CS241544B2 - Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin - Google Patents
Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS241544B2 CS241544B2 CS842518A CS251884A CS241544B2 CS 241544 B2 CS241544 B2 CS 241544B2 CS 842518 A CS842518 A CS 842518A CS 251884 A CS251884 A CS 251884A CS 241544 B2 CS241544 B2 CS 241544B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 title claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 title claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000009971 Walker Carcinoma 256 Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQQGEWWTBVNBP-UHFFFAOYSA-K [Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Si](O)(O)(O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Si](O)(O)(O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] XNQQGEWWTBVNBP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných thiazolidinylesterů 'minerálních kyselin a solí těchto sloučenin, kteréžto látky mají cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
R, n OC co
'0~A
C\ .C-N-N=C.
(I) ve kterém jeden ze symbolů Rt a R2 znamená alkylový zbytek se 3 nebo 4 atomy uhlíku, nenasycený v poloze 2, 3 a druhý z těchto symbolů představuje stejný zbytek nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou Skupinu a
A představuje zbytek vzorce la —S O 2—O—Ζχ (la) kde
Ζχ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadá způsob výroby solí sloučenin obecného' vzorce I, v nichž Ζχ znamená atom vodíku, s bázemi, zejména pak farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Alkýlová skupina ve významu symbolu Rj nebo/a R2, nenasycená v poloze 2,3, ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje v poloze 2,3 dvojnou nebo trojnou vazbu. Jako' příklady těchto skupin lze uvést skupinu allylovou, 1- či 2-'methylallylov'ou nebo 2-piropinylo'vou. Alkýlová skupina ve významu symbolu Rx nebo R2, jakož i popřípadě alkýlová skupina ve významu symbolu Zj obsahuje s výhodou do 4 atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin lze uvést skupinu pentylovou, .isopentylovou, neopentylovou, hexylovou a heptylovou, s výhodou pak skupinu propylovou, isopropylovou, butylovou a isobutylovou, především však skupinu ethylovou a v prvé řadě skupinu methylovou.
Solemi s bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopny tvořit soli, jsou například soli kovů, jako alkalických kovů, například soli sodné nebo dra241544 selné, nebo soli s kovy alkalických zemin, jako· soli hořec,naté nebo vápenaté, dále amonné soli a soli s primárními, sekundárními nebo terciárními jednoímocnými nebo vícemoenými organickými bázemi, jako je například ethylamin, 2-aminoethainol, diethylamin, iminodiethanol, triethylamin, 2- (diethylamlno],ethanol, nitrílotrietbanol nebo pyridin, popřípadě 1,2-ethnndiamin. Výhodné jsou příslušné farmaceuticky upotřebitelné, netoxické soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě směsí isomerů, například směsí racemátů (směsí diastereomerůj nebo racemátů, nebo ve formě čistých isomerů, například čistých racemátů, popřípadě optických antipodů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich solli mají cenné farmakologické vlastnosti, ze jména Inhibiční účinnost na růst nádorů. Tuto účinnost je možno prokázat pokusy na zvířatech, například orálními nebo parenterálními, jako intraperitoneálním nebo subkutánním podáním v dávkách mezi 10 a 250 mg/kg v případě Ehrlichova karcinomu u myší [ transplantát: 1 χ 106 buněk (•aiscites), intraperitoneální aplikace myším NMRI], Walkerova karcino,sarkomu 256 u krys [transplantát: 0,5 ml suspenze pevného- nádoru v Hanksově roztoku, subkutánní nebo intramuskulární aplikace krysím- samcům (Wistar)], transplantabilního adenokarcinomu mléčné žlázy R 3 230 AC u krys [transplantát: 0,5 ml suspenze pevného nádoru v Hanksově roztoku, subkutánní nebo intramuskulární aplikace krysím samicím [Fischer]] a zejména karcinomu mléčné žlázy u k-rys, vyvolaného 7,12-dimethylhenz[«]anthracenem [karcinom vyvolán orální aplikací 15 mg 7,12-dimethylbenz[a-]anthiracenu v- 1 ml sesamo-vého oleje krysím samicím (Sprague Dawley) starým 50 dnů; po 6 až 8 týdnech dojde k vzniku řady nádorů].
Tak například byla zjištěna v případě Ehrlichova karcinomu po čtyřnásobném intraperitoneálním podání (4 hodiny po a pak 1, 2 <a 3 dny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 10 zvířatech; za 10 dnů po transplantaci se zjišťuje množství tekutiny v ml), v případě Walkerova karcinosarkomu 256 po čtyřnásobném orálním nebo intraperitoneálním podání (1, 2, 3 a 4 dny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 8 až 10 zvířatech; 10 dnů po transplantaci se zjišťuje hmotnost nádoru v gramech] a v případě adenokarcinomu mléčné žlázy R 3 230 AC po- desetinásobném orálním nebo intraperitoneálním podání [pětkrát týdně po dobu 2 týdnů počínajíc za 4 hodiny po transplantaci; každá dávka zkoušena vždy na 10 -a-ž 15 zvířatech; z-a 20 dnů po transplantaci se zjišťuje hmotnost nádoru v gramech) následující .inhibice růstu nádorů v- porovnání se stavem u neošetřených kontrolních zvířat:
sloučenina Ehrlichův ascitický (příklad č.) karcinom
Walkerův karcinos-arkom 256 adenokarcinom mléčné žlázy R 3 230 AC
| dávka inhibice růstu (mg/kg) nádoru (%) | dávk-a (mg/kg) | inhibice růstu nádoru (%) | dávk-a (mg/kg) | Inhibice růstu nádoru (%) | |
| 1 | 4 x 50 i. p. 94 | 4 x 50 i. p. | 84 | 10 x 50 i. p-. | 62 |
| 4 x 250 p. o. | 53 | 10 x 250 p. o. | 43 | ||
| 5 | 4 x 50 i. p. 42 | 4 x 50 p. o. | 72 | — | — |
Legenda:
způsob aplikace se označuje následujícími zkratkami:
i. p. intraperitoneální p. o. orální
V případě karcinomu mléčné žlázy, vyvolaného 7,12-d-imethylbenz [ a],anthracenem, byly po pětltýdeniním (25 jednotkových dávek], popřípadě šestitýdenním (30 jednotkových dávek) ošetření zjištěny následující hodnoty Inhibice růstu nádorů a ústupu již vyvinutých nádorů (čísla uvedená -v následující tabulce znamenají průměrnou velikost všech nádorů u všech pokusných zvířat).
| sloučenina (příklad č.) | dávka (mg/kg) | průměrná velikost nádorů (oše-třená/neoše-třená pokusná zvířata ja) | redukce nádorů (%] |
| 1 | 30 x 10 s. c. | 1,13/24,73 | 95 |
| 30 x 25 p. o. | 2,50/20,63 | 88 | |
| 5 | 25 x 25 i. p. | 6,31/15,97 | 61 |
| 25 x 100 p. o. | 0,96/19,03 | 95 |
Legenda:
Způsob aplikace se označuje následujícími zkratkami:
s. c. subkutáinní
p. o. orální
i. p. intraperitoneální a) uvedená čísla představují průměrnou velikost všech nádorů u všech pokusných zvířat
V porovnání se silnou pr-otinádo-rovou účinn-ostí jsou toxicita a vedlejší účinky sloučenin podle vynálezu velmi malé až mírné (jednorázová, maximální tolerovaná dávka při intraperitoineálním podání se pohybuje mezi 500 a 1 250 mg/g, při orálním podání je vyšší než 2 500 mg/kg J, takže popisované sloučeniny je možno používat jako takové nebo zejména ve formě farmaceutických preparátů k 'léčbě neoplastických onemocnění teplokrevných živočichů, zejména karcinomů mléčné žlázy. Aplikace se provádí enteirálně, zejména orálně, nebo parenterálně, přičemž ce aplikují terapeuticky účinné dávky.
Vynález zejména popisuje ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Rj a R2 anamená allylovou nebo 2-rnethylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje buď některou z těchto skupin, nebo- s výhodou skupinu methylovou, a R3, R4 a A mají význam jako- v obecném vzorci I, přičemž A představuje zejména zbytek vzorce la s vodíkem ve významu symbolu Zj, a soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi těch sloučenin, v nichž Zj anamená vodík, například příslušné soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.
Vynález především popisuje ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R( znamená allylovou nebo- 2-methylaUylovou skupinu a R2 představuje některou z těchto- skupiin nebo výhodně skupinu methylovou, R3 znamená atom vodíku nebo zejména methylovou skupinu á R4 představuje atom vodíku, zatímco A má význam uvedený v obecném vzorci I, především však znamená výše jmenovaný výhodný zbytek, a soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli těch sloučenin, v nichž Zj znamená vodík.
V prvé řadě pak vynález popisuje v příkladech provedení uvedené sloučeniny a soli, s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli, jako například soli s alkalickými kovy, odpovídajících solitvorných sloučenin, a zvláště pak
3-methyl-2-{[ 5-methyl-3- ('2-methylallyl) -4-OKo-5-th,iazolidinylideni]hytírazoinoj-4-O'XO-5-thiazolidlnyl-hydrogensulfát, a především jeho soli, jako farmaceuticky upotřebitelné soli, například odpovídající soli s alkalickými kovy, jako soli sodné.
Nové sloučeniny shora uvedeného- obecného vzorce I je .možno připravit o- sobě známým způsobem. V souladu -s vynálezem se tyto sloučeniny připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
OC 'W
Xí
Rj ' N-—CO 1 1 uC~ N~~ N~C.
OH tm ve kterém
Rj, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyslíkatou sloučeninou síry vybranou ze skupiny zahrnující oxid sírový nebo jeho- k-omplex s pyridinem, popřípadě sloučeninu obecného vzorce IV
Xj—SO2—O—Zj (IV) v němž
Xj představuje reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě mezi -0 a 100 °C, -načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na- jinou sloučeninu -obecného v-zorce I nebo/a se popřípadě získaná sůl převede ,na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se získaná sloučenina obecného- vzorce I, ve kterém Zj znamená ato-m vodíku, převede na sůl, nebo/a se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé išomery.
Reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskuplno-u ve významu symbolu Xj ve sloučeninách shora uvedeného obecného vzorce IV, je například hydroxyskupina esteri241544 fikovaná anorganickou nebo organickou kyselinou, jako haloganovodíkovou nebo aryl- či alkansulfonovou kyselinou, například p-toluensulfoinovou kyselinou, methansulfoniovou kyselinou nebo ethansulfonovou kyselinou.
Symbol Xt zejména znamená atom halogenu, jako hromu a především chloru. Jato výchozí látky obecného vzorce IV přicházejí v úvahu například chloirsulfonová kyselina a její nižší alkylestery.
Reakce s oxidem sírovým se s výhodou provádí v. inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, přičemž při použití komplexu o .id sírový — pyridin se pracuje například v methylenchloridu nebo dimethylformamiidu nebo v jejich směsích s pyridinem, a při použití oxidu sírového se pracuje například v dimethylformamidu. Reakční teploty se pohybují v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C, přičemž s výhodou se pracuje při teplotě místnosti nebo při teplotě mírně zvýšené. Při použití komplexu oxid sírový — pyridin se jako primární reakční produkt získá pyridiniová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kterou je možno převést na odpovídající kyselinu nebo s výhodou přímo na jiné soli, například na soli s alkalickými kovy. Při použití oxidu sírového vznikají volné kyseliny, které je popřípadě možno přímo, tzn. bez předchozího zpracování, převádět na soli, například na soli s alkalickými kovy.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce IV se s výhodou provádí v inertním, zejména aprotlckém organickém .rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetniniitrilu, dimethylformamidu nebo dimethylsulf oxidu, a s výhodou v přítomnosti čnidla vázajícího kyselinu, jako organické báze, například trl(nlžší) alkylaminu, jako. ethyldlisopropylaminu nebo triethylaminu, dále například pyridinu či imidazolu, nebo nižšího alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu či ethoxidu sodného, nebo anorganické báze, například hydroxidu sodného· nebo hydroxidu draselného, jakož i bazického iontoměniče.
Pracuje se například při reakční teplotě pohybující se mezi zhruba 0 a 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě a reakci je možno, v případě potřeby provádět v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, jako v dusíkové atmosféře.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé (viz například DOS č. 2 405 395] nebo je lze připravit analogicky jako sloučeniny známé.
Sloučeniny obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu, je možno o. sobě známým způsobem převádět na jiné sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce
I. Tak je možno, sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce la a. Zt představuje shora definovanou alkylovou skupinu, zejména sku8 pinu methylovou, převádět na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená zbytek shora uvedeného, vzorce la, kde Z, představuje atom vodíku.
Přeměnu alkoxyskupiny —OZ} na hydroxylovou skupinu lze uskutečnit s výhodou pomocí nukleofilní substituční reakce. Tuto reakci je možno provádět působením vhodného nukleofilního činidla na příslušný produkt obecného vzorce I, přičemž toto činidlo s výhodou obsahuje etherifikovatelnou hydroxylovou nebo zejména merkaptoskupinu, nebo .suhstituovatelnou, včetně kvarternizovatelné, aminoskupinu. Takovýmito činidly jsou mj. vhodně substituovaný thiofenolátový derivát, jako thiofenol v přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako triethylaminu, nebo vhodný derivát močoviny nebo· zejména, thlomočoviny, jako samotná thioimočovina, dále vhodný, s výhodou sféricky bráněný aminoderivát, jato odpovídající nižší alkylamin, například terc.butylaimin, dále tri( nižší Jalkylamin, jako trimethylamin, N-( nižší) alky lmorfolin či -thiomorfolln, například N-methylmorfolin, nebo pyridin.
Štěpení .alkoxyskupiny —.OZt je možno uskutečnit rovněž působením silné anorganické báze, jato hydroxidu alkalického, kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, s výhodou v přítomnosti alkoholu, jaiko nižšího, alkanolu, například ethanolu, nebo hydroxidu amonného, nebo působením vhodné neutrální soli, zejména halogenidů nebo thiokyanatanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jodidu sodného., jodidu barnatého. nebo thiokyan,aitainu sodného.
Dále je možno, ve sloučeninách obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce. Ia, kde Z( představuje atom vodíku, nahradit tyto atomy vodíku alkylovými skupinami, a to například tak, že se n.a příslušnou sloučeninu nebo na její sůl působí reaktiv-’ ním esterem alkanolu se silnou kyselinou, jako příslušným alkylhalogenidem, . například -chloridem, -bromidem či -jodidem, nebo příslušným alkylesterem arén- nebo .alkansulfonové kyseliny, například alkylesiterem p-toluensulfonové kyseliny nebo. methansulfonové kyseliny.
Soli solitvorných sloučenin obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je možno o sobě známým způsobem, například působením kyselého činidla, jako kyseliny, převádět na volné sloučeniny, nebo, je lze převádět na jiné soli.
Soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné k přípravě solí, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné soli takovýchto sloučenin, jako například soli jmenované výše, je možno připravit o sobě známým způsobem, například působením vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, amoniaku nebo solitvorného aminu.
Směsi isomerů je možno o sobě známým způsobem dělit na jednotlivé isomery; směsi racemátů mí fyzikálními dělícími metodami, například frakční krystalizaci nebo destilací, nebo chromatografií, mj. vysokotlakou kapalinovou chromatografií, a ra.cemáty mj. přípravou solí s opticky aktivními bázemi a děleními takto získané směsi solí, například frakční krystalizaci.
Vynález zahrnuje i ta provedení způsobu podle vynálezu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se některá z reakčních komponent popřípadě vyskytuje ve formě soli.
Při provádění reakcí podle vynálezu se účelně používají ty výchozí látky, které vedou ke vzniku shora zvlášť vyzdvižených skupin výsledných sloučenin a zejména pak ke vzniku výhodných nebo speciálně popsaných produktů.
Nové látky vyrobené způsobem podle vynálezu je miožno používat jako farmakologicky účinné, zejména jako karcinostaiticky účinné sloučeniny. Používané denní dávky těchto sloučenin pro savce se, v závislosti na druhu choroby a zvolené účinné látce, na stáří pacienta a na jeho stavu, a na způsobu aplikace, pohybují zhruba od 2 mg do 250 mg, zejména zhruba od 5 mg do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž uvnitř tohoto rozmezí se při parenterální aplikaci, například při intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikaci, nebo při intravenosní infusí, obecně používají nižší dávky než při aplikaci enterální, tj. orální nebo rektální. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli se orálně nebo rektálně podávají s výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou tablety, dražé nebo· kapsle, popřípadě čípky, a parenterálně, zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo infusních roztoků, přičemž jako tyto roztoky přicházejí v prvé řadě v úvahu roztoky příslušných solí.
Farmaceutické preparáty k enterální, například orální nebo rektální, neiho k parenterální aplikaci, obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo farmaceuticky upotřebitelné soli této sloučeniny mající solitvorné vlastnosti, popřípadě společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů, přičemž tyto· nosiče mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Příslušné jednotkové dávkovači formy, zejména k orální aplikaci, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 50 až 500 mg, zejména cca 100 až 400 mg sloučeniny obecnéhoo vzorce I nebo farmaceuticky upotřebitelné soli příslušné sloučeniny obecného vzorce I, která je schopna tvořit sůl, společně s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannít ného· sorb.it, preparáty celulosy inebo/a vápenaté soli kyseliny fosforečné, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako škrobové maizy vyrobené z kukuřičného, pšeničného, rýžového· nebo bramborového· škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo·/ /a popřípadě látky způsobující rozpad tablet, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylškroby, zesítěný polyvinylpyr.rolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako sůl sodná.
Pomocnými látkami jsou v prvé řadě činidla k regulaci tekutosti preparátů a kluzné látky, jako jsou například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé mohou být opatřena vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními k žaludečním šťávám. K přípravě těchto povlaků se používají mj. koncentrované cukerné roztoky obsahující popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylipyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo, k přípravě povlaků rezistentních k žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulosových preparátů, jako ftalátu acetylcelulosy nebo· ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Tablety nebo· povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinných látek.
Dalšími farmaceutickými preparáty k orální aplikaci jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jako glycerinu či soirbitu. Zasouvací kapele mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktosou, pojidly, jako škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastkem nebo stearátem horečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž i v tomto případě je možno· přidávat stabilizátory.
Jako rektálně aplikovatelné farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základní čípkovou hmotou. Jako základní čípková hmota se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále je možno· používat i želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základní hmotou. Jako základní hmoty zde přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly, nebo parafinické uhlovodíky.
K parenterální aplikaci se hodí v· prvé řadě vodné roztoky účinné látky ve vodorozpustné formě, inapříklad ve formě soli
1S ii rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako odpovídající olejové injekční suspenze, k jejichž přípravě se používá vhodné lipofilní rozpouštědlo nebo nosič, jako jsou mastné oleje, například sesanwvý olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát, nebo- triglyceridy, nebo déle vodné injekční suspenze obsahující látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxyme-thylcelulosu, sorbiit nebo/a dextra-n a popřípadě stabilizátory.
Farmaceutické preparáty podle vynálezu je možno vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rczpouštěcích nebo lyoifilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické preparáty k orálnímu podání získat tak, že se účinná látka smísí s nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a tato směs, popřípadě granulát, se, v případě potřeby po přidání vhodných pomocných látek, zpracuje na tablety nebo jádra dražé.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
K roztoku 32,8 g (0,1 mol) 5-hydroxy-3-methyl-2-( [ 5-meithyl-3- (2-methylallyl) -4-aro^-thlazolidiinyliden ] hydrazomoj-4-thiazolidinonu v 700 ml methylenchloridu a 200 mililitrech bezvodého pyridinu se přidá 56 gramů (0,35 mol) komplexu oxid sírový — — pyridin, směs se 20 hcdin míchá při teplotě 20 až 25 °C, pak se přidá 700 mi vody, výsledná směs se míchá dalších 20 minut, načež se obě vrstvy oddělí. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. K zbytku se přidá 500 ml diethyletheru, vysrážený žlutý reakční produkt se odsaje a promyje se nejprve třikrát acetonem a pak diethyletherem. Získaný pyridinium-{3-methyl-2-[ (5-miethyl-3-/2-methylaIlyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono ] -4-oxo-5-thiazolidinylj-sulfát taje při 187 °C.
K převedení na sodnou sůl se 48,7 g (0,10 mol) shora připravené pyridiniové soli rozpustí v 1100 ml methylenchloridu a 100 ml methanolu a k roztoku se za intenzivního míchání přikape roztok metoxidu sodného, připravený z 2,3 g (0,10 mol] sodíku a 50 mililitrů methanolu, přičemž se vysráží žádaná sodná sůl. Po přidání 300 ml etheru se tato- sůl odsaje, promyje se nejprve dvakrát methylenichloridem, pak jednou směsí diethyletheru a methanolu (4 : lj -a nakonec etherem. Po- vysušení ve vysokém vakuu při teplotě 60 °C taje získaný natrlum-{3-methyl-2- [ (5-methyl-3-/2-methylalIyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono j -4-oxo-5-thiazolidinyll-sulfát za rozkladu při 195 stupních Celsia,
P ř í k 1 a d 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 31,4 g (0,10 mol) 5-hydroixy-2-[(3-methyl-4-oxo-,2-thiiazoilidiinyliden) hydrazonoj-3-(2-methylallyl )-4-thiazolidinonu a 56 g (0,35 mol] komplexu oxid sírový — pyridin připraví pyrldln,ium-{2-[ (3-meithyl-4-oxo-2-thlazolidinyliden jhydrazono ] -3- (2-methylallyl )-4-oxo-5-thiazoliidinylj-sulfát o teplotě tání 161 až 168 °C.
Rovněž analogickým způsobem jako v příkladu 1 se ze 47,4 g (0,10 mol) shora získané pyridiniové soli v 800 ml methylenchloridu a z roztoku methoxidu sodného-, připraveného z 2,3 g (0,10 mol) sodíku a 200 mililitru methanolu, vyrobí odpovídající sodná sůl tající za rozkladu při 216 °C.
Příklad 3
K roztoku 31,4 g (0,1 mol) 5-hydroxy-2-[ [ 3-niethyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden j hydrazono] -3- (2-methyl-allyl j -4-thi-azolidiinonu v 500 ml methylenchloridu a 100 ml pyridinu se přidá suspenze, která byla předem připravena přikapáním 180 m,l pyridinu k roztoku 23,3 g (0,34 mol) chlorsulfo-nové kyseliny ve 400 ml methylenchloridu v dusíkové atmosféře při teplotě od —10 °C do 0 °C. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, pak se k ní přidá 700 mililitrů vody, výsledná směs se míchá ještě 20 minut, načež se obě vrstvy oddělí. Methylenchlonido-vý roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy.
Takto získaný pyridinium-j2-[(3-methyl-4-nxo'-2-thiazo'li-diinyliden) hydrazono] -3- (2-methyl-allyl )-4-owo-5-th,iazolidinylj-suIfát taje při 190 až 191 °C.
K převedení na sodnou sůl se 47,3 g (0,10 mol) shora získané pyridiniové soli rozpustí v 600 ml methylenchloridu a 400 ml dimethylformamidu a k tomuto rcatoku se za intenzivního míchání přikape 75 ml 2,95% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Přidáním 1 500 ml diethyletheru se vysráží sodná sůl, která se odsaje a promyje se jednou -směsí diethyletheru a methanolu (4: : 1) a pak dieithyletherem.
Po vysušení ve vysokém vakuu při teplotě 60 °C taje naitrium-12-[ (3-me'thyl-4-oixo-2-thiazo-lidinyliden j hydrazono ] -3- (2-methylallyl )-4-oxo-5-thiazolidinyr-sulfát za rozkladu při 216 °C.
Příklad 4
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se z 60,1 g (0,20 mol) 3-allyl-5-hydroxy-2- ((3-me,thyl-4-oxo-2-thiazolidmyliden jhydrazonoj-4-thiazolidinonu, 46,6 ml (0,70 mol) kyseliny chlorsulfonové a 250 ml pyridinu v 700 ml meithylanchloridu, a za použití 100 mililitrů 3,4% meithano-Iického roztoku meth-oxidu sodného k přeměně na sodnou sůl, získá natrium-;3-allyl-2-[ (3-methyl-4-oixo--2-thiszolldinyliden}hydrazonoi]-4-o-xo-5-tbiazolidinylj-sulfát tající za rozkladu při 217 stupních Celsia.
Příklad 5
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 68 g (0,20 mol) 3--allyl-2-[ (3-allyl-5-methyl-4-oxO'-2~thlazO'lidinyliden)hydrazono]-5-hydriOxy-4-thiazolidinonu, 81,6 g (0,7 mol) kyseliny chlorsulfonové a 300 ml pyridinu ve 400 ml me-tbylen-chlcridu, a za použití 50 ml 7,6% methan-olického roztoku methoxidu sodného k přeměně na sednou sůl, získá natrium-[3-allyl-2-[ (3-allyl-5-methyl-4-oxo-2 thiazolidinyliden) hydrazono ] -4-oxc-5-'thiazolidinyV-sulfát tající za rozkladu při 190 °C.
Příklad 6
Lakované tablety s obsahem 300 mg natrium-(3-methyl-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-th,iozolidinyliden)hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyi;-sulfátu je možno připravit následujícím způsobem.
Složení pro 10 000 tablet:
natrium-(3-meithyl-2- [ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-ox-j-2-thiazo53 000,0 g 680,0 g 200,0 g 20,0 g 50,0 g 250,0 g podle potřeby lidinyliden)hydrazono } - 4~o a -thiazolidinylj-sulfátu kukuřičný škrob koloidní kyselina křemičitá stearát hořečnatý kyselina stearová natrium-ksirbo-xym-eíhylškrob voda
Směs nartrium-{3-me'thyl-2-[ (5-methyl-3/2-methylallyl/-4-oixo-2-thiaznlidinylidenjhydrazono]-4-axo-5-thiazolidinylj-sulfátu, 50 gramů kukuřičného- škrobu a koloidní kyseliny křemičité se za pomoci škrobového mazu připraveného z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody zpracuje na vlhkou hmotu, která ss protlačí sítem o velikosti ok 3 mm a pak se 30 minut suší při teplotě 45 °C v sušárně s vířivou vrstvou. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti ok 1 mm, smísí se s předem připravenou a přesátou (síto o velikosti ok 1 mm} směsí 330 g kukuřičného škrobu, ste-arátu horečnatého-, kyseliny stearové a nafriumka-rbOKymethylškrobu, a z výsledné směsi se vylisují mírně vyklenuté tablety.
Výlisky se v dražo-v-acím bubnu, o průměru 45 cm během 30 minut potáhnou rovnoměrným postřikem roztokem 20 g šelaku a 40 g hydroxyipropylmethylcelulcsy (nižší visko-zita) ve 110 g methanolu a 1 350 g methylenchloridu, přičemž se současně vysuší uváděním vzduchu o teplotě 60 °C.
Namísto sho-ra uvedené účinné látky je možno použít rovněž stejné množství některé jiné účinné látky z předcházejících příkladů, jako- >natrium-;3-allyl-2-[ (3-methyl-4-oxo-2-thiazO'lldinylide-n] hydrazono]-4-oxo-5-thiazo-lidinylj-sulfátu.
Příklad 7
Vždy 300 mg natrium-(3-m-ethyl-2-[(5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidinylidenj hydr azono-j-4-oxo-5-thiazoli-dinyl!-sulfátu ve směsi s 60 mg rýžového škrobu se uzavře do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 8
Ampule se naplní vždy 5 ml sterilního- 4% vodného -roztoku natriuin-‘3-me-thyl-2-[ (5-methyl-3-/2 me;thylallyl/-4-oxo-2-thiaz.o-lidinyli-d en) hydr azono-j-4-01 fo-5-thiazolidinylj-s-ulfátu, pak se uzavřou a jejich těsnost se přezkouší.
Claims (19)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin obecného vzorce IR,R„ sycený v p-o-lcze 2, 3 a druhý z těchto- symbolů představuje stejný zbytek nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku,R;i a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo- methylovou skupinu aA představuje zbytek vzorce la-SO.7-O~-Z ,C-N~N=C.Ο-Λ (iaj kde e kterém (I)Z| znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 7 a-tomy uhlíku, ve farmě jednotlivých isoimerů -nebo- jejich směsí, a solí těch sho-ra uvedených sloučenin, v -nichž Zt znamená vodík, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II eden ze symbolů Rj a R2 znamená alkyloý zbytek se 3 nebo 4 atomy uhlíku, nena2 415 4 4.Oc 1I2NICO iC^C~ N~ N- C^C .OH (If) ve kterémRf, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyslíkatou sloučeninou síry vyhranou ze skupiny zahrnující oxid sírový nebo jeho komplex s pyridinem, popřípadě sloučeninu obecného vzorce IVXi-SOa-O-Zi (IV) v němžXj představuje reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu aZ[ má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě mezi 0 a 100 CC, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a se popřípadě získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z, znamená atom vodíku, převede na sůl, nebo/a se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, ve kterém jeden ze symbolů Rj a R2 znamená allylovou skupinu, 1-methylallylovou skupinu, 2-miethylallylovou skupinu nebo 2-propinyíovou skupinu a druhý z těchto· symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo methylovou skupinu, aR3, R4 a A mají význam jako v bodu 1, ve formě jednotlivých isomerů nebo· jejich směsí, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Zt znamená vodík, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II podle bodu I, ve kterém Rb R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyslíkatou sloučeninou síry vyhranou ze skupiny zahrnující oxid sírový nebo· jeho komplex s pyridinem, popřípadě sloučeninu shora uvedeného obecného· vzorce IV, v němž Xj znamená reaktivní hydroxyskupinu, v Inertním rozpouštědle nebo· směsi rozpouštědel, při teplotě 0 až 100 °C, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného· vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a se popřípadě získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo· na jinou sůl, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zt znamená atom vodíku, převede na sůl, nebo/a se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
- 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R(, R2, R;i, R4 a A mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s oxidem sírovým nebo s jeho komplexem s pyridinem,.
- 4. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rt, R2, R3, Rj a A mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž Xi znamená reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu.
- 5. Způseb podle bodu 2, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1( R2, R3, R4 a A mají význam, jako v bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž Xj znamená reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu.
- 6. Způsob pcdle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém R1( R2, ^Rj, R4 a A mají význam jako v bodu 1, vyĚ4aznačující se tím, že se sloučenina obecnémlho vzorce II nechá reagovat se sloučeninou Smsbora uvedeného obecného vzorce IV, v ™němž X, znamená atom· halogenu.
- 7. Způsob podle bodu 2, k výrobě sloučenin obecného- vzorce I, ve kterém Rt, R2, R3, K4 a A mají význam jako v bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou sbora uvedeného obecného· vzorce IV, v němž X, znamená atom halogenu.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve výsledné sloučenině obecného vzorce I nahradí alkoxyskupina vzorce — OZ,, kde Z) znamená shora definovanou alkylovou skupinu, nukleofilní substituční r eak c i hydro xysku.pinou.
- 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se používá vhodné nukleofilní reakční činidlo, které obsahuje etherifikovatelnou hydroxyskupinu něho merkaptcskupinu, nebo· substituovatelnou aminoskupinu, včetně aminoekupiny kvartérnizovatelné.
- 10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím. že se používá vhodný thiofenoxid, vhodná močovina či thiomočovina nebo sféricky bráněná aminosloučenina, nižší trialkylamiin, N-(nižší Jalkylmorfolin, či -thiomorfolin, nebo pyridin.
- 11. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se ve výsledné sloučenině obecného vzorce I nahradí alkcixyskupina vzorce —OZj, kde Zj znamená shora definovanou alkylovou skupinu, působením thiofenoxidu hydroxyskup-inou.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Rt a R2 znamená allylovou nebo· 2-meth.ylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo· skupinu methylovou, aR;!, R4 a A mají význam jako v bodu 1, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Z[ znamená vodík.
- 13. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tim, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Rt a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupinu nebo· skupinu methylovou, aR3, R4 a A mají význam jako· v bodu 1, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Zi znamená vodík.
- 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů RL a R2 znamená allylovou nebo· 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto symbolů představuje rovněž některou z těchto skupin nebo skupinu methylovou,R3 a R/; mají význam jako v bodu 1 aA představuje zbytek shora uvedeného vzorce Ia s vodíkem ve významu symbolu Zb a jejich solí.
- 15. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů R, a R2 znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu a druhý z těchto· symbolů představuje rovněž některou z těchto· skupin nebo skupinu methylovou,R3 a R4 mají význam jako v bodu 1 aA představuje zbytek shora uvedeného vzorce Ia s vodíkem ve významu symbolu Z1; a jejich solí.
- 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, ve kterémRt znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu,R2 představuje některou ze skupin uvedených u symbolu R, nebo methylovou skupinu,Ř3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R4 představuje atom. vodíku aA znamená zbytek vzorce Ia s vodíkem ve významu symbolu Zj, a jejich solí,
- 17. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémRi znamená .aHylovou nebo 2-meithylallylovou skupinu,R2 představuje některou ze skupin uvedených u symbolu Rt nebo methylovou skupinu,R·; znamená atom vodíku nebo methyloA znamená zbytek vzorce ía s vodíkem ve významu symbolu Z|, a jejich solí.
- 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku {2-[ (3-methyl-4-oxo-2-thiaeolidinyliden j hydrazomo]-3- (2-methylallyl) -4-oxo-5-thiazoliidinyl’-sulfátu a jeho solí.
- 19. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (2-[ (3-methyl-4-O'XO-2-thiazolidinyliden jhydrazono]-3- (2-methylallyl )-4-oxo-5-thiazolídinylj-sulfátu a jeho solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH40682 | 1982-01-22 | ||
| CS827420A CS241514B2 (en) | 1982-01-22 | 1982-10-19 | Method of mineral acids' substituted thiazolidinyl esters production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251884A2 CS251884A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241544B2 true CS241544B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25684487
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834591A CS241531B2 (cs) | 1982-01-22 | 1982-10-19 | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin |
| CS842518A CS241544B2 (cs) | 1982-01-22 | 1982-10-19 | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834591A CS241531B2 (cs) | 1982-01-22 | 1982-10-19 | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS241531B2 (cs) |
-
1982
- 1982-10-19 CS CS834591A patent/CS241531B2/cs unknown
- 1982-10-19 CS CS842518A patent/CS241544B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS459183A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS251884A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241531B2 (cs) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU633351B2 (en) | The use of phospholipid derivatives as antiviral pharmaceuticals and new phospholipids | |
| CS241514B2 (en) | Method of mineral acids' substituted thiazolidinyl esters production | |
| CS241544B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| CS203193B2 (en) | Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| PL111784B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of nitrosourea | |
| US3929822A (en) | 1,5(6)-Disubstituted benzizimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US3872082A (en) | Substituted purineribofuranoside-3,5-cyclophosphate compounds and process for their preparation | |
| EP0003788B1 (de) | Glucofuranosyl-nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate | |
| US3647815A (en) | Triphenylmethyl imidazoles | |
| CS241548B2 (en) | Method of mineral acids' amides' substituted thiazolidinylesthers production | |
| CS233734B2 (en) | Processing of 4-alcoxyacet acetic acid ester | |
| US3758491A (en) | Novel anti infective agents and means of producing the same | |
| EP0089635A2 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| US3981910A (en) | Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids | |
| DD203909A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SUBSTITUIERTER THiAZOLIDlNYLESTER VON M1NERALSAEUREN | |
| US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US4532137A (en) | 2-Thiazolamine derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NO791348L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye urinstoffer | |
| CS220332B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu | |
| CS202084B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu | |
| CS220331B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu | |
| CS241497B2 (cs) | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu | |
| CS220333B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu | |
| JPH07110847B2 (ja) | 含窒素、含硫黄脂質化合物 |