JP2506105B2 - 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高血圧の治療に有用である4,5,6,7−テト
ラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸およびその同族体の新規な置換された誘導体に
関するものである。米国特許第4,141,899号には、抗潰
瘍剤および抗分泌剤として4,5,6,7−テトラヒドロイミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン誘導体が開示されている。他
の例はArzneim.Forsch.34（11）巻1467〜1471頁（1984
年）に開示されている。これらの化合物は、６−位に置
換基を欠いているという点において本発明に開示されて
いるものとは異なつている。この変化はイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン環の他の位置における置換と組み合わさ
つて今や抗高血圧活性を有することが判明した新規な化
合物を生ずるものである。1984年１月６日に公開された
大塚製薬の日本特許出願J59095−286Aには、精神抑うつ
活性、血圧降下活性、中枢神経系活性または中枢興奮活
性を有するイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸誘導体が開示されている。

「抗ウイルス剤として有用な新規なイミダゾ−ピリジ
ン−６−カルボキサイド誘導体」と題するベルギー特許
第902,611号には、次式に示されるような番号の位置を
有する核構造のC₆−位におけるアミド官能に限定された
関連化合物が開示されている。

アミド官能に限定されたこのような化合物は、ベルギ
ー特許第902,611号に薬学的に活性な化合物として開示
されている。更に、ベルギー特許第902,611号には、C₆
−位にカルボキシル官能を有する関連化合物が開示され
ているが単に中間体として使用されるにとどまつてい
る。

このように、はじめの３種の前記文献の化合物は、C₄
にスピロ環を有する以外は、N₁、N₃、N₅またはC₄に置換
基を有していないために本発明に開示された化合物と異
なつている。更に、本発明は、前記ベルギー特許第902,
611号において中間体として開示されたカルボン酸基を
有する化合物を除外するものである。このように、本発
明は、後述するような式（Ｉ′）の化合物および薬学的
に許容し得る担体を有する薬学的組成物およびその使用
方法である。このような相違は、従来の技術から自明で
あるとは考えられない変化を意味するものである。

本発明は、式（Ｉ） を有する4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジンの新規な類似体およびその薬学的に許容し得る塩
基または酸付加塩に関するものである。

上式Ｉ中、 （１） は、単結合または二重結合であり、 （２） R₁の１個は存在しそして （ａ） ４〜20個の炭素原子を有するアルキル、または （ｂ） ｛式中ｙは、０、１、２、３、４または５でありそして
Ｒ′はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未
置換のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキ
シ、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級
ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルス
ルホニル、ニトロまたは 〔式中R₁₀は低級アルキル、未置換のまたは低級アルキ
ルにより置換されているフエニルまたは−NHR₁₁（式中R
₁₁は水素または低級アルキルである）である〕から選択
される１〜５個好適には１〜３個の置換分で置換されて
いるフエニルでありそしてＲ″は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、ナフチル、未置換のまたはアルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノ
アルキルアミノ、N,N−低級ジアルキルアミノ、低級チ
オアルキル、低級アルキルスルホニルまたはニトロから
選択される１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分
で置換されたフエニルである｝であり、 （３） R₂は （ａ） 水素、 （ｂ） ハロゲン、 （ｃ） 低級アルキル、 （ｄ） Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中ｘは１、２、３、４また
は５でありそしてＲ′は独立して前述した通りであ
る）、 （ｅ） （式中Ｒ′は独立して前述した通りである）または （ｆ） Ｒ′−CH（OH）−（式中Ｒ′は独立して前述し
た通りである）であり、 （４） R₃は （ａ） Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中ｘおよびＲ′は独立して
前述した通りである）、 （ｂ） （式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通りでありそし
てＲは低級アルキル、シクロアルキル、ナフチル、未
置換のまたはアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルマミノ、N,N−低級
ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルス
ルホニルまたはニトロから選択される１〜５個の置換分
好適には１〜３個の置換分で置換されたフエニルであ
る）、 （ｃ） 〔式中R₅は （ｉ） １〜15個の炭素原子を有するアルキル、 （ii） （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
る）、 （iv） CH≡CR₆R₁（式中R₆は水素または低級アル
キルでありそしてR₁は前述した通りである）、 （ｖ） （式中ｙ、Ｒ′およびR₆は独立して前述した通りであ
る）、 （vi） Ｒ′CH_{2 y}0−（式中ｙおよびＲ′は独立し
て前述した通りである）または （vii） （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
ある）である〕、または （ｄ） 〔式中R₅は独立して前述した通りであり好適にはＲ′
CH_{2 ｙ}（式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通りで
ある）である〕であり、 （５） R₄は、 （ａ） −CH₂OR₇（式中R₇は水素、低級アシルまたは低
級アルキルである）、 （ｂ） （式中、R₇は独立して前述した通りでありそしてR₈は水
素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ） （ｄ） −Ｃ≡Ｎまたは （ｅ） （式中R₉は水素、低級アルキルまたはベンジルである）
でありそして （６） ｎは０、１、２または３である。但し、R₃が
Ｒ′CH_{2 ｘ}または 〔式中R₅はＲ′CH_{2 y}0−または （式中Ｒ′、Ｒ″、ｘおよびｙはそれぞれ前述した通り
である）である〕である場合は、R₉は水素であつてはな
らない。

本発明の化合物（Ｉ）は、式（II） の化合物から合成することができる。

上式II中、 は前述した通りであり、 （１） R_aの１個は存在しそして （ａ） 水素、 （ｂ） １〜20個の炭素原子を有するアルキル、または （ｃ） （式中ｙ、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立して前述した
通りである）であり、 （２） Ｚは酸素または硫黄であり、 （３） R₂は独立して前述した通りであり、そして （４） Ｒは低級アルキル、ヘテロアリール、フエニル
またはベンジル（それぞれが未置換であるかまたは低級
アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノ、Ｎ−
低級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジアルキルアミ
ノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまたは
ニトロから選択される１〜５個好適には１〜３個の置換
分で置換されている）である。

好適な式（Ｉ）の化合物は、R₂がＨであり、R₃が でありそしてｎが１または２である化合物であり、式
（XX）を有する式（Ｉ）の化合物が特に好適である。

（式中、R₁、ｎ、R₄およびR₅は前述した通りである）。

より好適な化合物は、R₁が （式中Ｒ′は未置換のまたは前述のようにして置換され
たフエニルであり、Ｒ″は水素でありそしてｙは０、１
または２である）でありそしてR₅が （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは前述した通りである）であ
る式（XX）の化合物である。

本発明の新規な式（II）の化合物は、前述した式
（Ｉ）の新規な化合物として示される選択された誘導体
の有用な製造中間体である。

更に、前述した式（II）の新規な化合物である選択さ
れた中間体は、また、有用な抗高血圧活性をも有するこ
とが判明した。

このように、本発明による式（II）の好適な化合物
は、（１）式（Ｉ）の好適な化合物の有用な製造中間体
でありそして（２）抗高血圧剤としての用途を有する化
合物である。

抗高血圧活性を有する式（II）の化合物は、式（II
a） を有する化合物である。式中、Ｚは前述した通りであり
そしてR₁₁は３〜５個の炭素原子を有する有枝鎖状アル
キルおよび未置換のまたは前述のようにして置換された
フエニル、好適には１〜３個のメトキシ置換分によつて
置換されているフエニルである。

本発明は、また、本発明の化合物の新規な製法に関す
るものである。即ち、式（Ｉ）の化合物の製法および式
（II）の化合物の製法の何れにも関するものである。

更に、本発明は、薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た式（Ｉ′） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩基また
は酸付加塩の抗高血圧的に有効な量からなる哺乳動物の
高血圧を治療するための医薬組成物に関するものであ
る。

上式Ｉ′中、 （１） は単結合または二重結合であり （２） R₁の１個は存在しそして （ａ） ４〜20個の炭素原子を有するアルキル、または （ｂ） ｛式中、ｙは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ′
はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未置換
のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、
アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジア
ルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホ
ニル、ニトロまたは 〔式中R₁₀は低級アルキル、未置換のまたは低級アルキ
ルによつて置換されているフエニルまたはNHR₁₁（式中R
₁₁は水素または低級アルキルである）である〕から選択
される１〜５個好適には１〜３個の置換分で置換された
フエニルでありそしてＲ″は水素、低級アルキル、シク
ロアルキル、ナフチル、未置換のまたはアルキル、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアル
キルアミノ、N,N−低級ジアルキルアミノ、低級チオア
ルキル、低級アルキルスルホニルまたはニトロから選択
される１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分で置
換されたフエニルである｝であり、 （３） R₂は （ａ） 水素、 （ｂ） ハロゲン、 （ｃ） 低級アルキル、 （ｄ） Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中ｘは１、２、３、４また
は５でありそしてＲ′は独立して前述した通りであ
る）、 （ｅ） （式中Ｒ′は独立して前述した通りである）、または （ｆ） Ｒ′−CH（OH）−（式中Ｒ′は独立して前述し
た通りである）であり、 （４） R₃は （ａ） Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中ｘおよびＲ′は独立して
前述した通りである）、 （ｂ） （式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通りでありそし
てＲは低級アルキル、シクロアルキル、ナフチル、未
置換のまたはアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級
ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルス
ルホニルまたはニトロから選択される１〜５個の置換分
好適には１〜３個の置換分で置換されたフエニルであ
る）、 （ｃ） 〔式中R₅は （ｉ） １〜15個の炭素原子を有するアルキル、 （ii） （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
る）、 （iv） CH＝CR₆R₁（式中R₆は水素または低級アル
キルでありそしてR₁は前述した通りである）、 （ｖ） （式中ｙ、Ｒ′およびR₆は独立して前述した通りであ
る）、 （vi） Ｒ′CH_{2 y}0−（式中ｙおよびＲ′は独立し
て前述した通りである）、または （vii） （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
ある）である〕、または （ｄ） 〔式中R₅は独立して前述した通りであり好適にはＲ′
CH_{2 ｙ}（式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通りで
ある）である〕であり （５） R₄は （ａ） −CH₂OR₇（式中R₇は水素、低級アシルまたは低
級アルキルである）、 （ｂ） （式中R₇は独立して前述した通りでありそしてR₈は水
素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ） （ｄ） −Ｃ≡Ｎ、または （ｅ） （式中Ｒ′_９は水素、低級アルキルまたはベンジルであ
る）であり、そして （６） ｎは独立して前述した通りである。

本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た、式（IIa） （式中、Ｚは酸素または硫黄でありそしてR₁₁は３〜５
個の炭素原子を有する有枝鎖状アルキルであるか、また
は低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノ、
Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジアルキルア
ミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまた
はニトロから選択される１〜５個好適には１〜３個の置
換分で置換されたフエニルである）を有する式（II）の
選択された化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得
る塩基または酸付加塩の抗高血圧的に有効な量からなる
哺乳動物の高血圧を治療するための医薬組成物に関する
ものである。

また、本発明は、式（Ｉ′）の化合物の抗高血圧的に
有効な量または式（II a）の化合物の抗高血圧的に有効
な量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の高血
圧を治療する新規な方法に関するものである。

式（Ｉ）または式（II）の化合物において、１〜20個
および１〜15個の炭素原子を有するアルキルなる語は、
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどおよびそれらの異性体のような上述した数
の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基
を意味する。

ハロゲンは、特に弗素、塩素または臭素を意味する。

低級アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブ
チルおよびそれらの異性体である。

低級アルコキシは、アルキルが低級アルキルである−
Ｏ−アルキルである。

低級チオアルキルはアルキルが低級アルキルである−
Ｓ−アルキルである。

低級アシルオキシは、アルキルが低級アルキルである
アルキル である。

低級アルキルスルホニルは、アルキルが低級アルキル
であるアルキル である。

ヘテロアリールは、２−、３−または４−ピリジル、
１−、２−または４−イミダゾリル、１−、２−、３
−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−また
は３−チエニル、２−または３−フリルまたは１−、２
−または３−ピラゾリルなどである。

シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのようなモノシクロ環またはアダマ
ンチルまたはノルボルニルのようなポリシクロ環を含
め、その環が４〜８個の炭素原子を有する１、２または
３個の飽和環系中に４〜20個の炭素原子を有するもので
ある。それぞれの環は、置換されていないかまたは直鎖
状または有枝鎖状の低級アルキル基によつて置換されて
いる。

式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態、可能な場合は塩
基塩の形態および酸付加塩の形態において使用できる。
３種の形態が本発明の範囲に包含される。実際に、塩形
態の使用は、塩基形態の使用に相当する。本発明の範囲
に含まれる適当な薬学的に許容し得る塩には、塩酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩などを生ずる塩酸および硫酸
のような鉱酸およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような有機酸から
誘導されたものまたは適当な有機または無機塩基のよう
な塩基から誘導されたものがあげられる。本発明の化合
物の塩の形成に適した無機塩基の例は、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩である。

塩は、また、適当な有機塩基を使用して形成すること
もできる。本発明の化合物との薬学的に許容し得る塩基
付加塩の形成に適した塩基は、無毒性でありそしてこの
ような塩を形成するのに十分な強度を有する有機塩基が
包含される。これらの有機塩基は、その限界が当業者に
よつて容易に理解される種類の塩を形成する。単に説明
のために示すものであるが、これらの種類には、メチル
アミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミンのよう
なモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン、モノ−、
ジ−およびトリ−エタノールアミンのようなモノ−、ジ
−またはトリ−ヒドロキシアルキルアミン、アルギニン
およびリジンのようなアミノ酸、グアニジン、Ｎ−メチ
ルグルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルタミ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジア
ミン、Ｎ−ベンジルフエネチルアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンなどが包含される〔例えば、
“Pharmaceutical Salts"J.Pharm.Sci.66（１）巻１〜1
9頁（1977年）を参照されたい〕。

本発明の化合物の塩は、化合物（Ｉ）、（Ｉ′）また
は（II）の遊離塩基を適当な酸または塩基を含有する水
性または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶
解しそして溶液を蒸発させることによつて塩を単離する
か、または塩が直接析出するかまたは溶液の濃縮によつ
て得ることができるような有機溶剤中において反応を行
うようにして化合物（Ｉ）、（Ｉ′）または（II）の遊
離塩基を酸と反応させるかまたは酸基を有する化合物
（Ｉ）、（Ｉ′）または（II）を塩基と反応させること
によつて製造される。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有することがで
きる。すなわち、本発明は、個々の立体異性体およびそ
れらの混合物を包含する。個個の異性体は、当該技術に
知られている方法によつて調製または単離することがで
きる。

本発明の新規な方法を一般的に記載すれば、以下のと
おりである。

方法 Ａ 式 〔式中R₁、ｎおよびR₄は前述した通りでありそしてR₃は （式中R₅は前述した通りである）である〕を有する化合
物の製法においては、式（III） （式中、R₁、ｎおよびR₄は前述した通りである）の化合
物をR₅CO₂HまたはR₅SO₃Hの適当に活性化されたアシル化
誘導体を使用してアシル化する。

好適な方法は、当該技術に知られている変形法を使用
して式（III）の化合物との反応に対してR₅CO₂Hを活性
化するためにジシクロヘキシルカルボジイミドを使用す
るかまたは （式中Halはハロゲン好適には塩素または臭素である）
のようなアシルハライドの製造を包含するかまたは （式中Halはハロゲン好適には塩素または臭素である）
の製造を包含するかまたは式（III）の化合物との反応
に対して混合または対称無水物の製造が包含される。こ
の反応は、もし必要ならば−10℃と溶媒の還流温度との
間でトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基
を加えてアセトニトリル、テトラヒドロフランまたは塩
化メチレンのような非水性溶媒中で実施される。このよ
うにする代りに、R₄がCO₂Hである式（III）の化合物
を、水性の塩基性溶液中で式 を有する選択された化合物でアシル化することもでき
る。

R₄がCO₂Hとして定義される式（Ｉ′）の化合物が望ま
しい場合は、R₄がCOOR₉（式中R₉は低級アルキルまたは
ベンジルである）である化合物を、文献に知られている
標準操作を使用しておだやかな酸性または塩基性条件下
に加水分解することができる。

式（III）の化合物は、塩酸のような強酸の存在下に
π−R₁−置換ヒスチジン誘導体をホルムアルデヒドまた
はジメトキシメタンのようなホルムアルデヒド等価物と
反応させることによつて得られる。この反応は、０℃と
溶媒の還流温度との間で水性媒体中で実施される。R₄が
COOHである化合物（III）を単離しそして低級アルカノ
ールを使用してエステル化することができる。R₄がCOOR
₉（式中R₉は低級アルキルまたはベンジルである）であ
る式（III）の酸は、当該技術に知られている標準方法
を使用して還元してR₄がCH₂OHである化合物を形成する
ことができる。π−R₁−置換ヒスチジンは、既知である
かまたは文献〔Rec.Trav.Chim.91巻246頁（1972年）〕
に知られている種々な方法によつて製造することができ
る。ｎが２である場合は、ホモヒスチジン〔Peptides S
ymp:Proc.11th Eur.Peptide Symposim（1973年）351
頁〕を出発物質として使用する。

方法 Ｂ R₁、R₄、R₅およびｎが以下の（IV）および（Ｖ）に相
当して定義された式（Ｉ）または（II）を有する本発明
の化合物を得る他の操作法は、R₄、R₅およびｎが前述し
た通りである以下に示す式（IV）の化合物をR₁−Ｑ（式
中Ｑは後述するようなアルキル化剤であるのに適した離
脱基である）で処理しそして次に中間体温である式
（Ｖ）（式中R₁、R₄、R₅およびｎは前述した通りであ
る）の化合物を還元剤、好適には酸性媒体中で亜鉛で処
理することからなる。

式（IV）または（Ｖ）の化合物は次の通りである。

適当なアルキル化剤は、R₁−Ｑ（式中R₁は前述した通
りでありそしてＱはハロゲンである）、またはR₁−OH
（式中R₁は前述した通りである）を有するスルホネート
およびトリフルオロスルホネートエステルである。式
（Ｉ）の化合物の置換分R₄は、必要に応じて加水分解に
よつて処理することができる。この方法は、また、方法
Ａにおいて用いるための前述した式（III）の中間体を
製造するために使用することもできる。この場合におい
ては、基 は典型的には水性の酸性条件下における加水分解によつ
て除去することができる。前述した式（IV）の中間体
は、前記式（III）の化合物の製造について記載したと
同様な反応順序によつて即ち、文献〔J.Chem.Soc.PerI
（1979年）2261頁〕に記載された化合物であるτ−フエ
ナシルヒスチジンを使用した酸性ホルムアルデヒド環形
成反応によつて形成される式（VI）（式中R₄は前述した
通り）の化合物のアシル化によつて製造される。

方法 Ｃ 本発明の式（Ｉ）または式（II）を有する化合物なら
びに前述した中間体（III）および（IV）を得ることの
できる他の方法は、スピナシンとしても知られている4,
5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸またはそのアルキルエステル〔Hopp
e−Seyler Zeitschrift.Physiol.Chem.（1949年）284巻
129頁〕をそれぞれ式RN＝Ｃ＝ＯまたはRN＝Ｃ＝Ｓのイ
ソシアネートまたはイソチオシアネートで処理して式
（VII） （式中ＺおよびＲは前述した通りである）の化合物を得
ることからなる。本発明の第２の部分に記載された式
（II）の選択された化合物は、この方法で製造されそし
て次のように示すことができる。

上述した式（VII）の化合物は、更に、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドなどのような極性の非プ
ロトン性溶媒中において強塩基典型的には水素化ナトリ
ウムまたはカリウム、またはナトリウムアルコキシドの
存在下に方法Ｂに記載したようなアルキル化剤R₁−Ｑで
処理して式（VIII）（式中Ｚ、ＲおよびR₁は前述した通
りである）の化合物および式（IX）（式中Ｚ、R₁および
Ｒは前述した通りである）の化合物の混合物を得ること
によつて式（Ｉ）の化合物に変換される。これらは、結
晶化またはクロマトグラフイーによつて分離することが
できる。

次に、式（VIII）または（IX）の化合物は、中程度の
塩基性条件下例えば水性のアルコール媒体中でアルカリ
金属水酸化物で溶解が起るまで還流下に処置して化水分
解し、R₅が （式中Ｒ′およびｙは前述した通りでありそしてR₆はＨ
である）である式（Ｉ）の化合物となすかまたはよりは
げしい塩基性条件下例えば濃アルカリ金属水酸化物溶液
で還流下に延長された時間処理してR₄がCO₂Hである式
（II）の中間体を得る。また、前述した式（III）およ
び（VI）の中間体は、イソシアネートまたはイソチオシ
アネートとの反応によつて直接前述した式（VIII）また
は（IX）の化合物に変換することもできる。

R₂がＨ以外のものである本発明の式（Ｉ）または（I
I）の化合物は、既に記載した中間体を変換することに
よつて製造することができる。このように、R₂がＨであ
り、R₁が前述した通りであり、R₄がCH₂OR₇でありそして
R₃がCOR₅である式（Ｉ）の化合物、前述したような（VI
II）の化合物または式（IX）の化合物は、溶媒中で臭素
またはＮ−ブロモサクシンイミドのような臭素化剤で処
理してR₂がBrである式（Ｉ）の化合物またはR₂がBrであ
る式（II）の化合物を得ることができる。特に有用なも
のは、以下に示す式（Ｘ）の中間体である。

（式中好適な保護基はトリアルキルシリルである）この
化合物は、低温度で無水溶媒中アルキルリチウム試薬好
適にはｎ−ブチルリチウムで処理してリチオ誘導体を形
成させそしてこれをアルキル化剤R₂−Ｑ（式中Ｑは前述
した通りである）、アルデヒドまたはケトンまたは適当
なカルボン酸誘導体と反応させて前述したような他のR₂
部分を結合させることができる、更に、前記方法Ａ、Ｂ
またはＣに説明した操作に続き式（Ｘ）の中間体の処理
を行つて化合物（Ｉ）を形成させる。

またはＺが０である前述した式（VIII）または（IX）
の化合物をトリエチルアミンのような第３級有機塩基の
存在下非プロトン性溶媒中においてアロイルハライドと
反応せしめてR₂が （式中Ｒ′は前述した通りである）である式（II）の化
合物を得ることができる。この基は、更に当該技術に知
られている方法を使用して還元および脱酸素して前述し
たような他のR₂置換分となすことができる。

前述した一般的製法の要約は、次のスキームによつて
示すことができる。

ある情況下においては、前記方法における中間体（I
I）および（III）のＮまたは０を公知の適当な保護基で
保護することが必要である。このような適当な酸素およ
び窒素保護基の導入および除去は、有機化学の技術にお
いて、公知である。例えば（１）J.F.W.McOmic編集の
「Protective Groups in Organic Chemistry」（1973
年、ニユーヨーク）43頁以下、および95頁以下（２）J.
F.W.McOmie:「Advances in Organic Chemistry」３巻19
1〜281頁（1963年）、（３）R.A.Borssonas:「Advances
in Organic Chemistry」３巻159〜190頁（1963年）お
よび（４）J.F.W.McOmie:Chem.＆Ind.603頁（1979年）
を参照されたい。

適当な酸素保護基の例は、ベンジル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メチル、イソプロピル、エチル、第３級ブ
チル、エトキシエチルなどである。Ｎ−Ｈ含有部分の保
護は、本発明の化合物の製造について記載した方法のあ
る場合において必要である。適当な窒素保護基は、ベン
ジル、トリフエニルメチル、トリアルキルシリル、トリ
クロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシカルボ
ニル、ビニルオキシカルバメートなどである。

本発明の化合物の製造について記載した方法におい
て、保護基の必要性は当業者によつてよく認識されてお
り従つて、具体的には例示していないけれども、適当な
保護基の使用は必然的にスキームの方法によつて暗示さ
れている。

反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフイーなど
のような慣用の方法によつて単離される。一般に、出発
物質は既知であつて商業的に購入するかまたは既知方法
によつて合成することができる。

式（Ｉ）および式（II a）の化合物およびその薬学的
に許容し得る塩基または酸付加塩は、高血圧の治療にと
つての抗高血圧剤として有用である。

薬理学的評価 抗高血圧剤としての式（Ｉ）および（II a）を有する
本発明の化合物の有用性は、標準的な薬理学的試験操作
における有効性、例えば¹²⁵I−アンギオテンシンII結合
の阻止における有効性または２−腎臓、１−クリップゴ
ールドブラツト高血圧ラツト（RHR）または自然発症高
血圧ラツト（SHR）における意識のあるラツトの平均動
脈血圧の有意な低下を惹起する有効性によつて証明され
る。

このように、例えば１〜100mg/kgの範囲の投与量で腹
腔内または経口により２−腎臓１−クリツプゴールドブ
ラツト（腎）高血圧ラツトに投与した場合〔S.Sen等：
“慢性腎高血圧ラツトにおけるレニン−アンギオテンシ
ン系の役割"Hypertension1:427〜434頁（1979年）およ
びClin.Soc.57:53〜62頁（1979年）“良性および悪性の
１−および２−腎臓ゴールドブラツト高血圧ラツトにお
けるアンギオテンシン形成遮断の延長を有する抗高血圧
効果”を参照されたい〕、式（Ｉ）の化合物は、血圧の
10〜80mmHgの低下を起す。式（Ｉ）の化合物は、また、
ラツトの副腎レセプター標本に対するアンギオテンシン
IIの結合に拮抗することが判つた〔J.G.Douglas等の操
作:Endocrinology106巻120〜124頁（1980年）〕。内因
性昇圧ペプチドであるアンギオテンシンIIの作用に拮抗
する化合物は、有効な抗高血圧剤であることが知られて
いる〔I.Reid:Arch Int.Med.145巻1475〜1479頁（1985
年）、N.K.Hollenberg:Am.Rev.Pharmacol.Toxicol.19巻
559〜582頁（1979年）〕。更に、式（II）の化合物は、
この後者の性質を有していないけれども、経口的に与え
られた１〜100mg/kgの投与量で自然発症高血圧ラツトの
血圧を低下させることが判つた。この試験は、ヒトの抗
高血圧活性の良好な予知であることが判つている〔東京
の医学書院社およびベルリン、ハイデンベルグおよびN.
Y.のスプリンガーフエルラグ社のK.岡本編集の“自然発
生高血圧−その病原論および併発症”、およびH.J.ベー
カー編集「The Laboratory Rat」Vol II.アメリカン・
カレツジ・オブ・ラボラトリー・アニマル・メジシン・
シリーズ（アカデミツク・プレス発行）"Research Appl
ications"、（1980年）168〜170頁を参照されたい〕。
式（Ｉ）の最善に置換された例の腎高血圧ラツトにおけ
るアンギオテンシン結合阻止活性および血圧低下活性
は、第１表に示される通りである。式（II）の最善に置
換された例の自然発症高血圧ラツトにおける血圧低下活
性は第２表に示される通りである。

特に、第１表および第２表のデータが得られる試験操
作についてのプロトコールは次の通りである。

抗高血圧評価（AHP3） 意識のあるラツトの大動脈血圧および心拍数を直接監視
する方法 ポリエチレンカニユーレを外科的に具備せしめた無拘
束の意識のあるラツトの拍動血圧（BP）の連続的な監視
を、コンピユーター補助データー補足スキーム（CADC
S）によつて行なう。方法の基本的要素は、カニユーレ
挿入操作およびCADCSである。

方 法 カニユーレ挿入操作：ラツトをテラゾール（1:1のチ
レタミンHClおよびゾラゼパムHCl）（20〜40mg/kg、I
M）で麻酔しそして中間線切開によつて下行大動脈を露
出させる。ポリエチレン管から製作したカニユーレを腎
動脈の下の小形刺し孔を経て大動脈に挿入する。刺し孔
は刺し部位の上下において締めた大動脈の一部分と共に
23G使い捨て針によつてつくる。PE100（内径0.86mm）母
体およびPE50（内径0.58mm）尖端からなるカニユーレ
を、トロカールに取り付け、腰腹筋を通して挿入しそし
て背の中間線に沿つて皮下的に通しそして耳の間に出
す。カニユーレを腰腹筋にそしてスケールラエ（Scalul
ae）（３−０のグリーンの組みひも縫い目）間に固定す
る。中間線切開を連続重複縫い目（４−０クロニツク）
を使用して２工程（はじめに筋肉次に皮膚）で閉じる。
次に、それぞれのラツトにペニシリン30,000単位（ペニ
シリンＧプロカイン滅菌溶液）を皮下投与する。

カニユーレを保護しそしてラツトの相対的に自由な運
動を与えるように設計された馬貝−ばね−さるかん装置
をラツトに具備させる。馬貝は、金属板にセメント固定
したナイロンフツクおよびループテープからつくられて
おりそして金属板可ばねワイヤー（18−８ステンレス
鋼）に対して真輪さるかんが取り付けられている。それ
ぞれのポリエチレンカニユーレをばねを通しそしてさる
かんを経て圧力トランスジユーサー（プエルトリコ、Ha
to ReyのStatham InstrumentsのModel P 23Gb）および
注入ポンプ（MA、CambridgeのOrion ResearchのSage Mo
del 234−７）にPE100管によつて接続する。試験中、ラ
ツトに、凝結形成を防止するために、ヘパリン添加生理
食塩溶液を連続して緩慢に注入（24時間当りヘパリン約
400mlまたは40単位）する。更に、大動脈脈拍圧（収縮
期−拡張期）が25mmHg以下である場合に、ヘパリン添加
生理食塩溶液によるカニユーレの“潅流（flushes）”
を実施する。

CADCS:32匹のラツトのそれぞれの拍動血圧を２個のシ
グナル状態調節装置（オハイオ州、Clev.,Gould）によ
つて連続的に監視する。これらの装置からのシグナルを
監視しそして平均、収縮期および拡張期の血圧に対する
ならびに心拍数に対するデイジタルデータを２個の実験
室内コンピユーター（Ca.州 Cupertino Hewlett Packar
d）によつて５分毎に計算する。これらの実験室内コン
ピユーターは、この５分毎のデータの32日分を保管する
能力を有している。２個の実験室内コンピユーターから
のメーンフレームリサーチコンピユーターとの連結によ
りデーター分析およびレポート作成しうる。全体のスキ
ームは、圧力トランスジユーサーからの主シグナルをモ
ジユレートし、平均、収縮期および拡張期の血圧ならび
に心拍数に対する５分毎のデータ値を実験室内コンピユ
ーターによつて計算しそしてメーンフレームリサーチコ
ンピユーター上で要約データを作成することからなる。

血圧または心拍数に対する薬剤の作用を監視するため
に、自然発症高血圧ラツト（SHR）またはレニン−依存
性２−腎臓１−クリツプゴールドブラツト高血圧ラツト
（RHR）に試験化合物を腹腔内または経口により投与す
る。ラツトに３日間連続して毎日一回投与しそして投与
の最後の日以後24時間血流力学的変数を連続的に監視す
る。

従つて、本発明はまた、高血圧を治療するための薬学
的組成物および相当する薬学的組成物を高血圧にかかつ
たヒトを包含する哺乳動物に経口または非経口的に投与
することからなる高血圧の治療方法を包含する。組成物
は、適当な単位使用形態で式（Ｉ′）または式（II a）
の化合物を含有する。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造するには、不
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
ることができる。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散
性顆粒、カプセル、カシエーおよび坐剤を包含する。固
形の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種ま
たはそれ以上の物質であることができる。それは、ま
た、カプセル化物質であつてもよい。粉剤においては、
担体は微細な活性化合物と混合される微細な固体であ
る。錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な
結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大
きさに圧縮する。粉剤および錠剤は、好適には、活性成
分５または10乃至約70％を含有する。適当な固形担体
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、殿
粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワツク
ス、カカオ脂などである。製剤化なる語は、活性成分
（他の担体を用いるかまたは用いずして）が担体によつ
て囲まれ、結果として、担体が活性成分と一緒になつた
カプセルを与えるような担体としてのカプセル化物質と
活性化合物との処方物を包含することを企図するもので
ある。同様に、カシエーも包含される。錠剤、粉剤、カ
シエーおよびカプセルは、経口投与に適した固形の使用
形態として使用することができる。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの混合物ま
たはカカオ脂のような低融点ワツクスをはじめにとか
し、そして活性成分を例えば撹拌によつてその中に均質
に分散する。溶解した均質な混合物を、次に、都合のよ
い大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによつて固化
させる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含
する。例として、非経口注射用の水または水プロピレン
グリコール溶液をあげることができる。液状の製剤は、
また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製
剤化することもできる。経口使用に適した水溶液は、活
性成分を水に溶解させそして必要に応じて適当な着色
剤、風味料、安定剤および濃厚化剤を加えることによつ
て製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液
は、粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
および他の公知の懸濁剤と一緒に微細な活性成分を水に
分散することによつて製造することができる。

また、使用直前に経口または非経口的に投与するため
の液体形態の製剤に変換すべく企図された固体形態の製
剤も包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液
および乳濁液を包含する。これらの特定の固体形態の製
剤は、もつとも有利には単位投与形態で提供されそして
そのまゝ単一の液状投与単位となすために使用される。
このようにする代りに、液状形態に変化した後、注射
器、茶さじまたは他の容量測定容器などで液状形態の製
剤の所定の容量を測定することによつて多数回の個々の
液体投与量を得ることができるように十分な量の固体を
提供することもできる。多数回の液体投与量をそのよう
にして製造する場合は、ありうる分解を遅延させるため
に、液体投与量の未使用の部分を低温度（例えば冷却
下）に維持することが好適である。液状形態に変換すべ
く企図された固体形態の製剤は、活性物質以外に風味
料、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、
分散剤、濃厚化剤、可溶化剤などを含有することができ
る。液状形態の製剤を製造するために使用される液体
は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレン
グリコールなどならびにこれらの混合物である。通常、
使用される液体は、投与方法に関連して選定される。例
えば、多量のエタノールを含有する液状製剤は、非経口
的使用にとつては適当でない。

薬学的製剤は、単位投与形態にあるのが好ましい。こ
のような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量
を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態
は、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルま
たはアンプル中の粉末のような不連続量の製剤を含有す
る包装形態となし得る。単位使用形態は、また、カプセ
ル、カシエーまたは錠剤それ自体であつてもよくまたそ
れは包装した形態のこれらの何れかの適当な数であつて
もよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用
および活性成分の力価によつて0.1〜500mg好適には１〜
100mgの間を変動または調節できる。もし必要ならば、
組成物は、また、他の相容性の治療剤を含有することが
できる。

前述したような治療的使用においては、70Kgの患者に
対する哺乳動物の使用量範囲は、１日につき体重1Kg当
り0.1〜150mgまたは好適には１日につき体重1Kg当り１
〜100mgである。しかしながら使用量は、患者の必要
性、治療される病気の程度および使用される化合物によ
つて変化することができる。

特定の情況に対する適正な使用量の決定は、当業者の
熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適な投
与量より少ない少量で開始される。その後、情況下にお
ける最適の効果に達するまで、使用量は少量ずつ増量さ
れる。適宜上、もし必要ならば、全体の一日当りの使用
量を分割しそして１日の間に少量ずつ投与することがで
きる。

以下の例により更に本発明を説明する。しかしなが
ら、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

以下の例は、一般に前述した方法Ａ、ＢおよびＣを具
体的に説明するものである。

方法 Ａ 例 １ メチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５
−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート ジクロロメタン70ml中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物11.8mlの溶液を−70℃に冷却し、そして１−ア
ダマンチル−２−ヒドロキシエタン12.6g、ジイソプロ
ピルエチルアミン12.2mlおよびジクロロメタン70mlから
なる溶液を滴加処理する。溶液を45分にわたつて−55℃
に加温し次にジクロロメタン70ml中のN,1−ビス−BOC−
ヒスチジンメチルエステル〔J.Chem.Soc.,Perkin Tran
s.I（1982）1553〜61〕25gの溶液を滴加する。次に、反
応混合物を25℃で24時間撹拌しそしてはげしく撹拌しな
がらpH7の0.25M燐酸カリウム緩衝液（500ml）に注加す
る。有機層を分離し、同じ緩衝液で洗浄し、乾燥しそし
て濃縮する。３−（２−（１−アダマンチル）エチル）
−Ｎ−BOCヒスチジンメチルエステルを、シリカゲル上
のクロマトグラフイー（99:1のクロロホルム−メタノー
ル）によつてゴム状物質として単離する。NMR（CDCl₃）
3.85（m,2H,NCH₂）。

前記生成物の一部（8.4g）を還流下で加熱しながら6N
HCl 350mlで2.5時間処理する。蒸発によつてガラス状
物質として３−（２−（１−アダマンチル）エチル）ヒ
スチジンジ塩酸塩を得る。NMR（D₂O）8.85（s,1H,2−I
m）、7.55（s,1H,5−Im）。

1N HCl 100ml中の３−（２−（１−アダマンチル）エ
チル）−ヒスチジン・2HCl 7.8gの溶液を36％ホルムア
ルデヒド5mlで処理し、25℃で30分、次いで還流下で90
分撹拌する。蒸発して、白色固体として１−（２−（１
−アダマンチル）エチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ジ塩
酸塩を得る。NMR（D₂O）8.90（s,1H,2−Im）。

メタノール350ml中の前記カルボン酸8.0g溶液を、ト
リメチルオルトホルメート35mlで処理し、無水のHClを
飽和しそして還流下で６時間加熱する。得られた溶液を
蒸発して泡状物質を得、ジクロロメタン350mlに懸濁し
そして冷10％Na₂CO₃ 350mlを滴加処理する。有機層を分
離し、乾燥しそして蒸発して、ゴム状物としてメチル−
１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−4,5,6,7−
テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボキシレートを得る。NMR（D₂O＋DCl）4.08（s,3
H,CO₂Me）。

ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1g、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物1.10g、ジフエニル酢酸1.1gお
よびアセトニトリル25mlの混合物を、25℃で10分撹拌し
次にアセトニトリル25ml中のメチル−１−（２−（１−
アダマンチル）エチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレー
ト2.0gの溶液で処理する。得られた懸濁液を25℃で48時
間撹拌し、過しそして液を蒸発し、ジクロロメタン
に溶解し、10％Na₂CO₃で洗浄し、乾燥し次に濃縮する。
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理（クロロホル
ム）してメチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチ
ル）−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキ
シレートを得る。NMR（CDCl₃）3.63（s,3H,CO₂Me）、5.
35（s,1H,CHPh₂）。

例 ２ １−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５−ジフエ
ニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 テトラヒドロフラン−メタノール（3:1、20ml）中の
メチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５
−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート
2.0gの溶液を、25℃で1N NaOH 4.1mlで処理する。６時
間後に、溶液を蒸発し、残留物を水10mlに懸濁しそして
1N HCl 4.1mlで処理する。得られた沈殿を過によつて
集めそして乾燥して白色の固体として１−（２−（１−
アダマンチル）エチル）−５−ジフエニルアセチル−4,
5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸を得る。MS（FAB）524（Ｍ＋１）。
融点168〜175℃または187〜200℃（分解）。

例 ３ メチル−１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−ジフ
エニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート 例１における１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタ
ンの代りに２−シクロヘキシルエタノールを使用するこ
とによつて、この付加物を得る。NMR（CDCl₃）3.81（t,
2H,NCH₂）。

例 ４ １−（２−シクロヘキシルエチル）−５−ジフエニルア
セチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例３からのメチルエステルを例２に記載した操作を使
用してけん化して白色固体としてこの酸を得る。MS（FA
B）472（Ｍ＋１）。融点137〜140℃。

例 ５ メチル−１−（２−フエニルエチル）−５−フエニルア
セチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート 例１における１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタ
ンの代りに２−フエニルエタノールそしてジフエニル酢
酸の代りにフエニル酢酸を使用することによつて、この
付加物を得る。NMR（CDCl₃）4.08（ｔのd,2H,NCH₂）。

例 ６ １−（２−フエニルエチル）−５−フエニルアセチル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸 例５のメチルエステルを例２に記載した操作を使用し
てけん化して白色の固体としてこの酸を得る。MS（DE
I）389（Ｍ）。融点215〜220℃。

適当な出発物質を使用して例１〜６に類似した方法で
そして一般に方法Ａに記載したようにして、式（Ｉ）の
相当する化合物を製造する。

例 ７ （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（３−メチル
ブチル）−５−（フエニルアセチル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点168〜171
℃。

例 ８ （Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−4,5,6,
7−テトラヒドロ−５−（フエニルアセチル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸（R₁はシ
クロヘキシルエチルである）。融点200〜205℃。

例 ９ （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフエニル）アセチ
ル〕−１−（２−シクロヘキシルエチル）−4,5,6,7−
テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸。融点144〜149℃。

例 10 （Ｓ）−５−（シクロヘキシルアセチル）−１−（２
−シクロヘキシルエチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。MS
（DEI）401（ｍ）。

例 11 メチル−１−（３−メチル−４−ニトロフエニル）メチ
ル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート ジクロロメタン50ml中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物5.55mlの溶液を、−75℃に冷却しそして３−メ
チル−４−ニトロベンジルアルコール5.52g、ジイソプ
ロピルエチルアミン5.75mlおよびジクロロメタン50mlか
らなる溶液を滴加処理する。得られた混合物を−75℃で
30分撹拌し次にジクロロメタン50ml中のN,1−ビス−BOC
−ヒスチジンメチルエステルの溶液を滴加処理する。反
応混合物を16時間にわたつて25℃に加温しそしてはげし
く撹拌しながらpH＝７の0.25M燐酸カリウム緩衝液（300
ml）に注加する。有機層を同じ緩衝液で洗浄し、乾燥し
次に濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフイー（9
9:1のクロロホルム−メタノール）によつて３−（４−
メチル−３−ニトロフエニル）メチル−ｎ−BOC−ヒス
チジンメチルエステルをゴム状物質として単離する。NM
R（CDCl₃）2.55（s,3H,ArMe）、1.34（s,9H,t−Bu）。

還流6N HCl中の上起ゴム状物質の加水分解により３−
（３−メチル−４−ニトロフエニル）メチルヒスチジン
ジ塩酸塩が得られる。これを、例におけるようにホルム
アルデヒドで処理しそしてエステル化して固体としてメ
チル−１−（３−メチル−４−ニトロフエニル）メチル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボキシレートを得る。NMR（CDCl₃）5.
08（s,2H,CH₂Ar）。

ジシクロヘキシルカルボジイミド16.7g、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物10.9g、ジフエニル酢酸17.2g
およびアセトニトリル150mlの混合物を、25℃で15分撹
拌し次にアセトニトリル125ml中のメチル−１−（３−
メチル−４−ニトロフエニル）メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボキシレート25.4gの溶液で処理する。得られた懸濁
液を、25℃で48時間撹拌し、過しそして液を蒸発
し、ジクロロメタンに溶解し、10％Na₂CO₃で洗浄し、乾
燥しそして蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフイ
ー（99:1のクロロホルム−メタノール）により泡状物質
が得られる。これは、メタノールですりつぶすと結晶化
する。MS（FAB）525（Ｍ＋１）。

例 12 メチル−１−（４−アミノ−３−メチルフエニル）メチ
ル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート テトラヒドロフラン−メタノール（2:1、600ml）中の
メチル−１−（４−ニトロ−３−メチルフエニル）メチ
ル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート31.2gの溶液を、50psiの水素圧の下で26時間ラネ
ーニツケル8.0gで処理する。触媒を過によつて除去し
そして液を蒸発して泡状物質を得る。NMR（CDCl₃）6.
77（ｓ＋d,2H,2,6−Ar）、6.60（d,1H,5−Ar）。融点18
2〜188℃。

例 13 １−（４−アミノ−３−メチルフエニル）メチル−５−
ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例12からのメチルエス
テルをけん化して白色の固体としてこの酸を得る。MS
（FAB）481（Ｍ＋１）。

例 14 メチル−１−（４−ジメチルアミノ−３−メチルフエニ
ル）−メチル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−
カルボキシレート エタノール150ml中のメチル−１−（４−アミノ−３
−メチルフエニル）メチル−５−ジフエニルアセチル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボキシレート2.9gの溶液を、連続的に36
％ホルムアルデヒド2.5ml、1N HCl 12mlおよびNaCNBH
₃1.2gで処理する。20分後に、さらに1N HCl 12mlを注射
器ポンプにより５時間かかつて添加しはじめる。反応混
合物を更に１時間撹拌しそれから蒸発する。残留物をジ
クロロメタンおよび５％NaCO₃（それぞれ100ml）間に分
配しそして有機層を乾燥しそして蒸発する。シリカゲル
上のクロマトグラフイー処理（99.5:0.5のクロロホルム
−メタノール）し、溶媒を蒸発させた後、主生成物を泡
状物質として得る。NMR（CDCl₃）2.67（s,6H,N（M
e）_２）。融点165℃。

例 15 １−（４−ジメチルアミノ−３−メチルフエニル）メチ
ル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例14のメチルエステル
をけん化して白色の固体としてこの酸を得る。MS（FA
B）509（Ｍ＋１）、1017（2M＋１）。融点72〜75℃。

例 16 エチル−１−（２−ヒドロキシフエニル）メチル−５−
ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート ジクロロメタン45ml中のメタンスルホン酸無水物8gの
溶液を−50℃に冷却しそして２−メトキシベンジルアル
コール6.2ml、ジイソプロピルエチルアミン8.0mlおよび
ジクロロメタン45mlの溶液を滴加処理する。得られた溶
液を30分にわたつて０℃に加温しそしてジクロロメタン
45mlに溶解したN,1−ビス−BOC−ヒスチジンメチルエス
テル15.0gを滴加処理する。次に混合物を24時間加熱還
流し、pH＝７の0.25M燐酸カリウム緩衝液400mlに注加し
そして有機層を分離し、乾燥しそして蒸発させる。溶離
剤としてクロロホルム−メタノール（99:1）を使用した
シリカゲル上のクロマトグラフイーによつて、ゴム状物
質として３−（２−メトキシフエニル）メチル−Ｎ−BO
C−ヒスチジンメチルエステルを得る。NMR（CDCl₃）4.9
6（s,2H,NCH₂Ar）。

このゴム状物質を、還流下で３時間6N HCl 150mlで処
理し、蒸発してゴム状物質となしそしてエタノールです
りつぶして無色の固体として３−（２−メトキシフエニ
ル）メチル−ヒスチジンジ塩酸塩を得る。MS（FAB）267
（Ｍ＋１）、551（2M＋１）。

上記固体物（3.7g）を水40mlにとかし、36％ホルムア
ルデヒド2.5mlで処理しそして25℃で30分次いで還流下
で90分撹拌する。蒸発してゴム状物質を得、これをエタ
ノール−イソプロパノールから結晶化せしめて無色の固
体として１−（２−メトキシフエニル）メチル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸ジ塩酸塩を得る。NMR（D₂O）3.95（s,3
H,OMe）。

濃HBr中の上記カルボン酸2.85gの溶液を、６時間加熱
還流し、水100mlでうすめそして蒸発させてオレンジ色
に着色した固体として１−（２−ヒドロキシフエニル）
メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ジ臭化水素酸塩を得る。
NMR（D₂O）は前述したようなMeO一重線を欠いている。

この粗製酸を還流下無水エタノールおよびHClで処理
することによつてエステル化する。エタノール溶液を濃
縮し、そしてはげしく撹拌した酢酸エチルに滴加する。
エチル１−（２−ヒドロキシフエニル）メチル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボキシレート塩酸塩臭化水素酸塩を過により
集める。灰白色の吸湿性固体、NMR（D₂O）1.33（t,3H,C
H₃）。

上記エチルエステル、ジイソプロピルエチルアミン3.
8ml、イミダゾール1.5gおよびアセトニトリル60mlの溶
液をｔ−ブチルジメチルシリルクロライド3.3gで処理し
そして25℃で７時間撹拌する。

反応混合物をメタノール10mlで処理し、蒸発しそして
酢酸エチルと10％Na₂CO₃の間に分配する。有機層を乾燥
し、蒸発しそして溶離剤としてクロロホルム−メタノー
ル（98:2）を使用したシリカゲル状のクロマトグラフイ
ーによつて精製してゴム状物質としてエチル１−（２−
ｔ−ブチルジメチルシロキシフエニル）メチル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボキシレートを得る。NMR（CDCl₃）1.03（s,9
H,t−Bu）。

ジシクロヘキシルカルボジイミド1.3g、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物0.8g、ジフエニル酢酸1.3gおよ
びアセトニトリル25mlの混合物を、10分撹拌し次にアセ
トニトリル25ml中の上記シリルエステル（2.4g）の溶液
で処理する。得られた懸濁液を25℃で48時間撹拌しそし
て過する。液を蒸発し、ジクロロメタンと10％Na₂C
O₃との間に分配しそして有機層を乾燥しそして蒸発す
る。残留物を、溶離剤としてクロロホルムを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフイー処理することによつ
て、ゴム状物質としてエチル１−（２−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシフエニル）メチル−５−ジフエニルアセチ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボキシレートを得る。NMR（CDCl₃）
5.39（s,1H,COCHAr₂）。

上記化合物をアセトニトリル50mlに溶解し、48％HF0.
65mlで処理しそして25℃で６時間撹拌する。次に、溶液
を1N NaOH 15.6mlで処理し、酢酸エチルでうすめそして
飽和NaClで洗浄する。有機層を乾燥し、蒸発しそしてシ
リカゲル（CHCl₃）上でクロマトグラフイー処理してゴ
ム状物質としてエチル１−（２−ヒドロキシフエニル）
メチル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
キシレートを得る。NMR（CDCl₃）9.68（巾広,1H,ArO
H）。

例 17 １−（２−ヒドロキシフエニル）メチル−５−ジフエニ
ルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 THF−メタノール（2:1）25ml中の例16からの生成物
（2.35g）の溶液を、25℃で90分撹拌しながら1N NaOH 1
0mlで処理する。1N HCl 10mlで処理した後、混合物をメ
タノール−水（2:1）60mlでうすめそして濃厚なスラリ
ーが形成されるまで真空濃縮する。このスラリーを水で
うすめそして所望のカルボン酸を過によつて集める。
MS（FAB）468（Ｍ＋１）。融点187〜190℃。

例 18 メチル−１−（３−メチル−４−メトキシフエニル）メ
チル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキ
シレート ジクロロメタン120ml中のメタンスルホン酸無水物10.
8gの溶液を−50℃に冷却しそして３−メチル−４−メト
キシベンジルアルコール9.4g、ジイソプロピルエチルア
ミン10.8mlおよびジクロロメタン80mlの溶液を滴加処理
する。得られら溶液を、30分にわたつて−25℃に加温し
そしてジクロロメタン12mlに溶解したN,1−ビス−BOC−
ヒスチジンメチルエステル20.0gを滴加処理する。次
に、混合物を４時間にわたつて25℃に加温し、この温度
で24時間撹拌する。反応混合物をpH＝７の0.25M燐酸カ
リウム緩衝液700mlに注加しそして有機層を分離し、乾
燥しそして蒸発させる。溶離剤としてクロロホルム−メ
タノール（99:1）を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフイー処理してゴム状物質として３−（３−メチル−
４−メトキシフエニル）メチル−Ｎ−BOC−ヒスチジン
メチルエステルを得る。NMR（CDCl₃）1.43（s,9H,t−B
u）。

適当な量の試薬を使用して例１に記載した合成方法の
残りを実施することによつて、ゴム状物質としてメチル
１−（３−メチル−４−メトキシフエニル）メチル−５
−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート
を得る。NMR（CDCl₃）4.91（d,2H,CH₂Ar）。

例 19 １−（３−メチル−４−メトキシフエニル）メチル−５
−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例18からのエステル生
成物をこの酸に変換する。MS（FAB）496（Ｍ＋１）。融
点222〜225℃。

例 20 メチル−１−（４−トリフルオロメチルフエニル）メチ
ル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート 例11における３−メチル−４−ニトロベンジルアルコ
ールの代りに４−トリフルオロメチルベンジルアルコー
ルを使用してこの生成物を得る。NMR（CDCl₃）5.06（s,
2H,CH₂Ar）。

例 21 １−（４−トリフルオロメチルフエニル）メチル−５−
ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作によつて例20からのエステルを加
水分解することによつて、この酸を得る。MS（FAB）520
（Ｍ＋１）。

例 22 （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチル〕
−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 アセトニトリル20ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド1.3gに、ビス−（４−クロロフエニル）酢酸1.7g次
いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.8gを加
える。この混合物を室温で20分撹拌する。この時点で、
１−ベンジルスピラシンメチルエステルのジ塩酸塩2.0g
次いでトリエチルアミン2.0mlを加える。この混合物を
室温で２時間撹拌し、過し、濃縮しそして酢酸エチル
でうすめる。溶液を水で２度そして飽和重炭酸ナトリウ
ムで一度洗浄し、乾燥し、過しそして濃縮する。得ら
れた油状物を、溶離剤としてクロロホルム中の10％アセ
トンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理
して所望のアミドエステル1.60g（52％）を得る。R_f＝
0.35（10％アセトン／クロロホルム）。

次に、このアミドエステルをテトラヒドロフラン10ml
にうすめそして1M水酸化ナトリウム水溶液3.0mlを加え
る。室温で３時間撹拌した後、1M塩化水素水溶液3.0ml
を加える。溶液を濃縮しそして残留物を水ですりつぶ
す。固体を過によつて集めそして乾燥して（Ｓ）−５
−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチル〕−4,5,6,7
−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸生成物1.30gを
得る。融点162〜170℃。

例 23 （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸 例22の操作を使用しそして出発物質としてビス−（４
−フルオロフエニル）酢酸を使用して、この化合物を製
造する。生成物は白色の固体である。▲〔α〕²⁰ _D▼＝1
1.3゜（0.96％、メタノール）。

例 24 （Ｓ）−５−（シクロペンチルフエニルアセチル）−4,
5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メ
チルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸 例22の操作によつてそして出発物質としてシクロペン
チルフエニル酢酸を使用してこの化合物を製造する。融
点190℃（分解）。

例 25 （Ｓ）−〔ビス（４−メチルフエニル）アセチル〕−4,
5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メ
チルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸 例22の操作によつてそして出発物質としてビス−（４
−メチルフエニル）酢酸を使用することによつて、この
化合物を製造する。生成物は白色の固体である。▲
〔α〕²⁰ _D▼＝4.9゜（1.09％、メタノール）。

例 26 （Ｓ）−５−（シクロヘキシルアセチル）−4,5,6,7−
テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフエ
ニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸 例22の操作によつてそして出発物質としてシクロヘキ
シル酢酸を使用することによつて、この化合物を製造す
る。生成物は白色の固体である。m/e＝426.1（FAB）。

例 27 ５−〔（9H−フルオレン−９−イル）カルボニル〕−4,
5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 アセトニトリル（25ml）中のフルオレン−９−カルボ
ニルクロライド2.3gの溶液を、室温において、１塩基の
溶液である、以下の例152の化合物のメチルエステルで
ある１−ベンジルスピナシンメチルエステル2.7g、トリ
エチルアミン1.5gおよびアセトニトリル（25ml）の溶液
に徐々に加える。１時間後に析出したトリエチルアミン
塩酸塩を過してそして液を減圧濃縮して溶媒を除去
する。水（50ml）を残留物に加えそして不溶性ゴム状物
を酢酸エチル（100ml）で抽出する。溶液を乾燥（Na₂SO
₄）し、そして濃縮して標記生成物のメチルエステルを
得る。この物質を直接加水分解する。

このエステルをメタノール（50ml）に溶解する。1N水
酸化ナトリウム（20ml）を加えそして溶液を10分間還流
下に維持する。1N塩酸（20ml）を加えて生成物を沈殿さ
せる。ジメチルホルムアミド−水から再結晶して純粋な
試料を得る。融点229〜231℃。

適当な出発物質を使用して例11〜27に類似した方法に
より、そして一般に方法Ａに記載したようにして、以下
に示すように式（Ｉ）の相当する化合物が得られる。

例 28 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（メチルフエニルア
ミノ）カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点173
〜180℃。

例 29 （±）−５−〔（9H−フルオレン−９−イル）カルボ
ニル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸、融点229〜231℃。

例 30 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点220〜225
℃（分解）。

例 31 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（フエニルア
セチル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点215〜217.5℃
（分解）。

例 32 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（４−メト
キシフエニル）アセチル〕−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モ
ノ塩酸塩、融点195℃（分解）。

例 33 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（３−メト
キシフエニル）アセチル〕−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モ
ノ塩酸塩、融点182℃（分解）。

例 34 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメ
チル）−５−〔（3,4,5−トリメトキシフエニル）アセ
チル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸、融点146〜146.5℃。

例 35 （Ｓ）−５−〔（3,4−ジクロロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸、融点222〜226℃。

例 36 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（４−ニト
ロフエニル）アセチル〕−１−（フエニルメチル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融
点270〜272℃。

例 37 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（４−ヒド
ロキシ−３−ニトロフエニル）アセチル〕−１−（フエ
ニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸、融点243〜245℃。

例 38 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメ
チル）−５−〔〔４−トリフルオロメチル）フエニル〕
アセチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸、融点243〜245℃（分解）。

例 39 （Ｓ）−５−〔（４−アミノフエニル）アセチル〕−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ジ塩
酸塩、融点260〜265℃。

例 40 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメ
チル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−5,6−カル
ボン酸５−フエニルメチルエステル、融点208〜210℃
（分解）。

例 41 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（オキソフエ
ニルアセチル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、MS（DEI）38
9（ｍ）。

例 42 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（２−メト
キシフエニル）アセチル〕−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、
融点122〜135℃。

例 43 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（２−ヒド
ロキシフエニル）アセチル〕−１−（フエニルメチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸、融点150〜166℃（分解）。

例 44 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−
５−（３−ピリジニルアセチル）−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点237〜238℃。

例 45 （Ｓ）−５−（シクロヘキシルアセチル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点162〜17
5℃。

例 46 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−
５−（9H−キサンテン−９−イルカルボニル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点256
〜258℃。

例 47 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（1H−インドール−３
−イルアセチル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点237〜
240℃。

例 48 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（１−ナフタ
レニルアセチル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、MS（DEI）
425（ｍ）。

例 49 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（１−オキソ
−3,3−ジフエニルプロピル）−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸、MS（DEI）465（ｍ）。

例 50 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（1H−インデン−３−
イルカルボニル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点213〜
215℃（分解）。

例 51 （Ｓ）−５−〔ビス（４−メトキシフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。NMR（DMSO−d₆）3.66（s,3H,OMe）、3.69（s,3H,
OMe）。

例 52 （Ｓ）−５−〔ビス（４−メチルフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。NMR（DMSO−d₆）2.21（s,3H,Me）、2.18（s,3H,M
e）。

例 53 （±）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔（４−メ
トキシフエニル）アミノ〕カルボニル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点225〜230
℃。

例 54 （Ｓ）−５−〔ビス（４−ニトロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点154〜158℃。

例 55 （Ｓ）−５−〔ビス（４−アミノフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。MS（FAB）482（ｍ＋１）。

例 56 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−（フエニル
アセチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点239〜240℃。

例 57 （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。NMR（DMSO−d₆）2.0
7（s,3H,Me）。

例 58 〔Ｓ−（Ｅ）〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−
〔（４−メトキシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５
−（１−オキソ−３−フエニル−３−プロペニル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点249〜257℃。

例 59 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−〔〔（メト
キシフエニル）アミノ〕カルボニル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点175〜177
℃。

例 60 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−〔（メチル
フエニルアミノ）カルボニル〕−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。MS（FAB）435（ｍ＋
１）。

例 61 （Ｓ）−５−〔ビス（４−メトキシフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。NMR（DMSO−d₆）2.0
7（s,3H,Me）。

例 62 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メトキシフエニル）メチル〕−５−（9H−キ
サンテン−９−イルカルボニル）−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点255〜262℃。

例 63 （Ｓ）−５−（9H−フルオレン−９−イルカルボニ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリンジ−６−カルボン酸。融点200〜205℃。

例 64 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−（１−オキ
ソ−3,3−ジフエニルプロピル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。MS（FAB）1019（2m＋
１）、510（ｍ＋１）。

例 65 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−（２−チエ
ニルアセチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点235〜237℃。

例 66 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル）−５−（３−チエ
ニルアセチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点236〜238℃。

例 67 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−（オキソ−
２−チエニルアセチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点172〜180℃。

例 68 （Ｓ）−５−〔ビス（４−ニトロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点152〜158℃。

例 69 （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点145〜154℃。

例 70 ５−（シクロヘキシルフエニルアセチル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフ
エニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸。融点140〜149℃。

例 71 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トロヒドロ−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフエ
ニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点217〜225℃。

例 72 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフエニ
ル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸。融点158〜165℃。

例 73 （Ｓ）−１−〔（3,4−ジメチルフエニル）メチル〕
−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点238〜240℃。

例 74 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（３−メチルフエニル）メチル〕−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メ
チルエステルモノ塩酸塩。融点130〜135℃。

例 75 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（３−メチルフエニル）メチル〕−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点134〜145℃。

例 76 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフエニ
ル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸メチルエステル。融点168〜171℃。

例 77 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−ヒド
ロキシフエニル）メチル〕−６−（フエニルアセチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点208〜212℃。

例 78 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点150〜160℃。

例 79 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシフエニル）メチル〕−５−（フエニルアセチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点228〜230℃。

例 80 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（４−ニトロフエニル）メチル〕−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点210〜215℃。

例 81 （Ｓ）−１−〔（４−アミノフエニル）メチル〕−５
−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。ロ
ツトP:融点129〜131℃。ロツトQ:融点214〜216℃（分
解）。

例 82 （Ｓ）−１−〔〔（４−（アセチルアミノ）フエニ
ル〕メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点254〜256℃。

例 83 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（２−メトキシフエニル）メチル〕
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点148〜153℃。

例 84 １−〔〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕メチル〕
−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点166〜170℃。

例 85 １−〔〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕メチル〕
−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸ジ臭化水素酸塩。MS（DEI）494（ｍ）。

例 86 （Ｓ）−１−〔（3,4−ジメチルフエニル）メチル〕
−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点238〜240℃。

例 87 （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−
４−ニトロフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルンボン酸。融点155〜165℃。

例 88 （6S）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフエニル）
メチル〕−５−（シクロヘキシルフエニルアセチル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点159〜164℃。

例 89 （Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフエニル）
メチル〕−５−〔ビス（４−フルオロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点198〜204℃。

例 90 ５−（ジフエニルアセチル）−１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点158
〜162℃。

例 91 （6S）−５−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１
−イル）カルボニル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−
〔（４−メトキシ−３−メチルフエニル）メチル〕−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点247〜249℃。

例 92 １−〔〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕メチル〕
−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。NMR（CDCl₃）1.14（m,6H,2Me）。

例 93 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−１−
〔（３−メチル−４−ニトロフエニル）メチル〕−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステル。融点103〜106℃。

例 94 （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフエニル）アセチ
ル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフ
エニル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点178〜
182℃。

例 95 （Ｓ）−１−〔〔（４−（アセチルアミノ）−３−メ
チルフエニル〕メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点175〜180℃。

例 96 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔〔（３−メチル−４−〔〔（メチル
アミノ）カルボニル〕アミノ〕フエニル〕メチル〕−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点198〜201℃。

例 97 （Ｓ）−１−〔〔（４−（ベンゾイルアミノ）−３−
メチルフエニル〕メチル〕−５−（ジフエニルアセチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点178〜185℃。

例 98 （Ｒ）−５−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチ
ル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフ
エニル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点243〜
246℃（分解）。

例 99 （Ｒ）−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチ
ルフエニル〕メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾール〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点255〜256℃（分解）。

例 100 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（４−メトキシ）−３−ニトロフエ
ニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。NMR（DMSO−d₆）3.93（s,3H）。

例 101 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル−５−
ニトロフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点195〜199℃。

例 102 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３
−メチルフエニル）メチル〕−５−（１−オキソ−２−
フエニルプロピル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点223℃（分解）。

例 103 ５−（ジフエニルアセチル）−１−〔（３−エチル−
４−メトキシフエニル）メチル〕−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点137〜146℃。

例 104 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−（トリシク
ロ〔3.3.1.1^3,7〕デス−１−イルアセチル）−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点210℃
（分解）。

例 105 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−（１−オキ
ソ−2,2−ジフエニルプロピル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点210℃（分解）。

例 106 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−〔（１−フ
エニルシクロヘキシル）カルボニル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点145℃（分
解）。

例 107 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフエニル）メチル〕−５−〔（１−フ
エニルシクロペンチル）カルボニル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点195℃（分
解）。

例 108 ５−〔（４−クロロフエニル）フエニルアセチル〕−
１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフエニ
ル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点170〜190
℃。

例 109 （Ｓ）−５−〔（２−クロロフエニル）（４−クロロ
フエニル）アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミ
ノ）−３−メチルフエニル〕メチル〕−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点175〜185℃。

例 110 （Ｓ）−１−〔（3,5−ジブロモ−４−メトキシフエ
ニル）メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点152〜157℃。

例 111 ５−〔（４−クロロフエニル）（４−メチルフエニ
ル）アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３
−メチルフエニル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点170〜180℃。

例 112 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔〔３−メチル−４−〔（３−メチル
−１−オキソブチル）アミノ〕フエニル〕メチル〕−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチ
ルエステル。MS（DEI）578（ｍ）。

例 113 ５−〔（３−クロロフエニル）フエニルアセチル〕−
１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフエニ
ル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点155〜165
℃。

例 114 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔〔３−メチル−４−〔〔〔（１−メ
チルエチル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フエニル〕
メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。MS（FAB）1131（2m＋１）、566（ｍ＋１）。

例 115 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔〔３−メチル−４−〔（３−メチル
−１−オキソブチル）アミノ〕フエニル〕メチル〕−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。MS
（DEI）564（ｍ）。

例 116 １−〔（４−アミノ−３−メチルフエニル）メチル〕
−５−〔（３−クロロフエニル）フエニルアセチル〕−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点145〜160℃。

例 117 （Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−ブロモ−５−メチ
ルフエニル）メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点225〜228℃。

例 118 （Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフエニル）
メチル〕−５−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチ
ル〕−4 5 6 7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点240〜250℃（分
解）。

例 119 （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチ
ル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフ
エニル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点160〜
170℃。

例 120 １−〔（４−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフエニ
ル）メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸メチルエステル、MS（DEI）574（ｍ＋
１）。

例 121 １−〔（４−アミノ−３−メチルフエニル）メチル〕
−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（３−メチルフエニ
ル）フエニルアセチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点165〜175℃。

例 122 １−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフエニ
ル〕メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（３−
メチルフエニル）フエニルアセチル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点200〜210
℃（分解）。

例 123 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（２−フエニルエチル）
−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸ジ塩酸塩 新たに乾燥した分子ふるい（３Å、7.0g）を、１−ベ
ンジルスピナシンジ塩酸塩（3.4g）、フエニルアセトア
ルデヒド1.2gおよびエタノール（50ml）の溶液に加え
る。トリエチルアミン（2.0g）を加えそしてその混合物
を室温で１時間撹拌する。ブロモクレゾールグリーン
（約0.10mg）およびシアノ硼水素化ナトリウム（1.3g）
を加える。次に、明るい緑色になるまで１時間にわたつ
てエタノール性塩化水素を加える。室温で２日撹拌した
後、エーテル（50ml）を加えそして過剰の塩化水素ガス
を通す。ガス発生が止んだときに、ふるいおよび固体を
過しそして中間体エステル塩酸塩をエーテル（300m
l）でゴム状物質として沈殿させる。塩酸塩の水（20m
l）溶液を過剰の重炭酸ナトリウムで処理して酢酸エチ
ル中に抽出することによつて遊離塩基を製造する。重量
1.2g。

粗製エステル（1.1g）、メタノール（20ml）および1N
水酸化ナトリウム（10ml）の溶液を、10分加熱還流しそ
して濃縮してメタノールを除去する。1N塩酸（10ml）を
加えて生成物をゴム状物質として沈殿させる。水性部分
を傾瀉分離しそして残りの水を無水エタノール（50ml）
の２回の連続した添加および除去によつて非沸的に除去
する。残つたゴム状物質を無水エタノール（10ml）に溶
解し、過し、次いで過剰のエタノール性塩化水素（10
ml）で処理する。濃縮によつて生成物を得、これをエタ
ノール−エーテルから再結晶させて生成物0.10gをジ塩
酸塩として得る。融点200〜205℃。

例 124 4,5,6,7−テトラヒドロ−1,5−ビス（フエニルメチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
メチルエステル １−ベンジルスピナシン2.0g、アセトニトリル20ml、
１−メチルアミン0.8gおよび臭化ベンジル1.3gの溶液を
室温で４日放置せしめる。溶剤を除去し、水（10ml）を
加えそして生成物を酢酸エチル（10ml）およびエーテル
（100ml）で抽出する。濃縮によつて生成物を得、これ
を酢酸エチル（8ml）および石油エーテルから結晶化し
て純粋な試料を得る。融点91〜93℃。

例 125 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（メチルフエニルアミ
ノ）カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例124のエステル1.0g、メタノール（10ml）および1N
水酸化ナトリウム（4.0ml）の溶液を、15分加熱還流す
る。メタノールを除去しそして2N塩酸（2.0ml）を加え
て生成物を沈殿させる。メタノールから再結晶して純粋
な生成物を得る。融点220〜222℃。

下記の例126〜134は中間体を製造するために前記方法
Ａを使用して式（II）を有する選択された化合物を製造
する方法を示すものである。

例 126 1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−７−フエニル−１−（フ
エニルメチル）−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ〔1,5
−a:5′−ｄ〕ピリジン−８−オン フェニルイソチオシアネート（1.4g）を、ジメチルホ
ルムアミド中の１−ベンジルスピナシン2.9gの撹拌混合
物に加える。得られた溶液を、室温で15分放置する。水
（20ml）を加えて生成物を沈殿させる。メタノールから
再結晶させて、3.1gを得る。融点224〜226℃。

例 127 6,7,8a,9−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−
メチルフエニル）メチル〕−７−（４−メトキシフエニ
ル）−６−チオキソ−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕−ピリジン−８（4H）−オン １−（４−メトキシ−３−メチル）−ベンジルスピナ
シンメチルエステル1.7g、ジメチルホルムアミド（4m
l）および４−メトキシフエニルイソチオシアネート
（0.9g）の溶液を、水蒸気浴上で15分加熱する。水（20
ml）を添加しそして残留物を水とともにすりつぶす。得
られた固体を過しそして水で洗浄する。結晶性塩酸塩
は次のようにして製造する。塩基を温（40゜）２−プロ
パノール（20ml）に溶解する。濃塩酸（1.0ml）の添加
によつて、生成物を分離する。メタノール−エーテルか
ら再結晶して純粋な生成物1.40gを得る。融点250〜265
℃。

例 128 6,7,8a,9−テトラヒドロ−７−（４−メトキシフエニ
ル）−１−（フエニルメチル）−６−チオキソ−1H−ジ
イミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−８（4H）−
オン １−ベンジルスピナシンメチルエステル1.4g、ジメチ
ルホルムアミド（4ml）および４−メトキシフエニルイ
ソチオシアネート（0.9g）の溶液を、水蒸気浴上で15分
加熱する。水（50ml）を加えて黄色固体2.5gを沈殿させ
る。これを水性メタノールから沈殿させて精製して6,7,
8a,9−テトラヒドロ−７−（４−メトキシフエニル）−
１−（フエニルメチル）−６−チオキソ−1H−ジイミダ
ゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−８（4H）−オンを
得る。融点100〜120℃。

例 129 （Ｓ）−8a,9−ジヒドロ−３−メチル−７−（１−メチ
ルエチル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピ
リジン−6,8（4H,7H）−ジオン 例164の方法によつて３−メチル−Ｌ−ヒスチジン
（ベガ生化学）から中間体３−メチルスピナシンジ塩酸
塩を製造する。

1N水酸化ナトリウム（16.5ml、0.0165モル）およびテ
トラヒドロフラン（20ml）中の１−メチルスピナシンジ
塩酸塩（1.40g）の溶液を５℃に冷却する。テトラヒド
ロフラン（5ml）中のイソプロピルイソシアネート（0.6
5g）を撹拌しながら加える。室温で１時間後に、THFを
蒸留しそして水溶液を清澄化する。濃塩酸（10ml）を加
える。溶液を水蒸気浴上で15分加熱しそして減圧下で濃
縮乾涸する。飽和するために水（5ml）および固体の炭
酸カリウムを加えそして分離した生成物を塩化メチレン
中に抽出する。溶剤を除去して生成物を得る。酢酸エチ
ル−石油エーテルから再結晶して純粋な生成物を得る。
融点161〜164℃。

例 130 8a,9−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−１−（フ
エニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−
ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン臭化水素酸塩 この化合物は例129の操作によつて従つて製造され
る。しかしながら、環化工程に使用された酸は臭化水素
酸である。生成物は196〜198℃の融点を有す。

適当な出発物質を使用して例126〜129と同様の方法で
そして一般に方法Ａに記載したようにして、以下に示す
ような式（II）の相当する化合物を製造する。

例 131 8a,9−ジヒドロ−３−メチル−７−フエニル−3H−ジ
イミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7
H）−ジオン。融点199〜202℃。

例 132 8a,9−ジヒドロ−１−メチル−７−（１−メチルエチ
ル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン
−6,8（4H,7H）−ジオン。融点134〜137℃。

例 133 8a,9−ジヒドロ−７−（４−メトキシフエニル）−１
−（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオンモノ塩酸
塩。融点181〜187℃。

例 134 （Ｓ）−8a,9−ジヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３
−メチルフエニル）メチル〕−７−（４−メトキシフエ
ニル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジ
ン−6,8（4H,7H）−ジオンモノ塩酸塩。融点154〜159
℃。

方法 Ｂ 例 135 メチル−５−ジフエニルアセチル−３−（２−オキソ−
２−フエニルエチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート クロロホルム150ml中のヒスチジンメチルエステルジ
塩酸塩12.1gの懸濁液を、過剰の無水アンモニアで０℃
で処理する。得られた懸濁液を過しそして液を蒸発
して油状物としてヒスチジンメチルエステルを得る。こ
の油状物をジクロロメタン100mlに溶解しそしてジクロ
ロメタン100ml中のカルボニルイミダゾール8.1gの還流
溶液に滴加する。添加完了後還流を15分つづけ次に反応
混合物を結晶化しはじめるまで濃縮する。エチルエーテ
ルを加えそして固体を過によつて集める。アセトニト
リルから再結晶させてメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−５−オキソイミダゾ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−７−カ
ルボキシレートを得る。融点159〜164℃。

上記生成物7.8g、臭化フエナシル8.0gおよびアセトニ
トリル200mlの混合物を６時間加熱還流する。冷却した
懸濁液を過し、アセトニトリルですすいで７−メトキ
シカルボニル−２−（２−オキソ−２−フエニルエチ
ル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−５−オキソ−イミダゾ
−〔1,5−ｃ〕ピリミジニウムブロマイドを得る。融点2
23〜224℃（発生ガスを伴つて分解）。

上記イミダゾリウム塩を還流下で４時間6N HCl250ml
で処理しそして蒸発させてゴム状物質を得る。このゴム
状物質をエタノール500mlに溶解し、濃縮してシロツプ
となしそしてはげしく撹拌した酢酸エチルに滴加して塩
酸塩および臭化水素酸塩の吸湿性混合物として３−（２
−オキソ−２−フエニルエチル）−ヒスチジンを得る。
MS（FAB）274（Ｍ＋１）。

1N HCl400ml中の３−（２−オキソ−２−フエニルエ
チル）−ヒスチジンジハロゲン化水素酸塩33gの溶液
を、25℃で30分次いで還流下で２時間撹拌しながら36％
ホルムアルデヒド17.5mlで処理する。蒸発させて、放置
すると結晶化するゴム状物質を得る。エタノールととも
にすりつぶして塩酸塩および臭化水素酸塩の混合物とし
て３−（２−オキソ−２−フエニルエチル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸を得る。MS（FAB）286（Ｍ＋１）。

上記カルボン酸をメタノール400mlに溶解しそしてト
リメチルオルトホルメート50mlで処理することによつて
そのメチルエステルに変換する。得られた溶液をHClで
飽和しそして６時間加熱還流する。冷却後、得られたス
ラリーを約200mlに濃縮しそして過して白色の固体と
してメチル−３−（２−オキソ−２−フエニルエチル）
−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボキシレートジ塩酸塩を得る。MS（FA
B）300（Ｍ＋１）。

ジシクロヘキシルカルボジイミド9.3g、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物6.1g、ジフエニル酢酸9.5gおよ
びアセトニトリル100mlの混合物を、25℃で15分撹拌す
る（懸濁液Ａ）。メチル−３−（２−オキソ−２−フエ
ニルエチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレートジ塩酸塩1
5.8g、ジイソプロピルエチルアミン14.8mlおよびアセト
ニトリル100mlの混合物を25℃で10分撹拌し次に移動を
完了させるためにアセトニトリル100mlを使用して懸濁
液Ａで処理する。得られた懸濁液を48時間撹拌し、過
をそして液を蒸発し、ジクロロメタンに溶解し、10％
Na₂CO₃で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。シリカゲル
でクロマトグラフイー処理（99:1のクロロホルム−メタ
ノール）して、泡状物質としてメチル−５−ジフエニル
アセチル−３−（２−オキソ−２−フエニルエチル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボキシレートを得る。MS（FAB）494（Ｍ
＋１）。

例 136 メチル−１−（3,4−ジメトキシフエニル）メチル−５
−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート 3,4−ジメトキシベンジルクロライド1.5g、メチル−
５−ジフエニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フエ
ニルエチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート2.5gおよ
びアセトニトリル30mlの溶液を、16時間加熱還流する。
冷却溶液をはげしく撹拌したエーテル400mlに滴加しそ
して得られた沈殿を過によつて集める。この沈殿物を
メタノール40mlに溶解しそして亜鉛末8gおよび酢酸40ml
で処理する。得られた懸濁液を２時間高周波音処理し、
次に溶液を過剰の亜鉛から過する。液をジクロロメ
タン400mlに溶解しそしてはげしく撹拌しながら10％Na₂
CO₃450mlで滴加処理する。有機相を分離し、乾燥し、濃
縮しそして主生成物をシリカゲルのクロマトグラフイー
（99:1のクロロホルム−メタノール）処理によつて泡状
物質として単離する。NMR（CDCl₃）3.88（s,3H,OMe）、
3.80（s,3H,OMe）、3.58（s,3H,OMe）。

例 137 １−（3,4−ジメトキシフエニル）メチル−５−ジフエ
ニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例136からのメチルエ
ステルを鹸化して白色の固体としてこの酸を得る。MS
（FAB）512（Ｍ＋１）。

例 138 メチル−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）メチ
ル−５−ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート ３−トリフルオロメチルベンジルクロライド1.4g、メ
チル−５−ジフエニルアセチル−３−（２−オキソ−２
−フエニルエチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート3.0
gおよびアセトニトリル20mlの溶液を、16時間加熱還流
する。更に３−トリフルオロメチルベンジルクロライド
1.4mlを加えそして還流を24時間つづける。冷却溶液
を、はげしく撹拌したエーテル400mlに滴加しそして得
られた沈殿を過によつて集める。この沈殿をメタノー
ル60mlに溶解しそして亜鉛末10gおよび酢酸60mlで処理
する。得られた懸濁液を２時間高周波音処理し次に溶液
を過剰の亜鉛から過する。液をジクロロメタン400m
lに溶解しそしてはげしく撹拌しながら10％Na₂CO₃520ml
で滴加処理する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそし
て主生成物をシリカゲルのクロマトグラフイー（99:0.5
のクロロホルム−メタノール）によつて泡状物質として
単離する。NMR（CDCl₃）5.05（s,2H,NCH₂Ar）。

例 139 １−（３−トリフルオロメチルフエニル）メチル−５−
ジフエニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例138のメチルエステ
ルを鹸化させて白色の固体としてこの酸を得る。MS（FA
B）520（Ｍ＋１）、1039（2M＋１）。

例 140 メチル−１−（３−メチルフエニル）メチル−５−ジフ
エニルアセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボキレート ３−メチルベンジルブロマイド2.7ml、メチル−５−
ジフエニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フエニル
エチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート5.0gおよびアセ
トニトリル50mlの溶液を、４時間加熱還流する。冷却溶
液をはげしく撹拌したエーテル750mlに滴加しそして得
られた沈殿を過によつて集める。この沈殿をメタノー
ル75mlに溶解しそして亜鉛末16gおよび酢酸75mlで処理
する。得られた懸濁液を６時間高周波音処理し次に溶液
を過剰の亜鉛から過する。液をジクロロメタン400m
lに溶解しそしてはげしく撹拌しながら10％Na₂CO₃650ml
で滴加処理する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそし
て主生成物をシリカゲルのクロマトグラフイー（99.5:
0.5のクロロホルム−メタノール）によつて泡状物質と
して単離する。NMR（CDCl₃）4.97（s,2H,NCH₂Ar）。

例 141 １−（３−メチルフエニル）メチル−５−ジフエニルア
セチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例140のメチルエステ
ルを鹸化して白色の固体としてこの酸を得る。MS（DE
I）465（Ｍ）。

適当な出発物質を使用して例135〜141に類似した方法
においてそして一般的に方法Ｂに記載したようにして以
下の式（Ｉ）の相当する化合物を製造する。

例 142 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点220〜225
℃（分解）。

例 143 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（３−メトキシフエニル）メチル〕
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸、融点138〜150℃。

例 144 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−１−（ジフエ
ニルメチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点157〜163
℃。

例 145 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（２−メトキシ−５−メチルフエニ
ル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸、融点135〜145℃。

例 146 （Ｓ）−１−〔（３−ブロモフエニル）メチル〕−５
−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融
点195〜215℃。

例 147 （Ｓ）−１−〔（３−クロロフエニル）メチル〕−５
−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融
点137〜152℃。

例 148 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−（２−ナフタレニルメチル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点180
℃（分解）。

例 149 （Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシフエニル）
メチル−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸、融点150〜165℃。

方法 Ｃ 例 150 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルジ塩酸塩
0.33モル水和物（スピナシンメチルエステル） スピナシン塩酸塩82gおよびメタノール（2.5）の混
合物を塩化水素で飽和する。混合物を撹拌しながら一夜
加熱還流する。得られた溶液を還流下で再び塩化水素の
流水で１時間処理しそして濃縮して半容量にする。エー
テル（0.5）を添加して生成物92.60gを得る。メタノ
ール−エーテルから再結晶して水0.33モルを含有する純
粋な生成物を得る。融点140〜160℃。▲〔α〕²³ _D▼−7
9.6℃（1.08％、メタノール）。

例 151 （Ｓ）−8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−3H−ジイミダ
ゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8−（4H,7H）−
ジオン0.75モル水和物 フエニルイソシアネート（5.95g）をスピナシンメチ
ルエステルジ塩酸塩（12.7g）、ジメチルホルムアミド
（150ml）およびトリエチルアミン（15.2g）のスラリー
に加える。おだやかな発熱（40℃）後、混合物を室温で
２時間撹拌する。トリエチルアミン塩酸塩を去しそし
て液を減圧濃縮する。水（200ml）を残留物に加えて
粗生成物を得る。メタノール−水から再結晶せしめて水
0.75モルを含有する生成物9.8gを得る。融点133〜136
℃。▲〔α〕²³ _D▼＝−201.3℃（1.05％、メタノー
ル）。

例 152 8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−１−（フエニルメチ
ル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン
−6,8（4H,7H）−ジオン異性体Ａ メタノール中の20％テトラメチルアンモニウムヒドロ
キシド（46.5g）およびジメチルホルムアミド（60ml）
中の例151の化合物27.3gの溶液を臭化ペンジル（17.4
g）で処理する。1/2時間後に、分離した固体を過し、
ジメチルホルムアミド（50ml）それから水（200ml）で
洗浄して異性体Ａを得る。ジメチルホルムアミドから再
結晶せしめて純粋な生成物9.2gを得る。融点277〜279
℃。

上記反応液から水で沈殿することによつて異性体Ｂ
である8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−３−（フエニル
メチル）−1H−ジイミダゾ−〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピ
リジン−6,8〔4H,7H〕−ジオンを単離する。粗生成物を
アセトンとともにすりつぶし、固体を過し、アセトン
液を濃縮しそして残留物をジメチルホルムアミドから
再結晶することによつて異性体Ｂの精製を行う。融点22
7〜229℃。

例 153 １−（フエニルメチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸ジ
塩酸塩（１−ベンジル−スピナシンとしても知られる） 水酸化カリウム（18.0g）、水（13ml）およびメタノ
ール（40ml）の溶液中の例152の異性Ａ化合物9.0gの溶
液を、６時間還流下に維持する。メタノールを減圧蒸留
し、水（15ml）を加えそして混合物を水蒸気浴上で加熱
して固体のかたまりを溶解する。冷却した溶液をエーテ
ル（150ml）で抽出する。水性相に氷を加えそして濃塩
酸（約30ml）を注意深く加えてpH2にする。この溶液を
陽イオン交換樹脂（約200g、Bio−Rad AGW50）に通しそ
してカラムを約３カラム容量の水で洗浄して無機塩を除
去する。濃水酸化アンモニウム（200ml）それから水（2
50ml）の通過によつて、生成物をカラムから除去する。
アンモニアフラクシヨンを減圧濃縮して無定形のアミノ
酸6.0gを得る。ジ塩酸塩は、以下のようにして製造す
る。水（5ml）中の上記アミノ酸6.0gの溶液を、濃塩酸
（5ml）で処理する。２−プロパノール（25ml）を加え
そして混合物を過しそして２−プロパノール（10ml）
およびエーテルで洗浄して生成物を得る。水から再結晶
せしめて純粋な試料を得る。融点280〜282℃（分解）。

例 154 8a,9−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−3H−ジイ
ミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）
−ジオン この化合物は、出発物質としてイソプロピルイソシア
ネートを使用して上記例151の操作に従つて製造され
る。融点149〜157℃。

例 155 8a,9−ジヒドロ−７−（４−メトキシフエニル）−1H−
ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H、7H）−ジオン この化合物は、出発物質として４−メトキシ−フエニ
ルイソシアネートを使用して上記例151の操作に従つて
製造される。融点142〜148℃。

例 156 ７−（1,1−ジメチルエチル）−8a,9−ジヒドロ−1H−
ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,
7H）−ジオン この化合物は、出発物質としてｔ−ブチルイソシアネ
ートを使用して上記例151の操作に従つて製造される。
生成物は、融点156〜158℃を有す。

例 157 ７−（2,4−ジメトキシフエニル）−8a,9−ジヒドロ−1
H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオン この化合物は出発物質として2,4−ジメトキシフエニ
ルイソシアネートを使用して例151の操作に従つて製造
される。この生成物は、融点241〜243℃（分解）を有
す。

例 158 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（メチルチオ）フエニル〕
−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,
8（4H,7H）−ジオン この化合物は、出発物質として４−（メチルチオ）フ
エニルイソシアネートを使用して上記例151の操作に従
つて製造される。融点241〜243℃（分解）。

例 159 1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−８−オン スピナシン塩酸塩10.0g、ジオキサン（250ml）および
トリエチルアミン（5.00g）の混合物を室温で15分撹拌
する。ｐ−メトキシフエニルイソチオシアネート（8.15
g）を加えそして混合物を窒素下で24時間還流下に保持
する。過後、溶液を濃縮して生成物18.77gを得る。シ
リカゲルクロマトグラフイーによつて精製して純粋な生
成物10.9gを得る。融点266.5〜270℃（分解）。

例 160 ７−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−1,4,6,7,8
a,9−ヘキサヒドロ−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−８−オン この化合物は、出発物質として４−（ジメチルアミ
ノ）フエニルイソチオシアネートを使用して上記例159
の操作に従つて製造される。融点185〜200℃。

例 161 1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−７−フエニル−６−チオ
キソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン
−８−オン この化合物は、出発物質としてフエニルイソチオシア
ネートを使用して上記例159の操作に従つて製造され
る、融点142〜143℃（分解）。

例 162 1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−７−（１−メチルエチ
ル）−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ−〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−８−オン この化合物は、出発物質としてイソプロピルイソチオ
シアネートを使用して例159の操作によつて製造され
る。生成物は融点218〜220℃（分解）を有す。

例 163 （Ｓ）−３−（フエニルメチル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸ジ塩酸塩1.5モル水和物（３−ベンジルスピナシ
ン） im−ベンジルヒスチジン24.5g、濃塩酸（200ml）およ
びジメトキシメタン（60ml）の溶液を、室温で一夜放置
する。更に、ジメトキシメタン（60ml）を加えそして溶
液を水蒸気浴上で３時間加熱する。揮発性物質を55℃お
よび減圧下で除去する。残留物を温水（20ml）に溶解す
る。２−プロパノール（250ml）を加えて生成物を沈殿
させる。水−２−プロパノールから再結晶せしめて純粋
な生成物を得る。融点130〜135℃。▲〔α〕²³ _D▼−72.
8℃（ｃ＝1.12％、メタノール）。

例 164 （Ｓ）−５−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−３
−（フエニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸 1N水酸化ナトリウム（20ml）およびジオキサン（30m
l）中の３−ベンジルスピナシン、2HCl、1.5H₂O（1.79
g）の溶液を、３℃に冷却する。撹拌しながら、ジオキ
サン（3ml）中の塩化ベンゾイル（0.70g）の溶液を５分
にわたつて滴加する。氷浴を除きそして室温で１時間後
に、氷酢酸（約0.5g）を加えて粗生成物を沈殿させる。
これを過しそして水およびエーテルで洗浄して微量の
安息香酸を除去する。メタノール（5ml）に溶解し、水
（20ml）を加えそして蒸留によりメタノールを除去する
ことによつて再結晶を達成して純粋な生成物を得る。融
点233〜235℃。▲〔α〕²³ _D▼−11.4℃（1.12％、0.1N
NaOH）。

例 165 8a,9−ジヒドロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−
（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン塩酸塩 この化合物は、出発物質として４−メトキシフエニル
イソシアネートを使用して例151の操作に従つて製造さ
れる。この生成物は融点181〜187℃を有す。

例 166 8a,9−ジヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフ
エニル）メチル〕−７−（４−メトキシフエニル）−1H
−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H,7H）−ジオン この化合物は、出発物質として１−（４−ニトロ−３
−メチル）ベンジル−スピナシンおよび４−メトキシフ
エニルイソシアネートを使用して例151の操作によつて
製造される。生成物は、融点154〜159℃を有す。▲
〔α〕²³ _D▼＝−104.9℃（1.03、メタノール）。

例 167 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−
メチルフエニル）メチル〕−５−〔〔（４−メトキシフ
エニル）アミノ〕カルボニル〕−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 １−（４−メトキシ−３−メチル）ベンジルスピナシ
ン塩酸塩7.5g、1N水酸化ナトリウム（60ml）およびテト
ラヒドロフラン（20ml）の混合物を、撹拌しながら５℃
に冷却する。ｐ−メトキシフエニルイソシアネート（2.
98g）を加える。氷浴中で10分後に、混合物を室温で１
時間撹拌する。テトラヒドロフランを、減圧蒸留しそし
て固体を過する。透明な液を氷浴中で冷却しそして
1N塩酸（20ml）を加えて固体を沈殿させる。これを過
し、水で洗浄そしてメタノール（50ml）に加え、それに
よつて結晶を析出させる。過によつて生成物を得る。
メタノール−塩化メチレンから再結晶せしめて純粋な生
成物を得る。融点175〜177℃（分解）。▲〔α〕²³ _D▼
＋40.0℃（1.35％、50:50メタノール−クロロホル
ム）。

例 168 ５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ
−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（25ml）およびトリエチルアミン0.84
g中の１−ベンジルスピナシンメチルエステル2.0gの溶
液を、撹拌しながら10℃に冷却する。アセトニトリル
（5ml）中のジフエニルアセチルクロライド1.78gの溶液
を、冷却によつて温度を20℃未満に保持しながら徐々に
加える。室温で1/2時間後に、大部分のアセトニトリル
を減圧蒸留しそして酢酸エチル（50ml）、エーテル（50
ml）および氷水（50ml）を加える。水性層を分離しそし
て有機層を順次に水（50ml）および２％重炭酸ナトリウ
ム溶液（50ml）で洗浄する。乾燥（MgSO₄）した有機層
を木炭処理し、過しそして濃縮して粗生成物を得る。
酢酸エチル−石油エーテルから結晶化せしめて標記化合
物1.6gを得る。融点127〜129℃。NMR（CDCl₃）3.49（s,
3H,OMe）。

例 169 ５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テトラヒドロ
−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸 メタノール（10ml）および1N水酸化ナトリウム5.2ml
中の上記例168のエチルエステル1.2gの溶液を、５分加
熱還流する。メタノールを蒸留しそして水（30ml）を残
留物に加える。透明な溶液を1N塩酸で処理して生成物を
沈殿させる。メタノール−エーテルから再結晶せしめて
純粋な試料0.8gを得る。融点167〜169℃。

適当な出発物質を使用して例151〜169に類似した方法
においてそして一般的に方法Ｃによつて記載されたよう
にして、次の式（II）の相当する化合物が製造される。

例 170 1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−７−（４−ニトロフエ
ニル）−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−８−オン、融点215〜216℃。

例 171 1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−７−プロピル−６−チ
オキソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジ
ン−８−オン。融点85〜105℃。

例 172 ７−〔４−エトキシ−フエニル〕−1,4,6,7,8a,9−ヘ
キサヒドロ−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:
4′,5′−ｄ〕ピリジン−８−オン、融点144〜145℃
（分解）。

例 173 ７−エチル−1,4,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−６−チオ
キソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン
−８−オン。NMR（CDCl₃）1.23（t,3H,Me）。

例 174 （Ｓ）−8a,9−ジヒドロ−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:
4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオンモノ塩
酸塩。融点315〜325℃。

例 175 （±）−７−（2,6−ジクロロフエニル）−8a,9−ジ
ヒドロ−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジ
ン−6,8（4H,7H）−ジオンモノ塩酸塩。融点345〜347
℃。

例 176 ７−（４−クロロフエニル）−8a,9−ジヒドロ−1H−
ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,
7H）−ジオン。MS（DEI）303（ｍ＋１）。

例 177 ７−シクロヘキシル−8a,9−ジヒドロ−1Hジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオ
ン。MS（DEI）274（ｍ）。

例 178 8a,9−ジヒドロ−７−〔３−（トリフリオロメチル）
フエニル〕−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピ
リジン−6,8（4H,7H）−ジオン。MS（DEI）366（ｍ）。

例 179 8a,9−ジヒドロ−７−（２−メトキシフエニル）−1H
−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H,7H）−ジオン。融点102〜104℃（分解）。

例 180 8a,9−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−1H−ジ
イミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7
H）−ジオン。融点158〜162℃。

例 181 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）フ
エニル〕−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリ
ジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点100〜106℃（分
解）。

例 182 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（メチルスルホニル）フ
エニル〕−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリ
ジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点197〜207℃（分
解）。

例 183 ４−（4,8,8a,9−テトラヒドロ−6,8−ジオキソ−1H
−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−７（6
H）−イル）−安息香酸エチルエステル。融点115〜150
℃。

例 184 8a,9−ジヒドロ−７−（４−フエノキシフエニル）−
1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオン。融点110〜130℃。

例 185 8a,9−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−3H−ジ
イミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7
H）−ジオンモノ臭化水素酸塩、融点273〜274℃。

例 186 8a,9−ジヒドロ−７−（3,4,5−トリメトキシフエニ
ル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン
−6,8（4H,7H）−ジオン。融点157〜159℃。

例 187 ７−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−8a,9−
ジヒドロ−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕−ピ
リジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点250〜254℃（分
解）。

例 188 8a,9−ジヒドロ−７−（３−メトキシフエニル）−1H
−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H,7H）−ジオン。融点157〜161.5℃。

例 189 ７−（3,5−ジメトキシフエニル）−8a,9−ジヒドロ
−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,
8（4H,7H）−ジオン。融点237.5〜240℃（分解）。

例 190 （Ｓ）−8a,9−ジヒドロ−７−（フエニルメチル）−
3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオンモノ塩酸塩。融点260〜270℃。

例 191 ７−（3,4−ジクロロフエニル）−8a,9−ジヒドロ−1
H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオン。融点135〜150℃（分解）。

例 192 8a,9−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシフエニル）−
1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオン。融点271〜273℃（分解）。

例 193 （Ｓ）−５−〔（3,4−ジクロロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点222〜226℃。

例 194 ７−（2,6−ジメチルフエニル）−8a,9−ジヒドロ−1
H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオン。MS（DEI）296（ｍ）。

例 195 ７−（４−アミノフエニル）−8a,9−ジヒドロ−1H−
ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,
7H）−ジオン。融点233〜243℃（分解）。

例 196 ７−（４−フドキシフエニル）−8a,9−ジヒドロ−1H
−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H,7H）−ジオン。融点174〜175℃。

例 197 ７−（２−フラニル−メチル）−1,4,6,7,8a,9−ヘキ
サヒドロ−６−チオキソ−8H−ジイミダゾ〔1,5−a:
4′,5′−ｄ〕ピリジン−８−オンモノ臭化水素酸塩。
融点195℃（分解）。

例 198 （±）−8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−１−（フエ
ニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕
ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点277〜279℃。

例 199 8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−１−（２−プロペニ
ル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン
−6,8（4H,7H）−ジオン。融点204〜206℃。

例 200 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−8a,9−ジ
ヒドロ−７−フエニル−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点205〜
206.5℃（分解）。

例 201 8a,9−ジヒドロ−１−〔（４−メチルフエニル）メチ
ル〕−７−フエニル−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点249〜253
℃。

例 202 8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−１−（３−フエニル
プロピル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕−
ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点168〜169℃。

例 203 8a,9−ジヒドロ−７−〔（４−メチルチオ）フエニ
ル〕−１−（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5
−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。
融点202〜203℃。

例 204 8a,9−ジヒドロ−３−（フエニルメチル）−７−〔３
−（トリフルオロメチル）フエニル〕−1H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオ
ン。融点171〜172.5℃。

例 205 8a,9−ジヒドロ−１−〔（４−ニトロフエニル）メチ
ル〕−７−フエニル−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点90℃。

例 206 8a,9−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−１−
（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点235〜238
℃。

例 207 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）フ
エニル〕−１−（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（H,7H）−ジオ
ン。融点220〜223℃（分解）。

例 208 （Ｓ）−8a,9−ジヒドロ−３−（フエニルメチル）−
3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8
（4H,7H）−ジオン。融点230〜235℃。

例 209 ３−〔（３−クロロフエニル）メチル〕−8a,9−ジヒ
ドロ−７−フエニル−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点217〜225
℃。

例 210 8a,9−ジヒドロ−３−〔（４−ニトロフエニル）メチ
ル〕−７−フエニル−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点240〜244
℃。

例 211 ３−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−8a,9−ジ
ヒドロ−７−フエニル−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点242〜
243℃（分解）。

例 212 ７−（４−クロロフエニル）−8a,9−ジヒドロ−３−
（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点183〜184
℃。

例 213 8a,9−ジヒドロ−３−〔（４−メチルフエニル）メチ
ル〕−７−フエニル−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点215〜219
℃。

例 214 8a,9−ジヒドロ−３−〔（３−メトキシフエニル）メ
チル〕−７−フエニル−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,
5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点204〜
205℃。

例 215 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（メチルチオ）フエニ
ル〕−３−（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1 5
−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。
融点226〜228℃。

例 216 8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−３−（３−フエニル
プロピル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピ
リジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点117〜118℃。

例 217 ７−シクロヘキシル−8a,9−ジヒドロ−３−（フエニ
ルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピ
リジン−6,8（4H,7H）−ジオン。MS（DEI）364（ｍ）。

例 218 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（メチルスルホニル）フ
エニル〕−３−（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオ
ン。融点184〜190℃（分解）。

例 219 8a,9−ジヒドロ−１−（フエニルメチル）−７−〔３
−（トリフルオロメチル）フエニル〕−1H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオ
ン。融点227〜230℃（分解）。

例 220 8a,9−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−３−
（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点232〜234
℃。

例 221 8a,9−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）フ
エニル〕−３−（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオ
ン。融点228〜229℃（分解）。

例 222 8a,9−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−３−
（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオンモノ塩酸塩。融
点246〜248℃。

例 223 （±）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（フエニル
アミノ）カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点2
70〜280℃。

例 224 ５−〔〔（４−フルオロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点209〜213℃。

例 225 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔（４−ニトロフエ
ニル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フエニルメチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点192〜194℃（分解）。

例 226 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔（４−メチルフエ
ニル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フエニルメチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点227〜235℃。

例 227 ５−〔（〔1,1′−ビフエニル〕−２−イルアミノ）
カルボニル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニ
ルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点158〜162℃（分解）。

例 228 ５−〔〔〔４−（エトキシカルボニル）フエニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−
（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点173〜175℃（分解）。

例 229 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−５−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。NMR（DMSO−d₆）2.27（s,3H,Me）。

例 230 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチルチ
オ）フエニル〕アミノ〕カルボニル〕−１−（フエニル
メチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点201〜202℃。

例 231 ５−〔〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点203〜204℃（分解）。

例 232 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチルス
ルホニル）フエニル〕アミノ〕カルボニル〕−１−（フ
エニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点225〜226.5℃（分解）。

例 233 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−
５−〔〔〔３−（トリフルオロメチル）−フエニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点228〜231℃（分解）。

例 234 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−ニトロフエニ
ル）メチル〕−５−〔（フエニルアミノ）−カルボニ
ル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸モノナトリウム塩。融点160〜163℃（分解）。

例 235 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔（１−メチルエチ
ル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点170〜180℃（分解）。

例 236 （Ｓ）−５〔〔（1,1−ジメチルエチル）アミノ〕カ
ルボニル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−３−（フエニル
メチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点151〜154℃。

例 237 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（フエニルアミノ）
カルボニル〕−３−（フエニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点222〜227
℃（分解）。

例 238 （Ｓ）−５−〔〔（2,6−ジメチルフエニル）アミ
ノ〕カルボニル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−３−（フ
エニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点145〜150℃。

例 239 4,5,6,7−テトラヒドロ−３−メチル−５−〔（フエ
ニルアミノ）カルボニル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点176〜178℃（分解）。

例 240 ５−〔〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−３−（フエニルメチ
ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点179〜182℃（分解）。

例 241 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチルチ
オ）フエニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−（フエニル
メチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点220〜224℃（分解）。

例 242 ５−〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕−4,5,
6,7−テトラヒドロ−３−（フエニルメチル）−3H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モノナト
リウム塩。融点182〜184.5℃（分解）。

例 243 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチルス
ルホニル）フエニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−（フ
エニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点180〜181℃（分解）。

例 244 4,5,6,7−テトラヒドロ−３−〔（４−ニトロフエニ
ル）メチル〕−５−〔（フエニルアミノ）−カルボニ
ル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点240〜242℃（分解）。

例 245 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔（１−メチルエチ
ル）アミノ〕カルボニル〕−３−（フエニルメチル）−
3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点188〜190℃（分解）。

例 246 ５−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フ
エニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点236〜238℃。

例 247 1,4,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−5
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−5,6−ジカルボン酸
−５−フエニルメチルエステル。融点123〜127℃。

例 248 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（フエニルアセチル）
−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点221〜223℃。

例 249 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（メチルフエニルア
ミノ）カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点192
〜195℃（分解）。

例 250 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（メチルフエニルア
ミノ）カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モノ塩酸
塩。融点204〜206℃（分解）。

例 251 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（１−オキソ−３−フ
エニル−２−プロペニル）−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点242〜244℃。

例 252 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−
５−（フエノキシアセチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点205〜208℃。

例 253 ５−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエ
ニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸。融点225〜227℃。

例 254 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔メチル（２−フエ
ニルエチル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フエニルメ
チル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸。融点134〜136℃。

例 255 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔〔メチル（フエニル
メチル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フエニルメチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点172〜174℃（分解）。

例 256 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（１−オキソ−３−フ
エニルプロピル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸３融点205〜
207℃。

例 257 ５−〔（エチルフエニルアミノ）カルボニル〕−4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点207
〜209℃。

例 258 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−
５−〔（フエニルメチル）スルホニル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点190〜192
℃。

例 259 4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメチル）−
５−〔（フエノキシアセチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点205〜208℃。

例 260 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメ
チル）−５−〔（フエニルメチル）スルホニル〕−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステル。融点129〜131℃。

例 261 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（２−メチル−１−オ
キソ−３−フエニル−２−プロペニル）−１−（フエニ
ルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点190〜192℃。

例 262 （±）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（４−メチ
ルフエニル）スルホニル〕−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点259〜261℃。

例 263 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（メトキシカ
ルボニル）−γ−オキソ−１−（フエニルメチル）−5H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−ブタン酸メチル
エステル。融点125〜127℃。

例 264 〔Ｓ−（Ｅ）〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（１
−オキソ−2,3−ジフエニル−２−プロペニル）−１−
（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点225〜230℃。

例 265 （Ｓ）−５−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−３
−（フエニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル。融点155〜157
℃。

例 266 （Ｓ）−５−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−３
−（フエニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピ
リジン−６−カルボン酸。融点120〜160℃。

例 267 3,4,6,7−テトラヒドロ−３−（フエニルメチル）−5
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−5,6−ジカルボン酸
５−フエニルエステル。融点174〜177℃（分解）。

例 268 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（１−オキソ−３−フ
エニル−２−プロペニル）−３−（フエニルメチル）−
3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モ
ノ塩酸塩。融点254〜256℃。

最後に、式（Ｉ）および（II）の追加的な化合物を製
造する説明するために、以下に例を示す。

例 269 ２−ベンゾイル−8a,9−ジヒドロ−７−（１−メチルエ
チル）−（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−
a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8〔4H,7H〕−ジオン トリメチルアミン（2.09g）を、例55の化合物0.7g、
ジメチルホルムアミド（50ml）および塩化ベンゾイル
（2.90g）の溶液に加える。室温で24時間後に、水を濁
りが発生するまで滴加する。分離した結晶を過しそし
てメタノール（10ml）および水で洗浄して淡黄色の固体
を得る。メタノール−塩化メチレンから再結晶せしめて
純粋な生成物3.50gを得る。融点215〜217℃。

例 270 ２−ベンゾイル−8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−3H
−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H,7H）−ジオン。融点213〜215℃。

例 271 8a,9−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンゾイル）−７
−フエニル−３−（フエニルメチル）−3H−ジイミダゾ
〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオ
ン。融点230〜232℃。

例 272 8a,9−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンゾイル）−
７−フエニル−３−（フエニルメチル）−3H−ジイミダ
ゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジ
オン。融点200〜201℃。

例 273 8a,9−ジヒドロ−７−（４−メトキシフエニル）−１
−〔（３−メチル−４−ニトロフエニル）メチル〕−1H
−ジイミダゾ〔1,5−c:4′,5′−ｄ〕ピリジン−6,8（4
H,7H）−ジオンモノ塩酸塩。融点258〜261℃（分解）。

例 274 ２−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−
〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕カルボニル〕−１−
（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸 例269からの生成物0.5g、メタノール（50ml）および1
N水酸化ナトリウム（10ml）の懸濁液を水蒸気浴上で15
分間加熱する。得られた溶液を氷浴中で冷却しそして1N
塩酸（10ml）で処理して生成物を沈殿させる。過およ
び湿つたケーキとメタノール（2ml）とのすりつぶしに
よつて生成物を得る。融点192〜194℃（分解）。

例 275 ２−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−
〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−３−（フエニルメ
チル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸。融点140〜145℃（分解）。

例 276 ２−ベンゾイル−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−
〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−１−（フエニルメ
チル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸。融点180〜183℃（分解）。

例 277 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−３−
（フエニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点172〜174℃（分解）。

例 278 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニ
ル−１−（フエニルメチル）−5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−（フエニルメ
チル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸メチルエステル2.7gおよびテトラヒドロフラン50
mlの混合物を窒素雰囲気下で０℃で撹拌しそして水素化
アルミニウムリチウム0.6gを徐々に加える。氷浴を除去
しそして反応混合物を15時間撹拌させる。混合物を、水
0.6ml、15％水酸化ナトリウム溶液0.6mlおよび水1.7ml
で冷却しそして１時間撹拌させる。懸濁液を過しそし
て液を濃縮して明るい黄色の固体としてアミノアルコ
ールを得る。TLC（SiO₂）10％MeOH/CHCl₃、Rf＝0.15。

上記アミノアルコール0.7g、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド0.96g、イミダゾール0.49gおよび乾燥ジメ
チルホルムアミド15mlの混合物を、室温で18時間撹拌す
る。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルでうすめそして水
で２度および飽和重炭酸ナトリウムで２度洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次に濃縮
する。残留物を、溶離剤として2.5％メタノールおよび
クロロホルムの混合物を使用してシリカゲル上のフラツ
シユクロマトグラフイー処理によつて精製する。所望の
フラクシヨンを合しそして集めて油としてシリルエーテ
ルを得る。TLC（SiO₂）10％MeOH/CHCl₃、Rf＝0.55。

上記シリルエーテル0.65g、Ｎ−メチル、Ｎ−フエニ
ルカルバモイルクロライド0.34g、トリエチルアミン0.5
6mlおよび乾燥テトラヒドロフラン10mlの混合物を、室
温で24時間撹拌する。反応混合物を、過しそして濃縮
する。残留物を溶離剤として２％メタノールおよびクロ
ロホルムの混合物を使用してシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイー処理する。所望のフラクシヨンを合
しそして濃縮して油として（Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒ
ドロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−（フエニルメチル）
−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサ
ミドを得る。TLC（SiO₂）10％MeOH/CHCl₃、Rf＝0.15。

例 279 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメ
チル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−（フエニルメ
チル）−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カル
ボキサミド （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエ
ニル−１−（フエニルメチル）−5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド3.80gおよびアセト
ニトリル中の２％弗化水素（アセトニトリル96mlを48％
弗化水素水溶液4mlと混合することによつて製造した）1
00mlの混合物を、室温で１時間撹拌する。溶液を濃縮
し、酢酸エチルでうすめそして飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過しそして濃縮乾涸する。残留物を溶離剤としてクロ
ロホルム中の０〜２％メタノールを使用してシリカゲル
フラツシユクロマトグラフイーによつて精製する。所望
のフラクシヨンを濃縮して白色の固体として（Ｓ）−1,
4,6,7−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−フエニル−１−（フエニルメチル）−5H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド
を得る。融点65〜75℃。

例 280 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−1,4,6,7−テト
ラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフエニ
ル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−メタノール 例278の操作に従つて、はじめの工程において出発物
質として（Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４
−メトキシ−３−メチルフエニル）メチル〕−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエス
テルを使用しそして第３工程においてジフエニルアセチ
ルクロライドでアシル化しそして例279の操作後に脱シ
リル化せしめて所望の生成物を得る。融点164〜170℃。

例278〜280に類似した方法を使用しそして前記式
（Ｉ）の化合物を製造する変形を使用して、以下の例
は、適当な相当する出発物質を使用して以下に示すよう
な式（Ｉ）の化合物を製造する。

例 281 （Ｓ）−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（フエニルア
セチル）−１−（フエニルメチル）−1Hイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−メタノール。融点119〜125℃。

例 282 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−（２−フエニルメチ
ル）−１−（フエニルメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−６−メタノール。TLC（SiO₂）Rf0.5（1:
4のMeOH/CHCl₃）。

例 283 （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフエニル）アセチ
ル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−
４−ニトロ−フエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−６−メタノール。融点178〜185℃。

例 284 （Ｓ）−５−（ジフエニルアセチル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフエニ
ル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６
−メタノール。融点187〜195℃。

例 285 （Ｓ）−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチ
ルフエニル）メチル〕−５−（ジフエニルアセチル）−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−６−メタノール。融点178〜185℃。

例 286 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−２−ブロモ−６−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニル−１−（フエニルメチル）−5H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエ
ニル−１−（フエニルメチル）−5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド1.23gおよび塩化メ
チレン10mlの混合物を室温で撹拌しそしてＮ−ブロモサ
クシンイミド0.45gを加える。反応混合物を20分撹拌し
そして濃縮する。残留物を、溶離剤として50％酢酸エチ
ル−ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上のフラツシ
ユクロマトグラフイーによつて精製する。所望のフラク
シヨンを合しそして濃縮して油として所望の生成物を得
る。TLC（SiO₂）50％EtOHc/ヘキサン、Rf＝0.35 例 287 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−２−ブチル−６−
（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１
−（フエニルメチル）−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−２−ブロモ−６−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニル−１−（フエニルメチル）−5H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド0.64gお
よびテトラヒドロフラン5mlの混合物を、窒素雰囲気下
で−78℃に冷却しそしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ムの2.35M溶液0.48mlを５分にわたつて滴加する。溶液
を15分撹拌しそしてテトラヒドロフラン1ml中の沃化ｎ
−ブチル0.14gの混合物を２分にわたり滴加する。−78
℃で30分撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴を除き
そして反応混合物を一夜室温に加温せしめる。溶液を濃
縮し、酢酸エチルでうすめそして飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過しそして濃縮する。残留物を、溶離剤としてクロロホ
ルム中の14％メタノールを使用してフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製しそして所望のフラクシヨンを
合しそして濃縮して油として生成物を得る。TLC（Si
O₂）５％MeOH/CHCl₃、Rf＝0.5。Ｓ異性体の精製によつ
て融点70〜75℃を有する生成物を得る。

例 288 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−２−（ヒドロキシフエニ
ルメチル）−１−（フエニルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−フエニル−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−
カルボキサミド 同じ出発物質および求電子試薬としてベンズアルデヒ
ドを使用して例287にのべた操作の第１工程を使用し
て、所望の生成物を製造することができる。TLO（Si
O₂）10％MeOH/CHCl₃、Rf＝0.35。

例 289 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメ
チル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−1,2−ビス（フエ
ニルメチル）−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５
−カルボキサミド （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−２−（ヒドロキシフエ
ニルメチル）−１−（フエニルメチル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−フエニル−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５
−カルボキサミド5.4g、酢酸無水物1.1g、ジメチルアミ
ノピリジン1.33g、ジイソプロピルエチルアミン1.4gお
よび塩化メチレン50mlの混合物を、室温で15時間撹拌す
る。溶液を濃縮し、酢酸エチルでうすめ、そして順次に
水、飽和硫酸銅、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過しそ
して濃縮して油としてアセテートを得る。TLC（SiO₂）1
0％MeOH/CHCl₃、Rf＝0.56。

アセテートを例279にのべた操作を使用して脱シリル
化してアルコールを得る。TLC（SiO₂）10％MeOH/CHC
l₃、Rf＝0.35。融点80〜87℃。

アルコール1.5g、メタノール75mlおよび20％パラジウ
ム／炭素触媒0.1gの混合物を、室温で50psiの初期圧で
水素で７時間パール加圧装置中で処理する。触媒を過
によつて除去しそして液を濃縮する。残留物を溶離剤
としてクロロホルム中の０〜３％メタノールを使用して
4mmのシリカゲルプレート上のラジカルクロマトグラフ
イーによつて精製する。所望のフラクシヨンを濃縮して
白色の固体として生成物を得る。融点80〜87℃。

例 290 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメ
チル）−２−（ヒドロキシフエニルメチル）−１−（フ
エニルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−5H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド 出発物質として（Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−
（ヒドロキシフエニルメチル）−１−（フエニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−5H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミドを使用しそして例
279にのべた操作によつて、白色固体として生成物を得
る。融点107〜120℃。

例 291 （Ｓ）−1,4,6,7−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシ
メチル）−N,2−ジメチル−Ｎ−フエニル−１−（フエ
ニルメチル）−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５
−カルボキサミド。融点130〜135℃。

例 292 1,4,6,7−テトラヒドロ−２−〔ヒドロキシ−（４−
メトキシフエニル）メチル〕−６−（ヒドロキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−（フエニルメチ
ル）−5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−カルボ
キサミド。融点175〜180℃。

例 293 ２−ブロモ−8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−１−
（フエニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′
−ｄ〕ピリジン−6,8（4H,7H）−ジオン。

塩化メチレン中の臭素（1.60g）の溶液を、塩化メチ
レン（150ml）中の例152の生成物3.6gの撹拌混合物に徐
々に加える。得られた溶液を室温で1/2時間撹拌し、水
（150ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮して20
mlにする。酢酸エチル（50ml）を添加して生成物の沈殿
を得る。ジメチルホルムアミドエーテルから再結晶せし
めて純粋な化合物を得る。融点267〜269℃。

例 294 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（フエ
ニルアミノ）カルボニル〕−１−（フエニルメチル）−
1H−イミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点270〜275℃。

例 295 8a,9−ジヒドロ−７−フエニル−2,3−ビス（フエニ
ルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピ
リジン−6,8（4H,7H）−ジオン。融点181〜182℃。

例 296 4,5,6,7−テトラヒドロ−５−〔（フエニルアミノ）
カルボニル−2,3−ビス（フエニルメチル）−3H−イミ
ダゾ〔1,5−a:4′,5′−ｄ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点158〜160℃（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シルベスター・アール・クルツチユコ アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア ンアーバー．プラツト5143

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩基また
   は酸付加塩。 上記式中、 （１） は単結合または二重結合であり、 （２）R₁の中、１個は存在し、そして （ａ） ４〜20個の炭素のアルキル、 （ｂ） ｛式中、ｙは０、１、２、３、４または５でありそして
   Ｒ′はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未
   置換の、または低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキ
   シ、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級
   ジアルキルアミノ、低級オチアルキル、低級アルキルス
   ルホニル、ニトロまたは 〔式中、R₁₀は低級アルキル、未置換の、または低級ア
   ルキルにより置換されているフェニルまたは−NHR
   ₁₁（式中R₁₁は水素または低級アルキルである）であ
   る〕からなる１〜５個好適には１〜３個の置換分で置換
   されているフェニルであり、そしてＲ″は水素、低級ア
   ルキル、シクロアルキル、ナフチル、未置換の、または
   アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ
   −低級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジアルキルアミ
   ノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまたは
   ニトロからなる１〜５個の置換分好適には１〜３個の置
   換分で置換されたフェニルである｝ であり、 （３）R₂は （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中、ｘは１、２、３、４また
   は５でありそしてＲ′は独立して前述した通りである） （ｅ） （式中、Ｒ′は独立して前述した通りである）または （ｆ）Ｒ′−CH（OH）−（式中、Ｒ′は独立して前述し
   た通りである）であり、 （４）R₃は （ａ）Ｒ′CH_{2 Ｘ}（式中、ｘおよびＲ′は独立して
   前述した通りである） （ｂ） （式中、Ｒ′およびｙは独立して前述した通りであり、
   そしてＲは低級アルキル、シクロアルキル、ナフチ
   ル、未置換の、またはアルキル、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、アミン、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N
   −低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アル
   キルスルホニルまたはニトロからなる１〜５個の置換分
   好適には１〜３個の置換分で置換されたフェニルであ
   る）、 （ｃ） 〔式中、R₅は （ｉ） １〜15個の炭素のアルキル、 （ii） （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
   る）、 （iv） CH＝CR₆R₁（式中、R₆は水素または低級ア
   ルキルでありそしてR₁は前述した通りである）、 （ｖ） （式中、ｙ、Ｒ′およびR₆は独立して前述した通りであ
   る）、 （iv） Ｒ′CH_{2 y}0−（式中、ｙおよびＲ′は独立
   して前述した通りである）、 （vii） （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
   ある）である〕、 （ｄ） 〔式中、R₅は独立して前述した通りであり、好適には
   Ｒ′−CH_{2 ｙ}（式中、Ｒ′およびｙは独立して前述
   した通りである）である〕 であり、 （５）R₄は、 （ａ）−CH₂OR₇（式中、R₇は水素、低級アシル、低級ア
   ルキルである） （ｂ） （式中、R₇は独立して前述した通りであり、そしてR₈は
   水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ） （ｄ）−Ｃ≡Ｎ （ｅ） （式中、R₉は水素、低級アルキルまたはベンジルであ
   る） であり、そして （６）ｎは０、１、２または３である、 但し、R₃が−Ｒ′CH_{2 ｘ}または 〔式中、R₅は−Ｒ′CH_{2 y}0−または （式中、Ｒ′、Ｒ″、ｘおよびｙは前述した通りであ
   る） である〕である場合は、R₉は水素であってはならない。
2. 【請求項２】R₂がＨであり、ｎが１または２であり、そ
   してR₃が または （式中、R₅は前述した通りである）でありそしてR₄が前
   述した通りである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. 【請求項３】R₃が （式中、R₅は前述した通りである）である前記特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】薬学的に許容し得る担体と一緒にした式
   （Ｉ′） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩基または酸付
   加塩の抗高血圧的に有効な量からなる哺乳動物の高血圧
   を治療するための薬学的組成物。 式中、 （１） は単結合または二重結合であり、 （２）R₁の中、１個は存在し、そして （ａ）４〜20個の炭素のアルキル、 （ｂ） ｛式中、ｙは０、１、２、３、４または５であり、そし
   てＲ′はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、
   未置換の、または低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオ
   キシ、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低
   級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキル
   スルホニル、ニトロまたは 〔式中、R₁₀は低級アルキル、未置換の、または低級ア
   ルキルによって置換されているフェニルまたはNHR
   ₁₁（式中、R₁₁は水素または低級アルキルである）であ
   る〕からなる１〜５個好適には１〜３個の置換分で置換
   されたフェニルであり、そしてＲ″は水素、低級アルキ
   ル、シクロアルキル、ナフチル、未置換の、またはアル
   キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低
   級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジアルキルアミノ、
   低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまたはニト
   ロからなる１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分
   で置換されたフェニルである｝ であり、 （３）R₂は （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中、ｘは１、２、３、４また
   は５でありそしてＲ′は独立して前述した通りである） （ｅ） （式中、Ｒ′は独立して前述した通りである） （ｆ）Ｒ′−CH（OH）−（式中、Ｒ′は独立して前述し
   た通りである） であり、 （４）R₃は （ａ）Ｒ′CH_{2 ｘ}（式中、ｘおよびＲ′は独立して
   前述した通りである） （ｂ） （式中、Ｒ′およびｙは独立して前述した通りであり、
   そしてＲは低級アルキル、シクロアルキル、ナフチ
   ル、未置換の、またはアルキル、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N
   −低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アル
   キルスルホニルまたはニトロからなる１〜５個の置換分
   好適には１〜３個の置換分で置換されたフェニルであ
   る）、 （ｃ） 〔式中、R₅は （ｉ） １〜15個の炭素のアルキル、 （ii） （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
   る）、 （iv） CH＝CR₆R₁（式中、R₆は水素または低級ア
   ルキルでありそしてR₁は前述した通りである）、 （ｖ） （式中、ｙ、Ｒ′およびR₆は独立して前述した通りであ
   る）、 （vi） Ｒ′CH_{2 y}0−（式中、ｙおよびＲ′は独立
   して前述した通りである）、 （vii） （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
   ある） である〕、 （ｄ） 〔式中、R₅は独立して前述した通りであり、好適には
   Ｒ′CH_{2 ｙ}（式中、Ｒ′およびｙは独立して前述し
   た通りである） である〕 であり、 （５）R₄は、 （ａ）−CH₂OR₇（式中、R₇は水素、低級アシル、低級ア
   ルキルである） （ｂ） （式中、R₇は独立して前述した通りであり、そしてR₈は
   水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （ｃ） （ｄ）−Ｃ≡Ｎ （ｅ） （式中、Ｒ′_９は水素、低級アルキルまたはベンジルで
   ある） であり、そして （６）ｎは０、１、２または３である。