CS220335B2

CS220335B2 - Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu

Info

Publication number: CS220335B2
Application number: CS807195A
Authority: CS
Inventors: Pier G Ferrini; Richard Guschke
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-04-11
Filing date: 1980-10-23
Publication date: 1983-03-25
Also published as: CS220332B2

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-merkaptoimidazolů obecného vzorce I

^R3 v němž alespoň jeden ze zbytků R| a R₂ znamená nesubstituovanou thlenylovou nebo pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, které je popřípadě substituována nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem,

R3 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rz_t znamená popřípadě v poloze vyšší, než je poloha a hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkinylovou sku2 pinu s až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami.

V části předcházející a v části následující se organickými zbytky a sloučeninami, které jsou označeny jako „nižší“ rozumí zbytky popřípadě sloučeniny s až 4 atomy uhlíku.

Thienylovou skupinou je například 2-thienyl a pyridylovou skupinou je například 2-, 3- nebo 4-pyridyl.

Fenylovou skupinou nebo v poloze vyšší než v poloze a hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku je například fenyl(nižší)alkyl s 1 až 4 atomy.uhlíku v alkylu, jako 1- nebo 2-f enyl (nižší) alkyl se . 7 až 10 atomy uhlíku, například benzyl nebo 2-fenylethyl, hydroxy(nižší)alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, jako· 2-hydroxyethyl nebo 2nebo 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, (nižší)alkoxy(nižší)alkyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, jako 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl, nebo nižší alkylthio(nižší) alkylová skupina s celkem až 7 atomy uhlíku, jako 2-methylthioethylová skupina.

Nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například skupina methylová, e220335 thylová, propylová, isopropylová nebo η-, iso-, sek. nebo terc.butylová.

Nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo η-, sek., iso- nebo terc.butoxyskupina.

Nižší alkylthioskupinou je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina nebo butylthioskupina.

Nižší alkenylovou skupinou a nižší alkinylovou skupinou s až 4 atomy uhlíku je například vinyl, allyl, methallyl, dále ethinyl nebo propargyl.

Halogen je výhodně halogen s atomovým číslem až do 35, jako· fluor, chlor nebo brom.

Solemi sloučenin vzorce I jsou především farmaceuticky použitelné adiční soli se silnými kyselinami, jako s minerální kyselinou, například soli s halogenovodíkovými kyselinami, především s chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, tj. hydrohalogenidy, především hydrochloridy a hydrobromidy, nebo soli s kyselinou sírovou, tj. hydrogensulfáty a sulfáty.

Sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména mají výraznou antiinflamatorickou účinnost, antinociceptivní nebo/a antitrombotickou účinnost a mají inhibiční účinek na syntézu prostaglandinu. Tak se uvedené sloučeniny ukázaly jako výtečně účinné při jediném podání kryse při testu na kaolinový edém na tlapce podle Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) v rozsahu dávky od asi 15 do 150 mg/kg perorálně, jakož i při testu na karagenový edém na tlapce podle Di Pasqualeho a dalších, Agente and Actions 5, 256 (1975) v rozsahu dávek od asi 20 do 200 mg/kg perorálně, dále na kryse ipři čtyřnásobném podání při testu za použití adjuvans vyvolávajícího arthritidu v dávkách od asi 10 do 60 mg/kg perorálně a při testu na myši na bolestivou reakci, která byla vyvolána fenyl-p-benzochinonem podle J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) v rozsahu dávek od asi 30 do 300 mg/kg perorálně, jakož i při testu na plicní embólii na králíku, která byla vyvolána arachidonátem v rozsahu dávek od asi 0,1 do 3 mg/kg perorálně.

Dále Inhlbují uvedené sloučeniny in vitro v rozsahu koncentrací od asi 2 do 200 mg/ /litr syntézu prostaglandinu z arachidonové kyseliny působením enzymů semenného váčku hovězího dobytka, což bylo prokázáno při uspořádání pokusu podle Prostaglandins 7, 123 (1974).

Sloučeniny vzorce I se tudíž výtečně hodí jako účinné látky farmaceutických přípravků k léčbě zánětlivých onemocnění, především chronických zánětů reumátických forem, jako je chronický zánět kloubů (arthritida).

Vynález se týká výhodně způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků R₃ a R₂ znamená pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována aLkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou, halogenem a atomovým číslem až 35, jako chlorem,

R₃ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,

R₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou, dále znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující v poloze vyšší, než je poloha a hydroxyskupinu, jako 2-hydroxyethylovou skupinu nebo alkoxy- nebo alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech či alkoxylech, obsahující v poloze vyšší, než je poloha a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako 2-methoxyethylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků R₄ a R₂ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu nebo thlenylovou skupinu, jako 2-thienylovou skupinu, a druhá znamená nesubstituovaný nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, jako chlorem nebo především fluorem, substituovanou fenylovou skupinu,

R₃ znamená vodík nebo v druhé řadě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,

R₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich solí.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků R₄ a R₂ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, a druhý znamená nesubstituovanou nebo v druhé řadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, nebo halogenem, substituovanou fenylovou skupinu,

R₃ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nesoucí ve vyšší poloze než v α-poloze hydroxyskupinu, například 2-hydroxyethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech a jejich adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět o sobě známými metodami, na220333

S příklad tím, že se sloučenina obecného vzorce II

v němž

Rj a R₂ mají shora uvedený význam a

X znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, jako halogen, nebo její adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat s derivátem isothiomočoviny obecného vzorce III

R.3-NH—C(=NH)-SR₄ (III) v němž

R_;i a R₄ mají shora uvedený význam, nebo s jeho solí, a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I, v němž R₃ znamená vodík, substituuje nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakožto zbytkem R₃, nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Tato reakce se provádí obvyklým způsobem, výhodně tím, že se derivát isothiomočoviny vzorce III, popřípadě sloučenina vzorce II, uvolní například působením báze, jako hydroxidu alkalického· kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, nebo působením dusíkaté báze, například amoniaku, tri (nižší) alkylaminu, jako triethylaminu nebo N,N-diisopropylethylaminu nebo pyridinu, in sítu z N-R₃-S-R₄-isothiouroniové soli, jako alkylsulfátu nebo halogenidů, například bromidu nebo chloridu, a ze sloučeniny vzorce II popřípadě přítomné ve formě soli, přičemž vychází-li se od výchozích látek vzorce II přítomných ve formě soli, jsou nutné 3, jinak 2 ekvivalenty báze, výhodně v rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například v methanolu, ethanolu, butanolu, nebo amylalkoholu, popřípadě při zvýšené teplotě, například při teplotě varu.

Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se na sloučeninu vzorce R_t—CH=O, popřípadě R₂—CH=O (IV) působí v přítomnosti di (nižší) alkylamin-, například dimethylaminhydrochloridu, kyanidem alkalického kotvu, načež se na získaný 2-R_x- popřípadě 2-R₂- d i (nižší) alkylaminoacetonitril (V) v dimethylforimamidu působí hydridem sodným a poté sloučeninou vzorce R₂-, popřípadě R_t—>CH₂-halogen (Vij, kondenzační produkt se hydrolyzuje několikahodinovým zahříváním ve směsi sestávající z koncentrované chlorovodíkové kyseliny a chloroformu a získaná sloučenina vzorce R_t— —CO—CH₂—R₂ (VII), se halogenuje například bromem v kyselině octové nebo bromidem měďnatým v ethylacetátu.

V získaných sloučeninách vzorce I lze v rámci významu obecných symbolů substituenty zavést, přeměnit nebo odštěpit.

Tak lze například místo atomu vodíku R₃zavést reakcí s činidlem zavádějícím zbytek R₃ organický zbytek R₃. Takovými činidly jsou například reaktivní estery, jako estery s halogenovodíkovou kyselinou, například s chlorovodíkovou, bromovodíkovu nebo jodovodíkovou kyselinou, estery s organickými sulfonovými kyselinami, například estery s methan-, ethan-, benzen-, p-brombenzen- nebo p-toluensulfonovou kyselinou, nebo estery s kyselinou sírovou příslušných alkoholů R₃OH.

Reakce s těmito činidly se provádí obvyklým způsobem, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, alkoxidu, například nižšího alkoxidu alkalického kovu jako methoxidu sodného, dále hydridu sodného, výhodně v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu.

Dále se mohou získané volné sloučeniny převádět o sobě známým způsobem na adiční soli s kyselinami tím, že se například nechá reagovat roztok volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel s některou ze shora uvedených kyselin nebo s jejich roztokem, nebo· s vhodným iontoměničem.

Získané adiční soli s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem přeměnit na volné sloučeniny, například působením báze, jako hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu kovu, nebo amoniaku, nebo působením vhodného iontoměniče (anexu).

Získané adiční soli s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na jiné adiční soli s kyselinami, například reakcí s anexem nebo působením soli anorganické kyseliny na vhodnou sůl kovu, jako· na sůl sodnou, barnatou nebo stříbrnou, některé kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a tím se vylučuje z reakční směsi.

Sloučeniny, včetně jejich solí se mohou získat také ve formě svých hydrátů nebo s obsahem rozpouštědla použitého ke krystalizaci.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející, jakož i v části následující volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu, popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.

Při postupu podle předloženého vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, jež byly na začátku zdůrazněny jako zvláště cenné.

U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, se jedná o takové, které jsou vhodné k enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální a topické aplikaci teplokrevným, a které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. V normálním případě se pro teplokrevného o hmotnosti asi 75 kg při orální aplikaci předpokládá přibližná denní dávka od asi 30 do 300 mg, která je výhodně rozdělena do několika stejných dílčích dávek.

Nové farmaceutické přípravky obsahují například asi 10 až asi 80 %, výhodně asi 20 % až asi 00 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou představovány například přípravky ve formě jednotkového dávkování, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno farmaceutické přípravy pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, se po přidání vhodných pomocných látek zpracovává na tablety nebo jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například terciární fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolldon nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především regulátory tekutosti a kluzné prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/ /a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý, dále pak roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinku žaludeční šťávy, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxyipropylmethylcelulózy. Tablety nebo povlaky pro jádra dražé mohou navíc obsahovat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo· sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidla, jako jsou škroby, nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo ivyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité suspenze vhodné pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodného lipofilního rozpouštědla nebo prostředí jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethylester kyseliny olejoivé nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Jako místně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu především krémy, masti, pasty, pěny, tinktury a roztoky, které obsahují, asi 0,5 až asi 20 °/o účinné látky.

Krémy jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Jako olejové základy se používají pře220335 devším mastné alkoholy, například laurylcetyl- nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyseliny palmitová nebo kyselina stearová, kapalné až pevné vosky, například išopropylmyristát, tuk z ovčí vlny nebo včelí vosk nebo/a uhlovodíky, například vaselina nebo parafinový olej. Jako emulgátory přicházejí v úvahu povrchově aktivní látky s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou příslušné neionogenní emulgátory, například estery mastných kyselin s polyalkoholy nebo s jejich adukty s ethylenoxidem, jako jsou polyestery mastných kyselin a glycerinu nebo estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (Twoens), dále polyoxyethylenethery nebo estery mastných alkoholů nebo mastných kyselin, dále odpovídající ionické emulgátory, jako soli sulfatovaných mastných alkoholů s alkalickými kovy, například natriumlaurylsulfát, natriumcetylsulfát nebo natriumstearylsulfát, které se používají obvykle v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo stearylalkoholu. Přísadami k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, které zabraňují vysychání krémů, například polyalkoholy, jako glycerin, sorbit, propylenglykol nebo/a polyethylenglykoly, dále konzervační prostředky, vonné látky atd.

Masti jsou představovány emulzemi vody v oleji, které obsahují až 70 výhodně však od asi 20 do asi 50 % vody nebo vodné fáze. jako tukové fáze přichází v úvahu především uhlovodíky, například vaselina, parafinový olej nebo/a tvrdý parafin, které ke zlepšení schopnosti vazby vody obsahují výhodně vhodné hydroxysloučeniny, jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalkohol nebo alkoholy z vosků získávaných z ovčí vlny, popřípadě vosk z ovčí vlny.

Emulgátory jsou představovány příslušnými lipofilními látkami, jako je ester mastné kyseliny a sorbitanu (Spans), například sorbitanoleát nebo/a sorbitanisostearát.

Přídavky k vodné fázi jsou kromě jiného prostředky udržující vlhkost, jako jsou polyalkoholy, například glycerin, propylenglykol, sorbit nebo/a polyethylenglykol, jakož i konzervační prostředky, vonné látky atd.

Mastné masti jsou bezvodé a obsahují jako základovou hmotu zejména uhlovodíky, například parafin, vaselinu nebo/a kapalné parafiny, dále přírodní nebo částečně syntetický tuk, například triglycerid kyselin kokosového oleje, nebo výhodně ztužené oleje, například hydrogenovaný podzemnicový nebo ricinový olej, dále parciální estery glycerinu s mastnými kyselinami, například glycerinmono- a -distearát, jakož i například mastné alkoholy zmíněné v souvislosti s mastmi, které zvyšují schopnost přijímat vodu, emulgátory nebo/a přísady.

Pasty jsou představovány krémy a mastmi se složkami pudrů se schopností absorpce sekretů, jako jsou kysličníky kovů, například s přídavkem kysličníku titaničitého nebo kysličníku zinečnatého, dále jako jsou mastek nebc/a kremičitany hlinité, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekrety.

Pěny se připravují z tlakových nádob a jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které jsou přítomné ve formě aerosolu, přičemž se jako propelantu používá halogenovaných uhlovodíků jako chlorflucr( nižší )alkanů, například dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. Jako olejové fáze se používá kromě jiného uhlovodíků například parafinového oleje, mastných alkoholů, například cetylalkoholu, esterů mastných kyselin, například isopropylmyristátu, nebo/a jiných vosků. Jako emulgátorů se používá kromě jiného směsí takovýchto látek s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem (Tweens), a takovýchto látek s převážně lipofilními vlastnostmi, jako jsou estery mastných kyselin a sorbitanu (Spans). Navíc se přidávají obvyklé přísady, jako konzervační prostředky atd.

Tinktury a'roztoky mají většinou vodně-ethanolický základ, ke kterému se přidávají krčmě jiného polyalkoholy, například glycerin, gíykoly, nebo/a polyethylenglykol, jako prostředky udržující vlhkost ke snížení odpařování, a látky znovu přivádějící tuk, jako jsou estery mastných kyselin s nižšími polyethylenglykoly, tj. ve vodné směsi rozpustné, llpofilní látky jakožto náhrada mastných látek, které byly odejmuty z pokožky ethanolem, a pokud je to nutné, další pomocné látky a přísady.

Výroba místně použitelných farmaceutických přípravků se provádí o sobě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základové látce nebo v její části, pokud je to nutné. Při zpracování účinné látky ve formě roztoku se tato látka zpravidla před emulgováním rozpustí v jedné z obou fází; při zpracování ve formě suspenze se účinná látka po emulgování smísí s částí základové látky a potom se přidá zbytek formulace.

Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin vzorců I a II a solí takových sloučenin se solitvornými vlastnostmi, výhodně k léčení zánětlivých onemocnění, především zánětlivých chronických onemocnění reumatického původu, zvláště chronické arthritidy.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty . jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

2,86 g a-brombenzyl-( 3-pyridyl )ketonhydrobromidu a 1 g S-methylisothiouroniumbromidu se suspenduje ve 30 ml acetonitrilu, přidá se 3,1 g Ν,Ν-díisopropylethylaminu á směs se míchá přes noc. Oranžově červeně zbarvená suspenze se zfiltruje a filtrát

2201 se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme chloroformem, vysuší se síranem sodným, odpaří se a překrystaluje se ze směsi chloroformu a petroletheru. Získá se 2-methylthio-4 [ 5) -f enyl-5 (4)- (3-pyr idyl) imidazol o teplotě tání 193 až 194°.

Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem:

K 20 g benzyl-( 3-pyridyl) ketonu ve 200 ml kyseliny octové se přikape roztok 17 g bromu ve 150 ml kyseliny octové a směs se nechá míchat přes noc. Vyloučený á-brombenzyl-(3-pyridyl Jketonhydrobromid se odfiltruje a může se dále používat bez dalšího čištění.

Příklad 2

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 lze dále vyrobit

2-ethylthio-4 (5) - (p-f luorf enyl )-5(4)-(2-thienyljimidazol, teplota tání 160 až 163 ’,

2- (2-hydr oxyethylthio )-4(5] -fenyl-5 (4) -(3-pyridyl (imidazol, teplota tání 128 až l-methyl-2-methylthio-4-f enyl-5- [ 3-pyridyl)imidazol, teplota tání 125 až 127°,

1- methyl-2-methylthio-5-fenyl-4- (3-pyridyl) imidazol, teplota tání 141 až 143°,

2- (2-methoxyethylthio )-4(5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl) imidazol, teplota tání 118 až 120°,

2- (2-methylthioethylthio )-4(5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyIj imidazol, teplota táni 164 až 168°,

2-ethylthio-4 (5 )-f enyl-5 (4) - (3-pyridyl) imídazol, teplota tání 197 až 198°,

2-pr opyl thio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imídazol, teplota tání 143 až 144°,

2-isopropylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyr idyl) imidazol, teplota tání 182 až 184°,

2-methy lthio-4 (5) - (p-f luorf enyl )-5(4)-(3-pyridyl)imidazol, teplota tání 171 až 173°,

2-aIlylthio-4 (5 ] -fenyl-5 (4} - (3-pyridyl} imidazol, teplota tání 176 až 178°,

2- ethoxyethylthio-4( 5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl) imidazol, teplota tání 100 až 102°,

3- hydroxypr opylthio-4 (5) -,fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)imidazol, teplota tání 115 až 120°,

2-pr opargylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyrit)yl)imidazol, teplota tání 147 až 149°,

2-benzylthio-4 (5 )-fenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazol, teplota tání 165 až 167°,

2-methylthio-4 (5) - (p-f luorfenyl-5 (4)-(2-thienyl)imidazol, teplota tání 171 až 173°,

2-pr opylthio-4 (5) - (p-f luorf enyl )-5(4)-(2-thienyl)imidazol, (2-hydr oxyethylthio) -4,5-bis- (2-pyridyl) imidazolhydrobromid, teplota tání 249 až 250°,

2- (2-hydr oxyethylthio) -4,5-bis- (2-thieny 1) imidazol, teplota tání 124 až 125°,

2-lsopropylthio-4- (p-f luorfenyl) -5- (4-pyridyl) imidazol, teplota tání 263 až 264° a

2-isopropylthio-4- (p-methoxyf enyl) -5- (4-pyridyl] imidazol, teplota tání 201 až 206°.

P ř í k 1 a d 3

Tablety, obsahující 25 mg účinné látky, například 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)imidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:

Složky (pro 1000 tablet):

účinná látka 25,0 g laktóza 100,7 g pšeničný škrob 7,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g mastek 5,0 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 1,8 g demineralizovaná voda podle potřeby • Výroba:’

Veškeré pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se promísí účinná látka, laktóza, mastek, hořečnatá sůl kyseliny stearové a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k hlavnímu množství a směs, pokud je to nutné za přídavku vody, se granuluje. Granulát se vysuší přes noc při 35°, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze získané směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 6 mm.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 25 mg některé jiné sloučeniny vzorce I, která je uvedena v příkladu 1 a 2.

Příklad 4

Tablety, obsahující 30 mg účinné látky, například 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-py22033S ridyljimidazolinu, se mohou vyrobit například následujícím způsobem:

Složení (pro· 1000 tablet):

účinná látka mannit laktóza mastek glycin kyselina stearová sacharin

5% roztok želatiny

30,0 g

267,0 g 179,5 g

20,0 g

12,5 g

10,0 g 1,0 g podle potřeby

Výroba:

Všechny pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,25 mm. Mannit a laktóza se smísí, granulují se za přídavku roztoku želatiny, granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 2 mm, vysuší se při 50° a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů

1,7 mm. Účinná látka, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannit, granulovaná laktóza, kyselina stearová a mastek, vše se důkladně promísí a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 milimetrů opatřené rýhou na horní straně.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 30 mg některé z jiných sloučenin vzorce I uvedených v příkladu 1 nebo 2.

Příklad 5

Tablety obsahují 100 mg účinné látky, například 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridyljimidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet):

účinná látka 100,0 g laktóza 248,5 g kukuřičný škrob 17,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g mastek 15,0 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 4,0 g demineralizovaná voda podle potřeby

Výroba:

Pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se důkladně smísí účinná látka, laktóza, mastek, horečnatá sůl kyseliny stearové a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody.

Získaný zmazovatělý škrob se přidá k práškovitým látkám, vše se důkladně promísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se vysuší přes noc při 35°, potom se protluče sítem o velikostí otvorů 1,2 milimetru a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 mm s rýhou na vrchní straně.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety, které obsahují 100 mg některé jiné ze sloučenin vzorce I, která byla vyrobena podle příkladu 1 a 2.

Příklad 6

Suspenze 15 g 2-ethylthio-4(5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyl jimidazolu v 15 ml ethanolu se okyselí přidáním ethanolického chlorovodíku na pH 1, načež dojde k rozpuštění za vzniku čirého roztoku. Poté se přidá diethylether až k počínající krystalizaci. Krystalická sraženina se odfiltruje a dvakrát se překrystaluje z ethanolu. Získá se 2-ethylthio-4 (5)-f enyl-5 (4 J - (3-pyridyl)imidazol-bis-hydrochlorid o teplotě tání 174 až 176°.

Analogickým způsobem lze vyrobit také bis-methansulfonát o teplotě tání 150 až 152°.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu obecného vzorce I r₃ ll) v němž alespoň jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená nesubstltuovanou thienylovou nebo pyridylovou skupinu a druhý znamená popřívynalezu pádě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu,

R₃ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R₄ znamená popřípadě v poloze vyšší, než je poloha a hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkinylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němž

R₄ a R₂ mají shora uvedený význam, a

X znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, jako halogen, nebo na její adiční sůl s kyselinou, působí isothiomočovinou obecného vzorce III

R₃NH—C(=NHj—SR₄ (III), v němž

R₃ a R₄ mají shora uvedený význam, nebo její solí, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R₃ znamená vodík, substituuje nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakožto zbytkem R₃, nebo/a získaná volná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá isothiomočovina vzorce III uvolněná z odpovídající isothiouroniové soli působením slabě bazického kondenzačního činidla.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučeniny obecného vzorce II a soli isothiomočoviny obecného vzorce III, přičemž jeden ze zbytků R₄ a R₂ znamená pyridylovou skupinu a druhý znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až do 35 substituovanou fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R₄ znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí hydroxyskupinu v poloze vyšší, než je poloha a nebo nižší alkoxynebo nižší alkylthio( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a v alkylových částech, nesoucí alkoxyskupinu nebo· alkylthioskupinu v poloze vyšší, než je poloha aa X má význam uvedený v bodě 1, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R₃ znamená vodík, substituuje nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakožto zbytkem R₃ nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučeniny obecného vzorce II a soli thiomočoviny obecného vzorce III, přičemž jeden ze zbytků R_t a R₂ znamená pyridylovou skupinu a druhý znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R₄ znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxy(nižší)alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nesoucí hydroxyskupinu v poloze vyšší, než je poloha a, a X má význam uvedený v bodě 1, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R₃ znamená vodík, substituuje nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku jako zbytkem R₃ nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozích látek používá sloučeniny obecného vzorce II a III, v nichž jeden ze zbytků R_t a R₂ znamená nesubstituovanou pyridylovou nebo thienylovou skupinu a druhý znamená popřípadě nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým číslem až do 35 substituovanou fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R₄ znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X má význam uvedený v bodě 1, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R₃ znamená vodík, substituuje nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku jako zbytkem R₃ nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.,

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků R_t a R₂ znamená pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

7. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků R_t a R₂ znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená ethylovou skupinu, a X má význam uvedený v bodě 1 a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adič220338 ní sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

i

8. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-propylthio-4 (5) -f enyl-5 (4 j - (3-pyridyl) imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají slouěeniny vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků R₍ a R₂, znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená propylovou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

9. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-(2-hydr oxyethylthio )-4(5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyljimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučenin vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená 2-hydroxyethylovou skupinu, a X má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo· na jinou sůl.

10. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-(2-methoxyethylthio )-4(5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyl jimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a 'ffl, v nichž jeden ze zbytků R₍ a R₂ znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená 2-methoxyethylovou skupinu, a X má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

11. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-(2-methylthioethylthio )-4(5) -f enyl-5 (4)-(3-pyridyljimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků Ri a R₂ znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená 2-methylthloethylovou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1 a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

12. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-ethylthio-4 (5 j - (p-f luorf enyl )-5(4)-( 2-thienylJimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků Ri a R₂znamená 2-thienylovou skupinu a druhý znamená p-fluorfenylovou skupinu, R₃ znamená vodík a R₄ znamená ethylovou skupinu, X má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

•

13. Způsob podle bodu 1, k výrobě 2-propylthio-4 (5 j- (psfluorf enyl )-5(4) - (2-thienyljimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III, v nichž jeden ze zbytků R_t a R₂znamená 2-thienylovou skupinu a druhý znamená p-fluorfenylovou skupinu, R₃ znamená vodík, R₄ znamená ethylovou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

14. Způsob podle bodu 2 a jednoho z bodů 7 až 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá isothiomočoviny vzorce III ve formě solú