CS241531B2 - Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin a solí těchto sloučenin, kteréžto látky mají cenné farmakologické vlastnosti.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu Odpovídají obecného vzorci I ^Ri %

OC—N Ň —CO

3_zC^O-N-N-C-_s.C. V Η O-A (n ve kterém jeden ze symbolů Ri a Rz znamená alkylový zbytek se 3 nebo 4 atomy uhlíku, nenasycený v poloze 2, 3 a druhý z těchto symbolů představuje stejný zbytek nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku,

R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a

A představuje zbytek vzorce Ib

OZz /

—P=O \

OZ3 (Ib) kde

Zz znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku a

Z3 představuje atom vodíku.

Vynález rovněž popisuje způsob výroby solí sloučenin obecného vzorce I s bázemi, zejména pak farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.

Alkylová skupina ve významu symbolu Ri nebo/a Rz, nenasycená v poloze 2, 3, ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje v poloze 2, 3 dvojnou nebo trojnou vazbu. Jako příklady těchto skupin lze uvést skupinu allylovou, 1- či 2-methylallylovou nebo 2-propinylovou. Alkylová skupina ve významu symbolu Ri nebo R₂, jakož i popřípadě alkylová skupina ve významu symbolu Z₂ obsahuje s výhodou do 4 atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin lze uvést skupinu pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, hexylovou a heptylovou, s výhodou pak skupinu propylovou, isopropylovou, butylovou a isobutylovou, především však skupinu ethylovou a v prvé řadě skupinu methylovou.

Solemi s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopny tvořit soli, jsou například soli kovů, jako alkalických kovů, například soli sodné nebo draselné, nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli horečnaté nebo vápenaté, dále amonné soli a soli s primárními, sekundárními nebo terciárními jednomocnými nebo vícemocnými organickými bázemi, jako je například ethylamin, 2-aminoethanol, diethylamin, iminodiethanol, triethylamin, 2-(diethylaminoj ethanol, nitrilotriethanol nebo pyridin, popřípadě 1,2-ethandiamin. Výhodné jsou příslušné farmaceuticky upotřebitelné, netoxické soli.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě směsi isomerů, například směsí racemátů (směsi diastereomerů) nebo racemátů, nebo ve formě čistých isomerů, například čistých racemátů, popřípadě optických antipodů.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinnost na růst nádorů. Tuto účinnost je možno prokázat pokusy na zvířatech, například orálním nebo parenterálním, jako intraperitoneálním nebo subkutánním podáním v dávkách mezi 10 a 250 mg/kg v případě Ehrlichova karcinomu u myší [transplantát: 1 X 10⁶ buněk (ascites), intraperitoneální aplikace sloučeni- Ehrlichův ascitický karcinom na (pří- dávka inhibice růstu klade.) (mg/kg) nádoru (%) myším NMRI], Walkerova karcinosarkomu 256 u krys [transplantát: 0,5 ml suspenze pevného nádoru v Hanksově roztoku, subkutánní nebo intramuskulární aplikace krysím samcům (Wistarjj, transplantabilního adenokarcinomu mléčné žlázy R 3230 AC u krys [transplantát: 0,5 ml suspenze pevného nádoru v Hanksově roztoku, subkutánní nebo intramuskulární aplikace krysím samicím (Fischer)] a zejména karcinomu mléčné žlázy u krys, vyvolaného 7,12-dimethylbenz[ce]anthracenem [karcinom vyvolán orální aplikací 15 mg 7,12-dimethylbenz[ia]anthracenu v 1 ml sezamového oleje krysím samicím (Sprague Dawley) starým 50 dnů; po 6 až 8 týdnech dojde k vzniku řady nádorů j.

Tak například byla zjištěna v případe Ehrlichova karcinomu po čtyřnásobném intraperitoneálním podání (4 hodiny po a pak 1, 2 a 3 dny po- transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 10 zvířatech; za 10 dnů po transplantaci se zjišťuje množství tekutiny v ml), v případě Walkerova karcinosarkomu 256 po čtyřnásobném orálním nebo intraperitoneálním podání (1, 2, 3 a 4 dny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 8 až 110 zvířatech; 10 dnů po transplantaci se zjišťuje hmotnost nádoru v gramech) následující inhibice růstu nádorů v porovnání se stavem u neušetřených kontrolních zvířat:

Walkerův karcinos.trkom 256 dávka inhibice růstu (mg/kg: nádoru (%)

4 X 100 i. p. 51 4 X 50 i. p. 31

X 250 p. o. 32

4 X 50 i. p. 21 — —

4 X 50 i. p. 19 — —

Legenda:

způsob aplikace se označuje následujícími zkratkami: i. p. intraperitoneální p. o. orální

V případě karcinomu mléčné žlázy, vyvolaného 7,12-dimethylbenz [a] anthracenem, byly po pětitýdenním (25 jednotkových dávek], popřípadě šestitýdenním (30 jednotkových dávek) ošetření zjištěny následující hodnoty inhibice růstu nádorů a ústupu již vyvinutých nádorů (čísla uvedená v následující tabulce znamenají průměrnou velikost všech nádorů u všech pokusných zvířat).

sloučenina (příklad č.)	dávka (mg/kg)	průměrná velikost nádorů (ošetřená/neošetřená pokusná zvířata) a)	redukce nádorů (%)
2	30 X 10 s. c.	2,27/24,82	91
	30 X 25 p. 0.	6,38/21,04	70
5	30 X 10 s. c.	8,77/22,27	61
	30 x 25 p. 0.	6,07/22,27	72
6	30 X 10 s. c.	9,03/22,27	59
	30 X 25 p. 0.	5,65/22,27	75

Legenda:

způsob aplikace se označuje následujícími zkratkami:

s. c. subkutánní

p. o. orální

i. p. intraperitoneální

a) uvedená čísla představují průměrncu velikost nádorů u všech pokusných zvířat

V porovnání se silnou protinádorovou účinností jsou toxicita a vedlejší účinky sloučenin podle vynálezu velmi malé až mírné (jednorázová, maximální tolerovaná dávka při íntraperitoneálním podání se pohybuje mezi 500 a 1 250 mg/kg, při orálním podání je vyšší než 2 500 mg/kg), takže popisované sloučeniny je možno používat jako takové nebo zejména ve formě farmaceutických preparátů k léčbě neoplastických onemocnění teplokrevných živočichů, zejména karcinomů mléčné žlázy. Aplikace se provádí enterálně, zejména orálně, nebo parenterálně, přičemž se aplikují terapeuticky účinné dávky.

Vynález zejména popisuje způsob výroby těch sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje buď některou z těchto skupin, nebo s výhodou skupinu methylovou, a R3, Ri a A mají význam jako v obecném vzorci I, přičemž A představuje s výhodou zbytek vzorce lb s výše definovanou skupinou, především s methylovou skupinou ve významu symbolu Z2¹ a s atomem vodíku ve významu symbolu Z3 a solí, zejména farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi těchto sloučenin, například příslušných solí s alkalickými kovy, jako solí sodných.

Vynález především popisuje způsob výroby těch sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená allylovou nebo 2-methyallylovou skupinu a R2 představuje některou z těchto skupin nebo výhodně skupinu methylovou, R3 znamená atom vodíku nebo zejména methylovou skupinu a Ri představuje atom vodíku, zatímco A představuje především zbytek vzorce lb, v němž znamená Z2 zejména methylovou skupinu a Z3 atom vodíku, a solí, zejména farmaceuticky upotřebitelných solí těchto sloučenin.

V prvé řadě pak vynález popisuje způsob výroby v příkladech provedení uvedených sloučenin a solí, s výhodou farmaceuticky upotřebitelných solí, jako například solí s alkalickými kovy, odpovídajících solitvorných sloučenin, a zvláště pak methyl-3-methyl-2-{ [ 5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazono}-4-oxo-2-thiazolidinyl-hydrogenf osfátu, a především jeho solí, jako farmaceuticky upotřebitelných solí, například odpovídající soli s alkalickým kovem, jako soli sodné.

Nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit o sobě známým způsobem. V souladu s vynálezem se tyto sloučeniny připravují tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III

R,· R_t ¹ ‘ λ — CO

Z S 0-A_o

H (lil) ve kterém

Ri, R2, Rs a Ri mají shora uvedený význam a

Ao představuje zbytek vzorce Illb

Y2 /

—P=O \

Y3 (Illb) kde

Y2 a Y3 znamenají alkoxyskupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, působí nukleofilním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující thiofenol, thiomočovinu a stéricky bráněné aminosloučeniny, v inertním rozpouštědle při teplotě od —10 do —[“100 °C, načež se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl, nebo/a se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.

V alkoxyskupinách ve významu symbolů Yz a Y3 má alkylový zbytek význam uvedený pro symbol Z2.

Ve výchozích látkách obecného vzorce III, ve kterém Y2 a Y3 znamenají alkoxyskupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku a především methoxyskupinu, je možno tento zbytek s výhodou nahradit pomocí nukleofilní substituční reakce hydroxyskupinou. Toto štěpení je možno provádět působením vhodného nukleofilního činidla na příslušný výchozí materiál obecného vzorce III, přičemž toto činidlo s výhodou obsahuje etherifikovatelnou hydroxylovou nebo zejména merkaptoskupinu, nebo substituovatelnou, včetně kvarterlzovatelné, aminoskupinu. Takovýmito činidly jsou mj. vhodně substituovaný thiofenolátový derivát, jako thiofenol v přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako triethylaminu, nebo vhodný derivát močoviny nebo zejména thiomočcviny, jako samotná thiomočovina, dále vhodný, s výhodou stéricky bráněný aminoderivát, jako odpovídající nižší alkylamin, například terc.butylamin, dále tri (nižší) alkylamin, jako trimethylamin, N-(nižší jalkylmorfolin či -thiomorfolin, například N-methylmorfolin, nebo pyridin.

Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem, v nepřítomnosti, výhodněji však v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, jako popřípadě halogenovaného uhlovodíku, například benzenu nebo methylenchloridu, nižšího alkanolu, například methanolu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu, nebo směsi rozpouštědel, a obvykle za mírných reakčních podmínek, s výhodou při teplotě zhruba mezi —10 °C a 100 °C, zejména při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě zhruba do 50 °C, v případě potřeby v uzavřené nádobě nebo/ /a v atmosféře inertního plynu, například v dusíkové atmosféře. Reakční produkty je přitom možno izolovat ve formě volných kyselin nebo je lze přímo převést na soli, například na soli s alkalickými kovy.

Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Y2 a Y3 znamenají shora definované alkoxyskupiny, je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce II s

OC—fý ^fij^sí>~C=N-N /

_N-CO

I

OH ve kterém

Rl, R2, R3 a Ri mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

O—Y2

X2—P—O \

O—Y3 (V) v němž

X2 představuje reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu.

Reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esíerifikovaná anorganickou nebo organickou kyselinou, jako halogenovodíkovou nebo aryl- či alkansulfonovou kyselinou, například p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo ethansulfonovou kyselinou. Symbol X2 zejména znamená atom halogenu, jako bromu a především chloru. Jako výchozí látky obecného vzorce V přicházejí v úvahu například di(nižší)alkyl- nebo nižší alkylenfosforochloridáty nebo také odpovídající -fosforobromidáty.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V se s výhodou provádí v inertním, zejména aprotickém organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetonitrilu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a s výhodou v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako organické báze, například tri(nižší jalkylaminu, jako ethyldiisopropylaminu nebo triethylaminu, dále například pyridinu či imidazolu, nebo nižšího alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu či ethoxidu sodného, nebo anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, jakož i bazického iontoměniče. Pracuje se například při reakční teplotě pohybující se mezi zhruba 0 a 100’ Celsia, s výhodou při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě a reakci je možno v případě potřeby provádět v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, jako v dusíkové atmosféře.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé (viz například DOS č. 2 405 395) nebo je lze připravit analogicky jako tyto sloučeniny známé.

K výchozím látkám obecného vzorce III je možno dospět také tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá za mírných reakčních podmínek reagovat například s ekvimolárním množstvím oxychloridu fosforečného a na vzniklý meziprodukt se působí například příslušným alkoxidem alkalického kovu, jako methoxidem sodným nebo ethoxidem sodným.

Soli solitvorných sloučenin obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, (II) je možno o sobě známým způsobem, například působením kyselého činidla, jako kyseliny, převádět na volná sloučeniny, nebo je lze převádět na jiné soli.

Soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné k přípravě solí, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné soli takovýchto sloučenin, jako například soli jmenované výše, je možno připravit o sobě známým způsobem, například působením vhodné báze, jako hydroixidu alkalického kovu, amoniaku nebo solitvorného aminu.

Směsi isomerů je možno o sobě známým způsobem dělit na jednotlivé isomery; směsi racemátů mj. fyzikálními dělicími metodami, například frakční krystalizací nebo destilací, nebo chromatografií, mj. vysokotlakou kapalinovou chromatografií, a racemáty mj. přípravou solí s opticky aktivními bázemi a dělením takto získané směsi solí, například frakční krystalizací.

Vynález zahrnuje i ta provedení způsobu podle vynálezu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se některá z reakčních komponent popřípadě vyskytuje ve formě soli.

Při provádění reakcí podle vynálezu se účelně používají ty výchozí látky, které vedou k vzniku shora zvlášť vyzdvižených skupin výsledných sloučenin a zejména pak k vzniku výhodných nebo speciálně popsaných produktů.

Látky vyrobené způsobem podle vynálezu mohou sloužit jako farmakologicky účinné, zejména jako karcinostaticky účinné sloučeniny. Používané denní dávky těchto sloučenin pro savce se, v závislosti na druhu choroby a zvolené účinné látce, na stáří pacienta a na jeho stavu, a na způsobu aplikace, pohybují zhruba od 2 mg do 250 miligramů, zejména zhruba od 5 mg do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž uvnitř tohoto rozmezí se při. parenterální aplikaci, například při intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikaci, nebo při intravenózní infusi, obecně používají nižší dávky než při aplikaci enterální, tj. orální nebo rektální. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli se orálně nebo rektálně podávají s výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou tablety, dražé nebo kapsle, popřípadě čípky, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo infusních roztoků, přičemž jako tyto roztoky přicházejí v prvé řadě v úvahu roztoky příslušných solí.

Farmaceutické preparáty k enterální, například orální nebo rektální, nebo k parenterální aplikaci, obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky upotřebitelné soli této sloučeniny mající solitvorné vlastnosti, popřípadě společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů, přičemž tyto nosiče mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Příslušné jednotkové dávkovači formy, zejména k orální aplikaci, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 50 až 500 mg, zejména cca 100 až 400 mg, sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky upotřebitelné soli příslušné sloučeniny obecného vzorce I, která je schopna tvořit sůl, společně s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.

Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, např. laktóza, sacharóza, mannit, nebo sorblt, preparáty celulózy nebo/a vápenaté soli kyseliny fosforečné, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako škrobové mazy vyrobené z kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad tablet, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylškroby, zesílený polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako sůl sodná. Pomocnými látkami jsou v prvé řadě činidla k regulaci tekutosti preparátů a kluzné látky, jako jsou například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát horečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé mohou být opatřena vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními k žaludečním šťávám. K přípravě těchto povlaků se používají mj. koncentrované cukerné roztoky obsahující popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo·, k přípravě povlaků rezistentních k žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových preparátů, jako ftalátu acetylcelulózy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinných látek.

Dalšími farmaceutickými preparáty k orální aplikaci jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jako glycerinu čl sorbitu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktózou, pojidly, jako škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastkem nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž i v tomto případě je možno přidávat stabilizátory.

jako rektálně aplikovatelné farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu například cípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základní čípkovou hmotou. Jako základní čípková hmota se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále je možno používat i želatinové rektální kapsle, které obsahují kombnaci účinné látky se základní hmotou. Jako základní hmoty zde přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

K parenterální aplikaci se hodí v prvé řadě vodné roztoky účinné látky ve vodorozpustné formě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako odpovídající olejové injekční suspenze, k jejichž přípravě se používá vhodné lipofilm rozpouštědlo nebo nosič, jako jsou mastné oleje, například sezamový dej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát, nebo triglyceridy, nebo dále vodné injekční suspenze obsahující látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/a dextran a popřípadě stabilizátory.

Farmaceutické preparáty podle vynálezu je možno vyrábět o sobě známým způsobem, například pomoci běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické preparáty k orálnímu podání získat tak, že se účinná látka smísí s nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a tato směs, popřípadě granulát se, v případě potřeby po přidání vhodných pomocných látek, zpracuje na tabblety nebo jádra dražé.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

K roztoku 33 g (0,10 mol) 5-hydroxy-3-methyl-2-{ [ 5-methyl-3- (2-methy lally 1 j -4-ΟΧΟ-2- thiazolidinyliden j hydrazono}-4-thiazolidinonu a 43 ml ethyldiisopropylaminu ve 250 ml methylenchloridu se za míchání přikape 21 ml (0,2 mol) dimethylfosforochloridátu. Reakce zpočátku probíhá mírně exotermně a reakční teplota se chlazením udržuje na 25 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vytřepe nejprve 100 ml ledově chladné 2N kyseliny chlorovodíkové a pak dvakrát vždy 100 ml vody. Methyl enchloridový roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Jako zbytek se získá dimethyl-{3-meťhyl-2-[/5-methy 1-3-( 2,-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazonoj-4-oxo-5-thiazolidinyl}-fosfát tající po jednom překrystalování z diethyletheru při 99 až 103 °C.

Příklad 2

K roztoku 22 g (0,05 mol] dimethyl-}3-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methy lally 1 j -4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono ] -412

-oxo-5-thiazolidinylJ-fosfátu a 26 ml thiofenolu v 70 ml dioxanu se za míchání přikape 56 ml triethylaminu, přičemž reakční teplota vystoupí na 40 °C. Reakční směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 400 ml diethyletheru, přičemž se vyloučí těžký olej.

Etherický roztok se oddekantuje, zbylý olej se rozpustí ve 200 ml isopropanolu a na tento roztok se za míchání působí roztokem methoxidu sodného, připraveným z 1,15 g (0,05 mol) sodíku a 30 ml methanolu, přičemž se vysráží natrium-methyl-{3-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidlnyliden/hydrazono J -4-oxo-S-thiazolidmyV-fosfát, který se odsaje, promyje se malým množstvím isopropanolu a diethyletheru, a pak se 15 hodin suší ve vysokém vakuu při teplotě 60 °C. Produkt taje při 146 až 150 °C.

V případě tohoto produktu se jedná o směs diastereomerů, kterou je možno rozdělit na oba racemáty, například pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie za použití stacionární fáze tvořené silikagelem s chemicky vázanou Cie-fází (rozměry sloupce 250 X 4 mm) a kapalné fáze tvořené například směsí methanolu, vody a 0,01M vodného roztoku natriumdihydrogeníosfátu v poměru 40 : 40 : 20.

Příklad 3

K suspenzi 30 g (0,10 mol) 2-[ (3-allyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono ] -5-hydroxy-3-methyl-4-thiazolidinonu a 21,7 g (0,15 mol) dimethylfosforochloridátu ve 250 mililitrech mthylenchloridu se za míchání při teplotě 5 až 10 °C přikape 16,7 ml (0,12 mol) triethylaminu. Reakce je mírně exotermní a suspendované látky přejdou, s výjimkou vznikajícího triethylamin-hydrochloridu, do roztoku. Po· skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se vytřepe nejprv 200 ml ledově chladné vody a pak 100 ml ledově chladného·, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří se za sníženého· tlaku až k počínající krystalizaci. K zbytku se přidá 100 ml diethyletheru a vzniklý {2-[(3-allyl-4-oxo-2-thiazalidinylidenjhydrazonol-3-methyl-4-oj?o-5-thiazolidinyl]-dimethylfosfát se odsaje. Produkt taje při 147 až 148 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.

aj 17,1 g (0,10 mol) 3-allyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazonu [bezbarvý olej, viz americký patentní spis č. 3 699 116, příklad 8a) až d) J a 8,0 g (0,11 mol) methylisoíhiokyanátu se v 70 ml isopropanolu 2 hodiny vaří za mícháni pod zpětným chladičem, přičemž se vylučuje 3-allyl-2,4-thiazolidindlon-2-(4-methyl-3-thiosemlkarbazon) jako sraženina tvořená velkými krystaly. Reakční směs se ochladí v ledu, produkt se odsaje a promyje se směsí stejných dílů pentanu a diethyletheru. Produkt taje při 148 až 151 stupni Celsia.

b) 11,0 g (0,12 mol] monohydrátu glyoxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml dioxanu, roztok se zředí 200 ml tetrachlormethanu a za míchání se k ní přidá 24,4 g (0,10 mol]

3-allyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-řhiosemikarbazonu). Směs se pak zahřeje a za použití sestupného chladiče se z ní za současného přikapávání 120 ml tetrachlormethanu oddestiluje 120 ml azeotropické směsi tetrachlormethanu a vody. Reakční směs se ochladí na 20 °C, hustá suspenze krystalů se zředí 100 ml diethyletheru, krystaly se odsají a promyjí se diethyletherem. Takto· získaný 2-[ (3-allyl-4-ox-o-2-thiazolidinyliden j hydrazono]-5-hydroxy-3-methyl-4-thiazoliďinon taje při 209 až 210 stupních Celsia.

Příklad 4

Analogickým způsobem jako v příkladu 3 se z 31,4 g (0,10 mol] 2-[ (3-allyl-5-methyl-4-oxo-2-thiazclidinyliden) hydrazono j -5-hydr»xy-3-methyl-4-thiazolidlnonu,

21,7 g (0,15 mol) dimethylfosf-orochloridátu a 16,7 ml (0,12 mol) triethylaminu ve 250 mililitrech methylenchloridu získá {2-[ (3-allyl-5-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)hydrazono] -3-methyl-4-oxo-5-thiazolidinylí-dimethylfosfát o teplete tání 102 až 107 °C.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

(aj 11,0 g (0,13 mel) monohydrátu kyseliny glyoxylové se rozpustí ve 40 ml dioxanu, roztok se zředí 200 ml tetrachlormethanu a pak se k němu za míchání přidá 25,8 g (0,10 mol) 3-allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-thiosemikarbazonu) [viz americký patentní spis č. 3 699 116, příklad 8a) až e) |. Reakční směs se pak zahřeje a za použití sestupného chladiče se z ní, za současného- přikapávání 120 ml tetrachlormethanu, oddestiluje 120 ml azeotropické směsi tetrachlormethanu a vody. Výsledná směs se ochladí na 20 °C, hustá suspenze krystalů se zředí 100 ml diethyletheru a 200 mililitry pentanu, krystaly se odsají a promyjí se směsí pentanu a diethyletheru v poměru 2 : 1. Takto· získaný 2-[ (3-allyl-5-methyl-4-oxo-2-thiazo-lidinyliden) hydrazono ] -5-hydroxy-3-methyl-4-thiazolidínon taje při 164 až 166 ^CC.

Příklad 5

K suspenzi 40,8 g (0,10 mol) {2-[ (3-allyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono ] -3-methyl-4-oxo-5-thiazolidinyl)-dimethylfosfátu a 20,5 ml (0,20 mol) thicfenolu ve 250 ml isopropanolu se za míchání přikape 41,4 ml (0,30 mol) triethylaminu,^ přičemž reakční teplota vystoupí na 30 °C. Čirý žlutý reakční roztok se ještě další 4 hodiny míchá při teplotě 35 °C, načež se k němu při teplotě 30 až 35 °C přikape roztok methoxidu sodného, připravený z 2,3 g (0,10 mel) sodíku a 50 ml methanolu, přičemž se vysráží natrium-f2-[3-allyl-4-c'xo-2-thiazelidiny liden) hydrazono j -3-methyl-4 - oxc-5-thiazolidinylj-methylfosfát, který se odsaje a promyje se isopropanoiem a diethyletherem. Po překrystalování ze směsi isopropanolu a vody (4 : 1) taje produkt za rozkladu při 200 až 205 °C.

Příklad 6

Analogickým postupem jako v příkladu 5 se z 42,2 g (0,10 mol) i2-[ (3-allyl-5-inethyl-l-oxo-P-thiazolidinylidsn) hydrazono ]-3-methyl-4-oxo-5-thiazolidmyl)-dimethylfcsfátu, 20,5 ml (0.20 mol) thicfenolu a 41,4 ml (0,30 mol) triethylaminu ve 250 ml isopropanolu a za použití 23 ml 10% (hmotnost/objem) methanolického roztoku methoxidu sodného k převedení produktu na sednou sůl, získá natrlum-{2-[(3-allyl-5-methyl-4-o-xo-2-thiazcli .diny liden) hydrazono 1 -3-methyl-4-ox:;-5-thiazolidinyl)-methyIfosfát tající za rozkladu při 190 °C.

Příklad 7

K směsi 2,18 g dímethyl-(3-methyl-2-[/5-methyl-3-(2-methylallyl )-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydraxonC']-4-axo-5-íiiiazolidinyf-fosfátu a 12 ml methylenchloridu se v dusíkové atmosféře během 7 minut za míchání a chlazení na 4 °C přikape roztok 0,4 g terc.butyleminu v 5 ml methylenehloridu. Teplota výsledného čirého žlutého roztoku se nechá vystoupit na teplotu místnosti, roztok se 3,5 hodiny míchá, načež se k němu přidá 1 ml terc.butylamlnu. Reakční směs se ještě 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidají další 2 ml terc.butylamlnu a směs se ještě dalších 29,5 hodiny míchá. Výsledná směs se zředí 20 mililitry diethyletheru. vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se nejprve směsí methylenchloridu a diethyletheru v poměru 1 : 3, a pak diethyletherem. Získá se (N-methyl-terc.buíylaroonium)methyl-(3-methyí-2-[/5-meíhyl-3 - (2-methylallyl )-4-oxs-2-thiazclidinyliden/hydraztono i -4-oxo-5-thiazolidinyr>-fosfát, který po paínácíihodincvém sušení ve vysokém vakuu při teplotě místnosti taje za rozkladu při 216 až 217 °C. Tento produkt je možno například působením methanclickéhs roztoku methoxidu sodného převést na sodnou sůl.

Příklad 8

Směs 2,2 g dimethyl-{3-methyl-2-[/5-methyl-3- (2-methylallyl )-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono]-4-oxG-5-thiazolidinylj-fosfátu a 0,38 g thiomoč oviny ve 2,3 mililitru methanclu se 6 hodin zahřívá pod zpětným chladičem za míchání v lázni o teplotě 70 až 80 °C, přičemž přejde na roztok, který se nechá 16 hodin stát. Vzniklá hustá suspenze krystalů se zředí 4 až 5 ml diethyletheru, pevný materiál se rozmělní, odfiltruje se a promyje se nejprve směsí diethyletheru a methanolu v poměru 2:1a pak diethyletherem. Takto- získaný [S-methylisothiuronium)methyl-j3-methyl-2-[/5-methyl-3-(2-methylallyl )-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazonoj-4-cxo-5-thiazolidinyl-fosfát taje za rozkladu při. 189 až 191 °C a lze jej, například působením methanolického roztoku methoxidu sodného, převést na sodnou sůl.

Příklad 9

K roztoku 49,4 g natrium-methyl-[3-methyl-2- [ /5-me thy 1-3- (2-methylallyl j -4-cxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono J -4-oxo-5-thiazolidinylfo-sfátu v 800 ml deionizované vody se za míchání přidá 120 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vznikne hustá, částečně gelovitá hmota, která se při teplotě 30 až 35 °C rozpustí v 1 500 ml dioxanu. Roztok se zředí 2 500 ml methylenchloridu, .směs se protřepe a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 200 ml methylenchloridu, spojené organické roztoky se jednou promyjí 400 ml směsi stejných dílů koncentrovaného vodného roztoku chloridu sodného a vody, a 5 minut se suší nad 200 g síranu hořečnatého. Sušicí činidlo se odfiltruje, promyje se směsí dioxanu a methylenchloridu (1 : 2), filtrát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě lázně 45 až 50 C na objem 800 ml, vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje a dvakrát se promyje malým množstvím dioxanu a pak diethyletherem. Získá se methyl-j3-methyl-2-[/5-meihyl-3- (2-methylallyl j -4-lxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono]-4-oixo-5-thiazolidinyi;-hydrogenfosfát tající při 193 až 191 °C.

Příklad 10

Suspenze 7 g methyl-(3-methyl-2-[/5-n>ethyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazcino']-4-oxo-5-thiazolidinylj-hydragenfosfátu (viz příklad 9) ve 40 mililitrech destilované vody se za míchání upraví přídavkem, cca 4% vodného roztoku hydroxidu draselného na pH 7, mírně zakalený roztok se rozmíchá s cca 0,5 g aktivního uhlí a zfiltruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na hmotnost cca 15 g, zbytek sirupovitého charakteru, zčásti obsahující pevnou látku, se rozpustí v 50 mililitrech isopropanolu a k roztoku se za míchání po- částech přidá diethylether. Vznikne mazlavá sraženina, k níž se přidá větší množství diethyletheru, roztok nad usazsninou se oddekantuje a ke zbytku se přidá cca 40 ml acetonu, přičemž vznikne práškovitá sraženina. K tomuto materiálu se znovu přidá diethylether, nefiltrovatelná sraženina se za pomoci acetonu spláchne do jiné nádoby, přidá se k ní 20 ml isopropnanolu a směs se zředí 150 ml diethyletheru. Vznikne nyní již filtrovatelný kalium-methyl-{3-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinylj-fosfát, který se 24 hodiny suší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Výsledný produkt má teplotu tání 167 až 170°C (od 177 °C rozklad).

Příklad 11

Hodnota pH suspenze 8 g methyl-{3-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono j -4-oxo-5-thiazolidinyl’-hydrogenfosfátu (příklad 9] v 50 ml destilované vody se za míchání upraví pomocí cca 4% vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 7 až 8. Mírně zakalený roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se za sníženého tlaku odpaří na zbytek o hmotnosti 20 g. Tento zbytek se zředí 80 ml isopropanolu a až do počínajícího zákalu se k němu přidává diethylether. Naočkováním je možno- vyvolat krystallzaci. Vzniklý amcnium-methyl-!3-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono]-4-oxo-5-thlazolidinylj-fosfát se odfiltruje a 20 hodin se suší ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Produkt taje při 195 až 197 Έ.

P ř í k 1 a d 12

K suspenzi 1 g me,‘hyl-j3-methyl-2-[/5-methyi-3- (2-methylallyl j -4-clxo-5-thiazo-lidinyr-hydrogenfosfátu (viz příklad 9) v 10 mililitrech destilované vody se za míchání po částech přidává 5% vodný roztok 2-hydroxyethylaminu až k dosažení hodnoty pH 7 až 8. Výsledný roztok se vyčeří 0,3 g aktivního uhlí, zfiltruje se a za sníženého- tlaku se odpaří na hmotnost zhruba 2 g. Polotuhý odparek se vyjme 7 ml absolutního ethanolu a k roztoku se až do počínajícího zákalu přidává diethylether. Takto získaná sraženina se rozpustí zhruba ve 20 ml methanolu, k roztoku se přidá malé množství aktivního uhlí, směs se zfiltruje a nyní již čirý filtrát se odpaří na objem cca 5 ml. Žádaný (2-hydroxy-ethylamonium jmethyl-;3-methyl-2- [/5-me thy 1-3-( 2-methylallyl )-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono j -l-cxo-5-thiazolidinyl}-fosfát se přidáním diethyletheru přivede ke krystallzaci a pak se odfiltruje. Produkt taje při 186 až 187 °C.

Příklad 13

Suspenze 1 g methyl-{3-methyl-2-[/5-methyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazonc]-4-oxo-5-thiazolidinylj-hydrogenřosfátu (viz příklad 9) v 10

241331 ia mililitrech destilované vedly se za míchání postupným přidáváním 5% vodného roztoku tri- (2-hydroxyethyl)aminu upraví na pH 7 až 8. Vznikne čirý roztok, který se zhruba po 5 minutách zakalí. Tento roztek se za sníženého tlaku cdpaří na zbytek o hmotnosti 3 g, tento zbytek se zředí 20 ml absolutního ethanolu, roztok se rozmíchá s 0,5 gramu aktivního uhlí a zfiltruje se. Čirý filtrát se za sníženého tlaku odpaří na zbytek o hmotnosti cca 3 g, přičemž začne krystalovat [ tri- (2-hydroxyethyl) amonium i nsethyl-{3-methyl-2-[/5-meíhyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-íhiaz-olidinyllden/hydraz-ono]-4-oxo-5-thlazolidinyí fosfát. K zbytku se přidá 10 ml absolutního ethanolu a po částech 10 ml diethyletheru, výsledná sul se odfiltruje a 6 hodin se suší ve vysokém vakuu při teplotě 40 °C. Produkt má teplotu tání 145 až 146 ^CC.

P ř í k 1 a d 14

Lakované tablety s obsahem 300 mg natrium-methyl-',3-methyl-2-[/5-methyl-3-(2- methylallyl)-4-6.-,-o-2-thiazolidinylidnn/hydrazono l-4-ox-o-5-thiazolidinyljfosfátu je možno připravit následujícím způsobem.

Složení pro 10 000 tablet;

natrium-methyl-í3-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methyla) lyl) -o»o-2-thiaziolidinylíden/hydrazono]-4-oxo-5-thiazGlidinyl-

-fosfát	3 030,0 g
kukuřičný škrob	680,0 g
koloidní kyselina křemičitá	200.0 g
síearát horečnatý	20,0 g
kyselina stearová	50,0 g
natriumkarbonymethyiškrob	250,0 g
veda	podle potřeby

Směs nati'ium-meíhyl-{3-methyl-2-[/5-methyl-3- {2-methylallyl)-4-ox-c-2 -thiazolidinylíden/hydrazcno '-4-oxo-5-thiazolidinylj-fosfátu, 50 g kukuřičného škrobu a. koloidní kyseliny křemičité se za pomoci škrobového mazu připraveného z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody zpracuje na vlhkou hmotu, která se protlačí sítem & velikosti od 3 mm a pak se 30 minut suší při teplotě 45 °C v sušárně s vířivou vrstvou. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti od 1 mm, smísí se s předem připravenou a prosátou (síto o velikosti ok 1 mm) směsí 330 g kukuřičného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu, a z výsledné směsi se vylisují mírně vyklenutá tablety.

Výlisky se v dražovacím bubnu c průměru 45 cm během 30 minut potáhnou rovnoměrným postřikem roztokem 20 g selsku a 40 g hydroxypropylmethylcelulózy (nižší viskozita) ve 110 g methanolu a 1 350 g mcthylenchloridu, přičemž se současně vysuší uváděním vzduchu o teplotě 60 G.

Namísto shora uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství některé jiné účinné látky z předcházejících příkladů, jako (2-hydro'xyethyl2m.onium )-inathyl-(3-methyl-2- [ /-methyl-3- (2-methylallyí)-4-oxO2-tb.íazolidinyliden/hytírazono]-4-oxo-5-thiazoIidinylj-fesfátu. Příklad 15

Vždy 300 mg natrium-methyl-j3-methyl~2-[/5-methyl-3-(2-meíhylalIyl)-4-o®e-2-thiazolidinyliden/hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinylj-fosfátu ve směsi s 60 mg rýžc-vého škrobu se uzavře do tvrdých želatinových kapslí.

Namísto shora uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství [2-hydpoxyethylamonium 1 -meíhyl-jS-methyl-2- [ /5-methyl-3- (2-methylalíyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydraz’Ono ] -4-oxO'-5-thiazoIiainyl;-f osfátu.

Příklad 16

Ampule se naplní vždy 5 ml sterilního 4% vodného roztoku natrium-methyl-j3-raethyl-2- [ /5-meíhyl-3- (2-methylallyl) -4-oxo-2-thiazolídinyliden/hydrazono ] -4-oxo-5-íhiazolidinyl’-fosfátu, což odpovídá 200 mg účinné látky, pak se uzavřou a jejich těsnost se přezkouší.

Námi uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství (2-hydroxyethylaroonium)-metli yl-(3-methyl-2- [ /5-:methyl-3- (2-methylallyl) -4-o:xo-2-thiazolídinyliden/hydrazGnoj-4-oxo-5-thiazolidinyl;-fosfátu.

415 31

Claims (12)

1. PREDMET

   VYNALEZU

   1. Způsob výroby substituovaných thiazolidmylesterň minerálních kyselin obecného vzorce I /0 óC

   S ‘

   OC W N~ co η ι i ! š ^l3 C-x«.^C^N~|ý=:Cx_f,X

   H C-A (í) ve kterém jeden ze symbolů Ri a R? znamená alkylový zbytek se 3 nebo 4 atomy uhlíku, nenasycený v poloze 2. 3 a druhý z těchto symbolů představuje stejný zbytek nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku,

   Rš a Rd nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

   A znamená zbytek vzorce Ib

   OZ,2 kde

   Yz a Yo znamenají alkoxyskupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, působí nukleofilním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující thtofenol, thiomočovinu a sféricky bráněné aminosloučeniny, v inertnírn rozpouštědle při teplete od —10 do -j-100°C, načež se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/ /a se získaná sloučenina obecného vzorce I převede a farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo/a se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
2. 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, ve kterém jeden ze symbolů Rl a Rz znamená allylovcu skupinu, 1-methylallylovou skupinu, 2-methylallyl'Ovou skupinu nebo 2-propinylovou skupinu a druhý z těchto¹ zbytků představuje rovněž některou z těchto skupin nebo methylovou skupinu, a

   Rs, R-í a A mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III

   -P=O \

   OZs (Ib)

   Ri s

   OC-— N _N-co kde

   Zs znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku a

   Zs představuje atom vodíku, jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že nu obecného vzorce III

   R, ι i

   OC —-N N“

   ..... ‘ t •ί - N - Οχ '3 li (ÍH)

   se na sloučeni- ve kterém - CO Ri, Rsi, R3 a Ri mají shora znám a Ao představuje zbytek vzorce i R, Yz / —P==O \ (Ul ! Y3

   (Illb) ve kterém

   Ri, Rs, R3 a Rd mají shora uvedený význam a

   Ao představuje zbytek vzorce Illb

   Y2 /

   —P O \

   Ys (Illb) kde

   Yz a Ys znamenají alkoxyskupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, působí při teplotě 0 až 100 °C thiofenolem nebo terciární organickou bází, načež se popřípadě reakční produkt obecného· vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl s bází nebo se ze získané soli uvolní odpovídající volná kyselina.
3. 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rl, Rs, R3, Ri a A mají význam jako v bodu 1, vyzná241531 čující se tím, že se jako nukleofilní činidlo používá thiofenol, íhiomočovina nebo sféricky bráněná aminosloučenina, jako nižší trialkylamin, N-(nižší jalkylmorfolin či -thiomorfclin.
4. 4. Způsob podle bodu 2, k výrobě sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém Ri, Rz, Rs, Rd a A mají význam jako v bodu 2, vyznačující se tím, že se alkoxyskupina ve významu symbolu Ys nahradí hydroxyskupinou působením ihiofenclu v přítomnosti triethylaminu, přičemž se pracuje při teplotě 20 až 40 ^CC v isopropanolu nebo dioxanu jako rozpouštědle.
5. 5. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou, a Rs, Rd a A mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
6. 6. Způsob podle některého· z bodů 2 nebo 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin 0becného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou, a R3, Rd a A mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
7. 7. Způsob podle některého z bodů 1 nebo

   3, vyznačující se tím., že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou,

   R3 a Rd mají význam jako v bodu 1 a

   A představuje zbytek shora uvedeného vzorce Ib s výše definovanou alkylovou skupinou ve významu symbolu Z2 a vodíkem ve významu symbolu Z3 a. jejich farmaceuticky přijatelných solí.
8. 8. Způsob podle některého z bodů 1 nebo

   4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin 0becného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo· skupinu methylovou,

   R3 a Rd mají význam jako v bodu 1 a

   A představuje zbytek shoř,a uvedeného vzorce Ib s výše definovanou alkylovou skupinou ve významu symbolu Z2 a vodíkem ve významu symbolu Z3, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
9. 9. Způsob podle některého z bodů 1 nebo

   3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém,

   Ri znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu,

   R2 představuje některou ze skupin uvedených u symbolu Ri nebo methylovou skupinu,

   R3 znamená atom vodíku naho methylovou skupinu,

   Rd představuje atom vodíku a

   A znamená zbytek vzorce Ib s methylovou skupinou ve významu symbolu Z;: a vodíkem ve významu symbolu Zo, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
10. 10. Způsob podle některého z bodů 2 nebo 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

    Ri znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu,

    R? představuje některou ze skupin uvedených u symbolů Rt nebo methylovou skupinu,

    Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

    Rd představuje atom vodíku a

    A znamená zbytek vzorce Ib s methylovou skupinou ve významu symbolu Za a vodíkem ve významu symbolu Z3, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

    .
11. 11. Způsob podle některého z bodů 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku methyI-'3-methyl-2-[/5-meíhyl-3-í2-rnethylallylj-4-oxo-2-thiazolidinyliden/hydrazono j-4-oxo-2-thiazolidinyl;hydrogenf osf átu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
12. 12. Způsob podle některého z bodů 2 nebo

    4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku methyl-{3-methyl-2- [ /5-methyl-3~ (2-msthylaIlyI) -4-oxo-2-thiazolidinyliden/-hydrazono 1 -4-oxo-2-thiazGlidinyl}-hydrogenfosfátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.