CS241497B2 - Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu - Google Patents
Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS241497B2 CS241497B2 CS835280A CS528083A CS241497B2 CS 241497 B2 CS241497 B2 CS 241497B2 CS 835280 A CS835280 A CS 835280A CS 528083 A CS528083 A CS 528083A CS 241497 B2 CS241497 B2 CS 241497B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- pyrimidine
- alkyl
- ethanol
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- -1 alkali metal carboxylate Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- DZXWMORFICYADZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=CN=C2CCCN12 DZXWMORFICYADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRQBMWBNSPOXOR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].N1=CN=CC=C1 Chemical compound [Na].[Na].N1=CN=CC=C1 ZRQBMWBNSPOXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCHECSKPJLMDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-9-carboxylic acid Chemical class C1CCC(C(O)=O)C2=NC(C)=CC(=O)N21 UZCHECSKPJLMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical group C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HSSAXQPNRNFSLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 HSSAXQPNRNFSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I
kde znamenají
R, R1 a R2 nezávisle na sobě vodík nebo Ci- až C4-alkyl,
R3 vodík, Cr až C4-alkyl, fenyl, karboxyskupinu,-nebo karboxylát alkalického kovu, alkoxykarbonyl se 2 až 5 atomy uhlíku, karbamoyl nebo· kyanoskupinu, n 0 nebo 1 a
a) v případě, kdy R9 znamená vodík a R7 a R8, jakož i R5 a R6 představují nyní právě společně další vazbu, znamenají Y a X atom síry a R4 vodík nebo· Cr až C4-alkyl, nebo,
b) v případě, kdy R4 a R6, jakož i R9 a R8, společně představují další vazbu, a R7 znamená vodík, jsou X a Y atom síry a R5 vodík nebo C|- až C4-alkyl, nebo·
c) v případě, kdy R9 a R8, jakož i R7 a R6 představují právě další vazbu, znamená Y a X buď atom síry s negativním nábojem, přičemž R4 a R5 znamenají kationt alkalického kovu, nebo Y a X znamenají atom· síry nebo skupinu vzorce >N—R10 ve kterém R10 reprezentuje vodík nebo· Cp až C4-alkyl a R5 a R4 představují společně skupinu vzorce —(CH2js, ve které s znamená 1, 2, 3 nebo· 4, jakož i jejich opticky aktivních antipodů nebo solí.
Část sloučenin obecného vzorce I vykazuje cennou biologickou aktivitu, jiná část může sloužit jako výchozí látka pro· výrobu cenných biologicky aktivních sloučenin. Vyrobené sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve třech tautomerních formách:
Závisí na přítomných substituentech, zda jedna z tautomerních forem převažuje, nebo· eventuálně dvě tautomerní formy tvoří za daných podmínek v množství prokázaném i spektrofotometrickými metodami rovnovážnou směs. Mezi jednotlivými tautomerními formami je také možná geometrická Z—E isomerie.
Vynález zahrnuje rovněž způsob výroby možných geometrických isomerů a racemických nebo optických forem sloučenin obecného vzorce I.
Je již známo, že se deriváty 2-methyl-4-oxo 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidm-9-karboxylové kyseliny mohou vyrobit katalytickou hydrogenaci odpovídajících nenasycených sloučenin [J. Het. Chem. 13, 797 (1976)].
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém, R, R1, R2, R3, n jsou definovány jako shora, se nechá zreagovat se sirouhlíkem, s výhodou v přítomnosti kationtů alkalického kovu, v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku při O až 120 °C a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě alkyluje alkylačním činidlem, vhodným pro vnesení Cr až C4-alkylové skupiny, popřípadě se nechá zreagovat s alkylendihalogenidem obecného vzorce
Hlg—(CH2)S—Hlg kde
Hlg znamená halogen a s má shora uvedený význam a popřípadě se nechá zreagovat s diaminem obecného· vzorce (CH2)s(NH2)3 kde s má shora uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede v jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo se ze své soli uvolní a/ /nebo se popřípadě získaný racemát obecného vzorce I rozdělí ve své opticky aktivní antipody.
Bylo totiž s překvapením zjištěno, že se methylenová skupina sloučeniny obecného vzorce I, která vzhledem k atomu dusíku zaujímá polohu β, má aktivní atomy vodíku, které se mohou zúčastnit elektrofilních substitučních reakcí.
Reakce podle vynálezu se s výhodou provede tak, že se k alkalickému roztoku sloučeniny obecného vzorce II a sirouhlíku přikapává za mírného zevního· chlazení roztok hydroxidu alkalického· kovu a reakční směs se s výhodou při teplotě místnosti míchá.
Během reakce primárně vytvořené sloučeniny obecného vzorce Ia,
ve kterém znamená
M© kation alkalického kovu a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, se mohou popřípadě izolovat odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Sloučeniny obecného vzorce la se mohou převádět i bez izolace například použitím alkylačních činidel v jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Jako alkoholy se mohou používat methanol, ethanol, n-propanol, nebo isopropylalkohol nebo n-butanol. Jako hydroxidy alkalických koivů přicházejí v úvahu hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II se může použít 1 až 5 molů sirouhlíku.
Pro výrobu sloučenin obecného· vzorce I, kde*R, R1, R2, R3 a n mají shora uvedený význam, X a Y znamená atom síry, R5 a R6, jakož i R7 a R8 představují právě společně další vazbu, se s výhodou sloučenina obecného vzorce I, kde R, R1, R2, R3 a n jsou definovány jako shora a R6 a R7, jakož i R8 a R9 nyní právě představují společně další vazbu, X a Y znamenají atom síry s negativním nábojem a R4 a R5 znamená kationt alkalického kovu, alkylují. Jako alkylační činidla se mohou používat obvyklá činidla.
Lze použít alkylhalogenidy, například methyljodid, ethylbromid, arylalkylbalogenidy, například*benzylcblorid, dialkylsulfáty, například dimethylsulfát, diethylsulfát, trialkylfosfáty, například triethylfosfát, kyselinu benzensulfonovou a alkylester p-toluensulfonové kyseliny, trialkyloxoniumfluoroboritany a jiná obvyklá alkylační činidla.
Reakce se může provádět s výhodou v přítomnosti rozpouštědla při 0 až 160 °C. Jako rozpouštědla se používají rozpouštědla obvyklá při alkylačních a aralkylačních reakcích. Na 1 mol sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou používá 0,3 až 2,0 molů alkylačního nebo aralkylačního činidla. Molární poměr činidel se může popřípadě odklánět od uvedených číselných hodnot.
Pro výrobu sloučenin obecného· vzorce I, kde R, R1, R2, R3 a n jsou definovány jako shora, R6 a R7, jakož i R8 a R9 představují právě nyní další vazbu, X a Y znamenají nyní atom síry a R4 a R5 společně skupinu vzorce — (0Η2)8, ve které s má shora uvedený význam, se nechá zreagovat š výhodou sloučenina obecného vzorce I, kde R, R1, R2, R3 a n jsou definovány jako shora, R6 a R7, jakož i R8 a R9 znamenají právě nyní další vazbu, X a Y znamenají nyní atom síry s negativním nábojem a R4, jakož i R5 jsou kation alkalického kovu, s alkylendihalogenidem.
Reakce se s výhodou provádí za podmínek uvedených pro alkylací.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R, R1, R2, R3, a n mají shora uvedený význam, R5 a R6, jakož i R7 a R8 představují právě nyní další vazbu, R9 znamená vodík, X jakož i Y reprezentují síru a R4 je Cr až C4-alkyl, může se nechat zreagovat aj s alkylačním činidlem, s výhodou v přítomnosti prostředku vázajícího kyseliny, přičemž se získá taková sloučenina obecného vzorce I, kde R, R1, R2, R3 a n mají shora uvedený význam, R6 a R7, jakož i Rs a R9 tvoří nyní společně další vazbu, X jakož i Y reprezentují atom síry a R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají Cr až C4-alkyl.
Jako· alkylační činidla se mohou používat shora zmíněná činidla. Jako prostředky vázající kyseliny jsou výhodné například uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, trialkylamin, uhličitan kovů alkalických zemin. Reakce se mohou s výhodou provádět v přítomnosti rozpouštědla. Reakční podmínky se volí tak, jak je uvedeno shora;
b) se zahřívá s anhydridem kyseliny, přičemž se ze dvou alkyl—S—C=S tvoří 1,3-dithiethanový kruh a rezultuje sloučenina obecného vzorce lb
kde
Rf R1, R2, Rl a n jsou definovány jako shora.
Jako anhydridy kyseliny se s výhodou používají alifatické anhydridy kyselin, například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové. Reakce se s výhodou pro241497 vádí při teplotě varu anhydridu kyseliny.
Pro výrobu sloučenin obecného· vzorce I, kde R, R1, R2, R3 a n jsou definovány jako shora, R6 a R7, jakož i R8 a R9 představují nyní společně další vazbu, X a Y reprezentují skupinu vzorce >N—R10' ve které Rt0 znamená vodík nebo· C,- až C4-alkyl a R4 a R5 tvoří společně popřípadě substituovanou skupinu —(CH2)S, ve které s má shora uvedený význam, se nechá s výhodou shora uvedená sloučenina obecného vzorce I zreagovat
c) s diaminem výše uvedeného vzorce.
V popisu se pod pojmem Ct- až C4-alkyl rozumí alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem.
Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, se mohou vyrobit metodami popsanými v maďarských patentech č. 156 119, 158 089,
162 384, 162 373, 166 577 a v patentu č. 7 212 286.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit v případě, že obsahují karboxylovou skupinu soli alkalických kovů, například sodné nebo· draselné soli, amonné soli, soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté nebo horečnaté nebo mohou tvořit soli s organickými aminy (například triethylaminem).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat především jako farmaceutické meziprodukty. Sloučeniny se mohou nechat zreagovat s aryldiazoniovými solemi a převést v deriváty pyrido[l,2-a]pyrimidinu, substituovaná v· poloze 9 hydrazonovou skupinou, kteréžto· deriváty jsou konečnými produkty, vykazujícími řadu farmaceutických účinků, například antialergický účinek.
Několik zástupců sloučenin obecného vzorce I jsou samy o· sobě PG antagonisty, vykazují další analgetický, antiarteriosklerotlcký, transquilizační nebo jiný účinek.
Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I používají jako farmaceutické účinné látky, je možné v závislosti na oblastí použití podávat pacientům dávku 1 až 1 500 mg pro die jednou denně nebo rozděleně ve více dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat na dražé, tablety, suspenze, injekce, kapsle, prášky, čípky nebo jiné formy, přičemž je možné přidávat látky napomáhající rozpadu a nosiče.
Vynález bude dále blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů, aniž by se tím vynález omezoval pouze na tyto příklady. Příklad 1
5,9 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo·-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidinu a 2,3 ml sirouhlíku se rozpustí ve 35 mililitrech ethanolu a k roztoku se přikape roztok 2,8 g hydroxidu draselného· ve 25 ml ethanolu při 25 až 30 °C. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 9,8 gramu dvojdraselné soli 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (bis-thiolát) methylen ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu.
Příklad 2
K roztoku 9,7 g dvojdraselné soli 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (bis-thiolát)methylen ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidinu, který byl vyroben podle příkladu 1, v 60 ml ethanolu, se za zevního chlazení přikape 4,7 ml dimethylsulfátu a reakční směs se míchá jednu hodinu při 40 °C. Vyloučené žluté krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 7,1 g (86 proč.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (methylthiokarhonyl j -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidinu. Produkt taje po překrystalování z benzenu při 198 až 199 stupních Celsia.
Analýza pro· C!/1HJ8N2O2S2:
vypočteno:
51,51 % C, 5,56 % H, 8,58 % N, nalezeno:
51,70 % C, 5,78 % H, 8,48 % N. Příklad 3
K roztoku 9,7 g dvojdraselné soli 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (bis-thiolát)methylen J-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrldo[ 1,2-a jpyrimidinu, vyrobené podle příkladu 1, v 60 ml ethanolu, se přidá 4,7 g ethylenbromidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 40 °C a vyloučený bromid sodný se odfiltruje. Matečný louh se odpaří na polovinu a krystaly vyloučené po ochlazení se odfiltrují a suší. Získají se 3 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (l,3-dithiolan-2-yliden) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidinu. Produkt taje po překrystalování z ethanolu při 205 až 207 °C.
Analýza pro vypočteno:
53,23 % C, 5,36 % H, 8,27 % N, nalezeno:
53,17 %' C, 5,41 o/0 h, 8,2t2 % N. Příklad 4
3,26 g 3-ethoxykarbomyl-6-methyl-9-(methylthiothioikarbonyl}-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu a 0,6 g ethylendiaminu se zahřívá v 50 ml benzenu 10 hodin k varu. Po ochlazení se vyloučené žluté krystaly odfiltrují, převrství benzenem a suší. Získá se 1,9 g (62 %) 3-ethoxy2 414:9 7 karboinyi-6-inethyl-;9- (2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrj1doí[ 1,2-a jpyrimidinu, který po překrystalování z dimethylformamidu taje při 252 až 254 °C. Analýza pro· 015Η18Ν40;!:
vypočteno:
59,15 % C, 5,90 % H, 18,40 % N, nalezeno.·
5.8.91 % C, 5,85 % H, 18,35 ·% N, Příklad 5
1,0 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-( 2-imidazoliden )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu se rozpustí v 10* ml ethanolu. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a ethanolu. Získá se 0,9 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (2-imidazoliden )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-bis-hydrochloridu, který taje za rozkladu při 190 °C.
Analýza pro ϋ15Η2οΝ403(3ΐ2 vypočteno:
59,15 % C, 5,90 % H, 18,40 % N, nalezeno:
58.91 C, 5,85 % H, 18,35 % N.
Claims (1)
- predmet1. Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I kde znamenajíR, R1 a R2 nezávisle na sobě vodík nebo Cr až e4-allkyl,R3 vodík, Ct- až C4-alkyl, fenyl, karboxyskupinu, nebo karboxylát alkalického kovu, alkoxykarboinyl se 2 až 5 atomy uhlíku, karbamoyl nebo kyanoskupinu, n 0 nebo 1 aa) v případě, kdy R9 znamená vodík a R7 a R8, jakož i.R5 a R6 představují nyní právě společně další vazbu, znamenají Y a X atom síry a R4 vodík nebo C4- až C4-alkyl, neboPří:k:bad 6K roztoku 0,8 g 3-kyano-4-O'XO-4,6,7,8-te-írahydropyrrolo[l/2-a].pyrimldinu a 0,6 ml sirouhlíku v 10 ml ethanolu se přikape roztok 0,6 g hydroxidu draselného y 10 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 1 .hodinu při teplotě místnosti a zahustí s.e za sníženého tlaku. Získá se dvojsodná sůl 3-kyano-8-[ (bis-thiolátjmethylen]-4Oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo.) 1,2-a] pyrimidinu.P ř í k 1 a d 7Dvojsodná sůl kyano -8-[ (bis-thiolát j methylen ]-4-ox o-4,6,7,8-tetrahydr opyrrolo[ 1,2-a jpyrlmidlnu vyrobená podle příkladu 6 se rozpustí ve 20 ml ethanolu, k roztoku se přidá 1,25 g dimethylsulfátu a reakční směs se míchá 1 hodinu při 40 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 0,46 g (36,5 °/o) 3-kyano-8-(methylthiothiokarbonyl) -4-oxo-l,4,6,7-tetrahydropyrrolof 1,2-a] pyrimidinu, který taje při 202 až 203 °C.Analýza pro C10HgN3OS2:vypočteno:47,79 % C, 3,61 % H, 16,72 % N, n 3.1 θ z θ n o *48,01 % C, 3,53 % H, 16,81 % N.YNÁLEZUb) v případě, kdy R4 a R6, jakož i R9 a R8, společně představují další vazbu a R7 znamená vodík, jsou X a Y atom síry a R5 vodík nebo C4- až C4-alkyl, nebo·c) v případě, kdy R9 a R8, jakož i R7 a Rs představují právě další vazbu, znamená Y a X buď atom síry s negativním nábojem, přičemž R4 a R5 znamenají kationt alkalického kovu nebo Y a X znamenají atom síry nebo· skupinu vzorce >N—R10 ve které R10 reprezentuje vodík nebo· až C4-alkyl a R5 a R4 představují společně skupinu vzorce —(CH2)S, ve které s znamená 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich opticky aktivních antipodů nebo solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeR, R1, R2, R3 a n mají shora uvedený vý241497 znám, nechá zreagovaat se sirouhlíkem, s výhodou v přítomnosti kationtu alkalického kovu v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku při 0 až 120 °C a získaná sloučenina se popřípadě alkyluje alkylačním činidlem vhodným pro vnesení Cr až C4-alkylové skupiny, popřípadě se nechá zreagovat s alkvlendihalogenidem obecného· vzorceHlg- (CHa)s-Hlg kde Hlg znamená halogen a s má shora uvedený význam a popřípadě se nechá zreagovat s diaminem obecného vzorce (CH2)s(NH2)2 kde s má shora uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede v jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo se ze své soli uvolní a/nebo se popřípadě získaný racemát obecného vzorce I rozdělí ve své opticky aktivní antipody.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835280A CS241497B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835280A CS241497B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS792973A CS241467B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS528083A2 CS528083A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241497B2 true CS241497B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=5368473
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835280A CS241497B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS792973A CS241467B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS835279A CS241496B2 (cs) | 1979-04-28 | 1983-07-12 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792973A CS241467B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS835279A CS241496B2 (cs) | 1979-04-28 | 1983-07-12 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS241497B2 (cs) |
-
1979
- 1979-04-28 CS CS835280A patent/CS241497B2/cs unknown
- 1979-04-28 CS CS792973A patent/CS241467B2/cs unknown
-
1983
- 1983-07-12 CS CS835279A patent/CS241496B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS527983A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS297379A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241467B2 (cs) | 1986-03-13 |
| CS241496B2 (cs) | 1986-03-13 |
| CS528083A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2506105B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体 | |
| JPS6042384A (ja) | 免疫モデユレ−タ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾ−ルおよびイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン | |
| US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| HU185857B (en) | Process for preparing imidazol/1,2-a/pyridines | |
| JPH0653740B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| CA2195420A1 (en) | Compounds useful as antiproliferative agents and garft inhibitors | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| IE57057B1 (en) | Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| WO1993016076A1 (en) | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| GB1604163A (en) | 5(6)-thio-substituted-benzimidazole-2-amines and n-alkoxycarbonyl derivatives thereof and precursors therefor all having physiological activity | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| US3655658A (en) | 7(alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-cephalosporanate esters | |
| EP0511792A2 (en) | Pyridoprimidine derivatives as antineoplastic agents | |
| NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
| CS241497B2 (cs) | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| US3853880A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridine derivatives | |
| EP0055248A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| US20030088094A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3671534A (en) | 6,6-DI-LOWER ALKYL-2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO {8 2,1-b{9 {11 THIAZOLES | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| SU1301315A3 (ru) | Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты) | |
| JPS588082A (ja) | 置換されたピロロ〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびそれらの製造法 |