CS241467B2 - Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce í

o-r⁶

-R\_RS

A-C 'R⁴⁰ , 11

X./R⁹ R ,© kde znamenají

R, R¹ a R² vodík nebo Ci- až Ci-alkyl,

R³ vodík, Ci- až Ci-alkyl, fenyl, karboxyskupinu, karboxylát alkalického kovu, alkoxykarbonyl s 1 až 9 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyl nebo kyanoskupinu a n znamená 0 nebo 1, aj R⁷ znamená vodík, R⁵ a R⁶ společně představují dodatečnou vazbu a R⁴ jednu ze skupin ve kterých značí X halogen,

R⁸ vodík nebo Ci až Ci-alkyl,

R⁹ vodík, Ci až Ci-alkyl, popřípadě halogenem substituovaný Ce až Cio-aryl,

R¹⁰ Ci až C+alkyl, popřípadě atomem halogenu, Ci až Ci-alkylovou, Ci až C+alkoxy-, Ci až Ci-alkoxykarbonylovou nebo nitroskupinou substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu a

R^u Ci až Ci-alkyl, nebo bj R⁶ a R⁷ dohromady dodatečnou vazbu a R⁴ a R⁵ společně jednu ze skupin

N

-C^ ^XR<° \ ^N\ .R*

Ή = \p*>

X

J =C

I _χ \ (CH^ tJ-Ř* ve kterých

X, R⁸, R⁹ a R¹¹ mají shora uvedený význam,

R¹² nezávisle na právě platném významu R⁸ je definováno jako R⁸ a n znamená 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich optických antipodů a solí.

Zejména s výhodou se vyrábí ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n znamená 1, R¹ vodík nebo Ci až C4-alkyl, především methyl, R² vodík nebo Ci- až Cá-alkyl a R³ karboxyskupinu, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo karbamoyl.

Pod pojmem Ci- až C4-alkyl se rozumí alkylové skupiny s lineárním nebo rozvětveným řetězcem. Výraz popřípadě substituovaný Ce- až Cio-aryl znamená jednoduše popřípadě vícenásobně substituovanou fenylovou nebo· naftylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a rozumí se jimi Ci- až C4-alkyl, Ci- až C4-alkoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, derivát skupiny karboxylové kyseliny, nitroskupina nebo halogen.

Cí- až Cd-alkoxyskupina zahrnuje při tom lineární nebo rozvětvené alkoxyskupiny. Pod pojmem derivát skupin karboxylových kyselin se rozumí alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nltril, aminokarbonyl, který může být rovněž substituován na aminokyselině Ci- až C4-alkylem, Ciaž Cí-acylem, dialkylaminomethylaminoskupinou s 1 až 4 atomy v alkylové části, nebo karbohydrazid.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupiny karboxylové kyseliny, mohou tvořit soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli, amonné soli, soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté nebo horečnaté nebo· soli s aminy (například triethylaminj..

Část sloučenin obecného vzorce I vykazuje i cennou biologickou aktivitu, druhá část může sloužit pro výrobu cenných biologicky aktivních sloučenin.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat především jako farmaceutické meziprodukty. Sloučeniny se mohou nechat dále zreagovat s aryldiazoniovými solemi například na deriváty pyrido[l,2-a]pyrimidinu, substituované v poloze 9 hydrazonovou skupinou, které jsou konečnými produkty vykazujícími paletu farmaceutických účinků, například antialergické účinky.

Někteří zástupci sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž antagonisty prostaglandinů (PGj, a vykazují analgetické, antiarteriosklerotické, trankvilizační nebo jiné účinky.

Je již známo, že deriváty 2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoíl,2-a]pyrimidin-9-karboxylové kyseliny se dají vyrobit katalytickou hydrogenací odpovídajících nenasycených sloučenin (J. Het. Chem. 13, 797 [1978]).

Vynález spočívá na překvapivém poznatku, že methylenová skupina kondenzovaného derivátu pyrimidinu obecného vzorce II

která vzhledem k atomům dusíku zaujímá polohu β, obsahuje aktivní vodíky, které se mohou zúčastnit elektrofilních substitučních reakcí.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v· tom, že se nechá zreagovat takový kondenzovaný derivát pyrimidinu obecného vzorce II, ve kterém R, Rl, R², R³ a n mají shora uvedený význam, s dihalogenmethylenimmoniumhalogenidem obecného vzorce III \ ®/^R c=r

X R

(III) ve kterém

X, R¹⁰ a R¹¹ mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny obecného vzorce la

λ® fía) ve které R⁸ znamená Ci- až C4-al'kyl, se nechá zreagovat s alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti alkanoátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R⁷ je vodík, R⁵ a R⁶ společně představují dodatečnou vazbu a R⁴ reprezentuje skupinu .Θ kde X, R, R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹ a n mají shora uvedený význam, popřípadě pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R⁷ znamená vodík, R⁵ a R⁶ společně představují vazbu a R⁴ reprezentuje skupinu

O

-C R⁹

X

R' ve které R⁸ a R⁹ mají shora uvedený význam, se nechá zreagovat s alkoholem Cl až C4, obsahujícím vodu, nebo pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R^s a R⁷ společně tvoří dodatečnou vazbu a R⁴ a R⁵ společně představují skupinu

^XR⁰ ve které X, R⁸, R⁹, R⁴⁰ a R¹¹ mají shora uvedený význam, se nechá zreagovat s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce

R⁹

HN

R⁸ kde R⁸ a R⁹ jsou definovány jako shora, v přítomnosti inertního rozpouštědla, a takto získaná sloučenina pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³a n mají shora definovaný význam, R⁶ a R⁷ dohromady představují dodatečnou vazbu a R⁴ a R⁵ společně jsou skupina •W z^R

N \ ,R^{3 N}\

X o ve které jsou R⁸, R¹² a n definovány stejně jako shora, se nechá zreagovat s diaminem obecného vzorce

R⁸—NH(CH₂)_nNH—R¹² , kde R⁸, R¹² a n mají shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla, nebo pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n jsou definovány stejně jako shora, R⁷ je vodík, R⁵ a R⁶ společně představují dodatečnou vazbu a R⁴ reprezentuje skupinu ve kterém R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ mají shora uvedený význam, se zpracuje popřípadě s bazickou reagencií, s výhodou s uhličitanem alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, nebo pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n jsou definovány jako shora, R⁶, R⁷ dohromady představují dodatečnou vazbu s R⁴ a R⁵ společně jsou skupina /^R /^N\ 10 ,C R

X ve které X, R¹⁰ a R¹¹ mají shora definovaný význam, se nechá zreagovat s trialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti rozpouštědla, které je s ohledem na reakcí inertní, s výhodou etheru.

V získané sloučenině obecného vzorce I se skupina přítomná jako substituent R³ převede v jinou skupinu, v rozsahu významu R³ a/nebo se získaná sloučenina převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo se ze své soli uvolní a/nebo se popřípadě získaný racemát obecného vzorce I rozdělí ve své optické antipody.

Vyrobené sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v tautomerních formách, například podle následujících vzorců:

Na přítomných substituentech je závislé, zda existuje převážně jedna z tautomerních forem, nebo zda eventuálně 2 tautomerní formy tvoří za určitých okolností rovnovážnou směs, kde množství jednotlivých komponent lze prokázat i spektroskopickými metodami. Mezi jednotlivými tautomerními formami je možná i geometrická isomerie (Z, Ej. Vynález zahrnuje i výrobu možných geometrických isomerů a výrobu racemických směsí nebo opticky aktivních forem sloučenin obecného vzorce I.

S výhodou se reakce kondenzovaného derivátu pyrimidinu obecného vzorce II, kde R, R^l, R², R³ a n mají shora definovaný význam, s dihalogenmethylenimmoniumhalogenidem obecného vzorce III, kde X, R¹⁰ a R¹¹ mají shora uvedený význam, provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je vůči reakci inertní.

Při provádění způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II, popřípadě rozpuštěná v inertním rozpouštědle, přidá k roztoku dihalogenmethylenimmoniumhalogenidu v inertním rozpouštědle a reakční směs se zahřívá za účelem kvantitativního ukončení reakce. Při izolaci sloučenin obecného vzorce Ia se reakční směs s výhodou zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat.

Jako inertní rozpouštědla přichází přitom v úvahu uhlovodíky, s výhodou benzen, toluen, xylen, chlorované uhlovodíky, s výhodou chloroform, dichlormethan, chlorbenzen atd.

Zejména se jako výhodné inertní rozpouštědlo používá popřípadě halogenovaný aromatický uhlovodík.

Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 až 180 °C, zejména pak při 10 až 120 °C.

Při reakci s alkoholem obsahujícím vodu se s výhodou používají alifatické alkoholy. Reakce se s výhodou provádí při 0 až 150 ^QC, zejména pak při teplotě varu alkoholu.

Podle jedné z výhodných forem provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce Ia, kde X, R, R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹ a n mají shora uvedený význam, zpracuje s alkoholem v přítomnosti alkanoátu alkalického kovu při teplotě 0 až 150 °C.

Jako alkoholy jsou vhodné alifatické alkoholy a aralkylalkoholy. Jako alkanoáty alkalického kovu jsou zejména vhodné soli alkalických kovů s alifatickými karboxylovými kyselinami. Je možné také použít octan sodný a octan draselný jako alkanoát alkalického kovu.

Podle jedné z výhodných forem provede241467 ní způsobu podle vynálezu se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce la, kde X, R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹ a n mají shora uvedený význam, s primárním nebo sekundárním aminem při teplotě v rozmezí 0 až 150 ^C’C, s výhodou při teplotě varu použitého inertního rozpouštědla. Jako inertní rozpouštědla se mohou používat aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, atd., halogenované uhlovodíky, například chloroform, tetrachlcrmethan, chlorbenzen atd.

Na. 1 mol výchozí sloučeniny obecného vzorce la se s výhodou použije 1 až 5 molů, s výhodou 1,9 až 2,9 molů amoniaku nebo aminu.

Získaná sloučenina obecného vzorce I se může nechat dále zreagovat použitím uhličitanu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, hydroxidu alkalického kovu nebo trialkylaminu.

Pro reakci s diaminem se využívají dále uvedené reakční podmínky.

Získaná sloučenina obecného vzorce la se může nechat zreagovat i bez izolace, například s aminem, a takto převést ve sloučeninu obecného· vzorce I.

Kondenzované deriváty pyrimidinu používané jako výchozí látky se mohou vyrobit metodami, popsanými v maďarských patentech č. 156 119, 158 089, 162 384, 162 373, 166 577, jakož i v nizozemské zveřejněné patentové přihlášce č. 72 12 286, naproti čemuž sloučeniny obecného vzorce III, jakož i činidla používaná k jejích výrobě, jsou obvyklými komerčními produkty.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce I má použít jako farmaceuticky účinná látka, je možné podávat v závislosti na oblasti použiti pacientům dávku 1 až 1 500 mg pro die jednou denně nebo v dávkách rozdělených během dne.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat jako dražé, tablety, suspense, injekce, kapsle, prášky, čípky nebo v jiných formách, přičemž se mohou přidávat látky podporující rozpadnutí a jiné nosiče.

Vynález bude dále vysvětlen blíže pomocí následujících příkladů, aniž by se vynález tím omezoval pouze na tyto příklady. Přikladl

Ke směsi 16,3 g fosgen-N_;N-dimethylimmoniumehlóridu v 50 ml dichlormethanu se za míchání přikape roztok 23,6 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidinu ve 30 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se nechá vykrystalovat z etheru; 35,2 g silně hygroskopického 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9[ (chlor-N,N-dimethylimmonio)methylenl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchloridu se suší ve vakuu.

Analýza pro C15H20N3O3CI2:

vyp.: Cl_iOnt. 19,6 %, nal.: Cl. . 19,4 %.

P ř í k 1 a d 2

Roztok 1,8 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (chlor-NjN-dimethylimmonio J methylen]-4-ox'0-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a jpyrimidinchloridu a 5 mmolů octanu sodného v 5 ml bezvodého ethanolu se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, vyloučený chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se nastaví přídavkem hydrogenuhličitanu sodného na 7. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 0,92 g (60 % teor.) 3,9-diethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a] pyrimidinu, který taje při 138 až 140 °C.

Analýza pro C15H20N2O5:

vypočteno:

58,43 % C, 6,54 % H, 9,09 % N, nalezeno:

58,65 °/o C, 6,53 % H, 9,06 Ψο N. Příklad 3

Roztok 1,8 g 3-ethoxykarbonyl-6-m»thyl-9-[ (chlor-N,N-dimethylimmonioJmethylen]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchloridu a 5 mmolů octanu sodného v 5 ml bezvodého methanolu se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, vyloučený chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se nastaví uhličitanem sodným na 7. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 0,96 g (65 % ter.} 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-methoxykarbonyl-4-Oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrldo[l,2-aj pyrimidinu, který taje při 136 až 139 °C.

Analýza pro C14H18N2O5:

vypočteno:

57,14 % C, 6,17 % H, 9,52 % N, nalezeno:

57,00 % C, 6,25 θ/ο H, 9,52 % H.

Příklady 4 až 9

K roztoku 3,65 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (chlor-N,N-dimethylimmoniojmethylen]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a jpyrimidinchloridu v 15 ml bezvo241467 dého dichlormethanu ss přidá 0,02 molu aminu a reakční směs se jednu hodinu zahřívá až k varu. Po ochlazení se vyloučený aminhydrochiorid odfiltruje. Filtrát se zahustí. Olojovitý, krystalující zbytek se ne12 chá vykrystalovat z etheru. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší. Produkt se nechá překrystalovat z bezvodého ethanolu. Získané produkty a jejich charakteristická data lze seznat z tabulky 1:

TABULKA 1

příklad č.	amin	produkt	výtěžek %	teplota tání (°C	sumární vzorec
4	anilin	3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (N-fenyl-N‘,N‘-dimethylformamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidinchlorid	74	236 až 239 (rozklad]	' C21H27N4.O31CI
5	4-chlor- anilin	3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-chlorfenyl)-N‘,N‘-dimethylformamidinium]-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a ] pyrimidinchlorid	75	230 až 232 (rozklad]	C21H28N4O3CI2
6	4-methyl- anilin	3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ N- (4-methylf enyl) -N‘,N‘-dimethylf ormamidinium ] -4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a j pyiímidinchlorid	81	225 až 226 (rozklad]	C22H29N4O3CI
7	4-me- thoxy- anilin	3-ethoxýkarbonyl-6-methyl-9- [ N- (4-methoxyf enyl) -N‘,N‘-dimethylformamidinium]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidinchlorid	38	222 až 224 (rozklad]	C22H29N4O4CI
8	2-naftyl- amin	3-ethoxykarbonyl-6-methyl•9- [ N- (2-naf tyl-N‘,N‘-dimethylf ormamidinium] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidinchlorid	68	234 až 235	C25H29N4O3CI
• 9 ·-	2-ráe- thoxy-	3-ethoxykarbon.yl-6-methyl- -9- [ N- (2-methoxykarbonyl-	63	210 až 211 (rozklad]	C23H2SN4O5CI

karbo- fenyl }-N‘,N‘-dimethylformnylanilin amidinium] -4-oxo-l,6,7,8, tetrahydro-41I-pyrido [ 1,2-a jpyrimidinchlorid (pokračování tabulky 1)

- ‘ přiklad - - č.	elementární analýza '
% C'	vypočteno nalezeno % H	% N
4	60,30	6,45	13,40
	60,08	6,54	13,42
5	55,60	5,74	12,35
	54,95	5,73	12,26
6	61,10	6,70	12,92
	60,83	6,81	12,79
7	58,95	6,47	12,50
	58,58	6,65	12,58
8	64,10	6,19	11,95
	63,69	6,17	11,82
9	57,91	6,09	11,75
	57,33	6,09	11,76

241487

Příklad 10

K vodnému roztoku 4,2 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(N-fenyl-N^!,N‘-dimethylforrnamidium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidinchloridu se přidá 20 M roztoku uhličitanu draselného. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 3,4 g (89 % teor.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl 9-(N-fenyl-N‘,N‘-dimethylformainidino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido[ 1,2-a (pyrimidinu, který po překrystalování z ethanolu taje při 193 až 195 °C. Analýza pro C21H26N4O3:

vypočteno:

65,98 % C, 6,81 % H, 14,65 % N, nalezeno:

65,89 % C, 6,79 % H, 14,69 % N. Příklad 11

Ke směsi 22,1 g fosgen-N-methyi-N-fenylimmoniumchloridu v 50 ml dichlormethanu se přikape roztok 23,6 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a (pyrimidinu ve 30 ml dichlormethanu a reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Po odpaření směsi se zbytek krystaluje z etheru. Získá se 41,2 g silně hvgroskopického 3-ethoxyk8rbonyl-6 methyl-9- [ (chlor-N-methyl-N-fenylimmonio Jmethylen ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidinchloridu, který se suší ve vakuu.

Analýza pro CmHísNjOíCIž:

vypočteno:

8,36 % (Jli,,, nalezeno:

8,45 % Cl_it,-,..

Příklad 12

K roztoku 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (chlor-N-methyl-N-f enylimmonio) methylen ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidinchloridu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,2 ml anilinu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Po ochlazení se vyloučený anilinhydrochlorid odfiltruje. Matečný louh obsahující dichlormethan se zahustí. Zbytek se nechá vykrystalovat z etheru. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a suší. Získá se 25,9 g (54 % teor.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (N‘,N‘-dif enyl-N-methylf ormamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchloridu, který po překrystalování z ethanolu taje za rozkladu při 186 až 188 °C.

Analýza pro CŽSH29N4O3CI:

vypočteno:

64,95 % c, 6,04 % H, 11,66 % N, nalezeno:

64,76 % C, 6,09 % H, 11,26 % N.

Příklad 13

K vodnému roztoku 24 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (N,N‘-difenyi-N-methylformamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridO'[ 1,2-a Jpyridinchloridu se přidá 20 M roztoku uhličitanu draselného. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 16,7 g (75 % teor.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (N,N‘-difenyl-N-methylíormamidino)-4-oxo6,7,8,'9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a jpyrimidinu, který po překrystalování z ethanolu taje při 199 až 202 ^c Celsia.

Analýza pro C26H23N4O3:

vypočteno:

70,25 % C, 6,31 % H, 12,61 % N, nalezeno:

69,97 % C, 6,27 % H, 12,42 % N. Příklad 14

K roztoku 21 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl'9-[(chlor-N-methyl-N-fenylimmonio)methylen)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidinchloridu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,2 molu

4-chloranilinu a reakční směs se zahřívá jednu hodinu k varu. Po ochlazení se vyloučený 4-chloranilinhydrochlorid odfiltruje. Matečný louh obsahující dichlormethan se zahustí. Získaný 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-chlorfenyl)-N‘-fenyl-N‘-methylformamidinium)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchlorid se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá 20 M roztoku uhličitanu draselného. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 13,3 g (55,5 % teor.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-chlorfenyl)-N‘-f enyl-N - methylí ormamidino ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidinu, který po překrystalování z ethanolu taje při 194 až 196 °C.

Analýza pro C2GH27N1O3CI:

vypočteno:

65,15 «/o C, 5,65 % H, 11,71 0/₀ N, nalezeno:

64,85 % C, 5,83 % H, 11,66 ·% N.

P ř ΐ lt 1 a d 15

K roztoku 21 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-1 (chlor-N-methyl-N-fenylimmonio)methylen] -4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidinchloridu v bezvodém dichlormethanu se přidá 0,2 molu 4-methylanilinu a reakční směs se zahřívá jednu hodinu k varu. Po ochlazení se vyloučený 4-methylanilinhydrochlorid odfiltruje. Filtrát dichlormethanu se zahustí. Získaný 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-methylf enyl J -N‘-fenyl-N‘-methylformamidinium ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a )pyridinchlorid se rozpustí ve vodě. K vodnému roztoku se přidá 20 M roztoku uhličitanu draselného. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 14,7 g (64 % teor.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-( N‘-(4-inethylfeny3)-N‘-fenyl-N‘-methylf ormamidino ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu, produkt taje po překrystalování z ethanolu při 161 až 163 °C.

Analýza pro C27H30N4O3:

vypočteno:

70,75 % C, 6,56 % H, 12,21 % N, nalezeno·:

70,35 % C, 6,62 % H, 11,91 % N. Příklad 16

Roztok 1,8 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (chlor-N.N dlmethylimmonio) methylen]-4-oxo-l,6,7,8-íe trahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchloridu v 5 ml ethanolu se zahřívá 30 minut k varu. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí alkoholem a suší. Získá se 1,08 g (63 % teor.) 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyr imidinhydr ochloridu, který po překrystalování z ethanolu taje při 168 až 168 ^OlC za rozkladu.

Analýza pro C15H22N3O4CI:

vypočteno:

52,40 % C, 6,45 % H, 12,22 θ/ο N, 10,31 % Cl, nalezeno:

52,18 % C, 6,58 % H, 12,30 % N, 10,45 % Cl. Příklad 17

1,0 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoi 1,2a 1 pyrimidinu se rozpustí v 10 ml ethanolu. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek se krystaluje ze směsi etheru a ethanolu. Získá se 0,9 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (2-imidazoli16 den) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-bis-hydrochloridu, který taje za rozkladu při 190 °C.

Analýza pro C15H20N4O3CI2:

vypočteno:

59,15 % C, 5,90 % H, 18,40 % N, nalezeno:

58,91 % C, 5,85 % H, 18,35 % N.

P ř í k 1 a d 18

3,6 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (chlor-N,N-dimethylimmonio)methylen]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimldinchloridu se míchá s 1,2 g ethylendlaminu ve 40 ml dimethylformamidu při 40⁰ Celsia. Po ochlazení vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 1,0 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1.2-a] pyrimidinu, který taje při 252 až 254 °C.

Příklad 19

Ve 20 ml ethanolu se rozpustí 1,6 g hydroxidu draselného. K ethanolickému roztoku hydroxidu draselného se přidá ethanolický roztok 3,6 g 3-ethoxykarbonyl-9-(fenylarmnokarbonyl)-5-methyl-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidinu. Reakční směs se zahřívá 30 hodin k varu a po ochlazení vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí chloroformem a suší. Získá se 3,1 g kalium-9- (f enylaminokarbonyl) -6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimldin-3-karboxylátu, který taje při 276 až 280 °C za rozkladu.

Analýza pro C17H16N3O4K:

vypočteno:

55,88 % C, 4,41 % H, 11,50 % N, nalezeno: ~7

56,02 % C, 4,50 % H, 11,42 % N.

P ř í k 1 a d 20

3,1 g kalium-9-(fenylaminokarbonyl)-6-methyl-4-o;íO-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxylátu se rozpustí za zahřívání ve 250 ml vody. Hodnota pH roztoku se nastaví při 40 až 50 ^cC 38 M roztokem kyseliny chlorovodíkové na 1. Krystaly, vyloučené z ochlazené směsi se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se 9- (f enylaminokarbonyl) - 3-karboxy-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin ve výtěžku 25 % teorie.

Analýza pro C17H17N3O4:

Příklad 24 vypočteno:

62,37 % C, 5,24 % H, 12,84 % N, nalezeno:

62,18 % C, 5,18 % H, 12,45 % N. Příklad 21 g 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoj 1,2-a jpyrimidinu se nechá zreagovat s fosgen-N,N-dimethylimmoniumchloridem způsobem uvedeným v příkladě 1. Získá se silně hygroskopický 6-methyl-9- [ (chlor-N,N-dimethylimmonio)methylen ] -4-oxo-l.,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidinchlorid, který se suší ve vakuu. Analýza pro C12H17N3OCI2:

vypočteno:

12,22 «/o Cl,·,, _t, nalezeno:

12,10 % Cl_id,_t,

Příklad 22

6-methyl-9- [ J chlor-N,N-dimethylimmonio) methylen j -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidinchlorid se zahřívá 30 minut v ethanolu. Reakční směs se zahustí a získaný 6-methyl-9-(N,N-dimethylaminokarbonyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidinhydrochlorid se převede známým způsobem ve volnou bázi. Báze se překrystaluje z petroletheru. Získá se 6-methyl-9-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-á-oxo-l.e.ZjS-tetrahydro-áH-pyridotl^-a]pyrimidin.

Analýza pro C12H17N3O2:

vypočteno:

61,26 % C, 7,28 % H, 17,86 % N, nHlezenO'*

61,40 % C, 7,11 % H, 17,69 % N.

3-kyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidin se nechá zreagovat analogicky jako v příkladu 1 s fosgen-N,N-dimethylimmoniumchloridem, Získá se silně hygroskopický 3-kyano-6-methyl-9- [ (chlor-N,N-dimethylimmonio ] methylen ]l-4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidinchlorid.

Analýza pro C13H16N4OCI2:

vypočteno:

10,70 «/o Cl_iont, nalezeno:

10,52 % Cl_io„_t,

3-k.yano -6-methyP9- [ (chlor-N,N-dimethylimmonio)methylen]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidichlorid se zpracuje způsobem uvedeným v příkladu 16. Ethanolický roztok se zahustí a zbytek se krystaluje z ethylacetátu. Získá se 3-kyano-6-methyl-9- (Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl )-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin, výtěžek 60 % teorie.

Analýza pro Ď13H16N4O2:

vypočteno·:

59,98 % C, 6,20 % H, 21,51 % N, nalezeno:

59,90 % C, 6,11 % H, 21,22 % N. Příklad 25

3,4 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylaminokarbonyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a j pyrimidinhydrochlorid se rozpustí ve 20 ml vody. Roztok se neutralizuje 5 M roztokem natriumhydrogenuhličitanu. Reakční směs se vytřepe s chloroformem. Chloroformový roztok se suší síranem sodným, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 2,1 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (Ν,Ν-dimethylaminokarbonyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidinu.

Analýza pro CisHsNsCU:

vypočteno:

58,60 % C, 6,90 % H, 13,66 % N, nalezeno·:

58,25 % C, 6,94 % H, 13,56 % N. Příklad 26

3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (N,N-dimethylaminokarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidinu se rozpustí v ethanolu, K získanému roztoku se přidá 20 M roztok amoniaku a reakční směs se tři dny nechá stát v uzavřené nádobě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 1,18 g 3-aminokarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylammokarbonyl)-4-oxo-1.6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidinu, t. tání: 220 °C.

Analýza pro CÍ3H18N4O:

vypočteno:

56,09 % C, 6,53 % H, 20,12 % N, nalezeno:

55,89 % C, 6,52 % H, 20,33 % N.

Příklad 27

3,9-diethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin se zpracuje podle příkladu 26 s amoniakem v ethanolu. Získá se 1,51 g 3-aminokarbonyl-9-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-Oxo-l, 6,7,8-tetrahydro,-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidinu, kte-, rý taje při 251 °C.

Analýza pro C13H17N3O4: vypočteno:

57,12 % C, 6,28 0/0 H, 15,30 % ,N nalezeno:

56,98 % C, 6,12 % H, 15,50 0/0 N. Příklad 28

1,8 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (chlor-Ν,Ν-dimethylimmonio) methylen j -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido| 1,2-a jpyrimidindichloridu (vyrobeného podle příkladu lj se suspenduje ve 20 ml etheru. K suspensi se za intenzivního míchání přikape 0,55 g triethylaminu. Vyloučený triethylaminhydro,chlorid se odfiltruje. Získá se 1,33 g (81 % teor.j 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-1 (chlor-N,N-dimethylamino jmethylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu, t. tání: 74 až 77 °C. Analýza pro C15H20N3O3CI:

vypočteno:

55,30 % C, 6,19 % H, 12,90 % N, n fl 1P 7ΡΏ1Π: ·

55,25 % C, 6,10 % H, 12,98 % N.

Příklad 29

2,15 g 3-kyano-6-methyl-[ (9-chlor-N,N-dlmethylimmonio) methylen ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchloridu (vyrobený podle příkladu č. 23), se suspenduje ve 20 ml dioxanu. K suspenzi se přikape za intenzivního, míchání 1,01 g triethylaminu. Vyloučený triethylaminohydrochlorid se odfiltruje. Ze zbylého dioxanového roztoku se po ochlazení odfiltrují vyloučené krystaly. Získá se 1,41 g 79 procent teor.j 3-kyano-6-methyl-9-[(chlor-Ν,Ν-dimethylamino j methylen ] -4-oxo-6,7,8,9 tetrahydro,-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu, který taje při 128 až 130 °C.

Analýza pro C13H15N4OCI: vypočteno:

56,02 % C, 5,42 % H, 20,10 % N. nalezeno:

55,85 % C, 5,51 % H, 20,14 % N.

Příklad 30

3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (chlor-N-methyl-N-f enylimmonio j methylen ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydr O'-4H-pyrido [ 1,2-a ]pyrimidinchlorid (vyrobený podle příkladu 11) se suspenduje ve 20 ml etheru. K reakční směsi se za intenzivního míchání přikape 0,55 g triethylaminu. Vyloučený trlethylaminohydrochlorld se odfiltruje. Krystaly vyloučené ze zbylého etherického· roztoku po ochlazení se odfiltrují. Získá se 0,89 g (42 % teor.j 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (chlor-N-methyl-N-f enylami.no, jmethylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-ajpyrimidinu, t. tání: 56 až 62 T. Analýza pro C20H22N3O3CI: vypočteno:

61,93 % C, 5,71 % H, 10,83 % N, nalezeno:

62,02 % C, 5,80 «/o H, 10,75 % N.

P ř í k 1 a d y 31 až 33

Pracuje se tak, jak je popsáno v příkladech 4 až 9. Olej získaný po, odpaření směsi dichlormethanu se rozpustí ve vodě a neutralizuje uhličitanem sodným. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethanolu.

Příklad 31: jako amin se použije methyl arnin. Získá se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(N-methyl-Nⁱ,N^<-dimethylforinamidino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin (výtěžek: 76 % teor.j, t. tání 243 °C.

Analýza pro C1&H24N4O3:

vypočteno:

59.98 % C, 7,55 % H, 17,48 % N, nalezeno:

59.99 % C, 7,68 % H, 17,37 0/₀ N.

Příklad 32: jako amin se použije ethylamin. Získá se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(N-ethyl-N\N‘-dimethylformamidino)-4-o,xo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin (výtěžek 81 % teor.j, t. tání: 249° Celsia.

Analýza pro C17H16N1O3:

vypočteno:

61,05 % C, 7,83 % H, 16,75 % N, nalezeno:

60,98 % C, 7,83 % H, 16,74 % N.

Příklad 33: jako amin se použije isopropylamin. Získá se 3-ethoxykarbonyl-6-me2414B7 thy 1-9- (N-isopr opyl-N‘,N‘-dimethylformamidino) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, t. tání: 244 až 247 ^C'C. Analýza pro C18H28N4O3:

vypočteno:

62,04 % c, 8,10 % H, 16,08 % N, nalezeno:

62,15 % C, 8,00 % H, 16,14 % N. Příklad 34

Postupuje se jako v příkladech 19 a 20, avšak jako výchozí látka se použije 3-ethoxykarbonyl-9- [ N- (4-methoxyf enyl) aminokarbonyl]-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin a získá se sloučenina s volnou skupinou karboxylové kyseliny v poloze 3 systému kruhu ve výtěžku 44 % teorie, t. tání: 101 až 202 °C. Analýza pro C18H19N3O5:

vypočteno:

60,50 % C, 5,36 % H, 11,67 % N, nalezeno:

60,38 % C, 5,19 % H, 11,85 % N.

Claims (6)

1. predmet

   VYNALEZU

   1. Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I

   Λ,N “R

   N

   R⁸ ,Θ kde znamenají

   R, R¹ a R² vodík nebo Ci- až C4-alkyl,

   R³ vodík, Ci- až C4-alkyl, fenyl, karboxyskupinu, karboxylát alkalického kovu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyl nebo kyanoskupinu a n znamená 0 nebo 1,

   a) R⁷ znamená vodík, R⁵ a R⁶ společně znamenají dodatečnou vazbu a R⁴ jednu ze skupin ve kterých znamenají X halogen,

   R⁸ vodík nebo Ci- až Ci-alkyl,

   R⁹ vodík, Ci- až C4-aTkyl, popřípadě halogenem substituovaný Cs- až Cio-aryl,

   R¹⁰ Ci- až C4-alkyl, popřípadě atomem halogenu, Ci- až C4-alkylovou, Ci- až C4-alkoxy-, Ci- až C4-alkoxykarbonylovou nebo nitroskupinu substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu a

   R¹¹ Ci- až Ci-alkyl, nebo

   b) R⁶ a R⁷ dohromady dodatečnou vazbu,

   R⁴ a R⁵ společně jednu ze skupin

   Ν' ~\ a

   V 'R<¹

   C ^R¹°

   X

   N241467 ve kterých

   X, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹⁴ mají shora uvedený význam, λ

   R¹² nezávisle na právě platném významu ’ zZ

   R⁸ je definováno jako R⁸ a „(y R

   -n znamená 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich optických antipodů a solí, vyznačující se tím, že se kondenzovaný derivát pyrimidinu obecného vzorce II ve které R⁸ a R⁹ mají shora uvedený význam, se nechá zreagovat s alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, obsahujícím vodu, nebo popřípadě pro výrobu sloučeniny -obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R⁶ a R⁷ společně tvoří dodatečnou vazbu a R⁴ a R⁵ společně představují skupinu

   J2.

   kde R, R¹, R², R³ a n mají shora uvedený význam, se nechá zreagovat s dihalogenmethylenimmoniumhalogenidem obecného vzorce III

   R i

   N(CH Jn

   NR®

   Λ r'¹¹ \^1C' (III) kde X, R¹⁰ a R¹¹ jsou definovány jako shora a získaná sloučenina obecného vzorce I a ve které jsou R⁸, R¹² a n definovány stejně jako shora, se nechá zreagovat s diaminem obecného vzorce '

   R8-NH(CH₂)_nNH-R⁴² , kde R⁸, R¹² a n mají shora uvedený význam, s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla, nebo popřípadě pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n jsou definovány stejně jako shora, R⁷ je vodík, R⁵ a R⁶ společně představují dodatečnou vazbu a R⁴ reprezentuje skupinu kde X, R, R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹ a n mají shora uvedený význam, popřípadě pro- výrobu sloučeniny -obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R⁷ znamená vodík, R⁵ a R⁶ společně představují vazbu a R⁴ reprezentuje skupinu ve které R® znamená Ci- až C4-alkyl, se nechá zreagovat s alkoholem s 1 a-ž 4 atomy uhlíku, v přítomnosti alkanoátu- alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadně pro výrobu sloučeniny obecného- vzorce I, kde R, R⁴, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R⁷ je vodík, R⁵ a R⁶ společně představují dodatečnou vazbu a R⁴ reprezentuje skupinu ®^R

   N c^R<° \^a ve které X, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ mají shora uvedený význam, se nechá zreagovat s primárním nebo· sekundárním aminem obecného vzorce

   R⁹

   HN

   R⁸ kde R⁸ a R⁹ jsou definovány jako shora, v přítomnosti inertního rozpouštědla a takto získaná sloučenina se popřípadě pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n mají shora definovaný význam, R⁶ a R⁷ dohromady představují dodatečně vazbu a R⁴ a R⁵ společně jsou skupina

   N

   Ύ \ f?³

   Rfl ve kterém R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ mají shora uvedený význam, se zpracuje s bazickým činidlem, s výhodou uhličitanem alkalického kovu nebo popřípadě pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R¹, R², R³ a n jsou definovány jako shora, R⁶ a R⁷ dohromady představují dodatečnou vazbu a R⁴ a R⁵ spolu tvoří skupinu ve které X, R¹⁹ a R¹¹ jsou definovány jako shora, se nechá zreagovat s trialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti rozpouštědla, inertního· vůči reakci, s výhodou etheru, v získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě skupina přítomná jako substituent R³ převede v jinou skupinu ležící v rozmezí významu substituentu R³ a/ /nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve farmaceuticky nezávadnou sůl nebo se ze své soli uvolní a/ /nebo· se popřípadě získaný racemát obecného vzorce I rozdělí ve své optické antipody.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce kondenzovaného· derivátu pyrimidinu obecného vzorce II, kde R, R¹, R², R³ a n jsou definovány jako shora, s dihalogenmethylimmoniumhalogenidem obecného vzorce III, kde X, R¹⁹ a R¹¹ jsou definovány jako· shora, provede v přítomnosti rozpouštědla, inertního vůči reakci.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 180 ^qC.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde X, R, R⁴, R², R³, R¹⁰, R¹¹ a n mají shora uvedený význam, s alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti alkanoátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, provádí při teplotě 0 až 150 ^aG.
5. 5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce la, kde X, R, R¹, R², R³, R^lfl, R¹¹ a n mají shora uvedený význam, nechá zreagovat s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce NHR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ mají shora uvedený význam, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě varu použitého inertního rozpouštědla.
6. 6. Způsob podle bodů 1 až 3, a 5, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije popřípadě halogenovaný aromatický uhlovodík.

   Z^R

   N

   -θ' ^XR¹⁰ X