CS220332B2 - Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-merkaptoimidazolů obecného vzorce I

H (I) v němž jeden ze zbytků R_t a R₂ znamená nesubstituovanou thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu, a ,R₄ znamená nižší alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami.

Organické zbytky a sloučeniny, které se dále označují jako „nižší“ obsahují až 4 atomy uhlíku.

Thienylovým Zbytkem je například 2-thienyl a pyridylovým zbytkem je například 2-,

3- nebo 4-pyridyl.

Nižším alkylovým zbytkem s 1 až 4 ato2 my uhlíku je například skupina ethylová, propylová, isopropylová nebo η-, iso-, sek. nebo terc.butylová.

Nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxysikupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo η-, sek., iso- nebo terc.butoxyskupina.

Halogenem je výhodně halogen s atomovým číslem až do 35, jako fluor, chlor nebo brom.

Solemi sloučenin vzorce I jsou především farmaceuticky použitelné adiční soli se silnými kyselinami, jako s minerální kyselinou, například soli s halogenovodíkovými kyselinami, především s chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, tj. hydrohalogenidy, především hydrochloridy a hydrobromidy, nebo soli s kyselinou sírovou, tj. hydrogensulfáty a sulfáty.

Sloučeniny vzorce I mají cenné farmalkologické vlastnosti. Zejména mají výraznou antiinflamatorickou účinnost, antinociceptivní nebo/a antitrombotickou účinnost a mají inhibiční účinek na syntézu prostaglandinu. Tak se uvedené sloučeniny ukázaly jako výtečně účinné při jediném podání kryse při testu na kaolinový edém na tlapce podle Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) v rozsahu dávky od asi 15 do 150 mg/ /kg perorálně jako i při testu na karagenový edém na tlapce podle Di Pasqualeho a dalších, Agents and Actions S, 256 (1975) v rozsahu dávek od asi 20 do 200 mg/kg perorálně, dále na kryse při čtyřnásobném podání při testu za použití adjuvans vyvolávajícího arthritidu v dávkách od asi 10 do 60 mg/kg perorálně a při testu na myši na bolestivou reakci, která byla vyvolána fenyl-p-benzochinonem podle J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) v rozsahu dávek od asi 30 do 300 mg/kg perorálně, jakož i při testu na plicní embolii na králíku, která byla vyvolána arachidonátem v rozsahu dávek od asi 0,1 do 3 mg/kg perorálně.

Dále inhibují uvedené sloučeniny in vitro v rozsahu koncentrací od asi 2 do 200 mg/ /litr syntézu prostaglandinu z arachidonové kyseliny působením enzymů semenného váčku hovězího dobytka, což bylo prokázáno při uspořádání pokusu podle Prositaglandins 7, 123 (1974).

Sloučeniny vzorce I se tudíž výtečně hodí jako účinné látky farmaceutických přípravků k léčbě zánětlivých onemocnění, především chronických zánětů reumatických forem, jako je chronický zánět kloubů (arthritida).

Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R₂ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, a druhý znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, jako chlorem, substituovanou fenylovou skupinu,

R₄ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich solí.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu, jako 2-ithienylovou skupinu, a druhý znamená nesubstituovanou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, nebo halogenem s atomovým číslem až 35, například chlorem nebo především fluorem substituovanou fenylovou skupinu, a

R₄ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například ethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R₂ znamená pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, a druhý znamená fenylovou skupinu, a

R₄ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se /týká způsobu výroby sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech a jejich adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

Η (ll) v němž

Ri a R₂ mají shora uvedený význam, s alkenem obsahujícím až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Reakce se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z literatury pro analogické reakce, popřípadě v přítomnosti katalytického činidla; při reakci merkaptosloučenin vzorce II s alkenem obsahujícím až 4 atomy uhlíku, například kyselého činidla, jako Lewisových kyselin, například solí železnatých nebo fluoridu boritého, peroxidů, například di-terc.butylperoxldu, nebo působením UV světla, například o vlnové délce 200 až 350 μΐη, výhodně v rozpouštědle, například v dimethylformamidu, etheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v alkoholu, jako v methanolu, ethanolu, ethylenglyikolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, výhodně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku, a popřípadě při zvýšené teplotě, například při teplotě varu.

Výchozí látky jsou částečně známé. Nové výchozí látky se mohou vyrábět o sobě známými metodami.

jakožto výchPzí látky uváděné sloučeniny vzorce II, iťj. 4-R₁-5-R₂-2-merkaptoimídazoly, popřípadě 4-R₁-5-R₂-imidazolinthlony, v nichž Ri a R₂ mají význam uvedený shora pod vzorcem I, lze vyrobit například tím, že se intramolekulárně cyklizuje sloučenina obecného vzorce III

(lil) v němž jeden ze zbytků X_t a X₂ znamená skupinu vzorce — NH—C(=S j— NH₂ a druhý 'znamená hydroxyskuplnu,

Ri a R₂ mají shora uvedený význam, nebo její tautomer, který je popřípadě přítomen v ketalizované formě.

Tautomerními sloučeninami vzorce III jsou výhodně enoly tautomerních ketonů, které odpovídají vzorci III. Tyto tautomery se mohou ketalizovat působením nižších alkanolů nebo nižších alkandiolů, například působením methanolu, ethanolu nebo ethylennebo 1,3-propylenglykolu.

Intramolekulární cyklizace se může provádět způsobem popsaným v literatuře pro analogické reakce, například ve vodě, ethaanalogické reakce, například v rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkoholu, například ve vodě, ethanolu, butanolu, ethylenglykolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, popřípadě v přítomnosti kyselého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, nebo/a při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směsi.

Výchozí látky vzorce III se samy mohou získat o sobě známými metodami, přičemž se výhodně vyrábí in sítu a bez izolace se cyklizují. Přitom se výhodně vychází od sloučeniny vzorce R_x—CO—CH(NH₂)—R₂ (IV) nebo od její adiční soli s kyselinou a tato sloučenina se uvádí v reakci s rhodanovodíkovou kyselinou nebo s rhodanidem kovu. Přitom se intermediárně tvoří sloučenina vzorce III, která se podle vynálezu cyklizuje. Výhodnou je zejména reakce hydrohalogenidu, například hydrochloridu, sloučeniny vzorce IV s rhodanidem alkalického kovu nebo s rhodanidem amonným, například s rhodanidem sodným nebo s rhodanidem draselným, ve vodném roztoku, popřípadě za zahřívání na teplotu 60 až 100 °C.

Jedna varianta tohoto postupu spočívá v tom, že se analogickým způsobem nechá reagovat sloučenina vzorce V

R_t—CH(NH₂) — CO—R_a (V) nebo její adiční sůl s kyselinou, s rhodanovodíkovou kyselinou nebo s její solí.

Výchozí látky vzorce III se mohou dále vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VII

R_x—CO—CHOH—R₂ (VII) nebo na sloučeninu vzorce IX

R_t—CO—CH( halogen )—R₂ (IX) která se získá halogenací v poloze a sloučeniny vzorce VIII

R_x—CO—CH₂—R₂ (VIII) například bromem v kyselině octové, působí obvyklým způsobem ithiomočovinou nebo se sloučeninou poskytující thiomočovinu in sítu, například s rhodanidem amonným.

Při zvýšených teplotách, například při teplotě 100 až 250 °C, se cyklizuje přitom primárně vzniklá sloučenina vzorce III způsobem podle vynálezu.

Výchozí látky vzorce IV se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se sloučenina vzorce R_x—CO—CH_2l— —R₂ oximuje, oxim se převede působením toluensulfochloridu v pyridinu na ester oximu, a iten se podrobí Neberovu přesmyku oximu na aminketon.

Výchozí látky vzorce V lze vyrobit analogickým způsobem, přičemž se vychází ze sloučeniny vzorce R_t—CH₂,—CO—R₂.

Sloučeniny vzorce II, se mohou dále získat tím, že se zahřívá příslušný, v poloze 2 nesubstituovaný derivát imidazolu obecného vzorce XII'

•v němž

R_x a R₂ mají shora uvedený význam, v tetramethyiensulfonu se sírou na teploty asi 150 až 250 °C, například asi na 200 °C.

Výchozí látky vzorce XII se mohou vyrábět tím, že se sloučenina vzorce IX

R_x—CO—CH(halogen)—R₂ (IX) zahřívá s formamidem, výhodně na teplotu varu. Sloučeniny vzorce IX se mohou získat tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Rj—CH=O, popřípadě R₂—CH=O (XI) v přítomnosti di( nižší) alkylamin-, například dimethylaminhydrochloridu, s kyanidem alkalického kovu, na získaný 2-R_t-, popřípadě 2-R₂-di( nižší) alkylaminoacetonitril (XIII) se působí v dimethylformamidu hydridem sodným a poité sloučeninou vzorce R₂-, popřípadě R_x—CH₂-halogen (XIV), kondenzační produkt se hydrolyzuje několikahodinovým zahříváním ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a chloroformu a získaná sloučenina vzorce R_x—CO—CH₂—R₂ (VIII), se halogenu je například bromem v kyselině octové nebo bromidem mědnatým v ethylacetátu. i

Získané volné sloučeniny se mohou převádět o sobě známým způsobem na adiční soli s kyselinami tím, že se například nechá reagovat roztok volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel s některou ze shora uvedených kyselin nebo s jejich roztokem, nebo s vhodným iontoměničem.

Získané adiční soli s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem přeměnit na volné sloučeniny, například působením báze, jako hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu kovu, nebo· amoniaku, nebo působením vhodného iontoměniče (anexu).

Získané adiční soli s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na jiné adiční soli s kyselinami, například re220332 akcí s anexem nebo působením soli anorganické kyseliny na vhodnou sůl kovu, jako na sůl sodnou, barnatou nebo stříbrnou, některé kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a tím se vylučuje z reakční směsi.

Sloučeniny, včetně jejich solí se mohou získat také ve formě jejich hydrátů nebo s obsahem rozpouštědla použitého ke krystaliZaci.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející, jakož i v části následující volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu, popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.

Při postupu podle předloženého vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, jež byly na začátku zdůrazněny jako zvláště cenné.

U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, se jedná o takové, které jsou vhodné k enterální, jako orální nebo, rektální, jakož i parenterální a topické aplikaci teplokrevným, a které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na stáří a na individuálním stavu, jakož i ma způsobu aplikace. V normálním případě se pro teplokrevného o hmotnosti asi 75 kg při orální aplikaci předpokládá přibližná denní dávka od asi 30 do 300 mg, která je výhodně rozdělena do' několika stejných dílčích dávek.

Nové farmaceutické přípravky obsahují například asi 10 až asi 80 %, výhodně asi 20 % až asi 60 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou představovány například přípravky ve formě jednotkového dávkování, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo' lyofilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, se po přidání vhodných pomocných látek zpracovává na tablety nebo jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například terciární fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako> zmazovatělý škrob za použití na8 příklad kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, <tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidin nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alglnát sodný. Pomocnými prostředky jsou především regulátory tekutosti a kluzné prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, inebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol .nebo/a kysličník titaničitý, dále pak roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinku žaludeční šťávy, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo povlaky pro jádra dražé mohou navíc obsahovat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změk-čovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidla, jako jsou škroby nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité suspenze vhodné pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodného lipofilního rozpouštědla nebo prostředí jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethylester kyseliny olejové nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumjkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/ /a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Jako místně použitelné farmaceutické .přípravky přicházejí v úvahu především krémy, masti, pasty, pěny, tinktury a roztoky, které obsahují asi 0,5 až asi 20 % účinné látky.

Krémy jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Jako olejové základy se používají především mastné alkoholy, například lauryl-, cetyl- nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyselina palmitová nebo kyselina stearová, kapalné až pevné vosky, například isopropylmyristát, tuk z ovčí vlny nebo včelí vosk nebo/a uhlovodíky, například vaselina nebo parafinový olej. Jako emulgátory přicházejí v úvahu povrchově aktivní látky s převážně hydrofllními vlastnostmi, jako jsou příslušné neionogenní emulgátory, například estery mastných kyselin s .polyalkoholy nebo s jejich adukty s ethylenoxidem, jako jsou polyestery mastných kyselin a glycerinu nebo estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (Tweensj, dále polyoxyethylenethery nebo estery mastných alkoholů nebo mastných kyselin, dále odpovídající ionické emulgátory, jako soli sulfatovaných mastných alkoholů s alkalickými kovy, například natriumlaurylsulfát, natriumcetylsuWát nebo natriumstearylsulfát, které se používají obvykle v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo stearylalkoholu. Přísadami k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, které zabraňují vysychání krémů, například polyalkoholy, jako glycerin, sorbit, propylenglykol nebo/a polyethylenglykoly, dále konzervační prostředky, vonné látky atd.

Masti jsou představovány emulzemi vody v oleji, které obsahují až 70 °/o, výhodně však od asi 20 do asi 50 % vody nebo vodné fáze. Jako tuková fáze přichází v úvahu především uhlovodíky, například vaselina, parafinový olej nebo/a tvrdý parafin, které ke zlepšení schopnosti vazby vody obsahují výhodně vhodné hydroxysloučeniny, jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalikohol nebo alkoholy z vosků získávaných z ovčí vlny, popřípadě vosk z ovčí vlny. Emulgátory jsou představovány příslušnými lipofilními látkami, jako je ester mastné kyseliny a sorbitanu (Spansj, například sorbifanoleát nebo/a sorbitanisostearát. Přídavky k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, udržující vlhkost, jako jsou polyalkoholy, například glycerin, propylenglykol, sorbit nebo/a polyethylenglykol jakož i konzervační prostředky, vonné látky atd.

Mastné masti jsou bezvodé a obsahují jako základovou hmotu zejména uhlovodíky, například parafin, vaselinu nebo/a kapalné parafiny, dále přírodní nebo částečně syntetický tuk, například tríglyceríd kyselin kokosového oleje, nebo výhodně ztužené oleje, například hydrogenovaný podzemnicový nebo ricinový olej, dále parciální estery glycerinu s mastnými kyselinami, například glycerinmono- a -distearát, jakož i například mastné alkoholy zmíněné >v souvislosti s mastmi, které zvyšují schopnost přijímat vodu, emulgátory nebo/a přísady.

Pasty jsou představovány krémy a mastmi se složkami pudrů se schopností absorpce sekretů, jako jsou kysličníky kovů, například s přídavkem kysličníku titaničitého nebo kysličníku zinečnatého, dále jako jsou mastek nebo/a křemičitany. hlinité, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekrety.

Pěny se připravují z tlakových nádob a jsou .představovány emulzemi oleje ve vodě, které jsou přítomné ve formě aerosolu, přičemž se jako propelantu používá halogenovaných uhlovodíků jako chlorfluor (nižší)alkanů, například dichloridfluormethanu a dichlortetrafiuorethanu. Jako olejové fáze se používá kromě jiného uhlovodíků například parafinového oleje, mastných alkoholů, například cetylalkoholu, esterů mastných kyselin, například isopropylmyristátu, nebo/ /a jiných vosků. Jako emulgátorů se používá kromě jiného směsí takových látek s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako. esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem (Tweensj, a takovýchto látek s převážně lipofilními vlastnostmi, jako jsou estery mastných kyselin a sorbitanu (Spansj. Navíc se přidávají obvyklé přísady, jako konzervační prostředky atd.

Tinktury a roztoky mají většinou vodně-ethanolický základ, ke kterému se přidávají kromě jiného polyalkoholy, například glycerin, glykoly, nebo/a polyethylenglykol, jako prostředky udržující vlhkost ke snížení odpařování, a látky znovu přivádějící tuk, jako jsou estery mastných kyselin s nižšími polyethylenglykoly, tj. ve vodné směsi rozpustné, lipofilní látky jakožto náhrada mastných látek, které byly odejmuty z pokožky ethanolem, a pokud je to nutné, další pomocné látky a přísady.

Výroba místně použitelných farmaceutických přípravků se provádí o sobě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základové látce nebo v její části, pokud je to nutné. Při zpracování účinné látky ve formě roztoku se tato látka zpravidla před emulgováním rozpustí v jedné z obou fází; při zpracování ve formě suspenze se účinná látka po emulgování smísí s částí základové látky a potom se přidá zbytek formulace.

Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin vzorců 1 a II a solí takových sloučenin se solitvornými vlastnostmi, výhodně k léčení zánětlivých onemocnění, pře220332 devším 'zánětlivých chronických onemocnění revmatického původu, zvláště chronické athritidy.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou dávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

Do suspenze 10 g 4-fenyl-5-( 3-pyridyl )imidazolin-2-thionu v 90 ml dimethylformamidu a 3 ml diisopropylaminu se během 1 hodiny zavede 25 g ethylenu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti v míchaném autoklávu. Potom se reakční směs zahustí na jednu polovinu původního objemu, směs se vylije na ledovou vodu a míchá se 3 hodiny až 'zprvu olejovitá sraženina krystaluje. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a překrystalují se ze směsi isopropanolu a petroletheru.

Získá se 2-ethylthio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyljimidazol o teplotě tání 195 až 198 °C.

Analogickým způsobem se dále vyrobí následující sloučeniny:

2-isopropylthio-4 (5) -feny 1-5 (4) - (3-pyridyl ] imidazol, teplota tání 143 až 144 °C,

2-pr opylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazol, teplota tání 182 až 184 °C,

2-ethylthio-4 (5) - (p-f luorf enyl )-5(4)-(2-.thienyl)imidazol, teplota tání 160 až 163 °C,

2-isopr opylthio-4 (5)- (p-f luorfenyl )-5(4)-(4-pyridyl) imidazol, teplota tání 263 až 264 °C,

2-isopropylthio-4( 5) - (p-methoxyfenyl) -5 (4) - (4-pyrldyl)imidazol, teplota tání 201 až 206 °C.

Příklad 2

Tablety, obsahující 25 mg účinné látky, například 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)imidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:

škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k hlavnímu množství a směs, pokud je to nutné za přídavku vody, se granuluje. Granulát se vysuší přes noc při 35 stupních Celsia, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze získané směsi se lisují oboustraně konkávní tablety o průměru asi 6 mm.

Příklad 3

Tablety, obsahující 30 mg účinné látky, například 2-ethy lthio-4 (5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyljimidazolinu, se mohou vyrobit například následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet) účinná látka mannit laktóza mastek glycin kyselina stearová sacharin

5% roztok želatiny

30,0 g 267,0 g 179,5 g

20,0 g

12,5 g

10,0 g

1,0 g podle potřeby

Výroba:

Všechny pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,25 mm. Mannit a laktóiza se smísí, granulují se za přídavku roztoku želatiny, granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 2 mm, vysuší se při 50° a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,7 mm.

Účinná látka, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannit, granulovaná laktóža, kyselina stearová a mastek, vše se důkladně promísí a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 milimetrů opatřené rýhou na horní straně.

Analogickým způsobem se moihou vyrobit také tablety obsahující vždy 30 mg některé z jiných sloučenin vzorce I uvedených v příkladu 1.

Příklad 4

Složky (pro 1000 tablet):

Tablety obsahující 100 mg účinné látky,

účinná látka	25,0 g	například 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4)-(3-
laktóza	100,7 g	-pyridyljimidazolu, se mohou vyrobit násle-
pšeničný škrob	7,5 g	dujícím způsobem:
polyethylenglykol 6000	5,0 g
mastek	5,0 g	Složení (pro 1000 tablet):

horečnatá sůl kyseliny stearové 1,8 g

demineralizovaná voda	podle potřeby	účinná látka laktóza	100,0 g 248,5 g
Výroba:		kukuřičný škrob	17,5 g
		polyethylenglykol 6000	5,0 g
Veškeré pevné složky se	nejdříve prose-	mastek	15,0 g
jí sítem o velikosti otvorů	0,6 mm. Potom	horečnatá sůl kyseliny stearové	4,0 g
se promísí účinná látka, 1	laktóza, mastek,	demineralizovaná voda podle potřeby

horečnatá sůl kyseliny stearové a polovina

Výroba:

Pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se důkladně smísí účinná látka, laktóza, mastek, horečnatá sůl kyseliny stearové a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 mililitrech vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k prášikovitým látkám, vše se dů14 kladně promísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se vysuší přes noc při 35 °C, potom se protluče sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 milimetrů s rýhou na vrchní straně.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety, které obsahují 100 mg některé jiné ze sloučenin vzorce I, která byla vyrobena podle příkladu 1.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT

   VYNALEZU

   1. Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu obecného vzorce I

   R,

   I) v němž jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená nesubstituovanou thienylovou skupinu nebo· pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s

   I až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu, a

   R₄ znamená nižší alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce

   II v němž

   Rj a R₂ mají shora uvedený význam, s alkenem obsahujícím až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze zbytků R_t a R₂ znamená nesubstltuovanou pyridylovou skupinu, a druhý z těchto zbytků znamená popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35, substituovanou fenylovou skupinu, a získaná volná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou isůl.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučenin obecného vzorce II, v němž jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená nesubstituovanou pyridylovou nebo thienylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená nesubstituovanou nebo popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovanou fenylovou skupinu, načež se popřípadě 'získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
4. 4. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-ethylthio-4( 5) -fenyl-5 (4 J - (3-pyridyl jimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze zbytků R₄ a R₂ znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, která se nechá reagovat s ethylenem, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
5. 5. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-ethylthio-4 (5} - (p-fluorf enyl )-5(4 j -(2-(thienyl j imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž jeden ze zbytků R₁ a R₂ znamená 2-thienylovou skupinu a druhý znamená p41uorfenylovou skupinu, nechá reagovat s ethylenem, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.