분리시킨다. 수상을 분리하여 각각 메틸렌 클로라이드 200ml 씩을 사용하여 2회 추출한다. 유기용액을 합하여 친한 나트륨 클로라이드 수용액과 물의 1 : 1 혼합물 400ml로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 200g상에서 5분동안 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 디옥산과 메틸렌클로라이드 1 : 2 혼합물로 세척하여 여액을 45 내지 50°의 욕온도에서 감압하에 800ml의 용적으로 증발농축시키고, 형성된 결정성 침전을 여과하여 소량의 디옥산으로 2회 세척한 후 디에틸 에테르로 세척한다. 이렇게 193 내지 194°에서 용융하는 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-하이드로겐 포스페이트를 수득한다.
[실시예 15]
교반하면서, 증류수 40ml중 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-하이드로겐 포스페이트(실시예 14) 7g이 현탁액을 약 4% 수성칼륨 하이드록사이드를 가하여 pH 7로 조절하고, 약간 혼탁한 용액을 활성탄 약 0.5g으로 처리하여 여과한다. 여액을 감압하에서 약 15g을 농축하고 약간의 고체성분이 함유된 시럽상의 잔사를 이소프로판올 50ml에 용해시키고, 교반하면서, 디에틸 에테르를 조금씩 가한다. 점성 침전을 생성하며, 비교적 다량의 디에틸에테르를 가하고, 상등액을 기울여 버리고, 잔사에 아세톤 약 40ml를 가하여 분말상 침전을 생성시킨다. 디에틸 에테르를 다시 가하지만, 침전을 여과하지 않고, 아세톤에 의해 다른 용기로 옮기고 ; 이소프로판올 20ml를 가하고 전부를 디에틸 에테르 150ml로 희석하여, 여과할 수 있는 칼륨 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라노조]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트를 수득하고, 24시간동안 60° 감압하에서 건조시킨다. 융점 167 내지 170°(177°부터 분해).
[실시예 16]
교반하면서, 증류수 50ml중 메틸-(3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐-하이드로겐 포스페이트(실시예 14) 8g의 현탁액을 약 4% 암노늄 하이드록사이드 수용액으로 pH 7 내지 8로 조절한다. 약간 혼탁한 용액을 활성탄으로 등명하게 하고 여과하여, 여액을 감압하에서 20g으로 농축시킨다. 이것을 이소프로판올 80ml로 희석하여, 혼합물이 혼탁되기 시작할때까지 디에틸 에테르를 가한다. 결정화는 접종에 의하여 시작될 수 있다. 암모늄 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트를 여과하고 20시간 동안 고진공중 실온에서 건조시킨다. 융점 195 내지 197°
[실시예 17]
교반하면서, 2-하이드록시-에틸아민 5% 수용액을 pH가 7 내지 8에 도달할때까지 증류수 10ml중 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-2-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]하이드로겐포스페이트(실시예 14) 1g의 현탁액에 조금씩 가한다. 용액을 활성탄 0.3g으로 등명하게 하고, 여과하여 감압하에서 약 2g으로 농축시킨다. 반고체 잔사를 무수 에탄올 7ml에 용해시키고, 혼합물이 혼탁되기 시작할때가지 디에틸 에테르를 가한다. 이렇게 수득된 침전을 메탄올 약 20ml내에 용해시키고 용액에 소량의 활성탄을 가하여, 전부를 여과하고, 등명한 여액을 약 5ml의 용적으로 농축한다. 디에틸에테르를 가하여 (2-하이드록시에틸암모늄)메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트는 결정화시킨후 여과한다.
융점 186 내지 187°
[실시예 18]
증류수 10ml 중 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-하이드로겐 포스페이트 1g의 현탁액에 5% 트리-(2-하이드록시에틸)-아민 수용액을 교반하면서 조금씩 가하여 pH 7 내지 8로 조정한다. 등명한 용액을 수득하는데, 이것은 약 5분 후에 혼탁해지고, 감압하에서 3g으로 농축한다. 혼합물을 무수 에탄올 20ml로 희석하고, 활성탄 0.5g으로 교반하여 여과한다. 등명한 여액을 감압하에서 약 3g으로 농축하면, [트리[(2-하이드록시에틸)-암모늄]메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트가 결정화하기 시작한다. 무수 에탄올 10ml 및 디에틸 에테르 10ml를 조금씩 가하고, 염을 여과하여 고진공하 40°에서 6시간동안 건조시킨다. 융점 145 내지 146°
[실시예 19]
나트륨 [3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트 300mg을 함유하는 제피정제를 다음과 같이 제조할 수 있다 :
조성(1000정당)
나트륨[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트 3000.0g
옥수수 전분 680.0g
콜로이드성 실리카 200.0g
마그네슘 스테아레이트 20.0g
스테아르산 50.0g
나트륨 카복시메틸 전분 250.0g
물 적당량
나트륨 [3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트, 옥수수 전분 50g 및 콜로이드성 실리카의 혼합물을 옥수수 전분 250g 및 광물질을 제거한 물 2.2kg의 페이스트 전분으로 축축한 덩어리로 혼합한다. 이것을 3mm 메쉬 폭의 체로 거르고 30분동안 유동상 건조기내에서 45°로 건조시킨다. 무수 입제를 1mm 메쉬 폭의 체로 압착 통과시키고, 미리 체(1mm 체)로 거른 옥수수 전분 330g, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 나트륨 카복시메틸 전분의 혼합물과 혼합하고, 약간 둥근 정제로 압착한다.
조밀한 정제를 45cm 지름의 혼합(confectioning) 보일러 내에서 메탄올 110g 및 메틸렌 클로라이드 1350g중 하이드록시 프로필메틸셀룰로오즈(저점도) 40g 및 쉘락 20g의 용액으로 30분간 균일 분무하여 제피하고, 60°에서 통기시키면서, 건조시킨다.
상술한 활성성분 대신, 상기 실시예로부터 제조된 동량의 다른 활성성분을 (예를들면 나트륨 [3-알릴-2-[(3-메틸-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴)-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트, 디메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트, 나트륨 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트 또는 (2-하이드록시에틸암모늄)메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트)를 사용할 수도 있다.
[실시예 20]
각각의 경질 젤라틴 캅셀을 쌀전분 60g과 혼합한 나트륨 3-메틸-2-[[5-메틸-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트 300g으로 채운다.
상기 활성 성분 대신, 또한 등량의 나트륨 또는 (2-하이드록시-메틸암모늄)메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트를 사용할 수도 있다.
[실시예 21]
각각의 앰플을 활성 성분 200mg에 상응하는 나트륨 [3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-설페이트의 4% 멸균 수용액 5ml으로 채우고, 앰플을 밀봉하여 검사한다.
상기 활성 성분 대신, 동량의 나트륨 또는 (2-하이드록시에틸암모늄) 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-포스페이트를 사용할 수 있다.
Claims (18)
- 일반식(II)의 화합물을 부분 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 도입하는 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1및 R2중의 하나는 2,3-위치가 불포화된 탄소수 3 또는 4의 알킬기를 나타내며, 다른 하나는 2,3-위치가 불포화된 탄소수 3 또는 4의 알킬기이거나, 저급알킬기를 나타내고 ; R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, A는 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 나타낸다.
(여기에서, Z1, Z2및 Z3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내거나, Z2및 Z3는 함께 저급 알킬렌을 나타낸다). - 제1항에 있어서, 부분 일반식(Ia)의 기를 도입하는 화합물로서 삼산화황 또는 이의 착화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 도입하는 화합물로서 다음 일반식(Ic) 또는 (Id)의 화합물을 각각 사용함을 특징으로 하는 방법.
상기식에서, X1및 X2는 기능적으로 변형된 작용성 하이드록시이다. - 제3항에 있어서, X1또는 X2가 할로겐을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 하나에 있어서, R1및 R2기중 하나가 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내고, 다른 하나는 알릴, 2-메탈릴 또는 메틸을 나타내며, R3, R4및 A는 제1항에서 정의한 바와같은 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 하나에 있어서, R1및 R2기중 하나가 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내고, 다른 하나는 알릴, 2-메탈릴 또는 메틸을 나타내고, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와같고, A는 Z1이 수소를 나타내는 부분 일반식(Ia)의 기를 나타내거나, Z2가 저급알킬을 나타내고 Z3가 저급알킬 또는 수소를 나타내는 부분 일반식(Ib)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 하나에 있어서, R1이 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내고, R2는 알릴, 2-메탈릴 또는 메틸을 나타내고, R3는 수소 또는 메틸을 나타내고, R4는 수소 또는 메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, A는 Z1이 수소를 나타내는 부분 일반식(Ia)의 기를 나타내거나, Z2가 메틸을 나타내고 Z3가 수소 또는 메틸을 나타내는 부분 일반식(Ib)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 하나에 있어서, 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-하이드로겐포스페이트 및 이의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(III)의 화합물중 Y1, Y2또는 Y3기를 O-Z1, O-Z2또는 O-Z3그룹 또는 이들의 염형태로 치환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1및 R2중의 하나는 2,3-위치가 불포화된 탄소수 3 또는 4의 알킬기를 나타내며, 다른 하나는 2,3-위치가 불포화된 탄소수 3 또는 4의 알킬기이거나, 저급 알킬기를 나타내고 ; R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며 ; A는 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 기를 나타내고
(여기에서, Z1, Z2및 Z3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내거나, Z2및 Z3는 함께 저급알킬렌을 나타낸다) ; Ao는 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 기를 나타낸다.
(여기에서, Y1, Y2또는 Y3는 각각 O-Z1, O-Z2또는 O-Z3그룹 또는 이들의 염형태도 치환될 수 있는 기를 나타낸다). - 제9항에 있어서, Y1, Y2또는 Y3가 에스테르화 또는 에테르화 하이드록시 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 에스테르화 하이드록시 그룹을 가수분해에 의해 유리 하이드록시 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 에테르화 하이드록시 그룹을 친핵성 치환반응에 의해 하이드록시로 치환시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 에테르화할 수 있는 하이드록시 또는 머르캅토 그룹 또는, 4급화를 포함하여 치환될 수 있는 아미노그룹을 함유하는 친핵성 시약을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 티오페놀레이트 화합물, 우레아 또는 티오우레아 화하물 또는 입체 장애된 아민 화합물, 트리-저급알킬아민, N-저급알킬모르폴린 또는 -티오모르폴린 또는 피리딘을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제9항 내지 제14항중 어느 하나에 있어서, R1및 R2기중 하나가 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내고, 다른 하나는 알릴, 2-메탈릴 또는 메틸을 나타내며, R3, R4및 A는 제20항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 제9항 내지 제14항중 어느 하나에 있어서, R1및 R2기중 하나가 알릴 또는 2-메탈릴을 나타내고, 다른 하나는 알릴, 2-메탈릴 또는 메틸을 나타내며, R3및 R4는 제20항에서 정의한 바와 같고, A는 Z1이 수소를 나타내는 부분 일반식(Ia)의 기를 나타내거나, Z2가 저급알킬을 나타내고 Z3가 저급알킬 또는 수소를 나타내는 부분일반식(Ib)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 제9항 내지 제14항중 어느 하나에 있어서, R1이 알릴 또는 2-메틸릴을 나타내고, R2는 알릴, 2-메탈릴 또는 메틸을 나타내고, R3는 수소 또는 메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, A는 Z1이 수소를 나타내는 부분 일반식(Ia)의 기를 나타내거나, Z2가 메틸을 나타내고 Z3가 수소 또는 메틸을 나타내는 부분 일반식(Ib)의 기를 나타내는 부분 일반식(Ib)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및, Z1, Z2또는 Z3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
- 제9항 내지 제14항중 어느 하나에 있어서, 메틸-[3-메틸-2-[[5-메틸-3-(2-메탈릴)-4-옥소-2-티아졸리디닐리덴]-하이드라조노]-4-옥소-5-티아졸리디닐]-하이드로겐 포스페이트 및 이의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
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