JPH11501017A

JPH11501017A - ３−ピロリジリデン−２−オン−セファロスポリンの誘導体

Info

Publication number: JPH11501017A
Application number: JP8525987A
Authority: JP
Inventors: ハインツ−クラウス，イングリット; リヒター，ハンス
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 1999-01-26
Also published as: US5925632A; EP0812323A1; MX9706187A; FI973500A0; CA2212345A1; AU4877196A; TR199700859T1; BR9607046A; WO1996026943A1; AR003927A1; FI973500A; CN1176641A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、Ｒ³ＣＯ−又は−Ｃ(Ｒ⁴Ｒ⁵)ＣＯ₂Ｒ⁵であり；ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであるか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵は、一緒になってシクロアルキル基を形成し；Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はカルボン酸保護基であり；Ｒ²は、イソブチル、２，２−ジメチル−プロピル、又はシクロヘキシル−メチルであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｘは、ＣＨ又はＮである］で示されるセファロスポリン誘導体、及び容易に加水分解しうるそのエステル、該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物の水和物並びにそのエステル及び塩の水和物。

Description

【発明の詳細な説明】３−ピロリジリデン−２−オン−セファロスポリンの誘導体本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、Ｒ³ＣＯ−又は− Ｃ(Ｒ⁴Ｒ⁵)ＣＯ₂Ｒ⁶であり；ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであるか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵は、一緒になってシクロアルキル基を形成し；Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はカルボン酸保護基であり、Ｒ²は、イソブチル、sec−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、２−エチル −ブチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、又はシクロヘキシル-メチルであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｘは、ＣＨ又はＮである］で示されるセファロスポリン誘導体、その容易に加水分解しうるエステル、及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物、そのエステル及び塩の水和物に関するものである。式（Ｉ）の上記化合物において、３位の置換基は、Ｅ−型の式（Ｉａ）、又はＺ−型の式（Ｉｂ）として存在することができる。式（Ｉ）の化合物の詳細な実施態様においては、ｎは、１である。更に、Ｒ¹ は、好ましくは水素又はシクロペンチルである。Ｘは、好ましくはＣＨである。式（Ｉ）の化合物は、好ましくはオキシイミノ基においてＺ−型であり、かつ３位の置換基についてはＥ−型である。式（Ｉ）の好ましい化合物としては：（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２ −ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２ −ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２−ジメチル −プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ− ５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２ −ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア− １−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、が挙げられる。本発明は、医薬組成物及び上記の使用方法にも関する。ここにおいて使用されるように、“低級アルキル”の語は、１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖両方の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルなどを指す。 “アラルキル”の語は、アリール基を含むアルキル基を意味する。それは、芳香族及び脂肪族構造の両方を有する炭化水素基、すなわち低級アルキル基の水素原子が、単環式アリール基、例えばフェニル、トリルなどにより置換された炭化水素基である。 “シクロアルキル”の語は、３〜７員の飽和炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味する。ここにおいて使用されるように、“低級アルケニル”は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個のオレフィン二重結合を有する、非置換又は置換された炭化水素鎖、例えばアリル、ビニルなどを指す。 “カルボン酸保護基”の語は、カルボン酸の酸性プロトンを置換するために慣用的に使用されている保護基を指す。そのような基の例は、ベンズヒドリル、ｔ −ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びアリルである。ここにおいて使用されるように、本発明において有用な薬学的に許容しうる塩は、金属から誘導される塩、アンモニウム塩、有機塩基から誘導される第四級アンモニウム塩、及びアミノ酸塩である。好ましい金属塩の例は、例えばリチウム (Ｌｉ⁺)、ナトリウム(Ｎａ⁺)、及びカリウム(Ｋ⁺)などのアルカリ金属から誘導されるもの、例えばカルシウム（Ｃａ⁺⁺）及びマグネシウム（Ｍｇ⁺⁺）などのアルカリ土類金属から誘導されるものであるが、鉄(Ｆｅ⁺⁺又はＦｅ⁺⁺⁺)、アルミニウム(Ａｌ⁺⁺⁺)及び亜鉛（Ｚｎ⁺⁺）などのその他の金属の陽イオン形態も本発明の範囲にある。有機塩基から誘導される第四級アンモニウム塩の例は、テトラメチルアンモニウム(Ｎ⁺(ＣＨ₃)₄)、テトラエチルアンモニウム(Ｎ⁺(ＣＨ₂ＣＨ₃ )₄)、ベンジルトリメチルアンモニウム(Ｎ⁺(Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂)(ＣＨ₃)₃)、フェニルトリエチルアンモニウム(Ｎ⁺(Ｃ₆Ｈ₅)(ＣＨ₂ＣＨ₃)₃)などである。アミンから誘導されるこれらの塩類は、Ｎ−エチル−ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミン又はジアルキルアミンとの塩、並びにアルギニン又はリジンとの塩などのアミノ酸との塩を含む。式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解しうるエステルとしては、そのカルボキシル基（例えば、２−カルボキシル基）が、容易に加水分解しうるエステル基の形態で存在する式（Ｉ）の化合物が、理解される。慣用の形態でありうるそのようなエステルの例は、低級アルカノイルオキシ−アルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル及び１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）並びに低級アルカノイルアミノメチルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）である。他のエステル（例えば、ベンジル及びシアノメチルエステル）も使用することができる。このようなエステルの別の例は次のとおりである：（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル；１−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル；１−（アセチルオキシ）エチルエステル；（５−メチル −２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチルエステル；１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル；及び３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル。本発明化合物の容易に加水分解しうるエステルは、化合物の遊離カルボキシル基、例えば１位のカルボキシル基、及びカルボキシル基−ＣＯＯＲ⁶において形成することができることは、当業者には認識されるであろう。式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及び容易に加水分解しうるエステルは、水和物であることができる。水和は、製造の過程において行うことができ、又は当初は無水であった生成物の吸湿の結果として徐々に起こってもよい。本発明化合物は、強力かつ広域な抗微生物活性を有する抗生物質として有用である。これらは、良好な経口吸収性を有する。本発明による生成物は、例えば消化管（経口）投与のための医薬製剤の形で医薬として使用することができる。本発明による生成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、水剤、乳剤又は懸濁剤の形で経口的に、あるいは坐剤の形で直腸的に投与することができる。これらの化合物を含有する医薬組成物は、当業者にはよく知られた慣用の方法、例えば、成分を適当な非毒性の不活性な治療上適合する固体又は液体担体物質、そして所望により通常の医薬添加剤と共に製剤化することによって調製することができる。化合物は、最終的には適当な経口又は非経口剤型の組成物に具体化されると考えられる。本発明の組成物は、任意の成分として、医薬製剤の製造において通常に使用される種々の添加剤のいずれをも含有することができる。したがって、例えば、この組成物を所望の経口剤型に製剤化する場合には、任意の成分として、共沈水酸化アルミニウム−炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム又は乳糖などの充填剤；トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤などを、使用することができる。しかしながら、ここに列記した任意の成分は、例示のためのみに記載したものであり、本発明がそれらの使用に限定されるものではないことは十分に理解されなければならない。当業界でよく知られているその他の賦形剤も、本発明の実施に使用することができる。無機ばかりでなく有機担体物質も、担体物質として適当である。したがって、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセルについては、例えば乳糖、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩を使用することができる。軟ゼラチンカプセルについて適当な担体は、例えば、植物油、ロウ、油脂並びに半固形及び液体ポリオール類である（しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には担体は必要とされない）。水剤及びシロップ剤の調製に適当な担体物質は、例えば水、ポリオール類、ショ糖、転化糖及びグルコースである。坐剤に適当な担体物質は、例えば天然又は硬化油、ロウ、油脂、半液体又は液体ポリオールである。医薬添加剤としては、通常の保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧変更のための塩類、緩衝剤、コーティング剤、及び抗酸化剤が考慮される。式（Ｉ）の化合物及びその塩、又は水和物は、好ましくは非経口投与のために使用することができ、このためには、水又は等張の通常の塩溶液などの慣用の試薬による希釈のための凍結乾燥又は乾燥粉末として製剤化するのが好ましい。薬理学的に活性な化合物の性質に応じて、本医薬組成物は、哺乳動物、ヒト及び非ヒトにおける感染性疾患の予防及び治療のための化合物を含有することができ、約１０mg〜約４，０００mg、特に約５０mg〜約３，０００mgの１日投与量が通常であるが、ただし、投与量が、哺乳動物の年齢、症状、並びに予防又は治療されるべき疾患の種類に応じて変更されることは当業者には認識されよう。１日当たりの投与量は、単回投与においても、又は数回に分けても投与することができる。平均的な単回投与量としては、約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg 、１，０００mg、及び２，０００mgを考慮することができる。本発明化合物の代表例の試験を行った。インビトロ活性を、ミューラー・ヒントン寒天における寒天希釈法によって、微生物スペクトルにおける最少阻止濃度により測定した。以下の化合物を試験した：Ａ：（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−イソブチル−２ −オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、Ｂ：（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、及びＣ：（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。抗菌スペクトルは以下のとおりである：ＭＩＣ：最少阻止濃度値セフジニル：［６Ｒ−［６ａ，７ｂ（Ｚ）］］−７−（２−アミノ−４−チアゾリル）［（ヒドロキシイミノ）］アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸セフトリアキソン：［６Ｒ−［６ａ，７ｂ（Ｚ）］］−７−（［［２−アミノ− ４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−３−［［（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸本発明の式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、又は容易に加水分解しうるエステルは、本発明により、（ａ）式（II）：［式中、Ｒ²及びｎは、上記に定義したとおりである］で示される化合物又はそのエステルもしくは塩を、式（III）：［式中、Ｒ¹及びＸは、上記に定義したとおりであるか、又はＲ¹は、その反応性官能基誘導体である］で示されるカルボン酸で処理するか、あるいは、（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ²は、上記に定義したとおりであり、Ｒ^fは、水素又はアミノ保護基であり、Ｒ^gは、水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ^hは、水素又はカルボキシ保護基であり、ただしＲ^f、Ｒ^g及びＲ^hの少なくとも一つは、対応する保護基又はその塩である］で示される化合物のアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは（ｃ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解しうるエステルの製造のために、式（Ｉ）のカルボン酸を対応するエステル化に付すか、あるいは（ｄ）式（Ｉ）の化合物の塩もしくは水和物、又は該塩の水和物の製造のために、式（Ｉ）の化合物を、塩もしくは水和物、又は該塩の水和物に変換することにより製造することができる。化合物（II）及び(III)又は化合物(III)の反応性誘導体の実施態様（ａ）による反応は、それ自体既知の方法において行うことができる。化合物（II）のカルボキシル基は、例えば、エステル化により、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）又はベンズヒドリルエステルなどの容易に開裂可能なエステルを形成することによって保護することができる。またカルボキシル基は、前述の容易に加水分解しうるエステルの一つの形で保護することができる。更に、カルボキシル基は、無機又はトリエチルアミンなどの第三級有機塩基との塩形成により保護することができる。式(III)のアシル化剤中に存在するアミノ基は、保護されていることができる。用いることのできる保護基は、例えば、酸加水分解により開裂可能な保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル又はトリチル基）、あるいは塩基性加水分解により開裂可能な保護基（例えば、トリフルオロアセチル基）である。好ましい保護基は、クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、特にはクロロアセチル基である。これらの最後に述べた保護基は、チオ尿素処理により開裂することができる。化合物（II）の７−アミノ基は、例えばトリメチルシリル基などのシリル保護基により保護することができる。式（II）の７−アミノ化合物と式(III)のカルボン酸又はその反応性官能基誘導体との反応において、例えば遊離カルボン酸は、上述の式（II）の化合物のエステルと、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン又はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中において反応させることができ、引き続いてエステル基を開裂させることができる。オキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−５−フェニル−イソオキサゾリウム−３’−スルホネート）は、上記の反応においてカルボジイミドに替えて使用することができる。別の実施態様によると、式（II）の酸の塩（例えば、トリエチルアンモニウムなどのトリアルキルアンモニウム塩）を、不活性溶媒（例えば、前述の溶媒の一つ）中、前述したように式(III)のカルボン酸の反応性官能基誘導体と反応させる。更なる実施態様によると、式(III)のカルボン酸の酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物を、式（II）のアミンと反応させる。該反応は、酸結合試薬の存在下、例えば水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下、又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、又はトリエチルアミンなどの低級アルキルアミンの存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、水を、場合によりテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの不活性有機溶媒との混合物として、使用するのが好ましい。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性有機溶媒中においても行うことができる。式（II）のシリル化化合物を使用する場合、反応は、無水媒質中にて行う。式(III)のアシル化剤に存在するアミノ基を保護する必要がない場合のアシル化のための好都合な替わりの方法としては、カルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを使用することが挙げられる。例えば、２−ベンゾチアゾリルチオエステルは、塩素化炭化水素（例えば、塩化メチレン）などの不活性有機溶媒、アセトン、酢酸エチル、又はこれらの溶媒の水との混合物中において、化合物（II）と反応させることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは、カルボン酸を、不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又は酢酸エチル中において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、特にＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドと反応させることにより用いることができる。式（II）の７−アミノ化合物と、式(III)のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、約−４０℃と＋６０℃との間の温度、例えば室温にて好都合に行うことができる。本発明の方法の実施態様（ｂ）は、式（IV）の化合物に存在する保護されたアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシル基の脱保護（除去）を含み、以下のように行うことができる：アミノ保護基の除去可能なアミノ保護基は、ペプチド化学において用いられるものであって、例えばｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニルなどの置換アルコキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの場合により置換されたアラルキルオキシカルボニル基、トリチル又はベンズヒドリルなどのアラルキル基、あるいはクロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル又はトリフルオロアセチルなどのハロゲン−アルカノイル基などである。好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）及びトリチルである。アミノ保護基は、例えば水性ギ酸による酸加水分解（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基）、又は塩基性加水分解（例えば、トリフルオロアセチル基）によって開裂させることができる。クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基は、チオ尿素処理によって開裂させる。酸加水分解によって開裂されるアミノ保護基は、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸によって除去するのが好ましい。詳細には、ギ酸又はトリフルオロ酢酸を使用する。反応は、酸中で、あるいは塩化メチレンなどのハロゲン化低級アルカンなどの共溶媒の存在下で行う。酸加水分解は、一般に室温にて行うが、若干高温度又は若干低温度でも行うことができる（例えば約−３０℃ 〜＋４０℃の範囲の温度）。塩基性条件下で開裂される保護基は、一般に苛性アルカリ希水溶液により０℃〜３０℃にて加水分解される。クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル保護基は、チオ尿素を用いて酸性、中性又はアルカリ性媒質中、約０℃〜３０℃にて開裂することができる。ヒドロキシ保護基の除去用いることのできるヒドロキシ保護基は、当業界で一般に知られているもので、例えば、 −ヒドロキシイミノ基（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹＝水素）の保護のためには、通常、トリチル、低級アルカノイル、好ましくはアセチル、テトラヒドロピラニル保護基を使用する。これらの保護基は、例えば以下のように除去する： −トリチル９０％ギ酸などの酸性溶媒中、約０〜５０℃ にて、又はトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランにより、約−２０〜２５℃にて；塩酸の有機溶媒溶液中、約−５０〜２５℃にて； −アセチルエタノール／水中の重炭酸ナトリウムなどの弱無機塩基により、約０〜５０℃にて； −テトラヒドロピラニル例えば、エタノールなどのアルコール中のｐ−トルエンスルホン酸などの弱有機酸により、約０℃〜該混合物の沸点にて。カルボキシ官能基の保護基除去エステル保護基として、穏和な条件下で遊離カルボキシル基に容易に変換することができるエステルの形を使用することができ、該エステル保護基は、例えばｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、アリルなどにより例示される。これらの保護基は、以下のように除去する：ベンズヒドリルアニソール、フェノール、クレゾール又はトリエチルシランと共にトリフルオロ酢酸を用いて、約−４０℃〜室温にて；エタノールなどのアルコール中、又はテトラヒドロフラン中、Ｐｄ／Ｃと共に水素を用いて；酢酸中、ＢＦ₃−エテレート（etherate）を用いて、約０〜５０℃にて；ｔ−ブチルアニソール、フェノール、クレゾール又はトリエチルシランと共に、又は無しで、ギ酸又はトリフルオロ酢酸、及びジクロロメタンなどの溶媒を用いて、約−１０℃〜室温にて；ｐ−ニトロベンジルアセトン／水中、硫化ナトリウムを用いて、約０℃〜室温にて；又はエタノールなどのアルコール中もしくはテトラヒドロフラン中、Ｐｄ／Ｃと共に水素を用いて；ｐ−メトキシベンジルギ酸を用いて、約０〜５０℃にて；又はアニソール、フェノール又はトリエチルシランと共にトリフルオロ酢酸を用いて、約−４０℃〜室温にて；アリルパラジウム（Ｏ）２−エチルヘキサン酸のナトリウム又はカリウム塩の存在下で触媒トランスアルキル化反応により、例えばJ．Org．Chem．1982，47， 587 参照。本発明により提供される方法の実施態様（ｃ）により、式（Ｉ）のカルボン酸の容易に加水分解しうるエステルを製造するために、式（Ｉ）のカルボン酸を、所望のエステル基を有する対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応させるのが好ましい。反応は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンなどの有機アミンなどの塩基によって加速することができる。エステル化は、好ましくは、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、又は特にはジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で行う。好ましくは反応は、約０〜４０℃の範囲の温度にて行う。本発明により提供される方法の実施態様（ｄ）により、式（Ｉ）の化合物の塩及び水和物、又は該塩の水和物の調製は、好都合には、例えば水などの溶媒、又は有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトンなど）中、式（Ｉ）のカルボン酸又はその塩を、当量の所望の塩基と反応させることにより、それ自体既知の方法により行うことができる。したがって、塩形成は、有機又は無機塩の添加により行う。塩形成を行う温度は、決定的なものではない。塩形成は、一般的には室温で行うが、室温より若干高温度又は低温度、例えば０℃〜＋５０℃の範囲で行うことができる。水和物の生成は、通常は製造過程において、又は当初は無水であった生成物の吸水の結果として自然に起こる。制御された水和物の製造のためには、完全に又は部分的に無水の式（Ｉ）のカルボン酸又はその塩を、湿潤大気に曝すことができる（例えば、約＋１０℃〜＋４０℃）。本発明による生成物を得るための工程の例は、下記の反応式１及び２である。反応式１１又は２＋３ → ４Ｒ^rが、上記Ｒ^hで定義したカルボキシ保護基であり、Ｒ¹⁰がアミノ保護基である既知の２−セフェムアルデヒド（１）又は３−セフェムアルデヒド（２）の、構造（３）で例示するウィッティッヒ試薬との反応により、カップリング生成物（４）が生じる。本反応は、無機塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなど）、有機塩基（第三級アミン）、ブチルリチウム又はフェニルリチウムなどの有機リチウム、又は１，２−ブチレンオキシドなどのエポキシドのいずれかである塩基の存在下で行う。無機塩基を使用する場合の好ましい溶媒は、水及び水混和性溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、又はアルコールなど）であり；有機塩基を使用する場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒であり；有機リチウムを使用する場合には、ベンゼン又はテトラヒドロフランであり；そしてエポキシドを使用する場合には、エポキシド自体（例えば、１，２−ブチレンオキシド）である。本反応の温度は、−２０℃〜８０℃の範囲である。好ましい条件は、実施例に例示する。反応式１による通常のウィッティッヒ反応において、Ｅ−異性体が、主要生成物である。常に１０％未満のＺ−異性体が形成され、量は試薬及び条件に依存していた。４ → ５化合物（４）を、過酸化水素又は過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸であることができる酸化剤により、スルホキシド（５）に変換する。温度は、−２０ ℃〜室温の範囲であり、適当な溶媒、好ましくは塩素化炭化水素又はベンゼンを使用することができる。５ → ６スルホキシド（５）の脱酸素反応は、ジメチルホルムアミド中、又はジメチルホルムアミドとＮ−メチルアセトアミドの混合溶媒中、三臭化リンの存在下で行う。この反応のための反応温度は、約−４０℃〜約０℃である。６ → ７保護基Ｒ^r及びＲ¹⁰を除去するが、用いる反応条件は、保護基の性質により異なる。Ｒ¹⁰が、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ^rが、ベンズヒドリルである場合、トリフルオロ酢酸を、約−２０℃〜約室温（約２２℃）の温度で使用する。７ → ８化合物（７）のアシル化は、既知の試薬、好ましくは塩化チオニル、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ビス−［ベンゾチアゾリル−（２）］ジスルフィド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は２−ハロＮ−メチルピリジニウム塩により活性化される有機酸を用いて行うことができる。反応は、活性化方法に応じて塩基（無機又は有機塩基）を用いるか、又は用いないで行い、また、水及び水混和性溶媒から、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの不活性溶媒まで、広範囲の溶媒を使用することができる。必要に応じて、Ｒ¹基は、保護基除去に適当な反応条件を用いて更に脱保護することができる。８ → ９化合物（８）の２−カルボキシル官能基を、インビボにおいて容易に加水分解しうるプロドラッグエステルに変換する。Ｒ^Pは、そのＲ^Pの対応するアルコールによるエステル化、又はＲ^Pの対応するハロゲン化物及び塩基を用いる処理による、当業界で既知の任意のエステルであることができ、好ましいエステルは、実施例において例示する。Ｒ¹基は、必要に応じて、保護基除去に適当な反応条件を用いて更に脱保護することができる。ｎ＝１又は２Ｒ²＝上記定義のとおりＲ^h＝フェニル反応式２の工程は、下記のとおりに行う。１から２へ既知のジブロモ酸塩化物（１，ｎ＝１，２）を、適当なアミン又はアミンハロゲン化水素酸塩、及び水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシドなどの有機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンを使用して、アミド（２）に変換することができる。本反応は、無機塩基を使用する場合には、水／ジクロロメタン又は水／クロロホルムなどの二相溶媒混合物中にて行う。有機塩基又は第三級アミンを使用する場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒が好ましい。反応温度は、−１０〜１００℃の範囲である。２から３へＮ−置換ジブロモアミド（２）の閉環は、Dowex ２×１０、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアリールアンモニウム塩、クラウンエーテルなどの触媒を、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液などの塩基と共に使用して、通常の相転移触媒条件下で行うことができる。別法として、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ −ブトキシドなどの強塩基を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテルなどの溶媒中、−７８〜＋８０℃の間の反応温度で用いることができる。１から３へ酸塩化物のブロモラクタムへの直接変換は、第１工程（１から２へ）を、水／ジクロロメタン又は水／クロロホルムなどの二相溶媒混合物中において、塩基として水酸化ナトリウム又はカリウムを用いて行う場合に可能である。Dowex ２× １０、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアリールアンモニウム塩、クラウンエーテルなどの触媒は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析にてアミド（２）が形成された際に添加する。反応温度は、０〜５０℃の範囲である。３から４へトリフェニルホスホニウム塩（４）は、ブロモラクタムを、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの溶媒中、０〜１５０℃の温度にて、トリフェニルホスフィンにより処理することにより調製することができる。実施例１（ａ）ｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−イソブチル−ブチルアミド１．５２ｇ（２０．８mmol）のイソブチルアミンを、３mlの水に溶解し、１３ mlのジクロロメタンを添加した。混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌した。３ml のジクロロメタンに５．０ｇ（１８．９mmol）の２，４−ジブロモブタン酸塩化物(J．Med．Chem.，1987，30，1995)を含む溶液を５分以内で添加した。その後、１．５mlの水に０．８３ｇ（２０．８mmol）のＮａＯＨを含む溶液を、温度が７〜１０℃に維持される速度で添加した。完全に添加した後、この温度で撹拌を３時間継続した。最後に相を分離させ、水性相を１５mlのジクロロメタンにて３回抽出した。合わせた有機相を１７mlの０．５M ＨＣｌにて１回、１４mlの５％重炭酸ナトリウム溶液にて１回、及び１０mlのブラインにて１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒蒸発後、無色の固体を得た。収率：４．５ｇ（７８．９％） IR（フィルム）：3,310 、1,654 、1,552cm^-1 MS（EI）：299（M）（ｂ）ｒａｃ−３−ブロモ−１−イソブチル−ピロリジン−２−オン４．４８ｇ（１４．９mmol）のｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−イソブチル− ブチルアミドを、４０mlのジクロロメタンに溶解し、次いで１７．３mlの５０％水酸化ナトリウム溶液及び０．４８ｇのDowex ２×１０を添加した。混合物を室温にて４時間激しく撹拌した。その後、混合物を５０mlの氷／水に注入し、相を分離させた。水性相を２０mlのジクロロメタンにて３回抽出し、有機相を合わせて２０mlの水にて１回、２０mlのブラインにて１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒蒸発後、得られた無色の油状物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を溶出液としてシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）クロマトグラフィーに付した。収率：２．７４ｇ（８３％）淡黄褐色の結晶 IR(KBr)：2,960、1,694cm^-1 MS(EI) ：219（M）（ｃ）ｒａｃ−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド２．７４ｇ（１２．４mmol）のｒａｃ−３−ブロモ−１−イソブチル−ピロリジン−２−オンを、１２mlのＴＨＦに溶解し、３．４３ｇ（１３．１mmol）のトリフェニルホスフィンを添加した。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下で３日間還流した。室温まで冷却後、懸濁液を吸引濾過し、白色の結晶を氷冷ＴＨＦにて洗浄し、高真空下で乾燥した。収率：４．８ｇ（８０％） IR(KBr)：2,768、1,683、1,436cm^-1 MS(ISP)：402.4（M⁺）（ｄ）（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８− オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２− カルボン酸ベンズヒドリルエステル１６０mlの１，２−ブチレンオキシドに２０．３ｇ（４１．１mmol）の［６Ｒ−（６ａ，７ｂ）］−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル、及び２３．８ｇ（４９．３mmol）のｒａｃ−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン −３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを含む懸濁液を、２時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を溶出液としてシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）クロマトグラフィーに付した。次いで生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収率：２６．５ｇ（８６．３％）白色の粉末 IR(KBr)：1,781、1,742、1,712、1,680cm^-1 MS(ISP)：618.4（M+H⁺）微量分析：Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ（ｅ）（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert− ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン− ３−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１００mlのジクロロメタンに１１．３ｇ（１８．３mmol）の（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３− （１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む溶液を０℃に冷却し、８０mlのジクロロメタンに４．５ｇ（１８．３mmol）のｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％）を含む溶液で、温度を４℃以下に保ちつつ滴下処理した。この温度で更に１時間撹拌後、５０mlの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、相を分離させた。水性相を５０mlのジクロロメタンにて３回抽出し、合わせた有機抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び最後に水にて順次洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤及び溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３mm、酢酸エチル／ｎ −ヘキサン（３：１））により精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た。収率：１０．２ｇ（８７．８％） IR(KBr)：1,796、1,722、1,685cm^-1 MS：634.4（M+H⁺）（ｆ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ −５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルジクロロメタン（２３０ml）、Ｎ−メチルアセトアミド（３２ml）及びＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（３４mm）に、２２．７ｇ（３５．８mmol）の（Ｅ）− （５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ− ５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを含む溶液を、−３０℃に冷却し、温度を−２５℃以下に保ちつつ、ジクロロメタン（３５ml）中の１３．６ml（１４３mmol）の三臭化リンにより処理した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、次いで氷水（１リットル）及びジクロロメタン（６５０ml）の撹拌溶液に注入した。水性相を分離し、ジクロロメタン（各２５０ml）により３回、再抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、最後にブラインにて洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過、及び溶媒留去の後、残渣をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから結晶化して、所望の化合物を白色の粉末として得た。収率：２２．９ｇ（９９．１％） IR(KBr)：1,786、1,721、1,685cm^-1 MS：618.4（M+H⁺）（ｇ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１− イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５ −チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２１．９ｇ、３５．０mmol）を、２４０mlのジクロロメタン及び２３mlのアニソールに溶解した。２℃において、１２０mlのトリフルオロ酢酸を、温度を５℃以下に保ちつつ滴下添加した。添加完了後、氷浴を外し、溶液を環境温度にて２．５時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残留する黄色の油状物を４００mlのジエチルエーテルにゆっくり添加したところ、生成物が沈殿し始めた。１．５時間後に懸濁液をアルゴン雰囲気下で濾過し、残った結晶を１５０mlの酢酸エチル中で２時間撹拌した。懸濁液をアルゴン下で濾過して、所望の生成物を黄色の結晶性粉末として得た。収率：１１．２ｇ（７４．５％） IR(KBr)：1,782、1,680、1,623cm^-1 MS(ISP)：352.3（M+H⁺）微量分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ（ｈ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４８２mg（１．２６mmol）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１ −イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ− ５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を、ジメチルホルムアミド（２１ml）に懸濁し、室温にて１時間撹拌した。この間に形成された溶液に、７６５mg（１．３９mmol）の２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−酢酸１−ベンゾトリアゾールエステルを添加し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残る残渣を酢酸エチルに取った。溶液を水にて２回、次いでブラインにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過及び溶媒留去の後、半固体の残渣を５０mmのジエチルエーテルにて処理し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンにて洗浄し、高真空下で乾燥した。収率：６１０mg（６４．５％） IR(KBr)：1,784、1,675、1,626cm^-1 MS(ISP)：763.2（M+H⁺）（ｉ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア− １−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１６．８ml（２１９．４mmol）のトリフルオロ酢酸を０℃に冷却し、２．０ｇ（２．６２mmol）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ） −１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、温度を５℃以下に保ちつつ、少量ずつ添加した。５分後に、同じ温度にて、０．９６ml（６．０６mmol）のトリエチルシランを滴下にて添加し、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。この間に形成された淡黄褐色の懸濁液を、１００mlのジエチルエーテルに撹拌しつつそそいだ。１時間後に、結晶を濾過によって集め、５０mlのジエチルエーテルにて再処理した。１．５時間後に生成物を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：１．１７ｇ（８６％）淡黄褐色の結晶性粉末 IR(KBr)：1,778、1,670、1,633cm^-1 MS(ISP)：521.3（M+H⁺）微量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂ （ｊ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１ −イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ− ５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１２５mlのジメチルホルムアミドに３．０ｇ（７．７０mmol）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３ −イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を含む懸濁液を、室温にて５０分間撹拌した。この間にほとんどの出発物質が溶解した。次いで、３．４７ｇ（８．５８mmol）の（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−シクロペンチル−オキシイミノ−チオ酢酸５−ベンゾチアゾール−２−イルエステルを添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結晶を濾過により集め、２５mlの酢酸エチル中で１時間、及び１００mlのジエチルエーテル中で１．５時間温浸した。収率：２．９２ｇ（６０．８％）淡黄褐色の結晶 IR(KBr)：1,783、1,676、1,629cm^-1 MS(ISP)：589.4（M+H⁺）微量分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂ 実施例２（ａ）ｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ブチルアミド１（ａ）と同様に、１０ｇ（０．１１５mol）のネオペンチルアミン及び２７．６ｇ（０．１０４mol）の２，４−ジブロモブタン酸クロリドから、ｒａｃ− ２，４−ジブロモ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ブチルアミドを合成した。収率：３２．４ｇ（９８．５％）無色の結晶 IR(KBr)：3,302、1,656、1,566cm^-1 MS(EI) ：298（M-CH₃）（ｂ）ｒａｃ−３−ブロモ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−ピロリジン− ２−オン１（ｂ）と同様に、６４．５ｇ(０．２０５mol)のｒａｃ−２，４−ジブロモ −Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−ブチルアミドの閉環によって、ｒａｃ− ３−ブロモ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−ピロリジン−２−オンを合成した。収率：３０．９ｇ（６４．５％）白色の粉末 IR(KBr)：1,693、1,413cm^-1 MS(ISP)：218（M-CH₃）（ｃ）ｒａｃ−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−ピロリジン −３−イル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド１（ｃ）と同様に、１６．１ｇ（６８．７mmol）のｒａｃ−３−ブロモ−１− （２，２−ジメチルプロピル）−ピロリジン−２−オン及び１９．８ｇ（７５．６mmol）のトリフェニルホスフィンから、ｒａｃ−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを合成した。収率：３１．５ｇ（９２．２％）無色の粉末 IR(KBr)：2,776、1,684、1,482cm^-1 MS(ISP)：416.4（M⁺）（ｄ）（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１（ｄ）と同様に、３０．６ｇ（６１．６mmol）のｒａｃ−［１−（２，２− ジメチルプロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド及び２５．４ｇ（５１．３mmol）の［６Ｒ−（６ａ，７ｂ）］−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン −２−カルボン酸ジフェニルメチルエステルから、（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを合成した。収率：１８．２ｇ（５６．０％）黄色の泡状物 IR(KBr)：1,783、1,743、1,718cm^-1 MS(ISP)：632.4（M+H⁺）（ｅ）（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert− ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２− オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−５，８−ジオキソ−５−チア−１ −アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１（ｅ）と同様に、１８．２ｇ（２８．８mmol）の（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５− チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル及び７．１ｇ（２８．８mmol）のｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％）から、（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−５，８−ジオキソ −５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを合成した。収率：１２．０ｇ（６４．３％）黄色の泡状物 IR(KBr)：1,798、1,723、1,689cm^-1 MS(ISP)：648.3（M+H⁺）（ｆ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト− ２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１（ｆ）と同様に、１２．０ｇ（０．１８５mol）の（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３ −［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルから、２０．１ｇ (０．７４mol)の三臭化リンを用いて還元することにより、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチル− プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５ −チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを合成した。収率：９．５ｇ（８２．９％）淡黄色の粉末 IR(KBr)：1,786、1,721、1,692cm^-1 MS(ISP)：632.4（M+H⁺）（ｇ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［１−（２，２−ジメチル− プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５ −チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１（ｇ）と同様に、９．５０ｇ(０．１５mol)の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−（２，２−ジメチル −プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ− ５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを、４８．５ml(０．６３mol)のトリフルオロ酢酸及び１０mlのアニソール中で脱保護することにより、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７ −アミノ−３−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。収率：４．７ｇ（８５．４％）帯褐色の粉末 IR(KBr)：1,783、1,681、1,626cm^-1 MS(ISP)：366.4（M+H⁺）微量分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ（ｈ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１（ｈ）と同様に、１．０ｇ（２．６２mmol）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７ −アミノ−３−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２− オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ −ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（トリフルオロ酢酸の含有量：４．２５％）及び１．５９ｇ（２．９０mmol）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ酢酸１−ベンゾトリアゾールエステルから、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）− ２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ− ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を合成した。収率：１．４１ｇ（７１．６％）白色の結晶 IR(KBr)：1,785、1,683、1,624cm^-1 MS(ISP)：777.2（M+H⁺）（ｉ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２ −ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８ −オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２ −カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１（ｉ）と同様に、１．４１ｇ（１．８０mmol）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ −アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２ −オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、１１．６ml （１５１．５mmol）のトリフルオロ酢酸及び０．６７ml（４．１７mmol）のトリエチルシラン中で脱保護することにより、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール− ４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。収率：０．９３ｇ（９６．６％）淡黄褐色の結晶 IR(KBr)：1,781、1,669、1,633cm^-1 MS(ISP)：535.2（M+H⁺）微量分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂ （ｊ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１ −（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２ −エン−２−カルボン酸１（ｊ）と同様に、１．０ｇ（２．６２mmol）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７ −アミノ−３−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（トリフルオロ酢酸の含有量：４．２５％）と、１．１６ｇ（２．９０mmol）の（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−チオ酢酸５−ベンゾチアゾール−２ −イルエステルとの反応により、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を合成した。収率：１．２８ｇ（８１．０％）淡黄褐色の粉末 IR(KBr)：1,782、1,679、1,628cm^-1 MS(ISP)：603.3（M+H⁺）微量分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂ 実施例３（ａ）ｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ブチルアミド１（ａ）と同様に、４．７１ｇ（４１．６mmol）の（アミノメチル）シクロヘキサン及び１０．０ｇ（３７．８mmol）の２，４−ジブロモブタン酸クロリドから、ｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ブチルアミドを合成した。収率：１１．４（９０％）淡黄褐色の結晶 IR(KBr)：1,786、1,649、1,568cm^-1 MS(ISP)：342(M) （ｂ）ｒａｃ−３−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−オン１（ｂ）と同様に、１１．４ｇ（３３．４mmol）のｒａｃ−２，４−ジブロモ −Ｎ−シクロヘキシルメチル−ブチルアミドの閉環によって、ｒａｃ−３−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−オンを合成した。収率：８．３ｇ（８５．９％）白色の結晶 IR(KBr)：2,923、1,690cm^-1 MS(ISP)：261（M）（ｃ）ｒａｃ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド１（ｃ）と同様に、８．３０ｇ（３１．９mmol）のｒａｃ−３−ブロモ−１− シクロヘキシルメチル−ピロリジン−２−オン及び９．２０ｇ（３５．１mmol）のトリフェニルホスフィンから、ｒａｃ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを合成した。収率：１５．３ｇ（９１．６％）白色の結晶 IR(KBr)：1,685、1,437 cm^-1 MS(ISP)：442.4（M⁺）微量分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃ＢｒＮＯＰ（ｄ）（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３− エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１（ｄ）と同様に、１４．０ｇ（２６．８mmol）のｒａｃ−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド及び１１．０ｇ（２２．２mmol）の［６Ｒ−（６ａ，７ｂ）］−７− ［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ホルミル−８− オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステルから、（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７− tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを合成した。収率：１２．５ｇ（８５．４％）黄色の泡状物 IR(KBr)：1,783、1,743、1,718cm^-1 MS(ISP)：658.4（M+H⁺）（ｅ）（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert− ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１（ｅ）と同様に、１２．５ｇ（１９．０mmol）の（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５− チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル及び４．７０ｇ（１９．０mmol）のｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％）から、（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル −２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを合成した。収率：６．６ｇ（５１．６％）淡黄色の泡状物 IR(KBr)：1,797、1,723、1,686cm^-1 MS(ISP)：674.3（M+H⁺）（ｆ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］− ８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン− ２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１（ｆ）と同様に、６．６０ｇ（９．８０mmol）の（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−及び（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３− ［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］ −５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２ −エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルから、１０．６ｇ（３９．２mm ol）の三臭化リンを用いて還元することにより、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７− tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−「１−シクロヘキシルメチル−９−オキソ−ピロリジン− ３−イリテンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを合成した。収率：５．６ｇ（８６．９％）無色の結晶 IR(KBr)：1,785、1,719、1,683cm^-1 MS(ISP)：658.4（M+H⁺）（ｇ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル −２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１ −アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１（ｇ）と同様に、５．６０ｇ（８．５０mmol）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）− ７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２− オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ −ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを、２７．４ml（３５７．８mmol）のトリフルオロ酢酸及び５．５mlのアニソール中で脱保護することにより、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３ −［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。収率：３．１ｇ（９３．９％）褐色の結晶 IR(KBr)：2,923、1,781、1,680cm^-1 MS(ISP)：392.4（M+H⁺）微量分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ（ｈ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１（ｈ）と同様に、１．０ｇ（２．４３mmol）（トリフルオロ酢酸の含有量：４．７７％）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５− チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩及び１．４８ｇ（２．７０mmol）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ酢酸１−ベンゾトリアゾールエステルから、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ） −１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］ −８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン −２−カルボン酸を合成した。収率：０．９２ｇ（４７．２％）淡黄褐色の粉末 IR(KBr)：1,784、1,679、1,625cm^-1 MS(ISP)：803.3（M+H⁺）（ｉ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ− ５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１（ｉ）と同様に、０．８７ｇ（１．０８mmol）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ −アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ− ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を、６．９４ml（９０．６ mmol）のトリフルオロ酢酸及び０．４０ml（２．４９mmol）のトリエチルシラン中で脱保護することにより、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ −チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２ −エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を合成した。収率：０．５４ｇ（８８．９％）淡黄褐色の結晶性粉末 IR(KBr)：1,779、1,670、1,634cm^-1 MS(ISP)：561.2（M+H⁺）微量分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂ （ｊ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１ −シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８ −オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２ −カルボン酸１（ｊ）と同様に、１．０ｇ（２．４３mmol；トリフルオロ酢酸の含有量：４．７７％）の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩と、１．０８ｇ（２．７０mmol）の（Ｚ）−２−（２−アミノ− チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−チオ酢酸５−ベンゾチアゾール−２−イルエステルとの反応により、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を合成した。収率：１．２６ｇ（７８．７％）淡褐色の粉末 IR(KBr)：1,780、1,674、1,629cm^-1 MS(ISP)：629.4（M+H⁺）微量分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ_２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、アラルキル、シクロアルキル、Ｒ³ＣＯ−又は− Ｃ(Ｒ⁴Ｒ⁵)ＣＯ₂Ｒ⁶であり；ここでＲ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであるか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵は、一緒になってシクロアルキル基を形成し；Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はカルボン酸保護基であり、Ｒ²は、イソブチル、２，２−ジメチル−プロピル、又はシクロヘキシル−メチルであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｘは、ＣＨ又はＮである］で示されるセファロスポリン誘導体、その容易に加水分解しうるエステル、及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物、そのエステル及び塩の水和物。２．Ｒ¹が、水素であり、ｎが、１である、請求項１の化合物。３．Ｒ²が、イソブチルである、請求項１又は２のいずれか１項の化合物。４．Ｒ²が、２，２−ジメチル−プロピルである、請求項１又は２のいずれか１項の化合物。５．Ｒ²が、シクロヘキシルメチルである、請求項１又は２のいずれか１項の化合物。６．Ｚ−型の３位−置換基を有する、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。７．（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−イソブチル−２ −オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及びこの化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに該化合物及びその塩の水和物。８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及びこの化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに該化合物及びその塩の水和物。９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセチルアミノ］−３−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及びこの化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに該化合物及びその塩の水和物。１０．式（II）：［式中、Ｒ²及びｎは、上記に定義したとおりである］で示される化合物、又はそのエステルもしくは塩。１１．式（IIＡ）：［式中、Ｒ²及びｎは、上記に定義したとおりであり、ｐは、０又は１であり、Ｒ¹⁰は、アミノ保護基である］で示される化合物、又はそのエステルもしくは塩。１２．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含有する、特に感染症の治療及び予防のための医薬製剤。１３．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、（ａ）式（II）：［式中、Ｒ²及びｎは、上記に定義したとおりである］で示される化合物、又はそのエステルもしくは塩を、一般式（III）：［式中、Ｒ¹及びＸは、上記に定義したとおりであるか、又はＲ¹は、その反応性官能基誘導体である］で示されるカルボン酸で処理するか、あるいは、（ｂ）式（IV）：［式中、Ｒ²は、上記に定義したとおりであり、Ｒ^fは、水素又はアミノ保護基であり、Ｒ^gは、水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ^hは、水素又はカルボキシ保護基であり、ただしＲ^f、Ｒ^g及びＲ^hの少なくとも一つは、対応する保護基又はその塩である］で示される化合物のアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは（ｃ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解しうるエステルの製造のために、式（Ｉ）のカルボン酸を対応するエステル化に付すか、あるいは（ｄ）式（Ｉ）の化合物の塩もしくは水和物、又は該塩の水和物の製造のために、式（Ｉ）の化合物を塩もしくは水和物、又は該塩の水和物に変換する、ことを特徴とする方法。１４．請求項１３に記載の方法又はその化学的に自明な同等な方法により調製される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１５．疾患の治療及び予防、特に感染症の治療及び予防のための医薬的に活性な物質としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１６．疾患の治療及び予防、特に感染症の治療及び予防における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。１７．感染症の治療及び予防用医薬の製造のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。１８．実質的にここに記載される新規化合物、処方物、工程及び方法。