NO823445L - Substituerte tiazolidinylestere av mineralsyrer - Google Patents

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye, substituerte diazolidinylestere av mineralsyrer og salter av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper, fremgangsmåte til deres fremstilling av disse nye stoffer samt farmasøytiske preparater som inneholder disse stoffer og anvendelsen av disse stoffer og preparater som inneholder disse.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen tilsvarer

den generelle formel

i hvilken et av symbolene og R2betyr en i 2,3-stillingen umettet alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer og det andre symbol betyr en slik rest eller laverealkyl, og R^angir uavhengig fra hverandre hydrogen eller metyl og A betyr en rest med formelen

i hvilken Z^henholdsvis Z_ og Z^uavhengig fra hverandre står for hydrogen eller laverealkyl eller Z2og Z^betyr tilsammen laverealkylen. Gjenstand for oppfinnelsen er likeledes saltene av forbindelser med den generelle formel I, i hvilken Z^henholdsvis Z^og eventuelt også Z^betyr hydrogen, med baser, spesielt i farmasøytisk godtagbare salter med baser.

I forbindelsene med den generelle formel I inneholder en i 2,3-stillingen umettet alkylrest R^ og/eller R2

en dobbelt- eller tredobbeltbinding og angir f.eks. allyl,

1- eller 2-metylallyl eller 2-propinyl. En laverealkylrest henholdsvis R2samt eventuelt som henholdsvis som Z2

og Z^foreliggende laverealkyl inneholder inntil 7 og fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer og er eksempelvis pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, fortrinnsvis propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, men fremfor alt etyl eller i første rekke metyl. Av Z2og Z^tilsammen dannede lavere-

alkylen oppviser 2 til 5 karbonatomer méd 3 eller fortrinns-

vis 2 kjedeledd og er f.eks. propylen, 1,2-dimetyletylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 1,3- eller 2,2-dimetyltri-

metylen eller fortrinnsvis etylen.

Salter med baser som er egnet til saltdannelse av forbindelser med den generelle formel I er f.eks. metall-

salter, som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kalium-

salter eller jordalkalimetallsalter, som magnesium- eller kaliumsalter, videre ammoniumsalter og salter med primære, sekundære eller tertiære ensyrede eller flersyrede organiske baser, som f.eks. med etylamin, 2-aminoetanol, dietylamin, iminodietanol, trietylamin, 2-(dietylamino)-etanol, nitrilo-trietanol eller pyridin, henholdsvis 1,2-etandiamin. Fore-trukket er de tilsvarende farmasøytisk anvendbare, ikke-

toksiske salter.

Forbindelser med den generelle formel I med en rest

A med delformelen Ib kan tilsvarende definisjonen av Z2og

Z^være såvel nøytrale fosforsyreestere som også sure, dvs. enbasiske (med Z2som laverealkyl og Z^ som hydrogen) eller tobasiske (med Z2og Z^som hydrogen), fosforsyreestere.

Forbindelsene med formel I kan foreligge i form av isomerblandinger, f.eks. blandinger av racemater (diastereo-merblanding) eller racemater, eller foreligge i form av rene isomerer, f.eks. rene racemater henholdsvis optiske antipoder.

De nye forbindelser med den generelle formel I og

saltene av slike forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt tumørhemmende virkning. Dette kan på-

vises ved dyreforsøk, f.eks. ved oral eller parenteral, som intraperitoneal eller subkutan administrering av doser mellom

i

10 og 250 mg/kg på Ehrlich Karzinom hos mus (transplantat: 1 x 10 celler (Ascites) i.p. på hunmus NMRI), på Walker Karzinosarkom 256 hos rotter (transplantat: 0,5 ml av en suspensjon av faste tumører i Hanks'-oppløsning s.c. eller i.m. på hanrotter (Wistar)), på transplantabelt Mamma-Adenokarzinom R 32 30 AC hos rotter (transplantat: 0,5 ml av en-suspensjon av faste tumører i Hanks<1->oppløsning s.c. eller i.m. på hunrotter (Fischer)), og spesielt på av 7,12 dimetylbenz/a/antracen (DMBA) indusert Mammakarzinom hos rotter (indusert ved p.o. administrering av 15 mg DMBA i 1 ml sesamolje på 50 dager gamle hunrotter (Sprague Dawley), hvorved multippeltumører kan påvises etter 6 til 8 uker. Således kan påvises f.eks. ved Ehrlich Karzinom etter fire ganger intraperitonal administrering (4 timer etter, deretter 1, 2 og 3 dager etter transplantasjonen; 10 dyr pr. dose; 10 dager etter transplantasjonen ble Ascitesmengden bestemt i ml.), ved Walker Karzinomsarkom 256 etter fire ganger oral eller intraperitonal administrering (1, 2, 3 og 4 dager etter transplantasjon; 8 til 10 dyr/doser; 10 dager etter transplantasjonen ble tumørvekten bestemt i gram), og ved Mamma-Adenokarzinom R 3230 AC etter 10 ganger oral eller intraperitonal administrering (5 x pr. uke under 2 uker med begynnelse 4 timer etter transplantasjon; 10 til 15 dyr/dose; 20 dager etter transplantasjonen ble tumørvekten bestemt i gram) følgende hemming av tumørveksten i sammenligning med ubehandlede kontrolldyr:

Ved DMBA-indusert Mammakarzinom kan følgende hemming av tumørveksten og tilbakedannelse av tumører etter 5 ukers (25 enkeltdoser) henholdsvis 6 ukers (30 enkeltdoser) behandling påvises (de angitte tall viser den gjen-nomsnittlige størrelse av alle tumører hos samtlige forsøks-dyr) :

(Administreringsmåte s.c.: subkutan; p.o.: pr. oral; i.p.: intraperitonal; (a): de angitte tall viser den gjennom-snittlige størrelse av alle tumører hos samtlige forsøksdyr).

I sammenligning med den sterke antitumør-virkning er toksisiteten og bivirkningene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen liten til moderat (en-gangs, maksimal tolerert dose: intraperitonal mellom 500 og 1250 mg/kg og pr. oral større enn 2500 mg/kg), slik at de kan finne anvendelse som sådanne eller spesielt i form av farmasøytiske preparater for behandling av meoplastiske sykdommer hos varmblods-vesener ved enteral, spesielt oral eller parenteral administrering av terapeutisk virksomme doser, spesielt for behandling av Mammacarcinoms.

Oppfinnelsen vedrører spesielt slike forbindelser

med den generelle formel I, i hvilken en av restene R- og R2betyr allyl eller 2-metylallyl og den andre betyr likeledes en av disse gruppene eller fortrinnsvis metyl, mens R^, R^

og A kan ha de under formelen I angitte betydninger, A er dog spesielt en rest med delformelen Ia med et hydrogen som Z 1 eller fortrinnsvis en rest med delformelen Ib med laverealkyl, fortrinnsvis metyl som Z2, og laverealkyl, fortrinnsvis metyl eller hydrogen som Z^, og salter, spesielt farma-søytiske godtagbare salter med baser av slike forbindelser i hvilke Z^ henholdsvis Z^og eventuelt Z2betyr hydrogen, f.eks. de tilsvarende alkalimetallsalter, som natriumsaltene.

Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, i hvilke R 1 er allyl eller 2-metylallyl og R2 er likeledes en av disse rester eller fortrinnsvis metyl, R^

er hydrogen eller spesielt metyl og R^er hydrogen, mens A

har den under formel I angitte betydning, har dog i første rekke de ovenfor angitte foretrukne betydninger, hvorved i resten med formelen Ib er Z2spesielt metyl og Z^ er spesielt metyl eller hydrogen, og salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser, i hvilke Z. henholdsvis Z^og eventuelt Z2 er hydrogen.

I første rekke vedrører oppfinnelsen de i eksemplene beskrevne forbindelser og salter, fortrinnsvis farmasøytiske godtagbare salter, som f.eks. alkalimetallsalter av tilsvarende" saltdannende forbindelser og helt spesielt 3-metyl-2-/ /5-metyl-3(2-metylallyl)-4-okso-5-tiazolidinyliden7-hydrazono7~4-okso-5-tiazolidinyl-hydrogensulfatet og metyl-3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7_ hydrazono7_4-okso-2-tiazolidinyl-hydrogenfosfatet, fremfor alt deres salter, som farmasøytisk godtagbare salter, som f.eks. de tilsvarende alkalimetallsalter som natriumsaltene.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan man fremstille disse idet man

a) omsetter en forbindelse med formelen

med en forbindelse som innfører resten med delformelen Ia

henholdsvis Ib, eller

b) erstatter i en forbindelse med formelen

i hvilken A o betyr en rest med formelen .

i hvilken Y 1 henholdsvis Y_ betyr en med gruppen 0-Z^ henholdsvis O-Z^ eller i deres saltform utbyttbar rest og betyr en rest 0-Z2eller en, med gruppen 0-Z2eller i deres saltform utbyttbar rest, rester Y1henholdsvis rester Y og eventuelt resten Y2med gruppen 0-Z^henholdsvis 0-Z^ og eventuelt 0-Z2eller deres saltform, og dersom ønsket, over-fører en forbindelse med den generelle formelen I i en annen forbindelse med den generelle formel I og/eller dersom ønsket, overfører et ved fremgangsmåten dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller overfører en ved fremgangsmåten dannet forbindelse med formelen I, i

hvilken Z. henholdsvis Z^og eventuelt Z^betyr hydrogen,

i et salt av disse, og/eller, dersom ønsket, separerer en ved fremgangsmåten dannet isomerblanding i isomerene.

Innførende forbindelser for en rest med formelen Ia eller Ib er eksempelvis svoveltrioksyd som også kan anvendes i form av komplekser, som pyridinkomplekser, eller det kan anvendes forbindelser med de generelle formler

i hvilke X1henholdsvis X^betyr reaksjonsdyktig, funksjonelt omdannet hydroksy. Sistnevnte er f.eks. spesielt et med en uorganisk eller organisk syre forestret hydroksy som med en halogenhydrogensyre eller en aryl- eller alkansulfonsyre, f.eks. p-toluolsulfonsyre, metan- eller etansulfonsyre forestret hydroksy. Spesielt er X^ eller X^halogen, som brom og fremfor alt klor. Som utgangsstoffer med formelen IV kommer i betraktning f.eks. klorsulfonsyre og dens lavere-alkylester, og som utgangsstoffer med formelen V kommer i betraktning f.eks. dilaverealkyl- eller laverealkylen-fos-forokloridater eller også tilsvarende fosforobromidater.

Fortrinnsvis blir omsetningen med svoveltrioksyd gjennomført i et inert oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding, den med svoveltrioksyd-pyridinkomplekset gjennomføres f.eks. i metylenklorid eller dimetylformamid eller deres blandinger med pyridin og omsetningen med svoveltrioksyd gjennomføres f.eks. i dimetylformamid. Reaksjons-temperaturene ligger mellom ca. 0° og ca. 100°C, fortrinnsvis arbeider man ved værelsestemperatur eller ved svakt for-høyede temperaturer. Ved anvendelse av svoveltrioksyd-pyridinkomplekset får man som umiddelbart reaksjonsprodukt et pyridinsalt med forbindelsene med formel I, som man kan overføre i de tilsvarende syrer eller fortrinnsvis direkte i andre salter, som f.eks. alkalimetallsalter. Ved anvendelse av svoveltrioksyd dannes frie syrer som, dersom ønsket,

kan overføres direkte, dvs. uten tidligere opparbeidelse,

i salter, f.eks. alkalimetallsalt.

Omsetningen av forbindelser med formel II med slike med formlene IV eller V blir fortrinnsvis utført i et inert, spesielt aprotisk organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som en organisk base, f.eks. trilaverealkylamin,

som etyldiisopropylamin eller trietylamin, videre f.eks. pyridin eller imidazol, eller alkalimetall-laverealkoksyder, f.eks. natrium-metoksyd eller -etoksyd, eller en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, samt en basisk ioneveksler. Som reaksjonstemperatur blir valgt f.eks. en temperatur mellom 0° og ca. 100°C, fortrinnsvis værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur, og reaksjonen kan gjennomføres, dersom nødvendig, i- et lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, som nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene med formelen II er kjente (f.eks.

DE off.skrift 2 405 395) eller er fremstillbare analogt til de der beskrevne forbindelser.

I utgangsstoffene med formelen III er rester henholdsvis Y^og eventuelt Y^f.eks. forestrede, som med sterke syrer, f.eks. med mineralsyrer, videre med sterke uorganiske syrer forestrede, eller foretrede, f.eks. med alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, som tilsvarende, eventuelt substituerte hydrokarbon-rester foretrede hydroksygrupper. Forestrede hydroksygrupper er spesielt halogen, samt klor eller brom, mens foretrede hydroksygrupper betyr blant annet aryloksy, som fenoksy eller p-nitrofenoksy eller aryllaverealkoksy, som spesielt benzyloksy, videre p-nitrobenzyloksy, samt laverealkenyloksy, f.eks. allyloksy, videre laverealkoksy, som f.eks. gruppene

-0Z1, -0Z2henholdsvis -0Z3-

Ved hydrolyse, som ved innvirkning av vann, eventuelt i form av blandinger med egnede organiske oppløsningsmidler, som dioksan eller laverealkanoler, på forbindelser med den generelle formel III med forestrede hydroksygrupper, som halogen, som rester Y. henholdsvis Y^og eventuelt kan man danne forbindelser med den generelle formel I med et hydrogen som Z^henholdsvis Z^og eventuelt Z^. Slike forbindelser kan dannes av utgangsstoffer med formelen III, hvori Y^, Y^og/eller Y^angir egnede foretrede hydroksygrupper, også i fravær av vann, f.eks. ved omestring, som ved innvirkning med en egnet alkohol, f.eks. a-metylbenzyl-alkohol. De samme sluttstoffer kan men også danne ved basisk hydrolyse såvel av de forannevnte utgangsstoffer med den generelle formel III, som også av slike med aryloksy- eller aralkoksygrupper som Y^ henholdsvis Y^ og eventuelt Y2, f.eks. ved innvirkning av baser i nærvær av minst den ekvimolare mengde vann, fortrinnsvis i vannholdige organiske oppløsningsmidler, som tilsvarende laverealkanoler eller dioksan. Som base kan man herved anvende såvel organiske, fortrinnsvis tertiære, som de ovenfor nevnte, eller uorganiske baser,.som natrium- eller kaliumhydroksyd, hvorved man kan få reaksjonsproduktene enten direkte som salter eller, etter behandling med et surt reagens, som frie syrer.

I utgangsstoffer med formelen III, i hvilke Y^og spesielt Y^og eventuelt Y^står for foretret hydroksy, spesielt laverealkoksy og i første rekke metoksy, kan en slik rest mer fordelaktig erstattes ved hjelp av en nukleofil substitusjonsreaksjon med hydroksy, derved kan i et tilsvarende utgangsmateriale, i hvilket de to rester Y^ og Y^står for foretret hydroksy, f.eks. metoksy, kan, dersom, ønsket, kun en av de foretrede hydroksygrupper avspaltes. Avspaltningen kan utføres ved behandling av det tilsvarende utgangsmateriale med formelen III med et egnet nukleofilt reagens, hvorved et slikt fortrinnsvis inneholder en foreterbar hydroksy- eller spesielt merkaptogruppe eller en substituerbar, inkludert kvaterniserbar, aminogruppe. Slike reagenser er blant annet en eventuelt substituert tiofenolat-forbindelse, som tiofenol i nærvær av en uorganisk eller organisk base, som trietylamin, eller en egnet urinstoff-eller spesielt tiourinstoff-forbindelse, som tiourinstoff, videre en egnet, fortrinnsvis sterisk hindret aminforbind- else som et tilsvarende laverealkylamin, f.eks. tert.-butylamin, videre trilaverealkylamin, som trimetylamin, N-laverealkyl-morfolin eller -tiomorfolin, f.eks. N-metyl-morfolin eller pyridin.

Avspaltningen av en foretret hydroksygruppe henholdsvis Y^og eventuelt Y_ kan også oppnås ved behandling med en sterk uorganisk base, som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i nærvær av en alkohol, som laverealkanol, f.eks. etanol, eller ammoniumhydroksyd eller med et egnet nøytralsalt, spesielt et alkali- eller jordalkalimetallhalogenid eller, -tio-cyanat, som natriumjodid, bariumjodid eller natriumtio-cyanat, hvorved denne metode i første rekke er egnet for avspaltning av laverealkenyloksygrupper, f.eks. allyloksy-eller aryllaverealkoksygrupper, f.eks. benzyloksygrupper.

Videre lar seg egnede foretrede hydroksygrupper Y^henholdsvis Y^ og eventuelt Y^, spesielt aromatiske eller aralifatiske foretrede hydroksygrupper, som eventuelt substituert fenyloksy eller benzyloksy avspalte ved hjelp av hydrogenolyse, som ved behandling med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, som en platin- eller palladium-katalysator, hvorved det må påaktes at en laverealkeny1-gruppe henholdsvis R2ikke samtidig blir redusert.

Videre kan man i utgangsstoffer med formelen III erstatte forestrede hydroksygrupper Y^ henholdsvis Y^og eventuelt Y^, som halogen, med laverealkoksy, idet man omsetter en tilsvarende forbindelse med en laverealkanol i nærvær av en base under i det vesentlige vannfrie reaksjonsbetingelser eller omsetter med et laverealkoksyd av et alkali-, jordalkali- eller jordmetall, som et natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller tert.-butoksyd.

De ovenfor angitte reaksjoner utføres på i og for

seg kjent måte, i fravær, mest fordelaktig dog i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel som et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. benzen eller metylenklorid, laverealkanol, f.eks. metanol, dimetylsulfoksyd eller acetonitril eller i nærvær av en oppløsningsmiddelblanding, og vanligvis under

milde reaksjonsbetingelser, fortrinnsvis ved temperaturer mellom ca. -10°C og ca. 100°C, spesielt ved værelsestemperatur eller svakt forhøyede temperaturer til ca. 50°C, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære. Herved kan reaksjonsproduktene fraskilles i form av de frie syrer eller direkte over-føres i saltene, f.eks. alkalimetallsaltene.

Utgangsstoffer med formelen III, i hvilke Y. henholdsvis Y^og eventuelt Y 2 betyr en foretret hydroksygruppe, som laverealkoksy, aryloksy eller aryllaverealkoksy, kan fremstilles ifølge fremgangsmåte a).

Analogt fremgangsmåte a) kan man likeledes danne utgangsstoffer med formelen III, i hvilke Y1henholdsvis Y^og eventuelt Y^betyr forestret hydroksy, spesielt halogen, som klor, idet man omsetter en forbindelse med formelen II under milde reaksjonsbetingelser, f.eks. med den ekvimolare mengde sulfurylklorid eller fosforoksyklorid. Fortrinnsvis blir de således dannede forbindelser med formelen III direkte ytterligere omsatt ifølge fremgangsmåte b), f.eks. ved behandling med vann eller et vannholdig organisk opp-løsningsmiddel, til forbindelser med formel I, i hvilke henholdsvis Z^ og Z2betyr hydrogen, eller salter derav, eller f.eks. ved behandling med alkalimetall-laverealkoksyder, som natrium-metoksyd eller -etoksyd, til forbindelser med formelen I med laverealkyl som Z^ henholdsvis Z^og eventuelt<z>2<<>

Forbindelser med formelen I som kan fås i henhold

til oppfinnelsen, kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser med formel I. Således kan man ifølge den ovenfor angitte fremgangsmåtemodifikasjon b) omdanne forbindelser med formel I, hvori A har delformelen Ia eller spesielt Ib, og Z^henholdsvis Z2står for laverealkyl og Z^står for hydrogen eller laverealkyl, hvorved en lavere-alkylgruppe Z^ henholdsvis Z2i første rekke betyr metyl,

i forbindelser med formel I med delformelen Ia henholdsvis Ib som står for resten A, i hvilken Z^henholdsvis Z2står for hydrogen og Z^står for hydrogen eller laverealkyl.

Videre kan man i forbindelser med formelen I med delformlene Ia og Ib, hvori Z^ , Z^og/eller Z^ står for hydrogen, erstattet disse f.eks. ved behandling av den tilsvarende forbindelse eller et salt derav med en reaksjonsdyktig ester av en laverealkanol og en sterk syre, som et tilsvarende laverealkylhalogenid, f.eks. -klorid, -bromid eller -jodid, eller et tilsvarende aren- eller laverealkan-sulfonsyreester, f.eks. p-toluolsulfonsyre- eller metan-sulfonsyre-laverealkylester, med laverealkyl.

Salter av saltdannende forbindelser med formelen I som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en syre, overføres i de frie forbindelser eller ved fornyet saltdannelse i andre salter.

Salter av for saltdannelse egnede forbindelser med formelen I, spesielt farmasøytiske godtagbare salter, som f.eks. de ovenfor nevnte, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med en egnet base, som et alkalimetallhydroksyd, ammoniakk eller et saltdannende amin.

Blandinger av isomerer kan adskilles på i og for seg kjent måte i de rene isomerer, racematblandinger bl.a. ved hjelp av fysikalsk separasjon, f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller destillasjon eller kromatografi, bl.a. høyt-trykkvæskekromatografi, og racemater kan adskilles bl.a. under dannelse av salter med optisk aktive baser og spalting av den fåtte saltblanding, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon .

Oppfinnelsen vedrører også slike utføringsformer

av fremgangsmåten ved hvilke man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelser eller ved hvilke en reaksjons-komponent foreligger eventuelt i form av deres salter.

Hensiktsmessig anvender man for gjennomføringen av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor særskilt omtalte grupper av sluttprodukter og spesielt til de spesielt beskrevne eller fremhevdede sluttprodukter.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er likeledes anvendelsen av de nye forbindelser som farmakologisk aktive, spesielt som karcinostatiskaktive forbindelser. Dosene som kommer til anvendelse for slike forbindelser ligger for mammalier i avhengighet av art, alder, den individuelle til-stand og applikasjonsmåte mellom ca. 2 mg og ca. 250 mg, spesielt mellom ca. 5 mg og ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt og innenfor dette området ved parenteral applikasjon, f.eks. intramuskulær eller subkutan injeksjon eller intravenøs infusjon, generelt lavere enn ved enteral, dvs. oral eller rektal applikasjon. Forbindelsene med formel I og farma-søytisk godtagbare salter av slike med saltdannende egenskaper blir administrert oral eller rektalt, fortrinnsvis i doseenhetsformer, som tabletter, dragéer eller kapsler henholdsvis suppositorier, og parenteralt administrert spesielt som injiserbare oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner eller som infusjonsoppløsninger, hvorved som oppløsninger i første rekke kommer i betraktning slike av salter.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er likeledes

de farmasøytiske preparater for enteral, f.eks. oral eller rektal eller for parenteral administrering, hvilke inneholder en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en slik med saltdannende egenskaper, eventuelt sammen med et farma-søytisk anvendbart bærestoff eller bærestoffblanding, hvorved bærestoffer kan være uorganiske eller organiske, faste eller væskeformige. Tilsvarende doseenhetsformer, spesielt for peroral administrering, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra ca. 50 mg til ca. 500

mg, spesielt fra ca. 100 mg til ca. 400 mg av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en for saltdannelse egnet tilsvarende forbindelse sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. tri-kalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller, dersom ønsket, sprengmiddel, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke viskositetsregulerende midler og smøremidler, f.éks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner kan være forsynt med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved man anvender bl.a. kon-sentrerte sukkeroppløsninger, hvilke eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger, eller, for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller dragéovertrekkene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for kjennetegning av ulike virkestoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatiner, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glyserin eller sorbit. Stikkapslene kan inneholde virkestoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med et fyllstoff, som laktose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved likeledes stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, hvilke består av en kombinasjon av virkestoffet med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorie-grunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylen glykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også gelatin-rektalkapsler anvendes som inneholder en kombinasjon av virkestoffet med en grunnmasse, som grunnmassestoffer kommer i betraktning f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

For parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av virkestoffet som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspen-sjoner hvorved man anvender egnede lyofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat, eller triglyserider eller vandige injeksjonsuspensjoner som inneholder viskosi-tetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, drager-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse idet man kombinerer virkestoffet med de faste bærestoffer, eventuelt granulerer en fremstilt blanding og for-arbeider blandingen henholdsvis granulatet, dersom ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer

til tabletter eller dragé-kjerner.

De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse, men begrenser oppfinnelsens omfang på ingen måte. Temperaturer blir angitt i Celsiusgrader.

Eksempel

Til en oppløsning av 32,8 g (0,1 mol) 5-hydroksy-3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7~ hydrazono7-4-tiazolidinon i 700 ml metylenklorid og 200 ml vannfritt pyridin tilsetter man 56 g (0,35 mol) svoveltrioksyd-pyridinkompleks og omrører blandingen 20 timer ved 20-25°. Deretter tilsetter man 700 ml vann, omrører ytterligere 20 minutter og skiller de to sjiktene. Metylenklorid- oppløsningen tørker man over magnesiumsulfat og inndamper den i vannstråle-vakuum. Til residuet tilsetter man 500 ml dietyleter, avnutsjer det utfelte gule reaksjonsprodukt og ettervasker det tre ganger med aceton og deretter med dietyleter. Det dannede pyridinium-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylally1)-4-okso-5-tiazolidinyliden7-hydrazono7~4-okso-5-tiazolidinyl7-sulfat smelter ved 187°.

For overføring i natriumsaltet oppløser man 48,7 g (0,10 mol) av det ovenfor angitte pyridiniumsalt i 1100 ml metylenklorid og 100 ml metanol og tildrypper under god om-røring en, av 2,3 g (0,10 mol) natrium og 50 ml metanol fremstilt natriummetoksydoppløsning, hvorved det ønskede natriumsalt utfelles. Etter tilsetning av 300 ml eter avfiltrerer man det og ettervasker det to ganger med metylenklorid, en gang med dietyleter-metanol 4:1 og deretter med eter. Etter tørking i høyvakuum ved 6 0° smelter det dannede natrium-/3-metyl-2-//5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tia-zolidinyliden7_hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~sulfat ved 195° (under spaltning).

Eksemp_el_2

Analogt eksempel 1 får man pyridinium-/2-^(3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-3-(2-metylallyl)-4-okso-5-tiazolidinyl7~sulfatet med smeltepunkt 161-168°, utgående fra 31.,4 g (0,10 mol) 5-hydroksy-2-/T3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7_3-(2-metylallyl)-4-tiazolidinon og 56 g (0,35 mol) svoveltrioksyd-pyridinkompleks;

og likeledes analogt eksempel 1 det tilsvarende natriumsalt med smeltepunkt 216° (under spaltning) av 47,4 g (0,10 mol) av pyridiniumsaltet i 800 ml metylenklorid og en natrium-metoksydoppløsning av 2,3 g (0,10 mol) natrium og 200 ml metanol.

Eksemp_el_3

Til en oppløsning av 31,4 g (0,1 mol) 5-hydroksy-2-/73-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7~3-(2-metyl allyl)-4-tiazolidinon i 500 ml metylenklorid og 100 ml pyridin tilsetter man en suspensjon som på forhånd var blitt fremstilt av en oppløsning av 23,3 g (0,34 mol) klorsulfonsyre i 400 ml metylenklorid ved tildrypping av 180 ml pyridin ved en reaksjonstemperatur av -10° til 0° og under en nitrogenatmosfære. Den dannede reaksjonsblanding blir om-rørt i 20 timer ved 20-25°. Deretter tilsetter man 700 ml vann, omrører ytterligere 20 minutter og skiller de to sjiktene. Metylenkloridoppløsningen blir tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet i vannstråle-vakuum.

Det således dannede pyridinium-/2-/73-metyl-4-okso-2-tiazoli-dinyliden)-hydrazono7~3-(2-metylallyl)-4-okso-5-tiazolidinyl7-sulfat smelter ved 190-191°.

For overføring i natriumsaltet oppløser man 47,3 g (0,10 mol) av det ovenfor angitte pyridiniumsalt i 600 ml metylenklorid og 400 ml dimetylformamid og tildrypper under god omrøring 75 ml av en 2,95%-ig natriummetoksydoppløsning i metanol. Ved tilsetning av 1500 ml dietyleter blir utfelt natriumsaltet, det blir avfiltrert, ettervasket en gang med en 4:1-blanding av dietyleter og metanol og deretter med dietyleter. Etter tørking i høyvakuum ved 60° smelter natrium-2-/ (3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7_ 3-(2-metylallyl)-4-okso-5-tiazolidinyl7-sulfatet.ved 216°

(under spaltning).

Eksemp_el_4

Analogt eksempel 3 får man natrium-/3-allyl-2-/(3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-4-okso-5-tiazoli-dinyl7-sulfat, smeltepunkt 217° (spaltning); utgående fra 60,1 g (0,20 mol) 3-allyl-5-hydroksy-2-/T3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7~4-tiazolidinon, 46,6 ml (0,70 mol) klorsulfonsyre og 250 ml pyridin i 700 ml metylenklorid, og, for overføring i natriumsaltet, med 100 ml av en 3,4%-ig natriummetoksydoppløsning i metanol.

Eksemjoel_5

Analogt eksempel 1 får man natrium-/3-allyl-2-/ (3-allyl-5-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~sulfat, smeltepunkt 190° (spaltning); utgående fra 68 g (0,20 mol) 3-allyl-2-/T3-allyl-5-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7_5-hydroksy-4-tiazolidinon,

81,6 g (0,7 mol) klorsulfonsyre, 300 ml pyridin i 400 ml metylenklorid og, for overføringen til natriumsaltet, 50 ml av en 7,6%-ig natriummetoksydoppløsning i metanol.

Eksemp_el_6

I en oppløsning av 33 g (0,10 mol) 5-hydroksy-3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden~-hydrazono7-4-tiazolidinon og 43 ml etyldiisopropylamin i 250 ml metylenklorid lar man tildryppe under omrøring 21 ml (0,2 mol) dimetylfosforokloridat. Reaksjonen er i begynnelsen lett eksoterm og man holder reaksjonstemperaturen ved kjøl-ning ved 25°. Etter fullstendig tilsetning blir reaksjonsblandingen omrørt ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter blir den først utrystet med 100 ml iskold 2N salt-syre og deretter med to porsjoner på hver 100 ml vann. Metylenkloridoppløsningen blir tørket over magnesiumsulfat

og inndampet i vannstråle-vakuum. Som residuum fås dimetyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidiny-liden7_hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfatet, som etter en gangs omkrystallisasjon av dietyleter smelter ved 99-103°.

Eksemp<e>l_7

Til en oppløsning av 22 g (0,05 mol) dimetyl-/3-metyl-2-/ [ 5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyli-den7-hydrazono7~4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfat og 26 ml tiofenol i 70 ml dioksan jar man tildryppe under omrøring 56 ml tnetylamin, hvorved reaksjonstemperaturen stiger innti• l n 4 A 0 r,0. Deretter blir reaksjonsblandingen ytterligere omrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Derpå tilsetter man 400 ml dietyleter, hvorved det utskilles en tung olje.

Eteroppløsningen blir avdekantert og den gjenværende olje blir oppløst i 200 ml isopropanol og tilsatt under om-røring med en av 1,15 g (0,05 mol) natrium og 30 ml metanol fremstilt natriummetoksydoppløsning. Derved avskiller seg natrium-metyl-^3-metyl-2-/~^5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfatet. Dette blir frafiltrert, ettervasket med lite isopropanol og dietyleter og deretter tørket 15 timer i høyvakuum ved 60°, smeltepunkt 146-150°.

Ved dette produkt handler det seg om diastereo-blandingen som kan separeres i de to racemater, f.eks. ved hjelp av høyttrykkvæskekromatografi med en stasjonær fase av kiselgel med en kjemisk bundet C 18-fase (f.eks. Hibar LiChroCart HPLC Kartusche, fylt med LiChrosorb RP 18, Kolonnemasse: 250 x 4 mm, fra Firma Merck AG, Darmstadt,

BRD) og en væskefase, f.eks. en 40:40:20-blanding av metanol/ vann/0,01 molar vandig natriumdihydrogenfosfat.

Eksemp_el_8

Til en suspensjon av 30 g (0,10 mol) 2-^T3-allyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-5-hydroksy-3-metyl-4-tiazolidinon og 21,7 g (0,15 mol) dimetylfosforokloridat i 250 ml metylenklorid lar man under omrøring ved 5-10° tildryppe 16,7 ml (0,12 mol) trietylamin. Reaksjonen er lett eksoterm og de suspenderte stoffer går med unntak av det dannede trietylamin-hydroklorid i oppløsning. Etter tilset-ningen blir reaksjonsblandingen ytterligere omrørt 1 time ved værelsestemperatur. Herpå blir den først utrystet med 200 ml iskoldt vann og deretter med 100 ml iskold, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Metylenkloridoppløsningen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk inntil begynnende krystallisasjon. Man tilsetter residuet med 100 ml dietyleter pg avfiltrerer /2-/T3-allyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-3-mety1-4-okso-5-tiazolidinyl7-dimetylfosfatet, smeltepunkt 147-148°.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følgende:

a) 17,1 g (0,10 mol) 3-allyl-2,4-tiazolidindion-2-hydrazon /fargeløs olje, jfr. US-PS 3 699 116, eksempel 8a)

til d_) 7og 8,0 g (0,11 mol) metylisotiocyanat blir kokt i 70 ml isopropanol under omrøring 2 timer ved tilbakeløp, hvor-

ved 3-allyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-metyl-3-tiosemikarbazon) utskiller seg som grovkrystallint bunnfall, man kjøler med is, frafiltrerer og ettervasker med en 1:1-blanding av pentan og dietyleter, smeltepunkt 148-151°.

b) 11,0 g (0,12 mol) glyoksylsyre-monohydrat blir opp-løst i 40 ml dioksan og deretter fortynnet med 200 ml tetraklorkullstoff. Deretter innføres under omrøring 24,4 g

(0,10 mol) 3-allyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-metyl-3-tiosemi-karbazon). Herpå oppvarmer man og avdestillerer, under samtidig tildrypping av 120 ml tetraklorkullstoff, fra nedhellende kjøler 120 ml av en azeotropisk blanding av tetrakullstoff og vann. Man kjøler til 20°, fortynner krystallgrøten med 120 ml dietyleter, frafiltrerer krystallene og ettervasker de med dietyleter. Det således dannede 2-/T3-allyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7_5-hydroksy-3-metyl-4-tiazolidinon smelter ved 209-210°.

Eksemp_el_9

Analogt eksempel 8 får man /2-/T3-allyl-5-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono/-3-metyl-4-okso-5-tiazoli-dinyl7-dimetylfosfatet, smeltepunkt 102-107°, utgående fra 31,4 g (0,10 mol) 2-/~(3-allyl-5-metyl-4-okso-2-tiazolidiny-liden)-hydrazono7~5-hydroksy-3-metyl-4-tiazolidindn, 21,7 g (0,15 mol) dimetylfosforokloridat og 16,7 ml (0,12 mol) trietylamin i 250 ml metylenklorid.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følgende:

a) 11,0 g (0,12 mol) glyoksylsyre-monohydrat blir opp-løst i 40 ml dioksan og deretter fortynnet med 200 ml tetrakullstoff. Deretter innføres under omrøring 25,8 g (0,10 mol) 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-metyl-3-tiosemi-karbazon)£~ jfr. US-PS 3 699 1 1 6 , eksempel 8a) til e_) 7.

Herpå oppvarmer man reaksjonsblandingen og avdestillerer,

under samtidig tildrypping av 120 ml tetrakullstoff, fra nedhellende kjøler 120 ml av en azeotropisk blanding av tetrakullstoff og vann. Man kjølte til 20°, fortynnet krystallgrøten med 100 ml dietyleter og 200 ml pentan, frafiltrerer krystallene og ettervasker disse med en 2:1-blanding av pentan og dietyleter. Det således dannede 2-l_ (3-allyl-5-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden) -hydrazono/- 5-hydroksy-3-metyl-4-tiazolidinon smelter ved 164-166°.'

Eksemp_el_1_0

Til en suspensjon av 40,8 g (0,10 mol) /2-/T3-allyl-4- okso-2-tiazolidinyliden)' -hydrazono7-3-metyl-4-okso-5-tia-zolidinyl7-dimetylfosfat og 20,5 ml (0,20 mol) tiofenol i 250 ml isopropanol lar man tildryppe under omrøring 41,4 ml (0,30 mol) trietylamin, hvorved reaksjonstemperaturen stiger inntil 30°. Deretter blir den klare, gule reaksjonsoppløs-ning omrørt ytterligere 4 timer ved 35°. Herpå tildryppes ved 30-35° en av 2,3 g (0,10 mol) natrium og 50 ml metanol fremstilt natriummetoksydoppløsning. Derved fraskiller seg natrium-/2-/T3-allyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-3-metyl-4-okso-5-tiazolidinyl7~metylfosfatet. Dette blir frafiltrert og ettervasket med isopropanol og dietyleter. Etter omkrystallisasjon av en 4:1-blanding av isopropanol og vann smelter produktet ved 200-205° (under spaltning).

Eksempel_1_l

Analogt eksempel 10 får man natrium-^2-/73-allyl-5- metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7~3-metyl-4-okso-5-tiazolidinyl7_metylfosfatet, smeltepunkt 190°

(spaltning), utgående fra 42,2 g (0,10 mol) /2-/T3-allyl-5-metyl^-4-okso-2 -tiazolidinyliden) -hydrazono7-3-metyl-4-okso-5-tiazolidinyl7-dimetylfosfat, 20,5 ml (0,20 mol) tiofenol og 41,4 ml (0,30 mol) trietylamin i 250 ml isopropanol, og, for overføring i natriumsaltet, behandling av produktet med 23 ml av en 10%-ig (vekt/volum) metanolisk natriummetoksyd-oppløsning.

Eksemp_el_1_2

Til en blanding- av 2,18 g dimetyl-/3-metyl-2~ C/ J>~ mety1-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4- okso-5-tiazolidinyl7~fosfat og .12 ml metylenklorid blir tildryppet under en nitrogenatmosfære i løpet av 7 minutter under omrøring og kjøling ved 4° en oppløsning av 0,4 g tert.-butylamin i 5 ml metylenklorid. Man lar temperaturen av den klare, gule oppløsning stige til værelsestemperatur, omrører under 3i time og tilsetter 1 ml tert.-butylamin. Man omrører under 16 timer ved værelsestemperatur, tilsetter reaksjonsblandingen ytterligere med 2 ml tert.-butylamin og omrører ytterligere under 29J time. Man fortynner med 20 ml dietyleter, avfiltrerer bunnfallet og vasker med en 1:3-blanding av metylenklorid og dietyleter, deretter med dietyleter og får således (N-metyl-tert.-butylammonium)-metyl/3-metyl-2-^~/~5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidin-yliden7~hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfatet, som smelter ved 216-217° (med spaltning) og blir tørket ved værelsestemperatur og under høyvakuum i 15 timer. Det kan f.eks. ved behandling med en metanolisk natriummetoksyd-oppløsning overføres i natriumsalt.

Eksemp_el_1_3

En blanding av 2,2 g dimetyl-/3-metyl-2-/~/5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5- tiazolidinyl7-fosfat og 0,38 g tiourinstoff i 2,5 ml metanol blir kokt under 6 timer under omrøring ved en badtemperatur av 70-80° under tilbakeløp, hvorved det dannes

en oppløsning som man lar stå 16 timer og som deretter stiv-ner til en krystallgrøt. Man fortynner med 4-5 ml dietyleter, findeler det faste materiale, avfiltrerer og ettervasker med en 2:1-blanding av dietyleter og metanol, deretter med dietyleter. Det således fremstillbare (S-metylisotiuronium)-metyl-/3-metyl-2-/~^5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tia-zolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~fosfat smelter ved 189-191° (med spaltning) og kan, f.eks. ved behandling med en metanolisk natriummetoksyd-oppløsning over-

føres i natriumsaltet.

Eksemgel_1_4

En oppløsning av 4 9,4 g natrium-metyl-/3-metyl-2-i /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7_fosfat i 800 ml vann (avionisert) blir tilsatt under omrøring med 120 ml 1N salt-syre. Det dannes en tykk, halvgeléaktig masse som blir opp-løst i 1500 ml dioksan ved 30-35°. Man fortynner med 2500 ml metylenklorid, utryster blandingen og fraskiller sjiktene. Den vandige fase blir fraskilt og ekstrahert 2 ganger med hver 200 ml metylenklorid. De forenede organiske oppløs-ninger blir vasket en gang med 400 ml av en 1:1-blanding av en konsentrert vandig natriumkloridoppløsning og med vann og tørket under 5 minutter over 200 g magnesiumsulfat. Man filtrerer, ettervasker med en 1:2-blanding av dioksan og metylenklorid, inndamper filtratet under forminsket trykk ved en badtemperatur på 45-50° til et volum på 800 ml hvorved det dannes et krystallinsk bunnfall, som blir avfiltrert og vasket to ganger med en mindre mengde dioksan og deretter med dietyleter. Man får således metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7_hydrogenfosfatet, som smelter ved 193-194°.

Eksemp_el_1_5

En suspensjon av 7 g metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7_4-okso-5-tiazolidinyl7_hydrogenfosfat (eksempel 14) i 40 ml destil-lert vann blir innstilt under omrøring etter tilsetning av ca. 4%-ig vandig kaliumhydroksyd på pH 7 og den svak-grumsete oppløsning-blir behandlet med ca. 0,5 g aktivkull og filtrert. Filtratet blir inndampet under forminsket trykk til en vekt av ca. 15 g og det sirupaktige, til dels fast-substans-inneholdende residuum blir oppløst i 50 ml isopropanol og tilsatt porsjonsvis under omrøring med dietyleter. Et oljeaktig bunnfall dannes, man tilsetter en større mengde dietyleter, av- dekanterer den overstående oppløsning og tilsetter residuet med ca. 40 ml aceton, hvorved dannes et pulveraktig bunnfall. Man tilsetter igjen dietyleter, dog lar seg bunnfallet ikke filtrere og blir spylt ved hjelp av aceton i et annet kar, tilsatt med 20 ml isopropanol og fortynnet med 150 ml dietyleter, hvorved man nå får filtrerbart kalium-metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7_fosfat, som under forminsket trykk ved 60° blir tørket i 24 timer, smeltepunkt 167-170° (fra 177° spaltning).

Eksemp_el_1_6

En suspensjon av 8 g metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~hydrogenfosfat (eksempel 14) i 50 ml destil-lert vann blir stilt under omrøring med en ca. 4%-ig vandig ammoniumhydroksydoppløsning på pH 7-8. Den svakt grumsete oppløsning blir klaret med aktivkull og filtrert og filtratet blir inndampet under forminsket trykk til en vekt av 20 g.

Man fortynner med 80 ml isopropanol og tilsetter inntil begynnende uklarhet med dietyleter. Krystallisasjonen kan innledes ved hjelp av impfing, ammonium-metyl-/3-metyl-2-/_ /5-metyl-3- (2-metylallyl) -4-okso-2-tiazolidinyliden/- hydrazono7~4-okso-5-tiazolidinyl7~fosfatet blir avfiltrert og tørket i høyvakuum ved værelsestemperatur under 2 0 timer, smeltepunkt 195-197°.

Eksem<p>el<_>1<_>7

En suspensjon av 1 g metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7_4-okso-5-tiazolidinyl7-hydrogenfosfat (eksempel 14) i 10 ml destil-lert vann blir tilsatt porsjonsvis under omrøring med en 5%-

ig vandig oppløsning av 2-hydroksyetylamin inntil en pH-

verdi av 7-8- Oppløsningen blir klaret med 0,3 g aktivkull, filtrert og inndampet under forminsket trykk til en vekt av ca. 2 g. Det halvfaste residuum blir opptatt i 7 ml absolutt etanol og tilsatt inntil begynnende uklarhet med dietyleter.

Det så dannede bunnfall blir oppløst i ca. 20 ml metanol, oppløsningen blir tilsatt med en mindre mengde aktivkull og filtrert og det nå klare filtrat blir inndampet til et volum av ca. 5 ml. (2-hydroksy-etylammonium)-metyl-^3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7~ hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfatet blir etter tilsetning av dietyleter bragt til krystallisasjon og deretter avfiltrert, smeltepunkt 186-187°.

Eksemp_el_1_8

En suspensjon av 1 g metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-hydrogenfosfat (eksempel 14) i 10 ml destil-lert vann blir innstilt under omrøring på pH 7-8 ved porsjonsvis tilsetning av en 5%-ig vandig oppløsning av tri-(2-hydroksyetyl)-amin. Man får en klar oppløsning som etter ca. 5 minutter blir uklar og blir inndampet under forminsket trykk til en vekt av 3 g. Man fortynner med 20 ml absolutt etanol, omrører med 0,5 g aktivkull og filtrerer. Det nå klare filtrat blir under forminsket trykk inndampet til en vekt av ca.3 g, hvorved /tri-(2-hydroksyetyl)-ammonium/- metyl-/3-metyl-2-/~/5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tia-zolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfatet begynner å krystallisere. Man tilsetter 10 ml absolutt etanol og porsjonsvis 10 ml dietyleter og avfiltrerer saltet og tørker under høyvakuum under 6 timer ved 40°, smeltepunkt 145-146°.

Eksemp_el_1_9

Lakktabletter inneholdende 300 mg natrium-/3-metyl-2- 1_ /5-metyl-3- (2-metylallyl) -4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-sulfat kan fremstilles som følgende:

Sammensetning for 10 000 tabletter Natrium-/3-metyl-2-/~/5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-

En blanding av natrium-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7_4-okso-5-tiazolidinyl7_sulfatet, 50 g maisstivelse og den kolloidale kiselsyre blir forarbeidet med et stivelsesklister av 250 g maisstivelse og 2,2 kg avmineralisert vann til en fuktig masse. Denne blir drevet gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tørket ved 45° i 30 minutter i hvirvelsjikttørkeren. Det tørre granulat blir trykket gjennom en sikt med 1 mm maskevidde, blandet med en tidligere siktet blanding (1 mm sikt)

av 330 g maisstivelse, magnesiumstearatet, stearinsyren og natriumkarboksymetylstivelsen og presset til svakt konvekse

tabletter.

Presslingene blir belagt i et dragérkar med 45 cm<1>s diameter med en oppløsning av 20 g skjellakk og 40 g hydroksy-propyl-metylcellulose (lavere viskositet) i 110 g metanol og 1350 g metylenklorid ved ensartet pådusjing i 30 minutter, hvorved disse samtidig blir tørket ved innblåsing av luft av 60 .

Istedenfor det ovenfor nevnte virkestoff kan også

den samme mengde av et annet virkestoff fra de foregående eksempler anvendes som natrium-/3-allyl-2-/T3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden)-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-sulfatet, dimetyl-/3-metyl-2-/~/5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-fosfatet, natrium-metyl-/3-metyl-2-^ /5-metyl-3-(2-metylallyl) -2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7-

fosfatet eller (2-hydroksyetylammoriium) -metyl-/3-metyl-2-l_ / 5-raetyl-3-(2-metylallyl)-2-tiazolidinyliden7-hydrazong7-4-okso-5-tiazolidinyl7~fosfatet.

Eksem^el_20

300 mg natrium-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7~hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~sulfat blandet med 60 mg risstivelse blir- fylt i hver av flere hårdgelatinkapsler.

Istedenfor det ovenfor nevnte virkestoff kan også anvendes den samme mengde natrium- eller (2-hydroksyetyl-ammonium)-metyl-/3-mety1-2-/ /5-metyl-3-(2-metyl-allyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~fosfat.

Eksemgel_21_

5 ml av en steril, 4%-ig vandig oppløsning av natrium-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tia-zolidinyliden7-hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~sulfat, tilsvarende 200 mg virkestoff, blir fylt i hver av flere ampuller og disse blir lukket og prøvet.

Istedenfor det ovenfor nevnte virkestoff kan også anvendes den samme mengde natrium- eller (2-hydroksyetyl-ammonium)-metyl-/3-metyl-2-/ /5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden7_hydrazono7-4-okso-5-tiazolidinyl7~fosfat.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel

i hvilken et av symbolene og R2 betyr en i 2,3-stillingen umettet alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer og det andre betyr en slik rest eller laverealkyl, R^ og R^ angir uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, og A betyr en rest med formlene

i hvilken Z^ henholdsvis Z og Z^ uavhengig fra hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, eller Z2 og Z^ betyr tilsammen laverealkylen og salter av slike forbindelser i hvilke Z^ henholdsvis Z^ og eventuelt også Z2 betyr hydrogen, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen

med en forbindelse som innfører resten med delformelen Ia henholdsvis Ib, eller b) erstatter i en forbindelse med formelen

i hvilken Aq betyr en rest med formelen

i hvilke Y^ henholdsvis Y^ betyr en med gruppen O-Z. henholdsvis 0-Z 3 eller i deres saltform utbyttbar rest og Yz„ betyr en rest 0-Z2 eller en, med gruppen 0-Z2 eller i deres saltform utbyttbar rest, resten Y^ henholdsvis rester Y^ og eventuelt rester Y2 med gruppen 0-Z^ henholdsvis 0- Z^ og eventuelt 0-Z2 eller deres saltform, og dersom ønsket over-fører en forbindelse med den generelle formel I i en annen forbindelse med den generelle formel I og/eller, dersom ønsket, overfører et ved fremgangsmåten dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt og/eller overfører en ved fremgangsmåten dannet forbindelse med formelen I, i hvilken Z^ henholdsvis Z^ og eventuelt Z2 betyr hydrogen, i et salt av disse, og/eller, dersom ønsket, separerer en ved fremgangsmåten dannet isomerblanding i isomerene.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man anvender svoveltrioksyd eller et kompleks derav som en innførende forbindelse for resten med delformelen Ia.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man anvender en forbindelse med formelen

hvori X^ henholdsvis angir reaksjonsdyktig funksjonelt omdannet hydroksy som en innførende forbindelse for resten med formelen Ia henholdsvis Ib.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at henholdsvis X^ angir halogen .

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at henholdsvis Y2 og/eller Y 3 angir en forestret eller en foretret hydroksygruppe.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at man erstatter en foretret hydroksygruppe ved hjelp av en nukleofil substitusjonsreaksjon med hydroksy.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at man anvender et egnet nukleofilt reagens som inneholder en foreterbar hydroksy- eller merkaptogruppe eller en substituerbar, inkludert kvaterniserbar amingruppe.

8. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 - 7, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I i henhold til krav 1, i hvilke en av restene R. og R2 betyr allyl eller 2-metylallyl og den andre betyr likeledes en av disse grupper eller metyl, og R^ , R^ og A har de i krav 1 angitte betydninger, og salter av slike forbindelser, i hvilke Z^ henholdsvis Z^ og eventuelt også Z2 betyr hydrogen.

9. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 - 7, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I i henhold til krav 1, i hvilke R^ er allyl eller 2-metylallyl og R2 er likeledes en av disse rester eller metyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen og A betyr en rest med delformelen Ia med hydrogen som Z^ eller en rest med delformelen Ib med Z2 som metyl og Z^ som hydrogen eller metyl, og salter av slike forbindelser, i hvilke Z^ henholdsvis Z^ og eventuelt også Z2 betyr hydrogen .

10. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 - 7, karakterisert ved at man fremstiller metyl-/3-metyl-2-/~/5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tia-zolidinyliden/-hydrazono7-4-okso-2-tiazolidinyl7~ hydrogen-fosfatet og dets salter.