CS220331B2 - Method of producing new mercaptoimidazole derivatives - Google Patents
Method of producing new mercaptoimidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS220331B2 CS220331B2 CS719180A CS719180A CS220331B2 CS 220331 B2 CS220331 B2 CS 220331B2 CS 719180 A CS719180 A CS 719180A CS 719180 A CS719180 A CS 719180A CS 220331 B2 CS220331 B2 CS 220331B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- salts
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DXOFMKNITCKTIS-QXMHVHEDSA-N (z)-2-ethyloctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(CC)C(O)=O DXOFMKNITCKTIS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazole-5-thione Chemical class S=C1CN=CN1 NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXHLLFKSLFFIS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-dithiophen-2-yl-1h-imidazol-2-yl)sulfanyl]ethanol Chemical compound C=1C=CSC=1C=1NC(SCCO)=NC=1C1=CC=CS1 BUXHLLFKSLFFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTVWKOSUCOODI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;octadecanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JOTVWKOSUCOODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCZIDPUMJRBFGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-pyridin-3-ylimidazolidine-2-thione Chemical compound N1C(=S)NC(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CN=C1 BCZIDPUMJRBFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;toluene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-merkaptoimidazolů obecného vzorce I v němž jeden ze zbytků Rf a R2 znamená zbytek thienylový nebo pyridylový a druhý znamená zbytek fenylový, thiénylový nebo pyridylový, a jejich edičních solí s kyselinami.The present invention relates to novel substituted 2-mercaptoimidazole of general formula I in which one of the radicals R f and R2 is thienyl, or pyridyl radical and the other is phenyl, thienyl or pyridyl, and their addition salts with acids.
Uvedenými heteroarylovými skupinami R, popřípadě R2 jsou zejména přes atom uhlíku vázaný thienyl, například 2-thienyl, nebo pyridyl, například 2-, 3- nebo 4-pyridyl.Said heteroaryl groups R 1 and R 2 are in particular a thienyl, for example 2-thienyl, or pyridyl, for example 2-, 3- or 4-pyridyl, bonded via a carbon atom.
Solemi sloučenin vzorce I jsou především farmaceuticky použitelné adiční soli se silnými kyselinami, jako s minerální kyselinou, například soli s halogenovodíkovými Kyselinami, především s chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, tj. hydrohalogenidy, především hydrochloridy a hyd220331 robromidy, nebo soli s kyselinou sírovou, tj. hydrogensulfáty a sulfáty.The salts of the compounds of the formula I are in particular pharmaceutically usable acid addition salts with strong acids, such as mineral acids, for example salts with hydrohalic acids, in particular hydrochloric or hydrobromic acid, i.e. hydrohalides, especially hydrochlorides and hyd220331 robromides, or salts with sulfuric acid, e.g. hydrogen sulphates and sulphates.
Sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména mají výraznou antiinflamatorickou účinnost, antinociceptivní nebo/a antitrombotickou účinnost a mají inhibiční účinek na syntézu prostaglandinu. Tak se uvedené sloučeniny ukázaly jako výtečně účinné při jediném podání kryse při testu na kaolinový edém na tlapce podle Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) v rozsahu dávky od asi 15 do 150 mg/kg perorálně, jakož i při testu na karagenový edém na tlapce podle Di Pasqualeho a dalšícsh, Agents and Actions 5, 256 (1975) v rozsahu dávek od asi 20 do 200 mg/kg perorálně, dále na kryse při Čtyřnásobném podání při testu za použití adjuvans vyvolávajícího arthritidu v dávkách od asi 10 do 60 mg/kg perorálně a při testu na myši na bolestivou reakci, která byla vyvolána fenyl-p-benzochinonem podle J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) v rozsahu dávek od asi 30 do 300 mg/kg perorálně, jakož i při testu na plicní embolii na králíku, která byla vyvolána arachidonátem v rozsahu dávek od asi 0,1 do 3 mg/kg perůrálně.The compounds of formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they have marked antiinflamatory activity, antinociceptive and / or antithrombotic activity and have an inhibitory effect on prostaglandin synthesis. Thus, the compounds have been shown to be excellent in a single administration to a rat in the Helv paw test for kaolin edema. Physiol. Acta 25, 156 (1967) at a dose range of about 15 to 150 mg / kg orally, as well as in the paw carrageenan edema test of Di Pasquale et al., Agents and Actions 5, 256 (1975) at a dose range of about 20 up to 200 mg / kg orally, followed by a rat administered four times in an arthritis-inducing adjuvant test at doses ranging from about 10 to 60 mg / kg orally and in a mouse mouse test for pain caused by phenyl-p-benzoquinone according to J Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) at a dose range of about 30 to 300 mg / kg orally, as well as a rabbit arachidonate-induced pulmonary embolism test at a dose range of about 0.1 to 3 mg / kg orally.
Dále inhibují uvedené sloučeniny in vitro v rozsahu koncentrací od asi 2 do 200 mg/Further, they inhibit said compounds in vitro in a concentration range of about 2 to 200 mg / ml.
/litr syntézu prostaglandinu z arachidonové kyseliny působením enzymů semenného váčku hovězího dobytka, což bylo prokázáno při uspořádání pokusu podle Prostaglandíns 7, 123 (1974).per liter synthesis of prostaglandin from arachidonic acid by the action of bovine seminal vesicle enzymes, as shown in the experimental design of Prostaglandins 7, 123 (1974).
Sloučeniny vzorce I se tudíž výtečně hodí jako účinné látky farmaceutických přípravků k léčbě zánětlivých onemocnění, především chronických zánětů reumatických forem, jako je chronický zánět kloubů (arthritida).The compounds of the formula I are therefore excellently suitable as active ingredients of pharmaceutical preparations for the treatment of inflammatory diseases, in particular chronic inflammations of rheumatic forms such as chronic joint inflammation (arthritis).
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech a jejich adičních solí s kyselinami.The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, specifically mentioned in the examples, and their acid addition salts.
Sloučeniny obecného· vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIThe compounds of formula I and their salts can be prepared by methods known per se, for example by reacting a compound of formula II
Η (|f) v němž| (| F) in which
Rx a R2 mají shora uvedený význam, nebo její sůl, jako sůl s alkalickým kovem, s ethylenoxidem a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.R 1 and R 2 are as defined above, or a salt thereof, such as an alkali metal salt with ethylene oxide, and optionally converting the obtained compound of formula I to another compound of formula I and / or converting the free compound obtained into an acid addition salt or the acid salt is converted into the free compound or another salt.
Reakce se týká také takových forem provedení, při kterých se výchozí látky ρομžívá ve formě soli. .The reaction also relates to embodiments in which the starting material is used in the form of a salt. .
Jako takové soli výchozích látek přicházejí v úvahu například soli sloučenin vzorce II s alkalickými kovy, například sůl sodná nebo draselná.Suitable salts of the starting materials are, for example, alkali metal salts of the compounds of the formula II, for example sodium or potassium salts.
Reakce se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z literatury pro analogické reakce, popřípadě v přítomnosti katalytického činidla, například v alkoholu, jako v methanolu, ethanolu, ethylenglykolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, výhodně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku, a popřípadě při zvýšené teplotě, například při teplotě varu.The reaction may be carried out in a customary manner, in particular a method known in the literature for analogous reactions, optionally in the presence of a catalytic agent, for example in an alcohol such as methanol, ethanol, ethylene glycol or ethylene glycol monomethyl ether, preferably under inert gas, for example nitrogen. at elevated temperature, for example at boiling point.
Výchozí látky jsou částečně známé. Nové výchozí látky se mohou vyrábět o sobě známými metodami.The starting materials are partly known. The novel starting materials can be prepared by methods known per se.
Jakožto výchozí látky uváděné sloučeniny vzorce II, tj. 4-R1-5-R2-2-merkaptoimidazoly popřípadě 4-Rx-5-R2-imidazolinthiony, v nichž Rx a R2 mají význam uvedený shora pod vzorcem I, lze vyrobit například tím, že se intramolekulárně cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV v němžAs starting materials of the compound of formula II, i.e. 4-R 1 -5-R 2 -2-mercaptoimidazoles or 4-R x-5-R 2 -imidazolinthiones, in which R x and R 2 have the meaning given above under formula I, can be prepared, for example, by intramolecularly cyclizing a compound of formula IV in which
Χχ znamená skupinu vzorce —NH— —C(—S)—NH2 aΧχ represents a group of the formula —NH — —C (—S) —NH 2 a
X2 znamená hydroxyskupinu neboX 2 is hydroxy or
X2 znamená skupinu vzorce —NH— —C(=S)—NH2 aX 2 represents a group of the formula —NH — —C (= S) —NH 2 a
Xx znamená hydroxyskupinu, aXx is hydroxy, and
Rx a R2 mají shora uvedený význam, nebo její tautomer, který je popřípadě přítomen v ketalizované formě.R 1 and R 2 are as defined above, or a tautomer thereof, which is optionally present in ketalized form.
Tautomerními sloučeninami vzorce IV jsou výhodně enoly tautomerních ketonů, které odpovídají vzorci IV. Tyto tautomery se mohou ketalizovat působením nižších alkanoIů nebo nižších alkandiolů, například působením methanolu, ethanolu nebo ethylennebo 1,3-propylenglykolu.The tautomeric compounds of formula IV are preferably enols of tautomeric ketones which correspond to formula IV. These tautomers can be ketalized by treatment with lower alkanols or lower alkanediols, for example by treatment with methanol, ethanol or ethylene or 1,3-propylene glycol.
Intramolekulární cyklizace se může provádět způsobem popsaným v literatuře pro analogické reakce, například v rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkoholu, například ve vodě, ethanolu, butanolu, ethylenglykolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, popřípadě v přítomnosti kyselého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, nebo/a při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směsi.Intramolecular cyclization can be carried out as described in the literature for analogous reactions, for example in a solvent such as water or an alcohol, for example water, ethanol, butanol, ethylene glycol or ethylene glycol monomethyl ether, optionally in the presence of an acidic condensing agent such as a mineral acid such as hydrochloric acid. and / or at an elevated temperature, for example at the boiling point of the reaction mixture.
Výchozí látky vzorce IV ,se samy mohou získat o sobě známými metodami, přičemž se výhodně vyrábí in -,situ a bez izolace se cyklizují. Přitom se výhodně vychází od sloučeniny vzorce Rx—CO—CH(NH2)—R2 (IVa) nebo od její adiční soli s kyselinou a tato sloučenina se uvádí v reakci s yhodanovodíkovou kyselinou nebo s rhodanidem kovu. Přitom se intramediárně tvoří sloučenina vzorce IV, která se podle vynálezu cyklizuje. Výhodnou je zejména reakce hydrohalogenidu, například hydrochloridu, sloučeniny vzorce IVa s rhodanidem alkalického kovu nebo s rhodanidem amonným, například s .rhodanidem sodným nebo s rhodanidem draselným, ve vodném roztoku, popřípadě za zahřívání na teplotu 60 až 100 stupňů Celsia.The starting materials of the formula IV can themselves be obtained by methods known per se, preferably produced in situ, and cyclized without isolation. It is preferable to use the compound of formula R-CO-CH (NH 2) -R 2 (IVa) or from its acid addition salt and this is reacted with an acid or yhodanovodíkovou metal thiocyanate. In this case, the compound of formula IV is formed intramodially, which is cyclized according to the invention. Particularly preferred is the reaction of a hydrohalide, for example the hydrochloride, of the compound of formula IVa with an alkali metal rhodanide or an ammonium rhodanide, for example sodium rhodanide or potassium rhodanide, in aqueous solution, optionally with heating to 60 to 100 degrees Celsius.
Jedna varianta tohoto postupu spočívá v tom, že se analogickým způsobem nechá reagovat sloučenina vzorce IVbOne variant of this process consists in reacting a compound of formula IVb in an analogous manner
Rx—CH(NH2)-CO—Ra (IVb) nebo její adiční sůl s kyselinou, s isothiokyanátem vzorce IVcR x -CH (NH 2 ) -CO-R a (IVb) or an acid addition salt thereof, with an isothiocyanate of formula IVc
HN=C=S (IVc)HN = C = S
Výchozí látky vzorce IV se mohou dále vyrábět tím, že se na sloučeninu dbecného vzorce IVdThe starting materials of the formula IV can be further produced by treating the compound of general formula IVd
Ro_CO—CHOH—Ro (IVd) nebo na sloučeninu vzorce IVf_CO of R-CHOH-R (IVd) or a compound of formula IVf
Ro—CO—CH( halogen)—Ro (IVf) která se získá halogenací v poloze a sloučeniny vzorce IVeR a -CO-CH (halogen) -R a (IVF) which is obtained by halogenation in position a compound of formula IVe
Ro—CO-CH2-Ro (IVe) například bromem v kyselině octové, přičemž jedna ze skupin Ro znamená zbytek R4 a druhá znamená zbytek R2, působí obvyklým způsobem derivátem thiomočoviny vzorce IVgR a -CO-CH 2 -R O (IVc), for example bromine in acetic acid, wherein one of R a is a group R 4 and the other is a residue R 2 an usual manner thiourea derivative of Formula IVg
NH2—CS—NH2 (IVg) nebo sloučeninou vyrobenou in sítu, například rhodanidem amonným.NH 2 - CS - NH 2 (IVg) or a compound produced in situ, for example ammonium rhodanide.
Při zvýšených teplotách, například při teplotě 100 až 250 °C, se cyklizuje přitom primárně vzniklá sloučenina vzorce IV způsobem podle vynálezu.At elevated temperatures, for example at 100 to 250 ° C, the primary compound of formula IV is cyclized by the process according to the invention.
Výchozí látky vzorce IVa se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se sloučenina vzorce Rt—CO—CH2— —R2 oximuje, oxim se převede působením toluensulfochloridu v pyridu na ester oximu, a ten se Ndberovým přesmykem oximu na aminketon převede na sloučeninu vzorce Rt—CO—CH(NH2)—R2.The starting compounds of the formula IVa can be prepared in a manner known per se, for example by oxidizing the compound of the formula R 1 -CO-CH 2 -R 2, converting the oxime into a oxime ester by treatment with toluenesulfochloride in the pyridine. aminketon converted to a compound of the formula R t -CO-CH (NH 2) -R second
Výchozí látky vzorce IVb lze vyrobit analogickým způsobem, přičemž se vychází ze sloučeniny vzorce Rt—CH2—CO—R2.The starting materials of formula IVb can be prepared in an analogous manner starting from a compound of formula R 1 -CH 2 -CO-R 2 .
Výchozí látky vzorce IVd, v němž Rj a R2 znamenají stejné zbytky Ro, se mohou dále vyrábět tím, že se spontánně kondenzuje aldehyd vzorce Ro—CHO (IVh), přičemž tato kondenzace se vyvolává působením kyanidu draselného ve směsi ethanolu a vody nebo tetrabutylamoniumkyanidu ve vodě.The starting materials of the formula IVd in which R and R 2 are identical radicals R a may be further produced by spontaneously condensed aldehyde Ro -CHO (IVh), wherein the condensation is induced by treatment with potassium cyanide in a mixture of ethanol and water or tetrabutylammonium cyanide in water.
Sloučeniny vzorce II se mohou dále získat tím, že se zahřívá příslušný, v poloze 2 nesubstituovaný derivát imidazolu obecného vzorce VThe compounds of formula (II) may further be obtained by heating the corresponding, in the 2-position, unsubstituted imidazole derivative of formula (V).
Η (V) v němžΗ (V) in which
Ri a R2 mají shora uvedený význam, iv tetramethylensulfonu se sírou na teploty asi 150 až 250 °C, například asi na 200 °C.R 1 and R 2 are as defined above, even in tetramethylene sulfone with sulfur at a temperature of about 150 to 250 ° C, for example about 200 ° C.
Soli výchozích látek vzorce II s kovy, tj.Salts of starting materials of formula II with metals, i.
sloučeniny vzorce II, v němž vodík merkapto skupiny je nahrazen kovem, se vyrábějí in ,situ, například reakcí sloučeniny vzorce V s organokovovou sloučeninou vzorce R— —Y2 (VI), v němž R znamená alifatický zbytek, výhodně nižší alkylový zbytek, například s íbutyllithiem nebo s methyl- .nebo butylmagnesiumbromidem. Z takto získaných magnesiumorganických sloučenin se mohou reakcí s chloridem zinečnatým nebo s chloridem kademnatým získat sloučeniny vzorce II, v němž je vodík merkaptoskupiny nahrazen skupinou Zn-halogen, popřípadě Od-halogen.compounds of formula II wherein the hydrogen of the mercapto group is replaced by a metal are produced in situ, for example by reacting a compound of formula V with an organometallic compound of formula R-Y 2 (VI), wherein R is an aliphatic radical, preferably a lower alkyl radical, e.g. with tert-butyllithium or methyl or butylmagnesium bromide. The compounds of formula II in which the hydrogen of the mercapto group is replaced by the group Zn-halogen or Od-halogen can be obtained from the magnesium-organic compounds thus obtained by reaction with zinc chloride or cadmium chloride.
Výchozí látky vzorce V se mohou vyrábět tím, že se sloučenina vzorce IVfThe starting materials of the formula V can be produced by reacting the compound of the formula IVf
Ro—CO—CH( halogen )—R0 (IVf) v němž jeden ze zbytků Ro znamená skupinu Rt a druhý znamená skupinu R2, zahřívá s formamidem, výhodně na teplotu varu. Sloučeniny vzorce IVf se mohou získat tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Rj—CH= =0, popřípadě R2—CH=O (Va) v přítomnosti di( nižší) aikylamin-, například dimethylaminhydrochloridu, s kyanidem alkalického kovu, na získaný 2-Rj- popřípadě 2-R2-di (nižší jalkylaminoacetonltril (Vb) se působí v dimethylformamidu hydridem sodným a poté sloučeninou vzorce R2—, popřípadě Rj—CH2-halogen (Ve), kondenzační produkt se hydrolyzuje několikahodinovým zahříváním ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a chloroformu a získaná sloučenina vzorce Ro—CO—CH2—Ro (IVe), se halogenuje například bromem v kyselině octové nebo bromidem měďnatým v ethylacetátu.R a -CO-CH (halogen) -R 0 (IVf) in which one of the radicals R a is R t and the other is R 2, is heated with formamide, preferably at reflux. Compounds of formula IVf can be obtained by reacting a compound of formula R 1 - CH = = O or R 2 - CH = O (Va) in the presence of di (lower) alkylamine, for example dimethylamine hydrochloride, with an alkali metal cyanide 2-Rj- or 2-R 2 -di (lower jalkylaminoacetone-tril (Vb) is treated in dimethylformamide with sodium hydride and then the compound of formula R 2 - or R 1 - CH 2 -halogen (Ve), the condensation product is hydrolyzed by heating the mixture for several hours concentrated hydrochloric acid and chloroform and the resulting compound of formula R a -CO-CH 2 -R O (IVe) is halogenated such as bromine in acetic acid or cupric bromide in ethyl acetate.
V získaných sloučeninách vzorce I lze v rámci významu obecných symbolů substituenty zavést, přeměnit .nebo odštěpit.In the compounds of formula I obtained, the substituents can be introduced, converted or cleaved within the meaning of the general symbols.
Dále se mohou získané volné sloučeniny převést o sobě známým způsobem na adiční soli s kyselinami tím, že se například nechá reagovat roztok volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel .s některou ze shora uvedených kyselin nebo s jejich roztokem, nebo s vhodným iontoměničem.Furthermore, the free compounds obtained can be converted into acid addition salts in a manner known per se by reacting, for example, a solution of the free compound in a suitable solvent or solvent mixture with one of the abovementioned acids or a solution thereof, or with a suitable ion exchanger.
Získané adiční .soli s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem přeměnit na volné sloučeniny, například působením báze, jako hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu kovu, nebo amoniaku, nebo působením vhodného iontoměniče (anexu).The acid addition salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by treatment with a base, such as an alkali metal hydroxide, a metal carbonate or metal carbonate, or ammonia, or with a suitable ion exchange resin.
Získané adiční soli s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na jiné adiční soli s kyselinami, například reakcí s anexem nebo působením soli anorganické kyseliny na vhodnou sůl kovu, jako na .sůl sodnou, barnatou .nebo stříbrnou, některé kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící ,se anorganická sůl nevoz220331 pustná, a tím se vylučuje z reakční směsi.The acid addition salts obtained can be converted into other acid addition salts in a manner known per se, for example by reaction with an anion exchange resin or by treating a suitable metal salt, such as sodium, barium or silver salts, with some acids in a suitable solvent, in which it is forming, the inorganic salt is not permeable and is thus excluded from the reaction mixture.
Sloučeniny, včetně jejich solí se mohou získat také ve formě svých hydrátů nebo s Obsahem rozpouštědla použitého ke krystallzaci.The compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or containing the solvent used for crystallization.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí, rozumí se v části předcházející, jakóž i v části následující volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu, popřípadě takto odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.As a result of the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, the foregoing, as well as the part following, the free compounds or their salts according to purpose and purpose, or the corresponding salt or free compound, respectively, is understood.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny získané jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící reakční stupně, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se používá ve formě některého derivátu, popřípadě soli.The invention also relates to those embodiments of the process in which the compound obtained as an intermediate at any stage of the process is used as the starting material and the reaction steps are absent or the starting material is formed under the reaction conditions or is used in the form of a derivative or salts.
Při postupu podle předloženého vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, jež byly na začátku zdůrazněny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, preference is given to starting materials which lead to compounds which have been initially emphasized as being particularly valuable.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I, popřípadě II nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, se jedná o takové, které jsou vhodné k enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální a topické aplikaci teplokrevným, a které obsahují farmakollogicky účinnou látku samotnou nebo sptí léčně s farmaceutloky použitelným nosičem. Dávkování účinné látky závisíl na druhu teplokrevného živočicha, na stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. V normálním případě se pro teplokrevného o hmotnosti asi 75 kg při orální aplikaci předpokládá přibližná denní dávka od asi 30 do 300 mg, která je výhodně rozdělena do několika stejných dílčích dávek.The pharmaceutical preparations according to the invention which contain the compounds of the formula I or II or their pharmaceutically usable salts are those which are suitable for enteral, such as oral or rectal, as well as parenteral and topical administration by warm-blooded, and which contain a pharmacollogically active substance. alone or in conjunction with a pharmaceutically acceptable carrier. The dosage of the active ingredient was dependent on the species of warm-blooded animal, age and individual condition as well as the mode of administration. Normally, for a warm-blooded weight of about 75 kg by oral administration, an approximate daily dose of about 30 to 300 mg is expected, which is preferably divided into several equal sub-doses.
Nové farmaceutické přípravky obsahují například asi 10 až asi 80 %, výhodně asi 20 % až asi 80 % účinné látky. Farmaceutidké přípravky podle vynálezu pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou představovány například přípravky ve formě jednotkového dávkování, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule.The novel pharmaceutical preparations contain, for example, about 10 to about 80%, preferably about 20% to about 80%, of the active ingredient. The pharmaceutical preparations according to the invention for enteral or parenteral administration are, for example, unit dose preparations such as dragees, tablets, capsules or suppositories, as well as ampoules.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické přípravky pro orální aplikaci zídkat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, se po přidání vhodných pomocných látek zpracovává na tablety nebo jádra dražé.The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture being optionally granulated and, if desired or necessary, processing the mixture or granulate into tablets or cores after the addition of suitable excipients. dragee.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharúza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, na8 příklad terciární fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrabu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především regulátory tekutosti a kluzné prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, neibo/a polyethylenglyikol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý, dále pak roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinku žaludeční šťávy, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo fťalát hydroxypropylmethylcelulózy.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugars, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example calcium tertiary phosphate or secondary calcium phosphate, binders such as greasy starch using, for example, corn, wheat, rice or potato scraper, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and / or optionally disintegrating agents such as the aforementioned starches, further carboxymethylated starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. The auxiliaries are preferably flow regulators and glidants such as silicic acid, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearic acid, neibo / and polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable coatings, optionally resistant to gastric juice, using, inter alia, concentrated sugar solutions which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and lacquer solutions in suitable organic solvents or mixtures. solvents, or to produce gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose-based formulations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
Tablety nebo povlaky pro jádra dražé mohou navíc obsahovat barviva nebo pigmenty, například k Identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.Tablets or coatings for dragee cores may additionally contain dyes or pigments, for example to identify or distinguish different doses of the active ingredient.
Dalšími orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož 1 měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidfly, jak je laktóza, pojidla, jako jsou škroby, nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.Other orally administrable pharmaceutical preparations are gelatin insertable capsules as well as 1 soft, sealed gelatin capsules and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches, and / or glidants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro; přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.Possible rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As primers for; Suppositories are suitable, for example, for natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules may be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix. Suitable base materials are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě roz220331 pustne soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité suspenze vhodné pro injekční a/plikaci, přičemž se používá vhodného lipofilního rozpouštědla nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamóvý olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethylester kyseliny olejové nebo· triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumlkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/ /a dextran a popřípadě také stabilizátory.For parenteral administration, aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example water-soluble salts, and suspensions of the active compound, such as appropriate oily suspensions suitable for injection and / or injection, using a suitable lipophilic solvent or medium such as are fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleic acid or triglycerides, or aqueous suspensions suitable for injection, which contain viscosity enhancers, for example sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
Jako místně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu především .krémy, masti, pasty, pěny, tinktury a roztoky, které obsahují, asi 0,5 až asi 20 % účinné látky.Suitable topical pharmaceutical preparations are, in particular, creams, ointments, pastes, foams, elixirs and solutions containing from about 0.5 to about 20% of the active ingredient.
Krémy jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Jako olejové základy se používají především mastné alkoholy, například lauryl-, cetyl- nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyseliny palmitová nebo kyselina Stearová, kapalné až pevné vosky, například isopropylmyristát, tuk ,z ovčí vlny nebo včelí vosk netoo/a uhlovodíky, například va•selina nebo parafinový olej.Creams are represented by oil-in-water emulsions containing more than 50% water. In particular, fatty alcohols such as lauryl, cetyl or stearyl alcohol, fatty acids such as palmitic acid or stearic acid, liquid to solid waxes such as isopropyl myristate, fat, sheep wool or beeswax netoo / and hydrocarbons such as vapin or paraffin oil.
Jako emulgátory přicházejí v úvahu povrchově aktivní látky s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou příslušné neionogenní emulgátory, například estery mastných kyselin s polyalkoholy nebo s jejich adukty s ethylenoxidem, jako jsou polyestery mastných kyselin a glycerinu nebo estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (TweensJ, dále polyoxyethylenethery nebo estery mastných alkoholů nebo mastných kyselin, dále odpovídající ionické emulgátory, jako soli sulfatovaných mastných alkoholů s alkalickými kovy, například natriumlaurylsulfát, natriumcetylsulfát nebo natriumstearylsulfát, které se používají obvykle v přítomnosti mastných alkoholů, například ceitylalkoholu nebo steařylalkoholu. Přísadami k vodné fázi jsou 'kromě jiného prostředky, které zabraňují vysychání krémů, například polyalkoholy, jako glycerin, sorbit, propylenglykol nebo/a 'polyethylenglykoly, dále konzervační prostředky, vonné látky atd.Suitable emulsifiers are surfactants having predominantly hydrophilic properties, such as the corresponding non-ionic emulsifiers, for example fatty acid esters of polyalcohols or their adducts with ethylene oxide, such as polyesters of fatty acids and glycerin or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (TweensJ, hereinafter polyoxyethylene ethers). or fatty alcohol esters or fatty acids, further corresponding ionic emulsifiers, such as alkali metal sulfated fatty alcohol salts, for example sodium lauryl sulfate, sodium acetate or sodium stearyl sulfate, which are usually used in the presence of fatty alcohols such as ceityl alcohol or stearyl alcohol. other agents which prevent creams from drying out, for example polyalcohols such as glycerin, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols, furthermore preservatives, fragrances y etc.
Masti jsou představovány emulzemi vody v oleji, které obsahují až 70 °/o, výhodně však od asi 20 do asi 50 °/o! vody nebo vodné fáze. Jako tuková fáze přicházejí v úvahu především uhlovodíky, například vaselina, parafinový olej nelbo/a tvrdý parafin, které ke zlepšení schopnosti vazby vody obsahují výhodně vhodné hydroxysloučeniny, jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalkohoil nebo· alkoholy z vosků získávaných z ovčí vlny, popřípadě vosk z ovčí vlny. Emulgátory jsou představovány příslušnými lipofilními látkami, jako je ester mastné kyseliny a sorbitanu (Spansj, například sorbitanoleát nebo/a sorbitanisostearáit. Přídavky k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky udržující vlhkost, jako jsou polyalkoholy, například glycerin, propylenglykol, sorbit nebo/a polyethylenglykol, jakož i konzervační prostředky, vonné látky atd.Ointments are water-in-oil emulsions containing up to 70%, preferably from about 20 to about 50% . water or aqueous phase. Suitable fatty phases are, in particular, hydrocarbons, for example vaseline, paraffin oil or hard paraffin, which preferably contain suitable hydroxy compounds, such as fatty alcohols or their esters, for example cetyl alcohol or wax alcohols, to improve the water-binding capacity, or sheep wool wax. The emulsifiers are represented by appropriate lipophilic substances, such as a fatty acid ester of sorbitan (Spansj, for example sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate). as well as preservatives, fragrances, etc.
Mastné masti jsou bezvodé a obsahují jako základovou hmotu zejména uhlovodíky, například parafin, vaselinu nebo/a kapalné parafiny, dále přírodní nebo částečně syntetický /tuk, například triglycerid kyselin kokosového oleje, nebo výhodně ztužené oleje, například hyďrogenovaný podzemnicový nebo ricinový olei, dále parciální estery glycerinu s mastnými kyselinami, například glycerinmono- a -distearát, jakož i například mastné alkoholy zmíněné v souvislosti s mastmi, které Zvyšují schopnost přijímat vodu, emulgátory nebo/a přísady.The oily ointments are anhydrous and contain, in particular, hydrocarbons such as paraffin, vaseline and / or liquid paraffins, as well as natural or partially synthetic / fat, for example coconut oil triglyceride, or preferably hardened oils such as hydrogenated peanut oil or castor oil glycerin fatty acid esters, for example glycerin mono- and di-stearate, as well as, for example, the fatty alcohols mentioned in connection with ointments which increase the ability to absorb water, emulsifiers and / or additives.
•Pasty jsou představovány krémy a mastmi se složkami pudrů se schopností absorpce sekretů, jako jsou kysličníky kovů, například s přídavkem kysličníku titaničitého nebo kysličníku .zinečnatého, dále jako· jsou mastek nebo/a křemičitany hlinité, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekrety.The pastes are creams and ointments with powder constituents capable of absorbing secretions, such as metal oxides, for example with the addition of titanium dioxide or zinc oxide, such as talc and / or aluminum silicates, which are intended to bind the moisture or secretions present. .
Pěny se připravují z tlakových nádob a jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které jsou přítomné ve formě aerosolu, přičemž se jako propelantu používá halogenovaných uhlovodíků jako chlorfluor( nižší Jalkanů, například dichlordiííuormethanu a dichlortetrafluorethanu. Jako olejové fáze se používá kromě jiného uhlovodíků například parafinového oleje, mastných alkoholů, například cetylalkoholu, esterů mastných kyselin, například isopropylmyristátu, nebo/a jiných vosků. Jako emulgátorů se používá kromě jiného směsí takovýchto látek s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem (TweensJ, a takovýchto látek s převážně lipofilními vlastnostmi, jako jsou estery mastných kyselin a sorbitanu (Spansj. Navíc se přidávají obvýklé přísady, jako konzervační prostředky atd.Foams are prepared from pressurized containers and are oil-in-water emulsions present in aerosol form using halogenated hydrocarbons such as chlorofluoride (lower alkanes such as dichloromethane and dichlorotetrafluoroethane) as propellant. The oil phase includes, but is not limited to, hydrocarbons such as paraffin oil. fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acid esters such as isopropyl myristate, and / or other waxes The emulsifiers used are, inter alia, mixtures of such substances having predominantly hydrophilic properties, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (TweensJ) and such substances having predominantly lipophilic properties. , such as fatty acid esters of sorbitan (Spansj. In addition, conventional additives such as preservatives, etc.
Tinktury a roztoky mají většinou vodně-ethanolický základ, ke kterému se přidávají kromě jiného polyalkoholy, například glycerin, glykoly, nebo/a polyethylenglykol, jako prostředky udržující vlhkost ke snížení odpařování, a látky znovu přivádějící tuk, jako jsou estery mastných kyselin s nižšími polyethylenglykoiy, tj. ve vodné směsi rozpustné, lipoifilní látky jakožto náhrada mastných látek, které byly odejmuty z pokožky ethanolem, a pokud je to nutné, další pomocné látky a přísady.Tinctures and solutions generally have an aqueous-ethanolic base to which, inter alia, polyalcohols, for example glycerin, glycols, and / or polyethylene glycol, are added as moisture-retaining agents to reduce evaporation, and fat re-imparting agents such as fatty acid esters of lower polyethylene glycols. that is, an aqueous mixture of a soluble, lipophilic substance as a replacement for fatty substances which have been removed from the skin with ethanol and, if necessary, other excipients and additives.
Výroba místně použitelných farmaceutických přípravků se provádí o sobě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základové láitce ne!bo v její části, pokud je to nutné. Při zpracování účinné látky ve formě roztoku se tato látka zpravidla před emulgováním rozpustí v jedné z obou fází; při zpracování ve formě suspenze se účinná látka po emulgo220331 vání smísí s částí základové látky a potom se přidá zbytek formulace.The preparation of topical pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se, for example by dissolving or suspending the active substance in the base plate or in part thereof, if necessary. When the active substance is formulated as a solution, it is generally dissolved in one of the two phases prior to emulsification; In suspension formulations, the active ingredient is mixed with a portion of the base after emulsification and then the remainder of the formulation is added.
Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin vzorců I a H a solí takových sloučenin se solitvornými vlastnostmi, výhodně k léčení zánětlivých onemocnění, především zánětlivých chronických onemocnění reumatického původu, zvláště chronické arthritidy.The present invention also relates to the use of compounds of formulas I and H and salts of such compounds with salt-forming properties, preferably for the treatment of inflammatory diseases, in particular inflammatory chronic diseases of rheumatic origin, in particular chronic arthritis.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples illustrate the invention described above. However, these examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.
Příklad 1Example 1
K roztoku 0,4 g sodíku ve 100 ml ethanolu se za míchání po částech přidá 4,4 g 4-fenyl-5- (3-pyridyl) imidazolin-2-thionu a směs se zahřívá k varu až vše přejde do rozítoku. Takto získaný roztok 4-fenyl-5-(3npyridyl)imidazol-2-merkaptidu sodného se ochladí na 10° a přidá se k němu roztok 0,84 gramu ethylenoxidu ve 30 ml ethanolu.To a solution of 0.4 g of sodium in 100 ml of ethanol was added portionwise, while stirring, 4.4 g of 4-phenyl-5- (3-pyridyl) imidazoline-2-thione, and the mixture was heated to boiling until the solution turned into a solution. The solution of 4-phenyl-5- (3 n pyridyl) imidazole-2-mercaptide solution was cooled to 10 ° and treated with a solution of 0.84 g of ethylene oxide in 30 ml of ethanol.
Směs se míchá pod atmosférou dusíku 22 hodin při teplotě místnosti, vylije se na led, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Získá se 2-(2-hydroxyethylthio} -4(5)-fenyl-5 (4) - (3-pyridyl)imidazol, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a ethanolu taje při 157 až 159°.The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 22 hours, poured onto ice, the precipitated crystals were filtered off and washed with water. 2- (2-hydroxyethylthio} -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole is obtained, which, after recrystallization from ethyl acetate / ethanol, melts at 157-159 °.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:The following compounds are obtained in an analogous manner:
2- (2-hydr oxyethylthio) -4,5-bis- (2-pyridyl) imiďazolhydrobromid, t. t. 249 až 250° a2- (2-Hydroxyethylthio) -4,5-bis- (2-pyridyl) imidazole hydrobromide, m.p. 249-250 °; and
2- (2-hydr oxyethylthio) -4,5-bis- (2-thienyl) imidazol t. t. 124 až 125°.2- (2-Hydroxyethylthio) -4,5-bis- (2-thienyl) imidazole, m.p. 124-125 °.
Příklad 2Example 2
Tablety, obsahující 25 mg účinné látky, například 2- (2-hydr oxyethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl )imidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:Tablets containing 25 mg of the active ingredient, for example 2- (2-hydroxyethylthio-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole), can be prepared as follows:
Složky (pro 1000 tablet):Ingredients (for 1000 tablets):
účinná látka 25,0 g laktóza 100,7 g pšeničný škrob 7,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g mastek 5,0 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 1,8 g demineralizovaná voda podle potřebyActive ingredient 25.0 g lactose 100.7 g wheat starch 7.5 g polyethylene glycol 6000 5.0 g talc 5.0 g magnesium stearate 1.8 g demineralized water as needed
IAND
Výroba:Production:
Veškeré pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se promísí účinná látka, laktóza, mastek, hořečnatá sůl kyseliny stearové a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k hlavnímu množství a směs, pokud je to nultné za přídavku vody, se granuluje. Granulát se vysuší přes noc při 35°, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze získané směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 6 mm.All solids are first screened through a 0.6 mm sieve. The active ingredient, lactose, talc, magnesium stearate and half of the starch are then mixed. The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and this suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 100 ml of water. The obtained greasy starch is added to the main amount and the mixture, if it is zero with the addition of water, is granulated. The granulate is dried overnight at 35 °, passed through a 1.2 mm sieve and pressed into a concave tablet of about 6 mm diameter on both sides.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 25 mg některé jiné sloučeniny vzorce I, která je uvedena v příkladu 1.Tablets containing, in each case, 25 mg of some of the other compounds of the formula I shown in Example 1 can be prepared in an analogous manner.
Příklad 3Example 3
Tablety, obsahující 30 mg účinné látky, například následujícím způsobem:Tablets containing 30 mg of active ingredient, for example as follows:
Složení (pro 1000 tablet) ( sSS··* * ’ účinná látka mannit laktóza mastek glycin kyselina stearová sacharinIngredients (for 1000 tablets) (sSS ·· * * ´ active substance mannitol lactose talc glycine stearic acid saccharin
5% roztok želatiny Výroba:5% gelatin solution
30,0 g 267,0 g 179,5 g30.0 g 267.0 g 179.5 g
20,0 g20,0 g
12,5 g12,5 g
10,0 g10,0 g
1,0 g podle potřeby1.0 g as needed
Všechny pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,25 mm. Mannit a laktóza se smísí, granulují se za přídavku roztoku želatiny, granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 2 mm, vysuší se při 50° a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,7 mm. Účinná látka, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannit, granulovaná laktóza, kyselina stearová a mastek, vše se důkladně promísí a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 mm opatřené rýhou na horní straně.All solids are first sieved through a 0.25 mm sieve. The mannitol and lactose are mixed, granulated with the addition of a gelatin solution, the granulate is passed through a 2 mm sieve, dried at 50 ° and re-sieved through a 1.7 mm sieve. The active ingredient, glycine and saccharin are mixed intimately, mannitol, granulated lactose, stearic acid and talc are added, mixed thoroughly and the concave tablets are compressed on both sides with a concave score of about 10 mm in diameter and scored on the upper side.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 30 mg některé z jiných sloučenin Vzorce I uvedených v příkladu 1.Tablets containing in each case 30 mg of some of the other compounds of Formula I in Example 1 can also be prepared in an analogous manner.
Příklad 4Example 4
Tablety obsahující 100 mg účinné látky, například 2- (2-hydroxyethylthlo) -4 (5)-feny 1-5 (4)-(3-pyridyl )imidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:Tablets containing 100 mg of the active ingredient, for example 2- (2-hydroxyethylthlo) -4 (5) -phenyl 1-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole, may be prepared as follows:
Složení (pro 1000 tablet):Ingredients (for 1000 tablets):
účinná látka 100,0 g laktóza 248,5 g kukuřičný škrob 17,5 g polyethyenglykol 6000 5,0 g mastek 15,0 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 4,0 g demineralizovaná voda podle potřebyActive ingredient 100.0 g lactose 248.5 g maize starch 17.5 g polyethylene glycol 6000 5.0 g talc 15.0 g magnesium stearate 4.0 g demineralized water as needed
Výroba:Production:
Pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se důkladně smísí účinná látka, laktóza, mastek, horečnatá sůl kyseliny stearové a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k práškovitým látkám, vše se důkladně promísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se vysuší přes noc při 35 °, potom se protluče sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 milimetrů s rýhou na vrchní straně.The solids are first sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm. The active ingredient, lactose, talc, magnesium stearate and half of the starch are then thoroughly mixed. The other half of the starch is suspended in 65 ml of water and this suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 260 ml of water. The obtained greasy starch is added to the pulverulent substances, mixed thoroughly and granulated, optionally with the addition of water. The granulate is dried overnight at 35 °, then sieved through a 1.2 mm sieve and two-sided concave tablets about 10 millimeters in diameter are compressed from the mixture with a score line on the top.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety, které obsahují 100 mg některé jiné ze sloučenin vzorce I, která byla vyrobena podle příkladu 1.Tablets containing 100 mg of some of the other compounds of Formula I produced according to Example 1 can also be prepared in an analogous manner.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS719180A CS220331B2 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS719180A CS220331B2 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220331B2 true CS220331B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=5420588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS719180A CS220331B2 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS220331B2 (en) |
-
1979
- 1979-04-10 CS CS719180A patent/CS220331B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4255440A (en) | Furan derivatives having selective action on histamine receptors | |
| EP0003640B1 (en) | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4413130A (en) | Sulphoxides | |
| CS200545B2 (en) | Method of producing derivatives of guanidine | |
| US3905984A (en) | Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas | |
| US4584310A (en) | Novel mercaptoimidazole derivatives | |
| HU184259B (en) | Process for producing 2-imidazoline derivatives | |
| US4402960A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
| JPS6348873B2 (en) | ||
| US3979398A (en) | Sulphoxides | |
| US3686110A (en) | 1-oxybenzimidazoles | |
| CS196352B2 (en) | Process for preparing derivatives of amidinformic acid | |
| US3299082A (en) | Chemical compounds and processes for preparing same | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| US4576955A (en) | Pyridylalkylenethiopyridyls | |
| JPS58116441A (en) | Substituted derivative of aminoalkandiol as gastric secretion inhibitor | |
| CS220331B2 (en) | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives | |
| EP0102026A2 (en) | Thiazole derivatives | |
| CS220332B2 (en) | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives | |
| US4468399A (en) | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones | |
| EP0083186A2 (en) | Thiazole derivatives as H2-receptor antagonists | |
| US4624959A (en) | N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents | |
| HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
| CS220333B2 (en) | Method of producing new mercaptoimidazole derivatives | |
| US4152443A (en) | Imidazolyl thioureas, ureas and guanidines |