CS220332B2 - Method of producing new mercaptoimidazole derivatives - Google Patents
Method of producing new mercaptoimidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS220332B2 CS220332B2 CS807192A CS719280A CS220332B2 CS 220332 B2 CS220332 B2 CS 220332B2 CS 807192 A CS807192 A CS 807192A CS 719280 A CS719280 A CS 719280A CS 220332 B2 CS220332 B2 CS 220332B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid addition
- compound
- formula
- addition salt
- converted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-merkaptoimidazolů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of the novel substituted 2-mercaptoimidazoles of formula (I)
H (I) v němž jeden ze zbytků Rt a R2 znamená nesubstituovanou thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu, a ,R4 znamená nižší alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami.H (I) wherein one of R 1 and R 2 is unsubstituted thienyl or pyridyl and the other of these is optionally lower C 1 -C 4 alkoxy or halogen substituted phenyl, and, R 4 is lower alkyl having 2 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
Organické zbytky a sloučeniny, které se dále označují jako „nižší“ obsahují až 4 atomy uhlíku.Organic residues and compounds, hereinafter referred to as "lower", contain up to 4 carbon atoms.
Thienylovým Zbytkem je například 2-thienyl a pyridylovým zbytkem je například 2-,Thienyl is, for example, 2-thienyl, and pyridyl is, for example, 2-,
3- nebo 4-pyridyl.3- or 4-pyridyl.
Nižším alkylovým zbytkem s 1 až 4 ato2 my uhlíku je například skupina ethylová, propylová, isopropylová nebo η-, iso-, sek. nebo terc.butylová.The lower alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms is, for example, ethyl, propyl, isopropyl or η-, iso-, sec- or tert-butyl.
Nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxysikupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo η-, sek., iso- nebo terc.butoxyskupina.Lower C 1 -C 4 alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or η-, sec., Iso- or tert-butoxy.
Halogenem je výhodně halogen s atomovým číslem až do 35, jako fluor, chlor nebo brom.Halogen is preferably halogen having an atomic number of up to 35, such as fluorine, chlorine or bromine.
Solemi sloučenin vzorce I jsou především farmaceuticky použitelné adiční soli se silnými kyselinami, jako s minerální kyselinou, například soli s halogenovodíkovými kyselinami, především s chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, tj. hydrohalogenidy, především hydrochloridy a hydrobromidy, nebo soli s kyselinou sírovou, tj. hydrogensulfáty a sulfáty.Salts of the compounds of the formula I are in particular pharmaceutically usable acid addition salts with strong acids such as mineral acids, for example salts with hydrohalic acids, in particular hydrochloric or hydrobromic acid, i.e. hydrohalides, especially hydrochlorides and hydrobromides, or salts with sulfuric acid, i.e. hydrogen sulphates and sulfates.
Sloučeniny vzorce I mají cenné farmalkologické vlastnosti. Zejména mají výraznou antiinflamatorickou účinnost, antinociceptivní nebo/a antitrombotickou účinnost a mají inhibiční účinek na syntézu prostaglandinu. Tak se uvedené sloučeniny ukázaly jako výtečně účinné při jediném podání kryse při testu na kaolinový edém na tlapce podle Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) v rozsahu dávky od asi 15 do 150 mg/ /kg perorálně jako i při testu na karagenový edém na tlapce podle Di Pasqualeho a dalších, Agents and Actions S, 256 (1975) v rozsahu dávek od asi 20 do 200 mg/kg perorálně, dále na kryse při čtyřnásobném podání při testu za použití adjuvans vyvolávajícího arthritidu v dávkách od asi 10 do 60 mg/kg perorálně a při testu na myši na bolestivou reakci, která byla vyvolána fenyl-p-benzochinonem podle J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) v rozsahu dávek od asi 30 do 300 mg/kg perorálně, jakož i při testu na plicní embolii na králíku, která byla vyvolána arachidonátem v rozsahu dávek od asi 0,1 do 3 mg/kg perorálně.The compounds of formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they have marked antiinflamatory activity, antinociceptive and / or antithrombotic activity and have an inhibitory effect on prostaglandin synthesis. Thus, the compounds have been shown to be excellent in a single administration to a rat in the Helv paw test for kaolin edema. Physiol. Acta 25, 156 (1967) at a dose range of about 15 to 150 mg / kg orally as well as in the paw carrageenan edema test of Di Pasquale et al., Agents and Actions S, 256 (1975) at a dose range of about 20 up to 200 mg / kg orally, followed by rat administration four times in an arthritis-inducing adjuvant test at doses ranging from about 10 to 60 mg / kg orally, and in a mouse test for pain caused by phenyl-p-benzoquinone according to J Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) at a dose range of about 30 to 300 mg / kg orally, as well as a rabbit arachidonate-induced pulmonary embolism test at a dose range of about 0.1 to 3 mg / kg orally.
Dále inhibují uvedené sloučeniny in vitro v rozsahu koncentrací od asi 2 do 200 mg/ /litr syntézu prostaglandinu z arachidonové kyseliny působením enzymů semenného váčku hovězího dobytka, což bylo prokázáno při uspořádání pokusu podle Prositaglandins 7, 123 (1974).Further, the compounds in vitro inhibit the synthesis of prostaglandin from arachidonic acid in the concentration range of about 2 to 200 mg / liter by the action of bovine seminal vesicle enzymes, as shown by the design of the experiment in Prositaglandins 7, 123 (1974).
Sloučeniny vzorce I se tudíž výtečně hodí jako účinné látky farmaceutických přípravků k léčbě zánětlivých onemocnění, především chronických zánětů reumatických forem, jako je chronický zánět kloubů (arthritida).The compounds of the formula I are therefore excellently suitable as active ingredients of pharmaceutical preparations for the treatment of inflammatory diseases, in particular chronic inflammations of rheumatic forms such as chronic joint inflammation (arthritis).
Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, a druhý znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, jako chlorem, substituovanou fenylovou skupinu,In particular, the invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I in which one of R 1 and R 2 is an unsubstituted pyridyl group and the other is optionally lower C 1 -C 4 alkoxy such as methoxy or ethoxy or halogen with an atomic number of up to 35 , such as chloro, substituted phenyl,
R4 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich solí.R 4 represents a C 2 -C 4 alkyl group, such as an ethyl group, and salts thereof.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Rj a R2 znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu, jako 2-ithienylovou skupinu, a druhý znamená nesubstituovanou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, nebo halogenem s atomovým číslem až 35, například chlorem nebo především fluorem substituovanou fenylovou skupinu, aThe invention relates in particular to a method of preparing compounds of formula I in which one of the radicals R, and R 2 represents an unsubstituted pyridyl group, a 3-pyridyl group, or thienyl, such as 2-ithienylovou group, and the other is an unsubstituted or C 1 -C 4 carbon atoms, for example methoxy or halogen, with an atomic number of up to 35, for example chlorine or especially fluorine-substituted phenyl, and
R4 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například ethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.R 4 represents a C 2 -C 4 alkyl group, for example an ethyl group, and their acid addition salts.
Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, a druhý znamená fenylovou skupinu, aThe invention relates to a method for preparing compounds of formula I in which one of the radicals R, and R 2 represents pyridyl, such as 3-pyridyl and the other is phenyl, and
R4 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.R 4 represents a C 2 -C 4 alkyl group, such as an ethyl group, and their acid addition salts.
Vynález se /týká způsobu výroby sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech a jejich adičních solí s kyselinami.The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, specifically mentioned in the examples, and their acid addition salts.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIThe compounds of formula I and their salts can be prepared by methods known per se, for example by reacting a compound of formula II
Η (ll) v němžΗ (ll) in which
Ri a R2 mají shora uvedený význam, s alkenem obsahujícím až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.Ri and R 2 are as defined above, with an alkene containing up to 4 carbon atoms and, if desired, the resulting free compound is converted to an acid addition salt or a resulting acid addition salt into the free compound or into another salt.
Reakce se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z literatury pro analogické reakce, popřípadě v přítomnosti katalytického činidla; při reakci merkaptosloučenin vzorce II s alkenem obsahujícím až 4 atomy uhlíku, například kyselého činidla, jako Lewisových kyselin, například solí železnatých nebo fluoridu boritého, peroxidů, například di-terc.butylperoxldu, nebo působením UV světla, například o vlnové délce 200 až 350 μΐη, výhodně v rozpouštědle, například v dimethylformamidu, etheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v alkoholu, jako v methanolu, ethanolu, ethylenglyikolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, výhodně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku, a popřípadě při zvýšené teplotě, například při teplotě varu.The reaction may be carried out in a conventional manner, in particular a method known from the literature for analogous reactions, optionally in the presence of a catalyst reagent; in the reaction of mercapto compounds of formula II with an alkene of up to 4 carbon atoms, for example an acid reagent such as Lewis acids, for example ferrous salts or boron trifluoride, peroxides, for example di-tert-butylperoxide, or UV light, for example 200 to 350 μΐη , preferably in a solvent such as dimethylformamide, ether, tetrahydrofuran or dioxane, in an alcohol such as methanol, ethanol, ethylene glycol or ethylene glycol monomethyl ether, preferably under an inert gas atmosphere, such as nitrogen, and optionally at an elevated temperature, such as boiling.
Výchozí látky jsou částečně známé. Nové výchozí látky se mohou vyrábět o sobě známými metodami.The starting materials are partly known. The novel starting materials can be prepared by methods known per se.
jakožto výchPzí látky uváděné sloučeniny vzorce II, iťj. 4-R1-5-R2-2-merkaptoimídazoly, popřípadě 4-R1-5-R2-imidazolinthlony, v nichž Ri a R2 mají význam uvedený shora pod vzorcem I, lze vyrobit například tím, že se intramolekulárně cyklizuje sloučenina obecného vzorce IIIas a starting material of the compound of formula II, i. 4-R 1 -5-R 2 -2-mercaptoimidazoles or 4-R 1 -5-R 2 -imidazolinedhones in which R 1 and R 2 have the meaning given above under formula I can be prepared, for example, by intramolecular cyclization the compound of formula III
(lil) v němž jeden ze zbytků Xt a X2 znamená skupinu vzorce — NH—C(=S j— NH2 a druhý 'znamená hydroxyskuplnu,(III) wherein one of X 1 and X 2 is - NH - C (= S 1 - NH 2) and the other is hydroxy;
Ri a R2 mají shora uvedený význam, nebo její tautomer, který je popřípadě přítomen v ketalizované formě.R 1 and R 2 are as defined above, or a tautomer thereof, which is optionally present in ketalized form.
Tautomerními sloučeninami vzorce III jsou výhodně enoly tautomerních ketonů, které odpovídají vzorci III. Tyto tautomery se mohou ketalizovat působením nižších alkanolů nebo nižších alkandiolů, například působením methanolu, ethanolu nebo ethylennebo 1,3-propylenglykolu.The tautomeric compounds of formula III are preferably enols of tautomeric ketones which correspond to formula III. These tautomers can be ketalized by treatment with lower alkanols or lower alkanediols, for example by treatment with methanol, ethanol or ethylene or 1,3-propylene glycol.
Intramolekulární cyklizace se může provádět způsobem popsaným v literatuře pro analogické reakce, například ve vodě, ethaanalogické reakce, například v rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkoholu, například ve vodě, ethanolu, butanolu, ethylenglykolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, popřípadě v přítomnosti kyselého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, nebo/a při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směsi.The intramolecular cyclization can be carried out as described in the literature for analogous reactions, for example in water, ethanalogical reactions, for example in a solvent such as water or alcohol, for example water, ethanol, butanol, ethylene glycol or ethylene glycol monomethyl ether, optionally in the presence of an acidic condensing agent. as a mineral acid, for example hydrochloric acid, and / or at an elevated temperature, for example at the boiling point of the reaction mixture.
Výchozí látky vzorce III se samy mohou získat o sobě známými metodami, přičemž se výhodně vyrábí in sítu a bez izolace se cyklizují. Přitom se výhodně vychází od sloučeniny vzorce Rx—CO—CH(NH2)—R2 (IV) nebo od její adiční soli s kyselinou a tato sloučenina se uvádí v reakci s rhodanovodíkovou kyselinou nebo s rhodanidem kovu. Přitom se intermediárně tvoří sloučenina vzorce III, která se podle vynálezu cyklizuje. Výhodnou je zejména reakce hydrohalogenidu, například hydrochloridu, sloučeniny vzorce IV s rhodanidem alkalického kovu nebo s rhodanidem amonným, například s rhodanidem sodným nebo s rhodanidem draselným, ve vodném roztoku, popřípadě za zahřívání na teplotu 60 až 100 °C.The starting materials of the formula III can themselves be obtained by methods known per se, preferably produced in situ and cyclized without isolation. It is preferable to use the compound of formula R x -CO-CH (NH 2) -R 2 (IV) or from its acid addition salt and this is reacted with an acid or rhodanovodíkovou metal thiocyanate. In this case, a compound of formula III is formed which is cyclized according to the invention. Particularly preferred is the reaction of a hydrohalide, for example the hydrochloride, of the compound of formula IV with an alkali metal or ammonium rhodanide, for example sodium rhodanide or potassium rhodanide, in aqueous solution, optionally with heating to 60 to 100 ° C.
Jedna varianta tohoto postupu spočívá v tom, že se analogickým způsobem nechá reagovat sloučenina vzorce VOne variant of this process consists in reacting a compound of formula V in an analogous manner
Rt—CH(NH2) — CO—Ra (V) nebo její adiční sůl s kyselinou, s rhodanovodíkovou kyselinou nebo s její solí.R t CH (NH 2) - CO-R (V) or its acid addition salt with rhodanovodíkovou acid or its salts.
Výchozí látky vzorce III se mohou dále vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VIIThe starting materials of the formula III can be further prepared by reacting to the compound of the formula VII
Rx—CO—CHOH—R2 (VII) nebo na sloučeninu vzorce IXR x —CO — CHOH — R 2 (VII) or to a compound of formula IX
Rt—CO—CH( halogen )—R2 (IX) která se získá halogenací v poloze a sloučeniny vzorce VIIIR @ 1 --CO - CH (halogen) - R @ 2 (IX) which is obtained by halogenation at the position of the compound of formula VIII
Rx—CO—CH2—R2 (VIII) například bromem v kyselině octové, působí obvyklým způsobem ithiomočovinou nebo se sloučeninou poskytující thiomočovinu in sítu, například s rhodanidem amonným.R x -CO-CH 2 -R 2 (VIII) is for example bromine in acetic acid, treated in a conventional manner ithiomočovinou or thiourea with a compound providing in situ, such as ammonium thiocyanate.
Při zvýšených teplotách, například při teplotě 100 až 250 °C, se cyklizuje přitom primárně vzniklá sloučenina vzorce III způsobem podle vynálezu.At elevated temperatures, for example at 100 to 250 ° C, the primary compound of formula III is cyclized in the process according to the invention.
Výchozí látky vzorce IV se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se sloučenina vzorce Rx—CO—CH2l— —R2 oximuje, oxim se převede působením toluensulfochloridu v pyridinu na ester oximu, a iten se podrobí Neberovu přesmyku oximu na aminketon.The starting compounds of the formula IV can be prepared in a manner known per se, for example by oxidizing the compound of the formula R x -CO-CH 2 -R 2, converting the oxime into pyridine ester with toluenesulfochloride in pyridine and subjecting itene to Neber rearrangement of the oxime to aminketon.
Výchozí látky vzorce V lze vyrobit analogickým způsobem, přičemž se vychází ze sloučeniny vzorce Rt—CH2,—CO—R2.The starting materials of formula V can be prepared in an analogous manner starting from a compound of formula R 1 -CH 2 , -CO-R 2 .
Sloučeniny vzorce II, se mohou dále získat tím, že se zahřívá příslušný, v poloze 2 nesubstituovaný derivát imidazolu obecného vzorce XII'The compounds of formula (II) may further be obtained by heating the corresponding, in the 2-position, unsubstituted imidazole derivative of formula (XII ').
•v němž• in which
Rx a R2 mají shora uvedený význam, v tetramethyiensulfonu se sírou na teploty asi 150 až 250 °C, například asi na 200 °C.R 1 and R 2 are as defined above, in tetramethylene sulfone with sulfur at temperatures of about 150 to 250 ° C, for example about 200 ° C.
Výchozí látky vzorce XII se mohou vyrábět tím, že se sloučenina vzorce IXThe starting materials of the formula XII can be produced by reacting a compound of the formula IX
Rx—CO—CH(halogen)—R2 (IX) zahřívá s formamidem, výhodně na teplotu varu. Sloučeniny vzorce IX se mohou získat tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Rj—CH=O, popřípadě R2—CH=O (XI) v přítomnosti di( nižší) alkylamin-, například dimethylaminhydrochloridu, s kyanidem alkalického kovu, na získaný 2-Rt-, popřípadě 2-R2-di( nižší) alkylaminoacetonitril (XIII) se působí v dimethylformamidu hydridem sodným a poité sloučeninou vzorce R2-, popřípadě Rx—CH2-halogen (XIV), kondenzační produkt se hydrolyzuje několikahodinovým zahříváním ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a chloroformu a získaná sloučenina vzorce Rx—CO—CH2—R2 (VIII), se halogenu je například bromem v kyselině octové nebo bromidem mědnatým v ethylacetátu. iR x -CO-CH (halo) -R 2 (IX) is heated with formamide, preferably at reflux. Compounds of formula IX can be obtained by reacting a compound of formula R 1 -CH = O or R 2 -CH = O (XI) in the presence of di (lower) alkylamine, for example dimethylamine hydrochloride, with an alkali metal cyanide to give -R 1 - or 2-R 2 -di (lower) alkylaminoacetonitrile (XIII) is treated in dimethylformamide with sodium hydride and is treated with a compound of formula R 2 - or R 1 - CH 2 -halogen (XIV), the condensation product is hydrolyzed for several hours by heating in a mixture of concentrated hydrochloric acid and chloroform and the obtained compound of the formula R x -CO-CH 2 -R 2 (VIII) with halogen is for example bromine in acetic acid or copper bromide in ethyl acetate. and
Získané volné sloučeniny se mohou převádět o sobě známým způsobem na adiční soli s kyselinami tím, že se například nechá reagovat roztok volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel s některou ze shora uvedených kyselin nebo s jejich roztokem, nebo s vhodným iontoměničem.The free compounds obtained can be converted into acid addition salts in a manner known per se by reacting, for example, a solution of the free compound in a suitable solvent or solvent mixture with one of the abovementioned acids or a solution thereof, or with a suitable ion exchanger.
Získané adiční soli s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem přeměnit na volné sloučeniny, například působením báze, jako hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu kovu, nebo· amoniaku, nebo působením vhodného iontoměniče (anexu).The acid addition salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by treatment with a base, such as an alkali metal hydroxide, a metal carbonate or metal carbonate, or ammonia, or with a suitable ion exchange resin.
Získané adiční soli s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na jiné adiční soli s kyselinami, například re220332 akcí s anexem nebo působením soli anorganické kyseliny na vhodnou sůl kovu, jako na sůl sodnou, barnatou nebo stříbrnou, některé kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a tím se vylučuje z reakční směsi.The acid addition salts obtained can be converted in a manner known per se into other acid addition salts, for example by re-anion exchange or by the action of an inorganic acid salt on a suitable metal salt, such as sodium, barium or silver salts, some acids in a suitable solvent, wherein the forming inorganic salt is insoluble and thereby precipitated from the reaction mixture.
Sloučeniny, včetně jejich solí se mohou získat také ve formě jejich hydrátů nebo s obsahem rozpouštědla použitého ke krystaliZaci.The compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or containing the solvent used for crystallization.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející, jakož i v části následující volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu, popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.As a result of the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, the preceding and the following are understood to mean the free compounds or their salts according to purpose and purpose, optionally also the corresponding salts or free compounds.
Při postupu podle předloženého vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, jež byly na začátku zdůrazněny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, preference is given to starting materials which lead to compounds which have been initially emphasized as being particularly valuable.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, se jedná o takové, které jsou vhodné k enterální, jako orální nebo, rektální, jakož i parenterální a topické aplikaci teplokrevným, a které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na stáří a na individuálním stavu, jakož i ma způsobu aplikace. V normálním případě se pro teplokrevného o hmotnosti asi 75 kg při orální aplikaci předpokládá přibližná denní dávka od asi 30 do 300 mg, která je výhodně rozdělena do' několika stejných dílčích dávek.The pharmaceutical compositions of the invention which contain the compounds of formula I or their pharmaceutically usable salts are those suitable for enteral, such as oral or rectal, as well as parenteral and topical administration by a warm-blooded compound, which contain the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier. The dosage of the active ingredient depends on the species of warm-blooded animal, the age and the individual condition as well as the mode of administration. Normally, for a warm-blooded weight of about 75 kg by oral administration, an approximate daily dose of about 30 to 300 mg is expected, which is preferably divided into several equal sub-doses.
Nové farmaceutické přípravky obsahují například asi 10 až asi 80 %, výhodně asi 20 % až asi 60 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou představovány například přípravky ve formě jednotkového dávkování, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule.The novel pharmaceutical preparations contain, for example, about 10 to about 80%, preferably about 20% to about 60%, of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention for enteral or parenteral administration are, for example, unit dose preparations such as dragees, tablets, capsules or suppositories, as well as ampoules.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo' lyofilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, se po přidání vhodných pomocných látek zpracovává na tablety nebo jádra dražé.The pharmaceutical preparations of the present invention are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally being granulated and, if desired or necessary, processing the mixture or granulate into tablets or cores after the addition of suitable excipients. dragee.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například terciární fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako> zmazovatělý škrob za použití na8 příklad kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, <tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidin nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alglnát sodný. Pomocnými prostředky jsou především regulátory tekutosti a kluzné prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, inebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol .nebo/a kysličník titaničitý, dále pak roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinku žaludeční šťávy, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo povlaky pro jádra dražé mohou navíc obsahovat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k k rozlišení různých dávek účinné látky.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugars, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example calcium tertiary phosphate or secondary calcium phosphate, binders such as greasy starch using e.g. corn, wheat , rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and / or optionally disintegrating agents such as the aforementioned starches, further carboxymethylated starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. The auxiliaries are in particular flow regulators and glidants such as silicic acid, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearic acid, or / and polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable coatings, optionally resistant to gastric juice, using, inter alia, concentrated sugar solutions which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol or titanium dioxide, and lacquer solutions in suitable organic solvents or mixtures. solvents, or to produce gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose-based preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. Tablets or coatings for dragee cores may additionally contain coloring agents or pigments, for example to identify or distinguish different doses of the active ingredient.
Dalšími orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změk-čovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidla, jako jsou škroby nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.Other orally administrable pharmaceutical formulations are gelatin insertable capsules as well as soft, sealed gelatin capsules and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or glidants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.
jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.as rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable bases for suppository preparation are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules may be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix. Suitable base materials are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité suspenze vhodné pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodného lipofilního rozpouštědla nebo prostředí jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethylester kyseliny olejové nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumjkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/ /a dextran a popřípadě také stabilizátory.For parenteral administration, aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example water-soluble salts, and suspensions of the active compound, such as appropriate oily suspensions suitable for injection, using a suitable lipophilic solvent or medium such as fatty oils, are particularly suitable. for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleic acid or triglycerides, or aqueous suspensions suitable for injection, which contain viscosity enhancers, for example sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
Jako místně použitelné farmaceutické .přípravky přicházejí v úvahu především krémy, masti, pasty, pěny, tinktury a roztoky, které obsahují asi 0,5 až asi 20 % účinné látky.Suitable topical pharmaceutical preparations are, in particular, creams, ointments, pastes, foams, elixirs and solutions containing from about 0.5 to about 20% of active ingredient.
Krémy jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Jako olejové základy se používají především mastné alkoholy, například lauryl-, cetyl- nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyselina palmitová nebo kyselina stearová, kapalné až pevné vosky, například isopropylmyristát, tuk z ovčí vlny nebo včelí vosk nebo/a uhlovodíky, například vaselina nebo parafinový olej. Jako emulgátory přicházejí v úvahu povrchově aktivní látky s převážně hydrofllními vlastnostmi, jako jsou příslušné neionogenní emulgátory, například estery mastných kyselin s .polyalkoholy nebo s jejich adukty s ethylenoxidem, jako jsou polyestery mastných kyselin a glycerinu nebo estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (Tweensj, dále polyoxyethylenethery nebo estery mastných alkoholů nebo mastných kyselin, dále odpovídající ionické emulgátory, jako soli sulfatovaných mastných alkoholů s alkalickými kovy, například natriumlaurylsulfát, natriumcetylsuWát nebo natriumstearylsulfát, které se používají obvykle v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo stearylalkoholu. Přísadami k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, které zabraňují vysychání krémů, například polyalkoholy, jako glycerin, sorbit, propylenglykol nebo/a polyethylenglykoly, dále konzervační prostředky, vonné látky atd.Creams are represented by oil-in-water emulsions containing more than 50% water. Fatty alcohols such as lauryl, cetyl or stearyl alcohol, fatty acids such as palmitic acid or stearic acid, liquid to solid waxes such as isopropyl myristate, sheep wool or beeswax and / or hydrocarbons such as vaseline or paraffin oil. Suitable emulsifiers are surfactants having predominantly hydrophilic properties, such as the corresponding non-ionic emulsifiers, for example fatty acid esters of polyalcohols or their adducts with ethylene oxide, such as polyesters of fatty acids and glycerin or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens, hereinafter referred to as "the" polyoxyethylene ethers or esters of fatty alcohols or fatty acids, and corresponding ionic emulsifiers such as alkali metal sulfated fatty alcohol salts, for example sodium lauryl sulfate, sodium acetate or sodium stearyl sulfate, which are usually used in the presence of fatty alcohols such as cetyl alcohol or stearyl alcohol. other anti-drying agents, for example polyalcohols such as glycerin, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols, preservatives, fragrances and the like. d.
Masti jsou představovány emulzemi vody v oleji, které obsahují až 70 °/o, výhodně však od asi 20 do asi 50 % vody nebo vodné fáze. Jako tuková fáze přichází v úvahu především uhlovodíky, například vaselina, parafinový olej nebo/a tvrdý parafin, které ke zlepšení schopnosti vazby vody obsahují výhodně vhodné hydroxysloučeniny, jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalikohol nebo alkoholy z vosků získávaných z ovčí vlny, popřípadě vosk z ovčí vlny. Emulgátory jsou představovány příslušnými lipofilními látkami, jako je ester mastné kyseliny a sorbitanu (Spansj, například sorbifanoleát nebo/a sorbitanisostearát. Přídavky k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, udržující vlhkost, jako jsou polyalkoholy, například glycerin, propylenglykol, sorbit nebo/a polyethylenglykol jakož i konzervační prostředky, vonné látky atd.Ointments are water-in-oil emulsions containing up to 70%, but preferably from about 20 to about 50%, of water or aqueous phase. Particularly suitable as the fat phase are hydrocarbons, for example vaseline, paraffin oil and / or hard paraffin, which preferably contain suitable hydroxy compounds, such as fatty alcohols or esters thereof, for example cetyl alcohol or wax alcohols, sheep wool wax. The emulsifiers are represented by appropriate lipophilic substances such as a fatty acid ester of sorbitan (Spansj, for example sorbifanoleate and / or sorbitan isostearate. Additions to the aqueous phase are, inter alia, moisture-retaining agents such as polyalcohols such as glycerin, propylene glycol, sorbit and / or polyethylene glycol. as well as preservatives, fragrances, etc.
Mastné masti jsou bezvodé a obsahují jako základovou hmotu zejména uhlovodíky, například parafin, vaselinu nebo/a kapalné parafiny, dále přírodní nebo částečně syntetický tuk, například tríglyceríd kyselin kokosového oleje, nebo výhodně ztužené oleje, například hydrogenovaný podzemnicový nebo ricinový olej, dále parciální estery glycerinu s mastnými kyselinami, například glycerinmono- a -distearát, jakož i například mastné alkoholy zmíněné >v souvislosti s mastmi, které zvyšují schopnost přijímat vodu, emulgátory nebo/a přísady.Fatty ointments are anhydrous and contain, in particular, hydrocarbons such as paraffin, petrolatum and / or liquid paraffins as the matrix, furthermore natural or partially synthetic fat such as coconut oil triglyceride, or preferably hardened oils such as hydrogenated peanut or castor oil, and partial esters glycerol with fatty acids, for example glycerin mono- and di-stearate, as well as, for example, the fatty alcohols mentioned in connection with ointments which increase the ability to absorb water, emulsifiers and / or additives.
Pasty jsou představovány krémy a mastmi se složkami pudrů se schopností absorpce sekretů, jako jsou kysličníky kovů, například s přídavkem kysličníku titaničitého nebo kysličníku zinečnatého, dále jako jsou mastek nebo/a křemičitany. hlinité, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekrety.The pastes are creams and ointments with powder components capable of absorbing secretions, such as metal oxides, for example with the addition of titanium dioxide or zinc oxide, such as talc and / or silicates. aluminum, which are designed to bind moisture or secretions.
Pěny se připravují z tlakových nádob a jsou .představovány emulzemi oleje ve vodě, které jsou přítomné ve formě aerosolu, přičemž se jako propelantu používá halogenovaných uhlovodíků jako chlorfluor (nižší)alkanů, například dichloridfluormethanu a dichlortetrafiuorethanu. Jako olejové fáze se používá kromě jiného uhlovodíků například parafinového oleje, mastných alkoholů, například cetylalkoholu, esterů mastných kyselin, například isopropylmyristátu, nebo/ /a jiných vosků. Jako emulgátorů se používá kromě jiného směsí takových látek s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako. esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem (Tweensj, a takovýchto látek s převážně lipofilními vlastnostmi, jako jsou estery mastných kyselin a sorbitanu (Spansj. Navíc se přidávají obvyklé přísady, jako konzervační prostředky atd.The foams are prepared from pressurized containers and are represented by oil-in-water emulsions present in the form of an aerosol using halogenated hydrocarbons such as chlorofluoro (lower) alkanes, for example dichlorofluoromethane and dichlorotetrafluoroethane as propellant. The oily phase used includes, but is not limited to, hydrocarbons such as paraffin oil, fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acid esters such as isopropyl myristate, and / or other waxes. As emulsifiers, mixtures of such substances with predominantly hydrophilic properties, e.g. polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweensj) and such substances having predominantly lipophilic properties, such as fatty acid esters of sorbitan (Spansj. In addition, conventional additives such as preservatives, etc. are added.
Tinktury a roztoky mají většinou vodně-ethanolický základ, ke kterému se přidávají kromě jiného polyalkoholy, například glycerin, glykoly, nebo/a polyethylenglykol, jako prostředky udržující vlhkost ke snížení odpařování, a látky znovu přivádějící tuk, jako jsou estery mastných kyselin s nižšími polyethylenglykoly, tj. ve vodné směsi rozpustné, lipofilní látky jakožto náhrada mastných látek, které byly odejmuty z pokožky ethanolem, a pokud je to nutné, další pomocné látky a přísady.Tinctures and solutions generally have an aqueous-ethanolic base to which, inter alia, polyalcohols, such as glycerin, glycols, and / or polyethylene glycol, are added as moisture-retardants to reduce evaporation, and fat re-injectors such as fatty acid esters of lower polyethylene glycols. , i.e., a water-soluble, lipophilic substance to replace fatty substances that have been removed from the skin with ethanol and, if necessary, other excipients and additives.
Výroba místně použitelných farmaceutických přípravků se provádí o sobě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základové látce nebo v její části, pokud je to nutné. Při zpracování účinné látky ve formě roztoku se tato látka zpravidla před emulgováním rozpustí v jedné z obou fází; při zpracování ve formě suspenze se účinná látka po emulgování smísí s částí základové látky a potom se přidá zbytek formulace.The preparation of topical pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se, for example by dissolving or suspending the active substance in the base substance or part thereof, if necessary. When the active substance is formulated as a solution, it is generally dissolved in one of the two phases prior to emulsification; in suspension formulations, the active ingredient is mixed with a portion of the base after emulsification, and then the remainder of the formulation is added.
Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin vzorců 1 a II a solí takových sloučenin se solitvornými vlastnostmi, výhodně k léčení zánětlivých onemocnění, pře220332 devším 'zánětlivých chronických onemocnění revmatického původu, zvláště chronické athritidy.The present invention also relates to the use of compounds of formulas 1 and II and salts of such compounds with salt-forming properties, preferably for the treatment of inflammatory diseases, in particular of inflammatory chronic diseases of rheumatic origin, in particular chronic athritis.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou dávány ve stupních Celsia.The following examples illustrate the invention described above. However, these examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.
Příklad 1Example 1
Do suspenze 10 g 4-fenyl-5-( 3-pyridyl )imidazolin-2-thionu v 90 ml dimethylformamidu a 3 ml diisopropylaminu se během 1 hodiny zavede 25 g ethylenu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti v míchaném autoklávu. Potom se reakční směs zahustí na jednu polovinu původního objemu, směs se vylije na ledovou vodu a míchá se 3 hodiny až 'zprvu olejovitá sraženina krystaluje. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a překrystalují se ze směsi isopropanolu a petroletheru.25 g of ethylene are introduced into a suspension of 10 g of 4-phenyl-5- (3-pyridyl) imidazoline-2-thione in 90 ml of dimethylformamide and 3 ml of diisopropylamine over 1 hour. The mixture was stirred at room temperature in a stirred autoclave for 6 hours. The reaction mixture was then concentrated to half its original volume, poured into ice water and stirred for 3 hours until the oily precipitate initially crystallized. The crystals are filtered off with suction, washed with water and recrystallized from a mixture of isopropanol and petroleum ether.
Získá se 2-ethylthio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyljimidazol o teplotě tání 195 až 198 °C.There was obtained 2-ethylthio-4 (S) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyljimidazole), m.p. 195-198 ° C.
Analogickým způsobem se dále vyrobí následující sloučeniny:The following compounds are further prepared in an analogous manner:
2-isopropylthio-4 (5) -feny 1-5 (4) - (3-pyridyl ] imidazol, teplota tání 143 až 144 °C,2-isopropylthio-4 (5) -phenyls 1-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole, m.p. 143-144 ° C,
2-pr opylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazol, teplota tání 182 až 184 °C,2-Propylthio-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole, m.p. 182-184 ° C;
2-ethylthio-4 (5) - (p-f luorf enyl )-5(4)-(2-.thienyl)imidazol, teplota tání 160 až 163 °C,2-ethylthio-4 (S) - (p-fluorophenyl) -5 (4) - (2-thienyl) imidazole, m.p. 160-163 ° C;
2-isopr opylthio-4 (5)- (p-f luorfenyl )-5(4)-(4-pyridyl) imidazol, teplota tání 263 až 264 °C,2-isopropylthio-4 (S) - (p-fluorophenyl) -5 (4) - (4-pyridyl) imidazole, m.p. 263-264 ° C;
2-isopropylthio-4( 5) - (p-methoxyfenyl) -5 (4) - (4-pyrldyl)imidazol, teplota tání 201 až 206 °C.2-Isopropylthio-4 (S) - (p-methoxyphenyl) -5 (4) - (4-pyridyl) imidazole, m.p. 201-206 ° C.
Příklad 2Example 2
Tablety, obsahující 25 mg účinné látky, například 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)imidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:Tablets containing 25 mg of the active ingredient, for example 2-ethylthio-4 (S) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole, may be prepared as follows:
škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k hlavnímu množství a směs, pokud je to nutné za přídavku vody, se granuluje. Granulát se vysuší přes noc při 35 stupních Celsia, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze získané směsi se lisují oboustraně konkávní tablety o průměru asi 6 mm.starch. The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and this suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 100 ml of water. The greased starch obtained is added to the bulk and the mixture is granulated if necessary with the addition of water. The granulate is dried overnight at 35 degrees Celsius, passed through a 1.2 mm sieve and pressed into a concave tablet about 6 mm in diameter on both sides.
Příklad 3Example 3
Tablety, obsahující 30 mg účinné látky, například 2-ethy lthio-4 (5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyljimidazolinu, se mohou vyrobit například následujícím způsobem:Tablets containing 30 mg of the active ingredient, for example 2-ethylthio-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyljimidazoline), may be prepared, for example, as follows:
Složení (pro 1000 tablet) účinná látka mannit laktóza mastek glycin kyselina stearová sacharinIngredients (for 1000 tablets) active substance mannitol lactose talc glycine stearic acid saccharin
5% roztok želatiny5% gelatin solution
30,0 g 267,0 g 179,5 g30.0 g 267.0 g 179.5 g
20,0 g20,0 g
12,5 g12,5 g
10,0 g10,0 g
1,0 g podle potřeby1.0 g as needed
Výroba:Production:
Všechny pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,25 mm. Mannit a laktóiza se smísí, granulují se za přídavku roztoku želatiny, granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 2 mm, vysuší se při 50° a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,7 mm.All solids are first sieved through a 0.25 mm sieve. The mannitol and lactose are mixed, granulated with the addition of a gelatin solution, the granulate is passed through a 2 mm sieve, dried at 50 ° and re-sieved through a 1.7 mm sieve.
Účinná látka, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannit, granulovaná laktóža, kyselina stearová a mastek, vše se důkladně promísí a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 milimetrů opatřené rýhou na horní straně.The active ingredient, glycine and saccharin are mixed intimately, mannitol, granulated lactose, stearic acid and talc are added, mixed thoroughly, and the concave tablets, about 10 millimeters in diameter, are scored on the top side of the mixture.
Analogickým způsobem se moihou vyrobit také tablety obsahující vždy 30 mg některé z jiných sloučenin vzorce I uvedených v příkladu 1.Tablets containing in each case 30 mg of some of the other compounds of the formula I mentioned in Example 1 can also be prepared in an analogous manner.
Příklad 4Example 4
Složky (pro 1000 tablet):Ingredients (for 1000 tablets):
Tablety obsahující 100 mg účinné látky,Tablets containing 100 mg of the active substance,
horečnatá sůl kyseliny stearové 1,8 gMagnesium stearic acid 1.8 g
horečnatá sůl kyseliny stearové a polovinamagnesium stearic acid and half
Výroba:Production:
Pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se důkladně smísí účinná látka, laktóza, mastek, horečnatá sůl kyseliny stearové a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 mililitrech vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k prášikovitým látkám, vše se dů14 kladně promísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se vysuší přes noc při 35 °C, potom se protluče sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 milimetrů s rýhou na vrchní straně.The solids are first sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm. The active ingredient, lactose, talc, magnesium stearate and half of the starch are then thoroughly mixed. The other half of the starch is suspended in 65 ml of water and this suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 260 ml of water. The greased starch obtained is added to the pulverulent substances, mixed thoroughly and granulated, optionally with the addition of water. The granulate is dried overnight at 35 ° C, then sieved through a 1.2 mm sieve and two-sided concave tablets about 10 millimeters in diameter are compressed from the mixture with a score line on the top.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety, které obsahují 100 mg některé jiné ze sloučenin vzorce I, která byla vyrobena podle příkladu 1.Tablets containing 100 mg of some of the other compounds of Formula I produced according to Example 1 can also be prepared in an analogous manner.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS807192A CS220332B2 (en) | 1978-04-11 | 1980-10-23 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU79412 | 1978-04-11 | ||
| CS792438A CS220324B2 (en) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
| CS807192A CS220332B2 (en) | 1978-04-11 | 1980-10-23 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220332B2 true CS220332B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=25745632
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807192A CS220332B2 (en) | 1978-04-11 | 1980-10-23 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
| CS807195A CS220335B2 (en) | 1978-04-11 | 1980-10-23 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807195A CS220335B2 (en) | 1978-04-11 | 1980-10-23 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS220332B2 (en) |
-
1980
- 1980-10-23 CS CS807192A patent/CS220332B2/en unknown
- 1980-10-23 CS CS807195A patent/CS220335B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS220335B2 (en) | 1983-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4413130A (en) | Sulphoxides | |
| US4112104A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| CA1049524A (en) | Process for the production of bis(heterocyclicalkyl) substituted amidines and the compounds so produced | |
| US3894151A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| PL118387B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thiadiazole | |
| US4584310A (en) | Novel mercaptoimidazole derivatives | |
| US4013659A (en) | Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use | |
| US3920822A (en) | Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines | |
| US3979398A (en) | Sulphoxides | |
| CS196352B2 (en) | Process for preparing derivatives of amidinformic acid | |
| US3825547A (en) | N-alkenyl and n-alkynyl thioamides | |
| US4382090A (en) | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds | |
| JPS5946220B2 (en) | Manufacturing method of heterocyclic compounds | |
| US5025015A (en) | Thioformamidines, and use as medicaments | |
| US4038408A (en) | Certain thiazolyl and isothiazolyl compounds and compositions and methods which employ them | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| CS220332B2 (en) | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives | |
| US4440773A (en) | Pyridylalkylenethiopridyl, -tetrahydropyridyl and -pyridinium compounds | |
| CS220331B2 (en) | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives | |
| US4468399A (en) | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones | |
| HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
| CS220333B2 (en) | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives | |
| US4152443A (en) | Imidazolyl thioureas, ureas and guanidines | |
| US4388319A (en) | N-Heterocyclic alkyl-N'-thiadiazolyl, thiazolyl and isothiazolyl alkylthioureas, ureas and guanidines |