HU188214B - Process for preparing new esters of substituted thiazolidine derivatives with mineral acids - Google Patents
Process for preparing new esters of substituted thiazolidine derivatives with mineral acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU188214B HU188214B HU823324A HU332482A HU188214B HU 188214 B HU188214 B HU 188214B HU 823324 A HU823324 A HU 823324A HU 332482 A HU332482 A HU 332482A HU 188214 B HU188214 B HU 188214B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- group
- salt
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 title 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- -1 phosphate diester salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 51
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 13
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- ZLVVDNKTHWEIOG-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)phosphane Chemical compound CP(C)Cl ZLVVDNKTHWEIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOLSKUHJMTOAD-UHFFFAOYSA-N C1NC(=O)C(S1)OP(=O)(O)O Chemical compound C1NC(=O)C(S1)OP(=O)(O)O VMOLSKUHJMTOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical class NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N bromophosphonic acid Chemical class OP(O)(Br)=O DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HXEBXKVBXIHMSY-UHFFFAOYSA-N trichloro(dimethyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CP(C)(Cl)(Cl)Cl HXEBXKVBXIHMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Seal Device For Vehicle (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
A találmány értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek, illetve vegyületek sóinak az előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított racém vegyületek (1) általános képletében
R, és R2 közül az egyik valamilyen 2,3-helyzetben telítetlen, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, míg a másik egy ugyanilyen csoportot vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A valamely (la) képletű vagy (1b) általános képletű csoportot képvisel, ahol
Z2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
Z3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A talámány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek fémekkel vagy bázisokkal képezett gyógyászati szempontból elfogadható szulfátmonoészter- vagy foszfát-diészter-sóinak, illetve a megfelelő foszfátdi- és foszfáttriésztereknek az előállítása és a sók más sóvá alakítása.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő R, és/vagy R2 helyettesítő 3-4 szénatomos, a 2,3-helyzetben telítetlen, az említett helyen kettős kötést tartalmaz, és ennek megfelelően például allilcsoportot, 1- vagy 2-metil-allil-csoportot jelent. A Z2 és Z3 helyettesítők rövidszénláncú alkilcsoportként legfeljebb 4 szénatomos, rövidszénláncú alkilcsoportot képviselnek és jelentésük ennek megfelelően propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, de mindenekelőtt etilcsoport és elsősorban metilcsoport.
A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű ve- 35 gyületek bázisokkal alkotott sói példának okáért fémsók, így alkáüfémsók, mint például nátriumvagy káliumsók, alkáliföldfémsók, mint például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá az ammóniumsók, valamint az egy- vagy kétértékű primer, szekunder vagy tercier szerves bázisokkal mint például etil-aminnal, 2-amino-etanolial, dietil-aminnal, imino-dietanollal, trietil-aminnal, 2-(dietilamino)-etanollal, nitrilo-trietanollal vagy piridinnel, illetve 1,2-etán-diaminnal képezett sók lehetnek. Ezek közül előnyösek a gyógyászati szempontból alkalmas nemtoxikus sók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben A valamely (Ib) általános képletű csoportot képvisel, Z2 és Z3 jelentésének megfelelően mind semleges, mind savanyú foszforsavészterek lehetnek; ez utóbbiak lehetnek egybázisúak (ha Z2 rövidszénláncú alkilcsoport és Z3 hidrogénatom).
Az (I) általános képletű vegyületek izomerelegyek formájában, így például racemátok elegye formájában (diaszlereomer-elegy), racemátok alakjában, mint például tiszta racemátok, illetőleg optikai antipódok alakjában is lehetnek.
Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik értékes farmakológia) tulajdonságokkal, így különösen daganatellenes hatással rendelkeznek. Ezt a hatást állatkísérletekben, például 10-250 mg/kg 10 mennyiségben történő orális vagy parenterális (mint például intraperitoneális vagy szubkután) adagolás esetén az alábbiakban felsorolt daganatféleségeknél tudtuk kimutatni: Ehrlich-féle karcinóma egereken (a transzplantátum I x 10 sejt 15 (ascites) intraperitoneálisan NMRI nőstény egereknek beadva), Walker-féle karcinoszarkóma 256, patkányokon (a transzplantátum a szolid tumor Hanks-oldattal készült szuszpenziójából 0,5 ml, hím Wistar-patkányoknak szubkután vagy intra20 muszkulárisan beadva), transzplantálható emlöadenokarcinóma R 3230 AC, patkányokon (transzplantátum a szolid tumor Hanks-oldattal készült szuszpenziójából 0,5 ml, Fischer-féle nőstény patkányoknak szubkután vagy intramuszku25 lárisan beadva), de különösen a 7,12-dimetilbenz[a]antracén (DMBA) által patkányokon indukált emlőkarcióma (ezt 50 napos életkorú SpragueDawley nőstény patkányokon 1 ml szezámolajban levő 15 mg DMBA orális beadásával indukáljuk, 30 amikoris 6-8 hét múlva multiplex tumorok fejlődnek ki).
így például az Ehrlich-féle karcinóma esetében négyszeri intraperitoneális gyógyszeres kezelést alkalmazunk (a transzplantáció után 4 órával, majd 1, 2 és 3 nappal a transzplantációt követően, dózisonként 10 állatot használunk és a transzplantáció után 10 nappal meghatározzuk az ascites mennyiségét mi-ben); a Waiker-karcinoszarkóma 256 esetében négyszeri orális vagy intraperitoneális kezelést 40 alkalmazunk (a transzplantáció után 1, 2, 3 és 4 nappal, dózisonként 8-10 állatot használunk és 10 nappal a transzplantáció után meghatározzuk a tumor súlyát grammokban kifejezve); az R 3230 AC emlő-adenokarcinóma esetén tízszeri orális 45 vagy intraperitoneális kezelést alkalmazunk (hetenként ötször két héten át, az első adag gyógyszert 4 órával a transzplantáció után adjuk be, dózisonként 10-15 állatból álló csoportokat használunk és 20 nappal a transzplantáció után meghatározzuk a 50 tumor súlyát grammokban kifejezve). A kezelésben nem részesült kontrollállatokhoz képest az alábbi adatokat kapjuk a daganatnövekedés gátlása tekintetében:
188 214
| Vegyület (Példa sorszáma) | Ehrlich-féle asciteskarcinóma | Walker-féle karcinoszarkóma 256 | Emlő-adenokarcinóma R 3230 Ac | |||
| Dózis (mg/kg) | Tumornövekedés gátlása (%) | Dózis (mg/kg) | Tumornövekedés gátlása (%) | Dózis (mg/kg) | Tumornövekedés gátlása (%) | |
| 1. | 4 x 50 ip. | 94 | 4 x 50 ip. 4x 250 p.o. | 84 53 | 10 x 50 ip. 10x250 p.o. | 62 43 |
| 5. | 4 x 50 ip. | 42 | 4x 50 p.o. | 72 | - | - |
| 6. | 4 x 100 ip. | 70 | 4 x 100 ip. | 53 | - | - |
| 7. | 4 x 100 ip. | 51 | 4 x 50 ip. 4 x 250 p.o. | 31 32 | — | — |
| 10. | 4 x 50 ip. | 21 | - | - | - | - |
| 11. | 4 x 50 ip. | 49 | - | - | - | - |
ip. = intraperitoneális adagolási mód p.o. = orális adagolási mód
A DMBA-val indukált emlőkarcinóma esetén a daganatnövekedés gátlása és a tumorok újraképződése tekintetében öthetes (25 alkalommal adott egyszeri dózisokból álló), illetve hathetes (30 alkalommal adott egyszeri dózisokból álló) kezelés után az alábbiakban következő eredményeket kapjuk; a megadott számok az összes kísérleti állatnál mért valamennyi tumor átlagos nagyságát fejezi ki:
| Vegyület (Példa sorszáma) | Dózis (mg/kg) | Átlagos tumornagy- ság (kezelt/keze- letlen állatok)1' | Tumorgátlás % |
| 1 | 30 x 10 se. | 1,13/24,73 | 95 |
| 30 x 25 p.o. | 2,50/20,63 | 88 | |
| 5 | 25 x 25 ip. | 6,31/15,97 | 61 |
| 25 x 100 p.o. | 0,96/19,03 | 95 | |
| 6 | 25 x 100 p.o. | 2,13/21,55 | 90 |
| 7 | 30 x 10 se. | 2,27/24,82 | 91 |
| 30 x 25 p.o. | 6,38/21,04 | 70 | |
| 10 | 30 x 10 se. | 8,77/22,27 | 61 |
| 30 x 25 p.o. | 6,07/22,27 | 72 | |
| 11 | 30 x 10 se. | 9,03/22,27 | 59 |
| 30 x 25 p.o. | 5,65/22,27 | 75 |
se. = szubkután adagolási mód
p.o. = orális adagolási mód ip. = intraperitoneális adagolási mód u = a megadott számok az összes kísérleti állatnál észlelt valamennyi tumor átlagos nagyságát fejezik ki.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületek erős daganatellenes hatásosságát ugyanezen vegyületek toxicitásával és mellékhatásaival összehasonlítjuk, úgy ez utóbbiak a csekélytől a mérsékeltig terjedőnek mondhatók (az egyszeri maximális tolerált adag intraperitoneális adagolás esetén 500-1250 mg/kg, orálisan adagolva több mint 2500 mg/kg).
így a találmány szerinti vegyületeket önmagukban, vagy különösen valamilyen gyógyszerkészítmény formájában melegvérűeknél a terápiásán hatásos adagokban enterálisan (különösen orálisan) vagy parenterálisan alkalmazva daganatos betegségek, 30 különösen emlőkarcinóma kezelésére alkalmazhatok.
A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve rák előállítási eljárására vonatkozik, ahol az R, és az R2 helyettesítők közül 35 az egyik allilcsoportot vagy 2-metíl-alIil-csoportot, míg a másik valamelyik fentemlitett csoportot vagy előnyösen metilcsoportot jelent, mimellett R3 és A az (I) általános képletnél megadott jelentésű, de A elsősorban (la) képletű csoportot, vagy előnyösen (Ib) általános képletű csoportot képvisel, melyben Z2 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport és Z3 rövidszénláncú alkilcsoport, mindenekelőtt metilcsoport, vagy hidrogénatom. Kiemeltek a fémekkel vagy bázisokkal képezett, gyógyászati szempontból elfogadható szulfátmonoészter5 vagy foszfátdiészter-sók, mint például a megfelelő alkálifémsók, így a nátriumsók.
A találmány azonban mindenekelőtt az olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítási eljárására vonatkozik, ahol R, allilcsoport vagy 50 2-metil-allil-csoport, R2 és Rj-nél megemlített egyik csoportot, vagy előnyösen metilcsoportot jelent, R3 hidrogénatom vagy különösen metilcsoport és A jelentése az (I) általános képlet szerinti, de elsősorban a fentiekben megadott és előnyösnek mondott jelentéssel rendelkezik, emellett az (Ib) általános képletben Z2 főként metilcsoportot és Z3 különösen metilcsoportot vagy hidrogénatomot képvisel. Különösen a gyógyászati szempontból alkalmas fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- és foszfátdiészter-sók jelentősek.
A találmány elsősorban a kiviteli példákban leírt vegyületek előállítására, előnyösen a gyógyászati szempontból elfogadható sók, mint például alkálifémsók előállítási eljárására vonatkozik. Ezek kö65 zü' is különösen kiemelkedő vegyületek a 3-metil-2-3. 188214.
{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-5-tiazolidinilidén]hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil-hidrogén-szulfát és a metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo2-tiazolidinilidén]-hidrazono)}-4-oxo-2-tiazolidinil}-hidrogén-foszfát sói, így főleg az említett vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, mint például a megfelelő alkálifémsók, különösen a nátriumsók.
Az (I) általános képletű új vegyületeket például előállíthatjuk oly módon,, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - a kén-trioxidnak bázissal képezett komplexével vagy bázis jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel, illetve (V) általános képletű vegyülettel - ahol
Z2 és Z3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és
X, és X2 jelentése szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport reagáltatunk, és kívánt esetben valamely így kapott (III) általános képletű foszfáttriészter - ahol
R„ R2 és R3 jelentése a fentiek szerinti,
Ao jelentése egy (IHb) általános képletű csoport és ez utóbbiban Y3 jelentése rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport, és Y2 egy —O—Z2 általános képletű csoportot jelent, ahol Z2 jelentése a fentiek szerinti, egy tiofenoláttal, majd egy bázissal, vagy egy tiokarbamiddal, vagy egy sztérikusan gátolt aminnal reagáltatunk, és egy az eljárás szerint kapott, fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- vagy foszfátdiészter-sót kívánt esetben egy más sóvá alakítunk át, vagy egy foszfátdiésztersót foszfátdiészterré hidrolizálunk egy savval, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Z3 hidrogénatomot képvisel, kívánt esetben az említett vegyület egy másik sójává alakítunk át és/vagy a foszfátdiésztersók diasztereomer elegyét kívánt esetben racemátokra bontjuk.
A kén-trioxid komplexe például piridinnel képzett komplexe. A (IV) és az (V) általános képletű vegyületek is alkalmasak, ahol X„ illetve X2 egy szervetlen vagy egy szerves savval észterezett hidroxilcsoport, így egy hidrogén-halogeniddel, vagy pedig egy aril-szulfonsavval vagy egy alkánszulfonsavval, mint például p-toluol-szulfonsavval, metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport lehet. így X, vagy X2 elsősorban halogénatomot, így brómatomot, vagy mindenekelőtt klóratomot képvisel. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok közül például a klór-szulfonsav, míg az (V) általános képletű kiindulási anyagok közül például a di(rövidszénláncú)-alkil-foszforo-kloridátok, illetve a megfelelő foszforobromidátok jönnek tekintetbe.
A kén-trioxid - piridin-komplex-szel végzett reakciót előnyösen valamilyen inért oldószerben, vagy ilyen oldószerek elegyében valósítjuk meg. Az oldószer kén-trioxid - piridin-komplex alkalmazása esetén pl. metilén-diklorid vagy dimetil-formamid, illetve ezek piridinnel készült elegye lehet. Elvégezhető a reakció kén-trioxiddal is, pl. dimetilformamidban. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C között lehet, de előnyösen szobahőmérsékleten vagy enyhén felemelt hőmér4 sékleten dolgozunk. Kén-trioxid - piridin-komplex alkalmazása esetén a reakció közvetlen termékeként az (I) általános képletű vegyület piridíniumsóját kapjuk, amit azután a megfelelő savvá, vagy előnyösen közvetlenül valamilyen más sóvá, mint pl. alkálifémsóvá lehet átalakítani. Kén-trioxid használata esetén szabad savakat lehet kapni, ezek közvetlenül - vagyis előzetes feldolgozás nélkül sókká, így például alkálifémsókká alakíthatók át.
A (II) általános képletű vegyületeknek a (IV) vagy az (V) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióját előnyösen valamilyen inért, különösen aprotikus szerves oldószerben, így például metiléndikloridban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban valósítjuk meg és előnyösen valamilyen savmegkötőszer, így valamilyen szerves bázis, mint például egy tri(rövidszénláncú)alkil-amin, így etil-diizopropil-amin vagy trietilamin, továbbá például piridin vagy imidazol, vagy valamilyen alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoxid, mint például nátrium-metoxid vagy nátriumetoxid, illetve valamilyen szervetlen bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy pedig egy bázisos ioncserélő jelenlétében dolgozunk. A reakcióhőmérsékletet például 0 °C és körülbelül 100 °C között választjuk meg, mimellett a szobahőmérséklet vagy az enyhén felemelt hőmérséklet előnyös. A reakciót szükséges esetben zárt edényben és/vagy inért gázatmoszféra alatt, így például nitrogénatmoszférában valósítjuk meg.
A (II) általános képletű vegyületek például a 2 405 395 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek, illetve az említett leírásban foglaltakkal analóg módon előállíthatok.
A (IN) általános képletű foszfáttriészterekben R,, R2 és R3 jelentése a fenti, Ao jelentése egy (IHb) általános képletű csoport, ahol Y3 csoport jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, elsősorban metoxicsoport, Y2 egy —OZ2 általános képletű csoport, ahol Z2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
Az Y3 csoportokat át lehet alakítani hidroxilcsoporttá, amit előnyös módon nukleofil szubsztitúciós reakció útján valósítunk meg. A (III) általános képletű vegyületben, ahol mind az Y2 mind az Y3 helyettesítő egyaránt éterezett hidroxilcsoportot, így például metoxicsoportot jelent, úgy csakis az egyik éterezett hidroxilcsoport hasítása is lehetséges. A hasítást úgy valósíthatjuk meg, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet egy alkalmas nukleofil reagenssel kezeljük, emellett az ilyen reagens előnyösen éterezhető hidroxilcsoportot vagy különösen merkaptocsoportot, vagy pedig egy helyettesíthető aminocsoportot (a kvaternerezhető aminocsoportot is ideértve) tartalmaz. Ilyen reagensek például - egyebek mellett - az adott esetben helyettesített tiofenolát-vegyületek, így a tiofenol valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, mint például trietil-amin jelenlétében, továbbá az alkalmas karbamid-, de különösen tiokarbamidszármazékok, mint például a tiokarbamid, még továbbá az alkalmas - különösen sztérikusan gátolt - aminvegyületek, mint amilyenek például a megfelelő rövidszénláncú alkil-aminok, így a tercbutil-amin, a tri-(rövidszemláncú)-alkil-aminok,
188 214 így a trimetil-amin- az N-(rövidszemláncú)-alkilmorfolinok vagy -tiomor-folinok, mint például az N-metil-morfolin, végül a piridin.
A fenti reakciókat önmagában véve ismert módon, oldószerek jelenléte nélkül is lefolytathatjuk, de előnyösen valamilyen inért szerves oldószer jelenlétében dolgozunk. Ilyenek az adott esetben halogénezett szénhidrogének, mint például a benzol vagy a melilén-diklorid, a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, továbbá a dimetilszulfoxid vagy az acetonitril, de az említett és egyéb oldószerekből álló oldószerelegyek is alkalmazhatók. A reakciót szokásosan enyhe reakciókörülmények között valósítjuk meg, így előnyösen körülbelül - 10 °C és körülbelül 100 °C körötti hőmérsékleten, különösen szobahőmérsékleten vagy 50 °C-ig terjedő kissé felemelt hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy valamilyen inért gáz-, így például nitrogénatmoszférában dolgozunk. A reakcióterméket emellett elkülöníthetjük szabad savak formájában, vagy azokat közvetlenül sókká, így például alkálifémsókká alakíthatjuk át.
A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással kapott sóit önmagában véve ismert módon, így például egy savas reagenssel, mint például egy savval történő kezelés útján szabad vegyületté, illetve átsózással másmilyen sóvá lehet átalakítani.
A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóit - különösen azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit - önmagában véve ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy az említett vegyületeket például egy alkalmas bázissal, így valamilyen alkálifém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, vagy pedig valamilyen sóképző aminnal reagáltatjuk.
A foszfátdiészter-sók diasztereomer elegyét a racemátokra önmagában véve ismert módon lehet szétbontani - többek között - fizikai elválasztási módszerekkel, igy például frakcionált kristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiás úton (egyebek mellett nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel).
A találmány szerinti reakciók megvalósításához célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen kiemelt végtermék-csoportokhoz, de kiváltképpen a speciálisan leírt és kiemelt végtermékekhez jutunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek karcinosztatikus hatásúak. Amennyiben az ilyen vegyületeket emlősök kezelésére alkalmazzuk, úgy azok napi adagja függ a kezelendő emlős fajtájától, életkorától, egyedi állapotától és az alkalmazás módjától. A napi dózis körülbelül 2 mg és körülbelül 250 mg/testsúly kg között, elsősorban 5 mg és körülbelül 100 mg/testsúly kg között van és a megadott értékeken belül parenterális alkalmazás - mint például intramuszkuláris vagy szubkután injekció, illetőleg intravénás infúzió - esetén általában alacsonyabb, mint enterális, azaz orális vagy rektális alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű vegyületeket és a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóit orális vagy rektális adagolás esetén előnyösen adagolási egységek formájában, így tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetőleg szuppozitóriumok alakjában, mígparenterális adagolás esetén főleg injekciós oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, illetőleg infúziós oldatok alakjában alkalmazzuk, emellett az oldatok készítéséhez elsősorban a szóbanforgó vegyületek sói jönnek tekintetbe.
Ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak az enteralisan, így orálisan vagy rektálisan, vagy pedog parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a készítmények valamely (I) általános képletű vegyületből vagy egy sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyület valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából a terápiásán hatásos mennyiséget tartalmazzák, adott esetben valamilyen gyógyszerészeti-, lég alkalmas hordozóanyag vagy ilyen anyagok’ keveréke mellett. Ezek a hordozóanyagok szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagok lehetnek. A megfelelő adagolási egységek, igy különösen az orális alkalmazásra szolgáló drazsék, tabletták vagy kapszulázott készítmények az említett gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagok mellett előnyösen körülbelül 50 mg - 500 mg, különösen körülbelül 100 mg - körülbelül 400 mg hatóanyagot tartalmaznak; a hatóanyag valamely (I) általános képletű vegyület, vagy egy sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületnek valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint például a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát vagy a kalciumhidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, melyeket kukoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz. Kívánt esetben használhatunk a fentiek mellett vagy azok helyett szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fentemlitett keményitőféleségek, továbbá a karboxi-metilkeményítő, a térhálósított poli(vinilpirrolidon), az agar, az alginsav és sói, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató-, szabályozó- és kenőanyagokat említjük meg, ilyen például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium- és a kalcium-sztearát és/vagy a poli(etilén-glikol). A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még arab mézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(etilén-glikol)-t és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok előállítására az erre alkalmas cellulózszármazékok, így például az acetilcellulóz-ftalát vagy a hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezéket vagy pigmenteket is lehet adni, ezzel például a különböző hatóanyagtartalmú készítményeket
-5188214.
meg lehet jelölni, illetve meg lehet különböztetni azokat.
További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így például glicerinből vagy szorbitból készüli zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazzák, ami például valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony poli(etilén-glikol)-ban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe, ezek rendszerint a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak például bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, poli(etilén-glikol)-ok és magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbél-kapszulákat is - ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, poli(etilén-glikol)-ok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.
Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízben oldható formában, így például egy vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldata felel meg. Alkalmazhatjuk továbbá a hatóanyag szuszpenzióját is; ilyenek például az injekciós célokra szolgáló, megfelelő olajos szuszpenziók. Ezekhez a megfelelő lipofil oldószereket vagy hordozóanyagokat, így folyékony zsírokat (olajokat), mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint például etil-oleáot, vagy triglicerideket használunk. Az injekciós célokra szolgáló vizes szuszpenziókhoz viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt használunk és ezek a készítmények adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilezési eljárásokkal állíthatjuk elő. így például az orális alkalmazási módra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keverékből vagy a granulátumból kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.
Az alábbiakban következő példák az előbbiekben már ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak, de a találmány terjedelmét és oltalmi körét ezek a példák semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-I'okokban adjuk meg.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek hozama körülbelül 60 95%.
/. példa
32,8 g (0,1 mól) 5-hidroxi-3-metil-2-l l[5-meti!-3(2-rnetil-allil)-4-oxo-2-tiazolídiniiidén]-hidrazonoi4-tiazolidínon 700 ml metilén-dikloriddal és 200 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 56 g (0,35 mól) kén-trioxid piridin.komplexei és az elegyet 20 órán keresztül 20-25 °C-on keverjük. Ezután 700 mi vizet adunk hozzá, további 20 percig keverjük és a két réteget elválasztjuk egymástól. A metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyú-vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 500 ml dielil-éteri adunk, a kivált sárga színű reakcióterméket leszívatjuk és azt előbb három ízben acetonnal mossuk, majd dietil-éterrel utánamossuk. így piridíni um-113metíl-2-í[5-metil-3-(2-metil-al!il)-4-oxo-5-liazolidini1idén]-hidrazono!-4-oxo-5-tiazolidinil;|-szulfálot kapunk, melynek olvadáspontja 187°.
Nátriumsóvá történő átalakítás céljából a fenti piridiniumsóból 48,7 g-ot (0,10 mól) 1100 ml rneliíén-dikloridban és 100 ml metanolban oldunk, majd erős keverés közben hozzácsepegletünk egy 2,3 g (0,10 mól) nátriumból és 50 ml metanolból készített nátrium-meloxid-oldatot, amikoris a kívánt nátriumsó kiválik. 300 ml éter hozzáadása után a reakcióelegyet leszívatjuk és a terméket kétszer metilén-dikloriddal, majd egyszer dietil-éter metanol 4 ; 1 arányú eleggyel mossuk, végül éterrel utánamossuk. Igen nagy vákuumban 60° hőmérsékleten történő szárítás után nátrium-1 J3-melil-2|[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazoIidinilidén]hidrazono|-4-oxo-5-tiazolidinilÍ;-szuIfátot kapunk, amely 195°-on (bomlás közben) olvad.
2. példa
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a piridínium-;2-[(3-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metil-allil)-4-oxo-5-tiazolidinilj-szulfátot, melynek olvadáspontja 161-168°. Ehhez 31,4 g (0,10 mól) 5-hidroxi-2-[(3-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metiI-a!lil )-4-oxo-tiazolidinonból és 56 g (0,35 mól) kén-trioxid - piridinkomplexből indulunk ki. Ugyancsak az 1. példával analóg módon állítjuk elő a megfelelő nátriumsót, melynek olvadáspontja 216° (bomlás közben). Ezt
47,4 g (0,10 mól) fenti piridiniumsóból állítjuk elő, 800 ml metilén-dikloridban, egy 2,3 g (0,10 mól) nátriumból és 200 ml metanolból készített nálriummetoxid-oldattal.
3. példa
31,4 g (0,10 mól) 5-hidroxi-2-[(3-melil-4-oxo-2tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metil-allil)-4tiazolidinon 500 ml metilén-dikloriddal és 100 ml
188 214 piridinnel készült oldatához hozzáadunk egy szuszpenziót, melyei előzőleg a következőképpen készítenünk : 23,3 g (0,34 mól) klór-szulfonsavat 400 ml metilén-dikloridban oldunk, majd -10°-0° közötti reakció-hőmérsékleten hozzácsepegletünk 180 ml piridint és felhasználásáig nitrogénatmoszféra alatt larljuk. A kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül 20 25° hőmérsékleten keverjük, majd 700 ml vizet adunk hozzá, további 20 percig keverjük és a két fázist elválasztjuk egymástól. A melilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vizsugárszivaltyú-vákuumban bepároljuk. Az így kapott píridíniiim-!2-[(3-melil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-melil-allil)-4-oxo-5-tiazolidinil 1-szulfát olvadáspontja 190-191°.
Nátriumsóvá történő átalakítás céljából 47,3 g (0,10 mól) fenti piridíniumsót feloldunk 600 ml metilén-dikloridban és 400 ml dimetil-formamidban, majd erős keverés közben hozzácsepegtetünk 75 ml 2,95%-os metanolos nátrium-metoxid-oldalol. A nálriumsót 1500 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, majd leszívatjuk és egy ízben dietil-éter metanol 4 : I arányú eleggyel mossuk és ezt követően dietil-éterrel utánamossuk. Igen magas vákuumban 6ö’-on történő szárítás után a kapott nátrium-i2-[(3-melil-4-ox0-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metil-allil)-4-oxo-5-tiazolidinil|-szulfát
216°-on (bomlás közben) olvad.
4. példa
A 3. példával analóg módon állítjuk elő a nátrium-!3-allil-2-[(3-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)liidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil|-szulfátot, melynek olvadáspontja 217° (bomlás közben). Ennek érdekében 60,1 g (0,20 mól) 3-allil-5-hidroxi-2-[(3-metil-4-oxo-2-t iazolidi túlidén )-hidrazono]-4-tiazolidinonból, 46,6 ml (0.70 mól) klór-szulfonsavból és 250 ml piridinböl indulunk ki, a reakciót 700 ml metilén-dikloridban végezzük és a nátriumsóvá történő átalakítást 100 ml 3,4%-os metanolos nátrium-metoxid-oldattal valósítjuk meg.
5. példa
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a nátrium-! 3-aIlil-2-[(3-allil-5-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil!-szulfátot, melynek olvadáspontja 190“ (bomlás közben). A fenti vegyület előállításánál 68 g (0,20 mól) 3-allil-2-[(3-alliI-5-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)hidrazono]-5-hidroxi-4-tiazolidinonból, 81,6 g (0,7 mól) klór-szulfonsavból és 300 ml piridinböl indulunk ki, a reakciót 400 ml metilén-dikloridban valósítjuk meg és a nátriumsóvá történő átalakításhoz 50 ml 7,6%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot használunk.
6. példa g (0,10 mól) 5-hidroxi-3-metil-2-i[5-metil-3-(2metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono!-4tiazolidinon és 43 ml elil-diizopropil-amin 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtelünk 21 ml (0,2 mól) dimetilfoszforo-kloridátot. A reakció kezdetben kissé exoterm és a reakció-hőmérsékletet hűtéssel 25°-on tartjuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután előbb 100 ml jéghideg 2 n sósavval, majd kétszer, alkalmanként 100 ml vízzel kirázzuk. A metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyú-vákuumban bepároljuk. Maradékként dimetil-!,'3-metil-2-![5metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]hdrazono(-4-oxo-5-tiazolidinil IJ-foszfátot kapunk. Ezt dietil-éterböl egyszer átkristályositjuk, ami után a vegyület 99-103°-on olvad.
7. példa g (0,05 mól) dimetil-J j3-metil-2-|[5-metil-3-(2metil-alIil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono;-4oxo-5-tiazoIidinil j j-foszfát és 26 ml liofenol 70 ml dioxánnal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 56 ml trietil-amint; eközben a reakció-hőmérséklet 40°-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml dietil-étert adunk hozzá, ennek hatására nehéz olajos anyag válik ki.
Az éteres oldatot dekantáljuk, a visszamaradt olajos anyagot 200 ml izopropanolban oldjuk és keverés közben hozzáadunk 1,15 g (0,05 mól) nátriumból és 30 ml metanolból készített nátrium-metoxid-oldatot. Ennek hatására kiválik a nátriummetil-lJ3-nietil-2-J[5-inetil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2ti.izolidinilidén]-hidrazonoi-4-oxo-5-liazoridinil! |foszfát. Ezt leszivatjuk, kevés izopropanollal és dietil -éterrel utánamossuk, majd igen magas vákuumban 15 órán át 60° hőmérsékleten szárítjuk. A vegyület olvadáspontja 146-150°.
A fenti termék esetében egy diasztereomer elegyrői van szó, melyet a két racemátra szét lehel választani. Ezt például nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel valósítjuk meg. Ennek során álló fázisként szilikagélt használhatunk kémiailag kötött C 18-fázissal (például Hibar LiChroCarl HPLC töltet LiChrosorb RP-18-al, Merck AG. cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság, oszlopméret 250 x 4 mm), míg a cseppfolyós fázis például 40 : 40 : 20 arányban készült metanol : víz :0,01 mólos vizes nátrium-dihidrogén-fosztátoldat elegy lehet.
8. példa g (0,10 mól) 2-[(3-allil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-5-hidroxi-3-metil-4-tiazolidinont és 21,7 g (0,15 mól) dimetil-foszforo-kloridátot felszuszpendálunk 250 ml metilén-dikloridban, majd a szuszpenzióhoz 5-l0°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 16,7 ml (0,12 mól) Irielilé-amint. A reakció kissé exoterm és a szuszpendált anyagok a keletkező trietil-amin-hidroklorid kivételével oldatba mennek. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy órán át szobahömérsékle7
188 214 ten keverjük. Ezután előbb 200 ml jéghideg vízzel, majd 100 ml jéghideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt, kezdődő kristályosodásig bepároljuk. A maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk és a {2-[(3-allil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-metil-4-oxo-5-tiazolidiniI}-dimetil-foszfátot leszívatjuk. A vegyület olvadáspontja 147-148°.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) 17,1 (0,10 mól) 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2hidrazont [színtelen olajos anyag, lásd a 3 699 116 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8a)-8d) példáját] és 8,0 g (0,11 mól) metilizotiocianátot 70 ml izopropanolban keverés és visszafolyatás közben 2 órán át forralunk, amikoris a 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tioszemikarbazon) durva kristályos csapadék formájában kiválik. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, leszívatjuk és az anyagot pentán és dietil-éter 1 : 1 arányú elegyével utánamossuk. A termék olvadáspontja 148-151°.
b) 11,0 g (0,12 mól) glioxilsav-monohidrátot feloldunk 40 ml dioxánban, majd az oldatot 200 ml tetraklór-metánnal hígítjuk. Ezután keverés közben beadagolunk 24,4 g (0,10 mól) 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tio-szemikarbazon)-t. Ezt követően az elegyet felmelegitjük és abból leszálló hűtőn keresztül, 120 ml tetraklór-metán egyidejű hozzácsepegtetése közben, ledesztillálunk 120 ml azeotrop elegyet, ami tetraklór-metánból és vízből áll. Ezután a reakcióelegyet 20°-ra lehűtjük, a kapott kristálykását 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, a kristályokat leszívatjuk és dietil-éterrel utánamossuk. Az így kapott 2-[(3-allil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-5-hidroxi-3-metil-4-tiazolidinon 209-210°-on olvad.
9. példa
A 8. példával analóg módon állítjuk elő a {24(3allil-5-metil-4-oxo-2-tiazolidiniIidén)-hidrazono]3-metil-4-oxo-5-tiázolidinil}-dimetíl-foszfátot, melynek olvadáspontja 102-107°. Kiindulási anyagként 31,4 g (0,10 mól) 2-[(3-allil-5-metil-4oxo-2-tiazolidiniIídén)-hidrazono]-5-hidroxi-3metil-4-tiazolidinont, 21,7 g (0,15 mól) dimetilfoszforo-kloridátot és 16,7 ml (0,12 mól) trietilamint használunk és a reakciót 250 ml metiléndikloridban valósítjuk meg.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) 11,0 g (0,12 mól) glioxilsav-monohidrátot 40 ml dioxánban oldunk, majd az oldatot 200 ml tetraklór-metánnal hígítjuk. Ezután keverés közben hozzáadagolunk 25,8 g (0,10 mól) 3-allil-5-metiltiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-3-tio-szemikarbazon)-t [lásd 3 699 116 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8a)-8e) példáját]. Ezt követően a reakcióelegyet felmelegítjük és abból leszálló hűtőn keresztül, 120 ml tetraklór-metán egyidejű hozzácsepegtetése közben, ledesztillálunk 120 ml azeotrop elegyet, ami tetraklór-metánból és vízből áll. Ezután a reakcióelegyet 20°-ra lehűtjük, a kapott kristály kását 100 ml dietil-észterrel és 200 ml pentánnal hígítjuk, majd a kristályokat leszívatjuk és azokat pentán-dietil-éter 2 : 1 arányú elegygyel utánamossuk. Az így kapott 2-[(3-allil-5-metil4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-5-hidroxi-3metil-4-tiazolidinon olvadáspontja 164-166°.
10. példa
40,8 g (0,10 mól) {2-[(3-allil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-metil-4-oxo-5-tiazolidinil!dimetil-foszfát és 20,5 ml (0,20 mól) tiofenol 250 ml izopropanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 41,4 ml (0,30 mól) trietil-amint, amikoris a reakció-hőmérséklet 30°-ra emelkedik. Ezután a tiszta, sárgaszínű reakcióoldatot további 4 órán át 35°-on keverjük. Ezt követően 30-35° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk egy olyan metanolos nátrium-metoxid-oldatot melyet 2,3 g (0,10 mól) nátriumból és 50 ml metanolból készítettünk. Ennek hatására kiválik a nátrium-S2-[(3-allil4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-metil-4oxo-5-tiazolidinil}-metil-foszfát, ezt a sót leszívaljuk és izopropanollal és dietil-éterrel utánamossuk. Izopropanol és víz 4 : 1 arányú elegyéből végzett átkristályosítás után a termék 200-205°-on (bomlás közben) olvad.
11. példa
A 10. példával analóg módon állítjuk elő a nátrium-{2-[(3-alIil-5-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)hidrazono]-3-metil-4-oxo-5-tiazolidinil)-metil-foszfátot, melynek olvadáspontja 190° (bomlás közben). Ezt a vegyűletet 42,2 g (0,10 mól) {2-[(3-allil5-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3metil-4-oxo-5-tiazolidinil{-dimetil-foszfátból, 20,5 ml (0,20 mól) tiofenolból és 41,4 ml (0,30 mól) trietil-aminból kiindulva állítjuk elő, a reakciót 250 ml izopropanolban valósítjuk meg és nátriumsóvá történő átalakítás céljából a reakcióterméket 23 ml 10 (súly/térfogat) %-os metanolos nátrium-metoxid-oldattal reagáltatjuk.
12. példa
2,18 g dimetil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5tiazolidinil}}-foszfát és 12 ml metilén-diklorid elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés és 4°-ra történő hűtés közben, 7 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 0,4 g terc-butil-amint 5 ml metiléndikloridban oldva. Ezután a tiszta, sárga színű oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 3½ órán át keverjük, majd 1 ml terc-butilamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet még 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd újból 2 ml terc-butil-amint adunk hozzá és a keverést további 29½ órán át folytatjuk. Az elegyet ezután 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és azt metilén-diklorid - dietil-éter 1 : 3 arányú , 188214 eleggyel, majd dietil-éterrel mossuk. Ily módon (N-metil-terc-butil-ammónium)-metil-{{3-metil-2{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]hidrazono|-4-oxo-5-tiazolidinil}}-foszfátot kapunk, melyet igen magas vákuumban szobahőmérsékleten 15 órán át szárítunk. A vegyület 216-217°on (bomlás közben) olvad és azt például metanolos nátrium-metoxid-oldattal végzett kezeléssel át lehet alakítani nátriumsóvá.
13. példa
2,2 g dimetil-{(3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén-hidrazono}-4-oxo-5tiazolidinilD-foszfát és 0,38 g tiokarbamid elegyét 2,5 ml metanolban 6 órán át 70-80°-os fürdőn keverés és visszafolyatás közben forralunk, ezalatt egy oldat keletkezik. Ezt 16 órán át állni hagyjuk, amikoris kristálykásává szilárdul meg. Ezt 4-5 ml dietil-éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot finomra szétdolgozzuk, majd leszűrjük és dietil-éter - metanol 2 : 1 arányú eleggyel mossuk, végül dietil-éterrel utánamossuk. Az így kapott (S-metil-izotiurónium)-metil-{!3-metil-2-l[5-metil-3-(2-metil-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil||-foszfát 189-19Γ-ΟΠ (bomlás közben) olvad. A vegyületet például metanolos nátrium-metoxidoldattal végzett kezeléssel nátriumsóvá lehet átalakítani.
14. példa
49,4 g nátrium-metil-{{3-metil-2-{[-metil-3-(2metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidiniIidén]-hidrazono}-4oxo-5-tiazolidinil){-foszfát 800 ml ionmentesitett vízzel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 120 ml n-sósavat. Sűrű, félig kocsonyás massza keletkezik, ezt 30-35° hőmérsékleten feloldjuk 1500 ml dioxánban. Az oldatot ezután 2500 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, az elegyet összerázzuk, majd a rétegeket elválasztjuk. Az elkülönített vizes fázist kétszer, alkalmanként 200 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 400 ml tömény vizes nátrium-klorid-oldat és víz 1 : 1 arányú elegyével egyszer mossuk, majd 5 percig 200 g magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd a szüredéket dioxán - metilén-diklorid 1 : 2 arányú eleggyel utánamossuk és a szűrletet 45-50° fürdőhőmérsékleten és csökkentett nyomás alatt 800 ml térfogatra bepároljuk, amikoris kristályos csapadék képződik. Ezt kiszűrjük és két alkalommal kevés dioxánnal majd dietiléterrel mossuk. Ily módon metil-{{3-metil-2-{[5metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}}-hidrogén-foszfátot kapunk, a vegyület 193-194°-on olvad.
15. példa g metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}}-hidrogén-foszfát (lásd: 14. példa) 40 ml desztillált vízzel készített szuszpenzíójának pH-ját 4%-os vizes kálium-hidroxid-oídat keverés közben történő hozzáadagolásával 7-re beállítjuk, majd a gyengén zavaros oldatot körülbelül 0,5 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt körülbelül 15 g-ra bepároljuk és a szirupszerü, részben szilárd anyagból álló maradékot 50 ml izopropanolbari oldjuk, majd keverés közben részletekben dietil-étert adunk hozzá. Kenőcsszerű csapadék keletkezik, ehhez jelentős mennyiségű dietil-étert adunk, a felülúszó oldatot dekantáljuk és a maradékhoz körülbelül 40 ml acetont adunk. Ennek hatására porszerü csapadék keletkezik. Ehhez ismét dietil-étert adunk, de a csapadék ekkor még mindig nem szűrhető, ezért azt aceton segítségével egy másik edénybe öblítjük át, ott 20 ml izopropanolt adunk hozzá és 150 ml dietil-éterrel hígítjuk. A most már szűrhető káliummetil-{{3-metil-2-([5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2tiazolidinilidén]-hidrazono)-4-oxo-5-tiazolidinil}}foszfátot kiszűrjük és csökkentett nyomás alatt, 60° hőmérsékleten, 24 órán át szárítjuk. A vegyület olvadáspontja 167-170° és 177°-nál kezd bomlani.
16. példa g metil-{{3-metil-2-([5-metil-3-(2-metil-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}}-hidrogén-foszfát (lásd: 14. példa) 50 ml desztillált vízzel készült szuszpenziójához keverés közben körülbelül 4%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk és annak pH-ját 7-8 értékűre beállítjuk. A gyengén zavaros oldatot aktív szénnel derítjük és szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt 20 g-ra bepároljuk. Ezt az anyagot 80 ml izopropanollal hígítjuk és kezdődő zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá. A kristályosodást beoltással indíthatjuk meg, a kivált ammónium-metil{{3-metil-2-([5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}-foszfátot kiszűrjük és igen magas vákuumban, szobahőmérsékleten, 20 órán át szárítjuk. A vegyület olvadáspontja 195-197°.
17. példa g metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil}}-hidrogén-foszfátot (lásd: 14. példa) 10 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben a 7-8 pH-érték eléréséig részletekben 5%-os vizes 2-hidroxi-etil-amin-oldatot adagolunk. Az oldatot ezután 0,3 g aktív szénnel derítjük, majd szűrjük és csökkentett nyomás alatt kb. 2 g-ra bepároljuk. A félig szilárd maradékot 7 ml abszolút etanollal felvesszük és kezdődő zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá. Az így kapott csapadékot körülbelül 20 ml metanolban oldjuk. Az oldatot kevés aktív szénnel kezeljük és szűrjük, majd a tiszta szűrletet körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. Dietil-észter hozzáadására kikristályosodik a (2-hidroxi-etil-ammónium)9
-9ί
188 214 metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2tiazolidinilidén]-hidrazono[-4-oxo-5-tiazolidinil[foszfát, ezt szűréssel elkülönítjük. A vegyület olvadáspontja 186-187°.
18. példa g metil-{(3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-aIlil)-4oxo-2-tiazoIidiniIidén]-hidrazono[-4-oxo-5-tiazolidinil[}-hidrogén-foszfátot (lásd: 14. példa) 10 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz részletekben a 7-8 pH-érték eléréséig 5%-os vizes trisz-(2-hidroxi-etil)-amin-oldatot adagolunk keverés közben. így tiszta oldatot kapunk, amely 5 körülbelül 5 perc múlva megzavarosodik. Ezt az oldatot csökkentett nyomás alatt 3 g-ra bepároljuk, majd 20 ml abszolút etanollal felhígítjuk, 0,5 g aktív szénnel keverjük, majd szűrjük. A most már tiszta szűrletet csökkentett nyomás alatt körülbelül 3 g-ra bepároljuk, ekkor megkezdődik a [trisz-(2hidroxi-etil)-ammónium]-metil-{{3-metiI-2-{[5metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidénjhidrazono[-4-oxo-5-tiazolidinil[[-foszfát kikristályosodása. Ekkor 10 ml abszolút etanolt és részle- 25 tekben 10 ml dietil-étert adunk hozzá, majd a sót szűréssel elkülönítjük és ezt igen magas vákuumban, 6 órán át, 40° hőmérsékleten szárítjuk. A vegyület olvadáspontja 145-146°.
19. példa
300 mg nátrium-! {3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil- 35 allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono[-4-oxo-5tiazolidinil}}-szulfátot tartalmazó lakkbevonatú tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:
Összetétel: (10 000 tablettához)
Nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4- 4Q oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinilj-szulfát 3000,0 g
Kukoricakeményítő 680,0 g
Kolloid kovasav 200,0 g
Magnézium-sztearát 20,0 g
Sztearinsav 50,0 g
Nátrium-karboximetil-keményítő 250,0 g
Víz q.s.
A nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5tiazolidiniljj-szulfátot összekeverjük 50 g kukorica- 50 keményítővel és a kolloid kovasavval, majd ezt a keveréket 250 g kukoricakeményítöből és 2,2 kg sómentesített vízből készült keményítőcsirizzel egy nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt a masszát átdolgozzuk egy olyan szitán, melynek lyukmérete 3 55 mm, majd az anyagot 30 percig fluidizációs szárítóberendezésben 45° hőmérsékleten szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán áttörjük és összedolgozzuk egy előzetesen már elkészített és ugyancsak 1 mm lyukbőségű szitán átdolgozott ke- 60 verékkel, amely 380 g kukoricakeményítőből, továbbá a magnézium-sztearátból, a sztearinsavból és a nátrium-karboximetil-keményítőből áll. Az így kapott anyagból kissé ívelt felülettel rendelkező tablettákat sajtolunk. 35
Az így előállított tablettákat bevonattal látjuk el oly módon, hogy azokat 45 cm átmérőjű drazsírozóüstben 20 g sellak és 40 g (kis viszkozitású) hidro5 xi-propil-metilcellulóz 110 g metanollal és 1350 g metilén-dikloriddal készült oldatával 30 percig egyenletesen bepermetezzük, miközben a szárítást a fenti művelettel egyidejűleg 60°-os levegő befúvatásával végezzük.
Az említett hatóanyag helyett azonos mennyiségben valamilyen más hatóanyagot is használhatunk a fenti Példa megvalósításánál. Ilyenek: a nátrium-{3-allil-2-[(3-metil-4-oxo-2-tiazolÍdinilidén)-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinili -szulfát, a dimetil-ü 3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono[-4-oxo-5-tiazolidiniljl-foszfát, a nátrium-metil-{(3-metil-2-![5-metil-3-(2-metilallil)-2-tiazolidinilidén]-hidrazonoj-4-oxo-5-tiazolidinilJJ-foszfát, vagy a (2-hidroxi-etil-ammónium)-metíl-{{3-metil-2-í[5metil-3-(2-metil-allil)-2-tiazolidinilidén]-hidrazono[-4-oxo-5-tiazolidinil[}-foszfát.
20. példa
Nátrium-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metiI-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazonoj-4-oxo-5-tiazolídiniljj-szuifátot összekeverünk rizskeményítővel, majd a keveréket keményzselatinból készült kapszulákba töltjük oly módon, hogy egy-egy kapszula 300 mg fenti hatóanyagot és 60 mg rizskeményítőt tartalmazzon.
A fenti hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségben nátrium- vagy (2-hidroxi-etil-ammónium)metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-alliI)-4-oxo-2tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazoIidinil!ifoszfátot is alkalmazhatunk.
21. példa ml-es ampullákat megtöltünk a nátrium-!,3metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-alliI)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono[-4-oxo-5-tiazolidinil| [-szulfát 4%-os steril vizes oldatával, ami 200 mg hatóanyagnak felel meg. Az ampulákat a töltés után leforrasztjuk és ellenőrizzük.
A fenti hatóanyag helyett ugyanilyen mennyiségben nátrium- vagy (2-hidroxi-etil-ammónium)metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2tiazolidinilidén]-hidrazono}-4-oxo-5-tiazolidinil[|foszfátot is alkalmazhatunk.
22. példa g (N-metil-terc-butil-ammónium)-metil-[(3metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidini]idén]-hidrazono[-4-oxo-5-tiazolidinil}[-foszfát (12. példa szerinti termék, a diasztereomerek aránya körülbelül 40 : 60) 860 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, ezt követően a reakcióelegyet - 10°-ra
-101
188 214 lehűtjük. Szűrés után a kapott terméket 650 ml diklór-metánnal ismét forraljuk visszafolyatás közben 15 percen át, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és ezt az eljárást mégegyszer megismételjük. A szűrés után kapott színtelen kristályokat 200 ml diklór-metánnal mossuk és vákuumban 40-50°-on szárítjuk.. A hozam 41,5%; a diasztereomerek aránya 1 : 99 (folyadékkromatográfiásán), op.: 209-212°.
A fenti termék 19,8 g-ját 185 ml ecetsavban oldjuk 40°-on és 4,1 g metánszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 1 órán át keverjük. A keletkezett csapadék a foszfátdiészter, amelyet szűréssel elkülönítünk, 25 ml ecetsavval mosunk és ezt követően 130 ml acetonnal kezeljük szobahőmérsékleten 30 percen át. Szűrés után a terméket 50 ml acetonnal mossuk, majd 12 órán át vákuumban szárítjuk 50°-on. A szabad foszfátdiészter olvadáspontja 190-192°. A hozam 97%, a diasztereomerek aránya 1 : 99 (folyadékkromatográfiásán).
A kapott metil-{{3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metilallil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazonoS-4-oxo-5tiazolidinilü-hidrogén-foszfát 4,22 g-jának 50 ml etanollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és 0,55 g 2-hidroxi-etil-amin 10 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk hozzá.
A zavaros reakcióelegyet 0°-ra lehűtjük és 1 órán át keverjük. Leszűrjük és kismennyiségü, vízmentes etanollal mossuk, a kapott terméket 60°-on 12 órán át vákuumban szárítjuk. (2-Hidroxi-etil-ammónium)-metil-í! 3-metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono)-4-oxo-5-tiazolidinil)l-foszfátot kapunk 91 %-os kitermeléssel. A diasztereomerek aránya 3 : 97 (folyadékkromatográfiásán).
A nyers só 4,4 g-ját 45 ml vízben oldjuk. A zavaros elegyet 0,5 g szénnel kezeljük és kétszer Hlyflon átszűrjük. Az oldószert 60°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml metanollal kezeljük, ismét szűrjük és 150 ml dietil-éterrel kezeljük, a kapott kristályokat kiszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk és 12 órán át 60°-on vákuumban szárítjuk. A tiszta (2-hidroxi-etil-ammónium)-metil-{{3metil-2-{[5-metil-3-(2-metil-alliI)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazonoj-4-oxo-5-tiazolidinil}}-foszfát 179-182°-on olvad. A hozam 63,5%, a diasztereomerek aránya 4 : 96 (folyadékkromatográfiásán). Elemanalizis
| Számított érték: | Talált érték | |
| c | 37,26%; | 37,14%, |
| H | 5,42%; | 5,33% |
| N | I4,49%o; | 14,49% |
| S | 13,26%; | 13.19%, |
| P | 6,41%; | 6,47% |
Szabadalmi igénypontok
Claims (15)
- Szabadalmi igénypontokI. Eljárás az (I) általános képletű racém vegyületek - amelyek képletébenR, és R2 közül az egyik valamilyen 2,3-helyzetben telítetlen, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, míg a másik egy ugyanilyen csoportot vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,A valamely (la) képletű vagy (Ib) általános képletű csoportot képvisel, aholZ2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,Z3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- vagy foszfátdiészter-sóinak, illetve a megfelelő foszfátdi- és -triésztereknek az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol RH R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - a kén-trioxidnak egy bázissal alkotott komplexével vagy bázisban, előnyösen piridinben egy (IV) általános képletű vegyülettel, illetve egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol X, és X2 jelentése szerves vagy szervetlen savval észterezett hidroxilcsoport és Z2 és Z3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd kívánt esetben valamely így kapott (III) általános képletű foszfáttriésztert - ahol R„ R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti,Ao jelentése egy (Illb) általános képletű csoport és ez utóbbiban Y3 jelentése rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport, és Y2 egy—O—Z2 általános képletű csoportot jelent, ahol Z2 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy tíofenoláttal, majd egy bázissal, vagy egy tiokarbamiddal, vagy egy sztérikusan gátolt aminnal reagáltatunk, és egy, az eljárás szerint kapott, fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- vagy foszfátdiészter-sót kívánt esetben egy más sóvá alakítunk át, vagy egy foszfátdiészter-sót foszfátdiészterré hidrolizálunk egy savval, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Z3 hidrogénatomot képvisel, kívánt esetben az említett vegyület egy másik sójává alakítunk át és/vagy a foszfátdiésztersók diasztereomer elegyét kívánt esetben racemátokra bontjuk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R„ R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, A jelentése - SO2OH csoport- szulfátmonoészter-sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kén-trioxidnak egy bázissal alkotott komplexét alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek, illetve sóik előállítására - ahol R„ R2, R3, A, Z2 és Z3 jelentése az 1. igénypont szerinti - azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz (IV), illetve (V) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, melyekben X, , illetve X2 szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot képvisel és Z2 és Z3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására - ahol R„ R2, R3, A, Z2 és Z3 jelentése az 1. igénypont szerinti- azzal jellemezve, hogy X, és X2 helyén halogénatomot tartalmazó (IV), illetve (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)-111188 214
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására ahol R, és R2 közül az egyik allil- vagy metil-allilcsoportot jelent, a másik allil-, metil-allil- vagy metilcsoportot jelent, R3 és A jelentése az 1. igénypont szerinti - azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, a kéntrioxidnak egy bázissal alkotott komplexével vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, illetve egy (V) általános képletű vegyülettel - amelyek képletében X,, X2, Z2 és Z3 jelentése az 1. igénypont szerinti -reagáltatjuk, majd kívánt esetben valamely így kapott (III) általános képletű foszfáttriésztert - ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti,A„ jelentése egy (Illb) általános képletű csoport és az utóbban Y3 jelentése rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport, és Y2 egy —O—Z2 általános képletű csoportot jelent, ahol Z2 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy tiofenoláttal, majd egy bázissal, vagy egy tiokarbamiddal, vagy egy szférikusán gátol aminnal reagáltatunk, és egy az eljárás szerint kapott, fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- vagy foszfátdiészter-sót kívánt esetben egy más sóvá alakítunk át, vagy egy foszfátdiészter-sót foszfátdiészterré hidrolizálunk egy savval, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Z3 hidrogénatomot képvisel, kívánt esetben az említett vegyület egy másik sójává alakítunk át és/vagy foszfátdiésztersók diasztereomer elegyét kívánt esetben racemátokra bontjuk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására amelyek képletében R,, allil- vagy 2-metil-allilcsoportot és R2 allil-, metil-allil- vagy metilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A egy (la) képletű csoportot vagy egy (Ib) általános képletű csoportot jelent, ahol Z2 jelentése metilcsoport és Z3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol Rl5 R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, a kéntrioxidnak egy bázissal képezett komplexével vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyek képletében X! és X2 szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport és Z2 és Z3 jelentése metilcsoport, és az így kapott (III) általános képletű foszfáttriészter - ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti ésAo jelentése egy (Illb) képletű csoport, ahol Y3 jelentése rövidszénláncú metanollal éterezett hidroxilcsoport ésY2 egy—OZ2 általános képletű csoport, ahol Z2 jelentése metilcsoport, kívánt esetben egy tiofenoláttal, majd egy bázissal, vagy egy tiokarbamiddal vagy egy sztérikusan gátolt aminnal reagáltatjuk, és egy, az eljárás szerint kapott fémekkel vagy bázisokkal képezett foszfátdiészter-sót kívánt esetben foszfátdiészterré hidrolizálunk egy savval, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Z3 hidrogén10 atomot képvisel, kívánt esetben az említett vegyület egy másik sójává alakítunk át és/vagy a foszfátdiésztersók diasztereomer elegyétkívánt esetben racemátokra bontjuk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás metil-{(3-metil2-{[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazonoJ-4-oxo-5-tiazolidinilJ (-hidrogénfoszfát és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-hidroxi-3-metil-2([5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo2-tiazolidinilidén]-hidrazono(-4-tiazolidinont dimetil-foszforo-kloridáttal, majd egy tiofenoláttal, vagy egy tiokarbamiddal vagy egy sztérikusan gátolt aminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a hidrogén foszfátot sóvá alakítjuk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szulfátmonoészter-sóinak, foszfátdiészter-sóinak, illetbe a foszfát-di- és triésztereknek az előállítására - amelyek képletében R, és R2 közül az egyik allil-, 1-metil-allil- vagy 2-metil-allil-csoportot, a másik az előbbi csoportok egyikét vagy metilcsoport jelent ésR3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,A jelentése egy (la) képletű csoport vagy egy (Ib) általános képletű csoport, aholZ3 jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,Z2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, - ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti a kén-tríoxidnak egy bázissal képezett komplexével vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy egy (V) általános képletű vegyülettel egy bázisban reagáltatunk, amelyek képletébenZ2 és Z3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,X, és X2 jelentése szerves vagy szervetlen savval észterezett hidroxilcsoport reagáltatunk, majd kívánt esetben valamely így kapott (III) általános képletű foszfáttriészter - aholR,, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti,Ao jelentése egy (Illb) általános képletű csoport, aholY3 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,Y2 jelentése egy —OZ2 általános képletű csoport, aholZ2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport egy tiofenoláttal, majd egy bázissal reagáltatunk és egy, az eljárás szerint kapott fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter-sót vagy foszfátdiészter-sót kívánt esetben egy más sóvá alakítunk át, vagy egy foszfátdiészter-sót egy savval foszfátdiészterré hidrolizálunk, egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z3 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben egy másik sójává alakítunk át.(Elsőbbsége: 1982. 10. 22.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására, ahol Rj, R2, R3 és A jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületben, illetve az (V) általános képletű-121188 214, vegyületben X, és X2 szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent.(Elsőbbsége: 1982. 01. 22.)
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sók előállítására, ahol R,, R2, R, és A jelentése a 9. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületben és az (V) általános képletű vegyületben X,, illetve X2 halogénatomol jelent.(Elsőbbsége: 1982. 01. 22.)
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására, ahol az R, és R2 helyettesítők egyike allil- vagy 2-metil-allil-csoportol és a másik az említett csoportok egyikét vagy metilcsoportot jelent,R3 és A jelentése a 8. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, aholR,, R, és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, a kén-lrioxidnak egy bázissal képezett komplexével, egy (IV) általános képletű vegyülettel, illetve egy (V) általános képletű vegyülettel egy bázisban reagáltatunk, amelyek képletébenZ2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,Z, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,X, és X2 szerves vagy szervetlen savval észterezett hidroxilcsoport, és az így kapott (111) általános képletű foszfáttriészterl, aholR„ R 2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerint, ésAu jelentése egy (11 Ib) általános képletű csoport, aholY3 jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport ésY2 jelentése egy —OZ2 általános képletű csoport, aholZ2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, egy tiof’enoláltal, majd egy bázissal reagáltatjuk, és egy, az eljárás szerint kapott fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- vagy foszfátdiészter-sót egy más sóvá alakítunk át, vagy egy foszfátdiészter-sót egy savval foszfátdiészterré hidrolizálunk, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z3 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben az említett vegyület egy másik sójává alakítunk.(Elsőbsége: 1982. 01. 22.)
- 12. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására, aholR, jelentése allil- vagy 2-metil-allil-csoport,R, jelentése allil- vagy 2-metil-allil-csoport vagy metilcsoport,R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,A jelentése egy (la) képletű csoport vagy egy (Ib) - általános képletű csoport, aholZ2 jelentése metilcsoport ésZ, jelentése hidrogénalom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, aholRp R2 és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, a kén-trioxidnak egy bázissal képezett komplexével, vagy egy bázisban egy (IV) általános képletű vegyülettel, illetve egy (V) általános képletű vegyülellei reagáltatunk, aholX, és X2 szervetlen és szerves savval észterezeti hidroxilcsoportot jelent,Z2 és Z4 jelentése metilcsoport, és egy így kapott (III) általános képletű foszfáttriés/.tert, aholR,, R, és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti,Ao jelentése egy (Illb) általános képletű csoport, aholY2 jelentése egy —OZ2 általános képletű csoport, aholZ2 jelentése metilcsoport ésY3 jelentése metoxiesoport, egy tiofenoláttal, majd egy bázissal reagáltatunk és egy, az eljárás szerint kapott fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter-sót vagy foszfátdiészter-sót egy másik sóvá alakítunk át, vagy egy foszfátdiészter-sót egy savval foszfátdiészterré hidrolizálunk, egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z3 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy másik sójává alakítunk át.(Elsőbbsége: 1982. 01. 22.)
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás metil-!j3metil-2-([5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidirűlidén]-hidrazono!-4-oxo-2-tiazolidinilü-hidrogén-foszfát és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-hidroxi-3-metiI-2-i[5-metil-3-(2-metilallil)-4-oxo-2-tiazolidiniIidén]-hidrazonoi-4-tiazolidinont dimetil-foszforo-kloridáttal, majd egy tiofenoláttal reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1982. 01. 22.)
- 14. Eljárás karcinosztatikus gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve sóját, amelynek képletében R,, R2, R3 és A jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.(Elsőbbsége: 1982. 10. 19.)
- 15. Eljárás karcinosztatikus gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, illetve sóját, amelynek képletében R,, R2, R3 és A jelentése a 8. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH40682 | 1982-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188214B true HU188214B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=4186307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823324A HU188214B (en) | 1982-01-22 | 1982-10-19 | Process for preparing new esters of substituted thiazolidine derivatives with mineral acids |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4489069A (hu) |
| EP (1) | EP0085275B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58135871A (hu) |
| KR (1) | KR880001716B1 (hu) |
| AT (1) | ATE18044T1 (hu) |
| AU (1) | AU555533B2 (hu) |
| CS (1) | CS241514B2 (hu) |
| DD (1) | DD203909A5 (hu) |
| DE (1) | DE3269209D1 (hu) |
| DK (1) | DK451282A (hu) |
| ES (3) | ES8506706A1 (hu) |
| FI (1) | FI823458A0 (hu) |
| GB (1) | GB2122604B (hu) |
| GR (1) | GR77024B (hu) |
| HU (1) | HU188214B (hu) |
| IL (1) | IL67023A (hu) |
| NO (1) | NO823445L (hu) |
| NZ (1) | NZ202179A (hu) |
| PH (1) | PH20238A (hu) |
| PL (2) | PL137949B1 (hu) |
| PT (1) | PT75704B (hu) |
| RO (2) | RO85276B (hu) |
| SU (3) | SU1181545A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA827444B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582841A (en) * | 1983-07-19 | 1986-04-15 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids |
| EP0224515A1 (de) * | 1985-06-10 | 1987-06-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte thiazolidinylether |
| ZA868951B (en) * | 1985-12-07 | 1987-08-26 | Shionogi & Company Limited | Organophosphorus compounds having pesticidal activity |
| US5177091A (en) * | 1990-12-06 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Use of carbazones as novel active ingredients in medicaments |
| AU658175B2 (en) * | 1991-04-12 | 1995-04-06 | Novartis Ag | Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients |
| AU665073B2 (en) * | 1992-06-03 | 1995-12-14 | Ciba-Geigy Ag | Novel thiosemicarbazone derivatives |
| WO1995027202A1 (en) | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Ciba-Geigy Ag | Screening method using the rzr receptor family |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3699116A (en) * | 1965-10-29 | 1972-10-17 | Ciba Geigy Corp | 2,2'-azines of 2,4-thiazolidinediones |
| AR204619A1 (es) * | 1973-02-13 | 1976-02-20 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona |
| DE2632746A1 (de) * | 1975-08-06 | 1977-02-24 | Ciba Geigy Ag | Methylen- oder substituierte methyl-thiazaheterocyclyl-azine |
| DE3002733A1 (de) * | 1979-01-29 | 1980-08-07 | Ciba Geigy Ag | 4-alkylthiazolylphosphorsaeurederivate mit pestizider wirkung |
-
1982
- 1982-10-08 AT AT82810418T patent/ATE18044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-08 DE DE8282810418T patent/DE3269209D1/de not_active Expired
- 1982-10-08 EP EP82810418A patent/EP0085275B1/de not_active Expired
- 1982-10-11 FI FI823458A patent/FI823458A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-10-12 DK DK451282A patent/DK451282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-12 GR GR69515A patent/GR77024B/el unknown
- 1982-10-12 ZA ZA827444A patent/ZA827444B/xx unknown
- 1982-10-14 US US06/434,304 patent/US4489069A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-14 AU AU89389/82A patent/AU555533B2/en not_active Ceased
- 1982-10-14 GB GB08229323A patent/GB2122604B/en not_active Expired
- 1982-10-14 NZ NZ202179A patent/NZ202179A/en unknown
- 1982-10-15 NO NO823445A patent/NO823445L/no unknown
- 1982-10-18 JP JP57181513A patent/JPS58135871A/ja active Pending
- 1982-10-19 DD DD82244115A patent/DD203909A5/de unknown
- 1982-10-19 CS CS827420A patent/CS241514B2/cs unknown
- 1982-10-19 HU HU823324A patent/HU188214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 PT PT75704A patent/PT75704B/pt unknown
- 1982-10-20 IL IL67023A patent/IL67023A/xx unknown
- 1982-10-22 PH PH28017A patent/PH20238A/en unknown
- 1982-10-22 RO RO108856A patent/RO85276B/ro unknown
- 1982-10-22 RO RO82114289A patent/RO87991A/ro unknown
- 1982-10-23 KR KR8204766A patent/KR880001716B1/ko active
- 1982-10-27 ES ES516888A patent/ES8506706A1/es not_active Expired
- 1982-10-29 PL PL1982238799A patent/PL137949B1/pl unknown
- 1982-10-29 PL PL1982244185A patent/PL138373B1/pl unknown
- 1982-11-12 SU SU823511357A patent/SU1181545A3/ru active
-
1983
- 1983-10-14 SU SU833657403A patent/SU1384202A3/ru active
-
1984
- 1984-01-31 ES ES529335A patent/ES8605512A1/es not_active Expired
- 1984-05-14 SU SU843740154A patent/SU1318168A3/ru active
- 1984-08-16 ES ES535201A patent/ES8603439A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0092190B1 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| CS266345B2 (en) | Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid | |
| CS252463B2 (en) | Method of methylenediphosphonic acid's derivatives production | |
| US5070082A (en) | Solubilized pro-drugs | |
| HU188214B (en) | Process for preparing new esters of substituted thiazolidine derivatives with mineral acids | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| WO2009100335A1 (en) | Phosphate derivatives of substituted benzoxazoles | |
| US5077283A (en) | Solubilized imidazole pro-drugs | |
| US5116827A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives as solubilized pro-drugs | |
| JPH04261175A (ja) | アミノチアゾール（イミノオキシ酢酸）置換アセチル側鎖を有するベータラクタムの製造法およびその中間体 | |
| CA1317953C (en) | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives | |
| AU2003300691A1 (en) | A method for manufacture of ceftiofur | |
| JPH11501017A (ja) | ３−ピロリジリデン−２−オン−セファロスポリンの誘導体 | |
| CA1324383C (en) | Process for the manufacture of novel substituted aminomethanediphosphonic acids | |
| KR100255436B1 (ko) | 옥타데실-[2-(n-메틸피페리디노)-에틸]-포스페이트, 이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제 | |
| US4582841A (en) | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids | |
| CS241531B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin | |
| CA1189511A (en) | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids | |
| CA1057739A (en) | Pyridinylthiomethyl derivatives of cyanomethylthioacetyl cephalosporins | |
| DD203909A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SUBSTITUIERTER THiAZOLIDlNYLESTER VON M1NERALSAEUREN | |
| EP0140949A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, their use in therapy as antibiotics and a process for the preparation of the novel compounds | |
| CZ650090A3 (en) | Process for preparing 1,1-dioxopenicillanoylmethyl -6-/2-/2-imidazolidinon-1-yl-carbonylamino/-2-phenylacetamido/penicillate | |
| HU181444B (en) | Process for producing o-nitro-phenyl-thiocarbamoyl-carbamates | |
| CS241497B2 (cs) | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |